زیدسامتینیب

JIDEYTRO برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک با ROS1 مثبت (NSCLC) که قبلاً یک مهارکننده ROS1 کیناز دریافت کرده‌اند، به صورت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک توصیه می‌شود [دوز و نحوه تجویز (2.1)، مطالعات بالینی (14.1)] را ببینید. JIDEYTRO یک مهارکننده کیناز است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک ROS1 مثبت (NSCLC) که قبلاً یک مهارکننده ROS1 کیناز دریافت کرده بودند، به صورت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک نشان داده شده است.

مقدار توصیه شده: 100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول. (2.2)

2.1 آزمایش و ارزیابی توصیه شده قبل از شروع JIDEYTRO قبل از شروع JIDEYTRO، سطح کراتین فسفوکیناز (CPK)، الکتروکاردیوگرام (ECG)، الکترولیت ها، لیپاز و آمیلاز را ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.6، 5.6)، مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده JIDEYTRO 100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، همراه یا بدون غذا، تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص JIDEYTRO را به طور کامل قورت دهید. قرص را قبل از بلعیدن خرد نکنید، نجوید، له نکنید یا حل نکنید. دوز فراموش شده اگر یک دوز از JIDEYTRO در عرض 12 ساعت پس از دوز برنامه ریزی شده منظم فراموش شد، دوز فراموش شده را در اسرع وقت تجویز کنید. اگر یک نوبت را تا 12 ساعت یا بیشتر فراموش کردید، نوبت بعدی را در زمان مقرر مصرف کنید. استفراغ اگر استفراغ در هر زمانی پس از مصرف JIDEYTRO رخ داد، دوز بعدی را در زمان مقرر مصرف کنید.

2.3 اصلاحات دوز JIDEYTRO برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده JIDEYTRO برای مدیریت عوارض جانبی در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: کاهش دوز توصیه شده برای JIDEYTRO عوارض جانبی کاهش دوز دوز توصیه شده و برنامه اول 75 میلی گرم یک بار در روز دوم 50 میلی گرم یک بار در روز در بیمارانی که قادر به تحمل 50 میلی گرم یک بار در روز نیستند برای همیشه قطع شود. پس از کاهش دوز JIDEYTRO برای عوارض جانبی، دوز را مجدداً افزایش ندهید. اصلاحات دوز توصیه شده JIDEYTRO برای مدیریت عوارض جانبی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: اصلاحات دوز توصیه شده برای واکنش‌های نامطلوب JIDEYTRO * درجه بندی شده بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (NCI CTCAE)، نسخه 5.0 موسسه ملی سرطان. شدت واکنش نامطلوب* تغییر دوز واکنش های نامطلوب سیستم عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] غیر قابل تحمل درجه 2 JIDEYTRO را تا درجه ≤ 1 یا پایه خودداری کنید. JIDEYTRO را با دوز یکسان یا کاهش یافته، در صورت لزوم، از سر بگیرید. درجه 3 JIDEYTRO را تا درجه ≤ 1 یا پایه خودداری کنید. JIDEYTRO را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 4 JIDEYTRO را برای همیشه متوقف کنید. طولانی شدن فاصله QTc [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درجه 2 (فاصله QTc 481-500 میلی ثانیه) JIDEYTRO را تا زمان بهبودی به درجه ≤ 1 یا پایه متوقف کنید. الکترولیت ها را اصلاح کنید و/یا داروهای همزمان را تغییر دهید. JIDEYTRO را با همان دوز از سر بگیرید. درجه 3 (فاصله QTc ≥501 میلی‌ثانیه یا افزایش فاصله QTc بیش از 60 میلی‌ثانیه از پایه). الکترولیت ها را اصلاح کنید و/یا داروهای همزمان را تغییر دهید. JIDEYTRO را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 4 (Torsade de pointes؛ تاکی کاردی بطنی چندشکل؛ علائم/علائم آریتمی جدی) JIDEYTRO را برای همیشه قطع کنید. بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] در صورت بروز یا مشکوک به ILD/پنومونیت تا زمان بهبودی تا درجه 0، از JIDEYTRO خودداری کنید. اگر ظرف 6 هفته برطرف شد، JIDEYTRO را با همان دوز از سر بگیرید. اگر بعد از 6 هفته حل نشد، JIDEYTRO را برای همیشه قطع کنید. عود: برای همیشه JIDEYTRO را قطع کنید. درجه 2 JIDEYTRO را در صورت بروز ILD/پنومونیت یا مشکوک بودن تا زمان بهبودی تا درجه 0 یا پایه خودداری کنید. اگر ظرف 6 هفته برطرف شد، JIDEYTRO را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. اگر بعد از 6 هفته حل نشد، JIDEYTRO را برای همیشه قطع کنید. عود: برای همیشه JIDEYTRO را قطع کنید. درجه 3 یا 4 JIDEYTRO را برای همیشه متوقف کنید. افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] افزایش CPK > 5 برابر ULN JIDEYTRO را تا زمان بهبودی به حالت اولیه یا ≤ 2.5 برابر ULN خودداری کنید، سپس JIDEYTRO را با همان دوز از سر بگیرید. افزایش CPK > 10 برابر ULN یا عود افزایش CPK بیش از 5 برابر ULN تا زمان بهبودی به سطح پایه یا ≤2.5 برابر ULN متوقف شود، سپس JIDEYTRO را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. افزایش لیپاز یا آمیلاز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] درجه 3 JIDEYTRO را تا درجه ≤ 2 یا پایه خودداری کنید. اگر ظرف 14 روز به سطح پایه یا درجه ≤ 2 بازیابی شد، JIDEYTRO را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. در غیر این صورت JIDEYTRO را برای همیشه متوقف کنید. درجه 4 JIDEYTRO را برای همیشه متوقف کنید. پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] درجه 3 یا درجه 4 JIDEYTRO را برای همیشه قطع کنید. سایر واکنش های نامطلوب [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] غیر قابل تحمل درجه 2 یا درجه 3 یا درجه 4 JIDEYTRO را تا درجه ≤ 1 یا پایه خودداری کنید. اگر بهبودی ظرف 4 هفته رخ داد، JIDEYTRO را با همان دوز برای عوارض جانبی غیرقابل تحمل درجه 2 یا درجه 3 از سر بگیرید. اگر بهبودی ظرف 4 هفته رخ داد، JIDEYTRO را با دوز پایین‌تر بعدی برای عوارض جانبی درجه 4 از سر بگیرید. اگر واکنش نامطلوب ظرف 4 هفته برطرف نشد، مصرف JIDEYTRO را برای همیشه قطع کنید. برای رویدادهای مکرر درجه 4، JIDEYTRO را برای همیشه متوقف کنید.

قرص‌ها: 25 میلی‌گرم: صورتی، مستطیلی، روکش‌شده با فیلم، با علامت «25» در یک طرف و «ZDS» در طرف دیگر. قرص‌ها: 100 میلی‌گرم: زرد، مستطیلی، روکش‌شده با فیلم، با علامت «100» در یک طرف و «ZDS» در طرف دیگر. قرص: 25 میلی گرم و 100 میلی گرم.

هیچ کدام هیچ کدام

مهارکننده های قوی و متوسط ​​CYP3A: از مصرف همزمان خودداری کنید. ( 7.1 ) القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1)

7.1 اثرات سایر داروها بر مهارکننده های قوی و متوسط ​​CYP3A JIDEYTRO از مصرف همزمان JIDEYTRO با یک مهارکننده CYP3A قوی یا متوسط ​​خودداری کنید. زیدسامتینیب یک سوبسترای CYP3A است. مصرف همزمان با یک مهارکننده CYP3A قوی یا متوسط، قرار گرفتن در معرض زیدسامتینیب را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی JIDEYTRO را افزایش دهد. القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A از مصرف همزمان JIDEYTRO با القا کننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​خودداری کنید. مصرف همزمان JIDEYTRO با یک القاکننده CYP3A قوی یا متوسط ​​ممکن است قرار گرفتن در معرض زیدسامتینیب را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی JIDEYTRO را کاهش دهد.

8 استفاده در جمعیت های خاص شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2) ناباروری: ممکن است باروری را مختل کند. (8.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس گزارش های ادبیات در انسان با جهش های مادرزادی که منجر به تغییر در سیگنال دهی TRK می شود، یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، JIDEYTRO می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف JIDEYTRO در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. تجویز خوراکی زیدسامتینیب به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به مرگ و میر جنین-جنین، تغییرات در رشد و ناهنجاری های ساختاری در مواجهه مادر تقریباً برابر با قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بر اساس AUC شد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی گزارش‌های منتشر شده از افراد مبتلا به جهش‌های مادرزادی در پروتئین‌های مسیر TRK نشان می‌دهد که کاهش در سیگنال‌دهی با واسطه TRK با چاقی، تأخیر رشد، اختلال شناختی، عدم حساسیت به درد و آنهیدروزیس مرتبط است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، موش های باردار دوزهای خوراکی 3، 8 یا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز زیدسامتینیب را در طول دوره اندامزایی (روز 6 تا 17 بارداری) دریافت کردند. زیدسامتینیب باعث کاهش وزن بدن جنین، ناهنجاری‌های احشایی (فقدان کلیه‌ها و حالب) و افزایش بروز تغییرات اسکلتی، از جمله بدشکل استرنبرا و قوس گردن و استخوان‌سازی ناقص استرنبرا و مرکز قفسه سینه با دوز 3 میلی‌گرم/کیلوگرم بر اساس دوزهای توصیه‌شده در روز (تقریباً 4 بار در روز بر اساس دوزهای توصیه‌شده) شد. AUC). زیدسامتینیب منجر به تحلیل کامل بستر (از دست دادن پس از کاشت) در دوزهای ≥8 mg/kg/day (تقریباً ≥3.5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بر اساس AUC) شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود JIDEYTRO در شیر انسان یا اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با JIDEYTRO و تا 1 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری JIDEYTRO می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع JIDEYTRO بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با JIDEYTRO و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با JIDEYTRO و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. ناباروری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، JIDEYTRO ممکن است باروری را در مردان و زنان مختل کند. اثرات بر باروری مردان برگشت پذیر بود. برگشت پذیری اثر بر باروری در زنان ناشناخته است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی JIDEYTRO در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده های حیوانی نوجوانان تجویز خوراکی روزانه زیدسامتینیب به موش های صحرایی جوان از روز 7 تا 28 پس از تولد (تقریبا برابر با سن کودکی انسان از نوزاد تا کودک) منجر به سمیت چشمی، از جمله خونریزی، زخم قرنیه، پارگی، و از دست دادن بینایی 8 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد. AUC در دوز توصیه شده).

8.5 استفاده در سالمندان از 446 بیمار دریافت کننده JIDEYTRO، 21.5٪ 65 تا 74 سال سن داشتند و 8٪ 75 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت بالینی معنی داری در ایمنی و اثربخشی بین بیماران کمتر از 65 سال و بیماران 65 سال یا بالاتر وجود نداشت.

8.6 نارسایی کلیوی اثر نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه) یا دیالیز بر فارماکوکینتیک زیدسامتینیب ناشناخته است. هیچ تغییر دوز برای بیماران مبتلا به eGFR 30 تا 90 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی اثر نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل بیش از 3 برابر ULN با هر AST) بر فارماکوکینتیک زیدسامتینیب ناشناخته است. هیچ تغییر دوز برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف (بیلی روبین کل > 1 تا 1.5 برابر ULN یا AST > ULN) یا متوسط ​​(بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 برابر ULN با هر AST) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

Risk Summary Based on literature reports in humans with congenital mutations leading to changes in TRK signaling, findings from animal studies and its mechanism of action [see Clinical Pharmacology ( 12.1 )] , JIDEYTRO can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. There are no available data on JIDEYTRO use in pregnant women to inform a drug-associated risk. Oral administration of zidesamtinib to pregnant rats during the period of organogenesis resulted in embryo-fetal mortality, alterations to growth, and structural abnormalities at maternal exposures approximately equivalent to the human exposure at the recommended dose based on AUC ( see Data ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Data Human Data Published reports of individuals with congenital mutations in TRK pathway proteins suggest that decreases in TRK mediated signaling are correlated with obesity, developmental delays, cognitive impairment, insensitivity to pain, and anhidrosis. Animal Data In an embryo-fetal development study, pregnant rats received oral doses of 3, 8, or 30 mg/kg/day of zidesamtinib during the period of organogenesis (gestation day 6 to 17). Zidesamtinib caused decreased fetal body weight, visceral malformations (absent kidneys and ureter), and an increase in the incidence of skeletal variations, including misshapen sternebra and cervical arch and incomplete ossification of the sternebra and thoracic centrum at 3 mg/kg/day (approximately 1.4 times the human exposure at the recommended dose based on AUC). Zidesamtinib resulted in complete litter resorption (post-implantation loss) at doses ≥8 mg/kg/day (approximately ≥3.5 times the human exposure at the recommended dose based on AUC).

The safety and effectiveness of JIDEYTRO in pediatric patients has not been established. Juvenile Animal Data Daily oral administration of zidesamtinib to juvenile rats from postnatal day 7 to 28 (approximately equal to a human pediatric age of a neonate to child) resulted in ocular toxicity, including hemorrhage, corneal ulcers, rupture, and vision loss at 8 mg/kg/day (approximately 2.4 times the human exposure based on AUC at the recommended dose).

Of the 446 patients who received JIDEYTRO, 21.5% were 65 to 74 years old, and 8% were 75 years of age or older. There were no clinically meaningful differences in safety and efficacy between patients younger than 65 years of age and patients 65 years of age or older.

Zidesamtinib is a kinase inhibitor. The molecular formula for zidesamtinib is C 22 H 22 FN 7 O and the molecular weight is 419.46 Daltons. The chemical name is ( R )-3-Ethyl-16-fluoro-10-methyl-19-methyl-20-oxa-3,4,9,10,11,23-hexaazapentacyclo[19.3.1.0 2,6 .0 8,12 .0 13,18 ]pentacosa-1(24),2(6),4,8,11,13,15,17,21(25),22-decaen-22-ylamine. The chemical structure of zidesamtinib is as follows: Zidesamtinib is a white to tan powder with a pKa of 4.89. The aqueous solubility of zidesamtinib at 37°C is pH dependent, decreasing from 25 mg/mL at pH 2.5 to less than 0.1 mg/mL at pH 7.9. The log of the distribution coefficient (octanol/water) at pH 7.4 is 3.01. JIDEYTRO (zidesamtinib) tablets for oral use are supplied as 25 mg and 100 mg dosage strengths. JIDEYTRO tablets, 25 mg are film-coated, oblong, pink tablets, debossed with "25" on one side and "ZDS" on the other side of the tablet. JIDEYTRO tablets, 100 mg are film-coated, oblong, yellow tablets, debossed with "100" on one side and "ZDS" on the other side of the tablet. Inactive ingredients in the tablet core are hydroxypropyl cellulose, magnesium stearate, mannitol, microcrystalline cellulose and sodium starch glycolate. The 25 mg tablet pink film coating contains the inactive ingredients hypromellose, red iron oxide, titanium dioxide, triacetin, and yellow iron oxide. The 100 mg tablet yellow film coating contains the inactive ingredients hypromellose, titanium dioxide, triacetin, and yellow iron oxide. Zidesamtinib Chemical Structure

12.1 Mechanism of Action Zidesamtinib is an inhibitor of tyrosine kinase ROS1, including ROS1 resistance mutations. In a biochemical assay, zidesamtinib inhibited ROS1 (IC 50 = 0.7 nM) and also showed inhibitory effects on ALK (IC 50 = 3 nM) and tropomyosin receptor kinases (TRKs), TRKB (IC 50 = 54 nM), TRKC (IC 50 = 193 nM) and TRKA (IC 50 = 258 nM). In vitro, zidesamtinib inhibited the viability of cultured cells expressing ROS1 fusion genes and resistance mutations (G2032R, S1986F, F2004C/V, L2026M, D2033N, and G2101A). In mice subcutaneously implanted with tumors harboring ROS1 fusions, including the G2032R mutation, administration of zidesamtinib resulted in tumor growth inhibition. Zidesamtinib had antitumor activity in an intracranial NSCLC xenograft model harboring a ROS1 fusion.

12.2 Pharmacodynamics Exposure-Response Relationships An increased incidence of dysgeusia was observed with higher metabolite M9 exposure. Cardiac Electrophysiology The largest mean increase in QTc interval was 13 ms (upper confidence interval = 19 ms) after administration of JIDEYTRO 100 mg once daily (the maximum recommended dosage) in patients with advanced ROS1-positive NSCLC and other advanced ROS1-positive solid tumors [see Warnings and Precautions ( 5.2 )].

12.3 Pharmacokinetics Zidesamtinib pharmacokinetics were observed at steady-state in patients with advanced ROS1-positive NSCLC and other solid tumors at the approved recommended dosage and are presented as mean (coefficient of variation [CV]%) unless otherwise specified. Zidesamtinib maximum plasma concentration (C max ) is 934 ng/mL (44%) and total systemic exposure (AUC) is 8,310 ng.h/mL (37%). Zidesamtinib C max and AUC increase in a dose proportional manner over the dose range of 25 mg to 100 mg orally once daily (0.25 to 1 times the maximum recommended dosage). Zidesamtinib accumulation is approximately 1.5-fold and steady-state is reached in approximately 4 days. Absorption Zidesamtinib median (min, max) time to maximum plasma concentration (T max ) is 1 hour (0.3, 6 hours). Zidesamtinib absolute bioavailability is 83%. Effect of Food No clinically significant differences in zidesamtinib exposure were observed in healthy participants following administration of a high fat meal (approximately 1,000 calories with 60% fat). Distribution Zidesamtinib apparent (oral) volume of distribution (V ss ) is 326 L (18%). Zidesamtinib plasma protein binding is 79% and is not concentration-dependent in vitro. Zidesamtinib blood-to-plasma ratio was 0.9 in vitro. Elimination Zidesamtinib elimination half-life is 18 (51%) hours with an apparent (oral) clearance of 12 (37%) L/h. Metabolism Zidesamtinib is primarily metabolized by CYP3A with minor contributions from CYP1A2 and CYP2C8. An active metabolite, a des-ethyl metabolite (M9), with activity one-third that of the parent, was identified in plasma and its AUC represents 48% of the parent AUC. Excretion Following oral administration of a single 100 mg radiolabeled dose to healthy participants, approximately 47% of the dose was recovered in the urine (< 1% unchanged) and 33% in the feces (< 2% as unchanged). Specific Populations No clinically meaningful differences in the pharmacokinetics of zidesamtinib were observed based on age (26 to 87 years), sex, race (White 44%, Asian 38%, or Black 4%), body weight (36 to 162 kg), eGFR 30 to 90 mL/min [estimated by Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)], or mild (total bilirubin >1 to 1.5 times ULN or AST > ULN) to moderate (total bilirubin >1.5 to 3 times ULN with any AST) hepatic impairment. The effect of severe (total bilirubin >3 x ULN with any AST) hepatic impairment, severe renal impairment (eGFR < 30 mL/min), or dialysis on zidesamtinib pharmacokinetics is unknown. Drug Interaction Studies Clinical Studies Strong CYP3A Inhibitors : Zidesamtinib AUC increased 2.6-fold and C max increased 1.8-fold following concomitant use of itraconazole (strong CYP3A inhibitor) 200 mg twice daily followed by 200 mg once daily for 6 days . CYP3A Substrates : No clinically significant differences on midazolam (a sensitive CYP3A substrate) pharmacokinetics were observed when used concomitantly with JIDEYTRO. Acid-Reducing Agents : No clinically significant difference in steady-state zidesamtinib pharmacokinetics were observed when used concomitantly with lansoprazole (proton pump inhibitor). In Vitro Studies CYP450 Enzymes : Zidesamtinib and M9 do not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 or CYP2D6. UDP-glucuronosyltransferase (UGT) : Zidesamtinib does not inhibit UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 or UGT2B15. Transporter Systems : Zidesamtinib inhibits P-glycoprotein (P-gp), BCRP, and MATE1. Zidesamtinib does not inhibit OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 or MATE2K. M9 does not inhibit P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 or MATE2K.

Zidesamtinib is an inhibitor of tyrosine kinase ROS1, including ROS1 resistance mutations. In a biochemical assay, zidesamtinib inhibited ROS1 (IC 50 = 0.7 nM) and also showed inhibitory effects on ALK (IC 50 = 3 nM) and tropomyosin receptor kinases (TRKs), TRKB (IC 50 = 54 nM), TRKC (IC 50 = 193 nM) and TRKA (IC 50 = 258 nM). In vitro, zidesamtinib inhibited the viability of cultured cells expressing ROS1 fusion genes and resistance mutations (G2032R, S1986F, F2004C/V, L2026M, D2033N, and G2101A). In mice subcutaneously implanted with tumors harboring ROS1 fusions, including the G2032R mutation, administration of zidesamtinib resulted in tumor growth inhibition. Zidesamtinib had antitumor activity in an intracranial NSCLC xenograft model harboring a ROS1 fusion.

Exposure-Response Relationships An increased incidence of dysgeusia was observed with higher metabolite M9 exposure. Cardiac Electrophysiology The largest mean increase in QTc interval was 13 ms (upper confidence interval = 19 ms) after administration of JIDEYTRO 100 mg once daily (the maximum recommended dosage) in patients with advanced ROS1-positive NSCLC and other advanced ROS1-positive solid tumors [see Warnings and Precautions ( 5.2 )].

Zidesamtinib pharmacokinetics were observed at steady-state in patients with advanced ROS1-positive NSCLC and other solid tumors at the approved recommended dosage and are presented as mean (coefficient of variation [CV]%) unless otherwise specified. Zidesamtinib maximum plasma concentration (C max ) is 934 ng/mL (44%) and total systemic exposure (AUC) is 8,310 ng.h/mL (37%). Zidesamtinib C max and AUC increase in a dose proportional manner over the dose range of 25 mg to 100 mg orally once daily (0.25 to 1 times the maximum recommended dosage). Zidesamtinib accumulation is approximately 1.5-fold and steady-state is reached in approximately 4 days. Absorption Zidesamtinib median (min, max) time to maximum plasma concentration (T max ) is 1 hour (0.3, 6 hours). Zidesamtinib absolute bioavailability is 83%. Effect of Food No clinically significant differences in zidesamtinib exposure were observed in healthy participants following administration of a high fat meal (approximately 1,000 calories with 60% fat). Distribution Zidesamtinib apparent (oral) volume of distribution (V ss ) is 326 L (18%). Zidesamtinib plasma protein binding is 79% and is not concentration-dependent in vitro. Zidesamtinib blood-to-plasma ratio was 0.9 in vitro. Elimination Zidesamtinib elimination half-life is 18 (51%) hours with an apparent (oral) clearance of 12 (37%) L/h. Metabolism Zidesamtinib is primarily metabolized by CYP3A with minor contributions from CYP1A2 and CYP2C8. An active metabolite, a des-ethyl metabolite (M9), with activity one-third that of the parent, was identified in plasma and its AUC represents 48% of the parent AUC. Excretion Following oral administration of a single 100 mg radiolabeled dose to healthy participants, approximately 47% of the dose was recovered in the urine (< 1% unchanged) and 33% in the feces (< 2% as unchanged). Specific Populations No clinically meaningful differences in the pharmacokinetics of zidesamtinib were observed based on age (26 to 87 years), sex, race (White 44%, Asian 38%, or Black 4%), body weight (36 to 162 kg), eGFR 30 to 90 mL/min [estimated by Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)], or mild (total bilirubin >1 to 1.5 times ULN or AST > ULN) to moderate (total bilirubin >1.5 to 3 times ULN with any AST) hepatic impairment. The effect of severe (total bilirubin >3 x ULN with any AST) hepatic impairment, severe renal impairment (eGFR < 30 mL/min), or dialysis on zidesamtinib pharmacokinetics is unknown. Drug Interaction Studies Clinical Studies Strong CYP3A Inhibitors : Zidesamtinib AUC increased 2.6-fold and C max increased 1.8-fold following concomitant use of itraconazole (strong CYP3A inhibitor) 200 mg twice daily followed by 200 mg once daily for 6 days . CYP3A Substrates : No clinically significant differences on midazolam (a sensitive CYP3A substrate) pharmacokinetics were observed when used concomitantly with JIDEYTRO. Acid-Reducing Agents : No clinically significant difference in steady-state zidesamtinib pharmacokinetics were observed when used concomitantly with lansoprazole (proton pump inhibitor). In Vitro Studies CYP450 Enzymes : Zidesamtinib and M9 do not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 or CYP2D6. UDP-glucuronosyltransferase (UGT) : Zidesamtinib does not inhibit UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 or UGT2B15. Transporter Systems : Zidesamtinib inhibits P-glycoprotein (P-gp), BCRP, and MATE1. Zidesamtinib does not inhibit OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 or MATE2K. M9 does not inhibit P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 or MATE2K.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis Carcinogenicity studies with zidesamtinib were not conducted. Mutagenesis Zidesamtinib was genotoxic in the in vivo rat micronucleus assays. Zidesamtinib was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation (Ames) assay or clastogenic in an in vitro assay in human lymphoblastoid TK6 cells. Zidesamtinib did not induce DNA strand breaks in the comet assay in liver. Impairment of Fertility Dedicated fertility studies were not conducted with zidesamtinib. In a 13-week repeat dose toxicity study with oral administration of zidesamtinib in rats, adverse effects in reproductive organs included hemorrhage and inflammation of the ovaries with dilation and inflammation of the oviduct in females at doses ≥3 mg/kg/day (≥1.7 times the human exposure at the recommended dose based on AUC) and spermatid retention and tubular degeneration in the testis in males at doses ≥6 mg/kg/day (approximately equivalent to the human exposure at the recommended dose based on AUC). Findings in males were reversible, whereas the reversibility in females was not assessed.