زیدوودین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• برای اطلاعات در مورد موارد زیر به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید: سمیت خونی، میوپاتی، و اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید (5.1، 5.3، 5.4)
• تشدید کم خونی در بیماران مبتلا به HIV-1/HCV که ریباویرین و زیدوودین دریافت می کنند گزارش شده است. مصرف همزمان ریباویرین و زیدوودین توصیه نمی شود. (5.5)
• جبران کبدی، (بعضی کشنده)، در بیماران مبتلا به HIV-1/HCV که درمان ترکیبی ضد رتروویروسی و اینترفرون آلفا با یا بدون ریباویرین دریافت می‌کنند، رخ داده است. زیدوودین را به عنوان مناسب پزشکی قطع کنید و کاهش دوز یا قطع اینترفرون آلفا، ریباویرین یا هر دو را در نظر بگیرید. (5.5)
• سندرم بازسازي ايمني (5.6) و ليپوآتروفي (5.7) در بيماران تحت درمان با درمان تركيبي ضد رتروويروسي گزارش شده است.

5.1 مسمومیت خونی/سرکوب مغز استخوان زیدوودین باید با احتیاط در بیمارانی که اختلال مغز استخوان دارند که تعداد گرانولوسیت کمتر از 1000 سلول در میلی متر 3 یا هموگلوبین کمتر از 9.5 گرم در دسی لیتر است، استفاده شود. به نظر می رسد مسمومیت های خونی با ذخیره مغز استخوان قبل از درمان و دوز و مدت درمان مرتبط باشد. در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته علامت دار HIV-1، کم خونی و نوتروپنی مهم ترین عوارض جانبی مشاهده شده بودند. در بیمارانی که مسمومیت هماتولوژیک را تجربه می کنند، کاهش هموگلوبین ممکن است در اوایل 2 تا 4 هفته رخ دهد و نوتروپنی معمولاً پس از 6 تا 8 هفته رخ می دهد. گزارش هایی از پان سیتوپنی مرتبط با مصرف زیدوودین وجود دارد که در اکثر موارد پس از قطع دارو برگشت پذیر بود. با این حال، کم خونی قابل توجهی که در بسیاری از موارد نیاز به تنظیم دوز، قطع زیدوودین و/یا تزریق خون دارد، در طول درمان با زیدوودین به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی رخ داده است. شمارش مکرر خون برای تشخیص کم خونی شدید یا نوتروپنی در بیماران با ذخیره مغز استخوان ضعیف، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته HIV-1 که با زیدوودین درمان می شوند، اکیداً توصیه می شود. برای افراد آلوده به HIV-1 و بیماران مبتلا به بیماری بدون علامت یا زودرس HIV-1، شمارش دوره ای خون توصیه می شود. اگر کم خونی یا نوتروپنی ایجاد شود، ممکن است نیاز به قطع دوز باشد [دوز و تجویز (2.4) را ببینید].

5.3 میوپاتی میوپاتی و میوزیت همراه با تغییرات پاتولوژیک، مشابه آنچه در بیماری HIV-1 ایجاد می شود، با استفاده طولانی مدت از زیدوودین همراه بوده است.

5.4 اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی از جمله زیدوودین گزارش شده است. اکثریت این موارد در زنان بوده است. جنسیت زن و چاقی ممکن است عوامل خطر برای ایجاد اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز در بیماران تحت درمان با آنالوگ های نوکلئوزیدی ضد رتروویروسی باشند. درمان با زیدوودین باید در هر بیماری که دارای یافته های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید است، که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز باشد، حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمینازها، متوقف شود.

5.5 استفاده با رژیم های مبتنی بر اینترفرون و ریباویرین در بیماران مبتلا به HIV-1/HCV مطالعات آزمایشگاهی نشان داده است که ریباویرین می تواند فسفوریلاسیون آنالوگ های نوکلئوزید پیریمیدین مانند زیدوودین را کاهش دهد. اگرچه هیچ مدرکی دال بر تداخل فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک (به عنوان مثال، از دست دادن سرکوب ویروسی HIV-1/HCV) در هنگام تجویز همزمان ریباویرین با زیدوودین در افراد آلوده به HIV-1/HCV مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید، زمانی که زی‌وویرینمی به دلیل آناویرینمی گزارش شده است]. بخشی از رژیم HIV مصرف همزمان ریباویرین و زیدوودین توصیه نمی شود. باید به جایگزینی زیدوودین در درمان ترکیبی ثابت شده HIV-1/HCV توجه شود، به ویژه در بیمارانی که سابقه شناخته شده کم خونی ناشی از زیدوودین دارند. جبران کبدی (برخی کشنده) در بیماران مبتلا به HIV-1/HCV که درمان ترکیبی ضد رتروویروسی برای HIV-1 و اینترفرون آلفا با یا بدون ریباویرین دریافت می‌کنند، رخ داده است. بیمارانی که اینترفرون آلفا با یا بدون ریباویرین و زیدوودین دریافت می‌کنند باید از نظر سمیت‌های مرتبط با درمان، به‌ویژه جبران‌زدایی کبدی، نوتروپنی و کم‌خونی به دقت تحت نظر باشند. قطع مصرف زیدوودین باید از نظر پزشکی مناسب تلقی شود. کاهش یا قطع دوز اینترفرون آلفا، ریباویرین، یا هر دو نیز باید در نظر گرفته شود در صورت مشاهده سمیت بالینی بدتر، از جمله جبران کبدی (به عنوان مثال، Child-Pugh بیشتر از 6). اطلاعات کامل تجویز اینترفرون و ریباویرین را ببینید.

5.6 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله زيدوودين درمان شده اند گزارش شده است. در طول مرحله اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی [PCP] یا سل)، پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، و سندرم گیلن باره) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.7 لیپوآتروفی درمان با زیدوودین با از دست دادن چربی زیر جلدی همراه بوده است. بروز و شدت لیپوآتروفی با قرار گرفتن در معرض تجمعی مرتبط است. این کاهش چربی، که بیشتر در صورت، اندام‌ها و باسن مشهود است، ممکن است فقط تا حدی قابل برگشت باشد و بهبودی ممکن است ماه‌ها تا سال‌ها پس از تغییر به رژیم غیر حاوی زیدوودین طول بکشد. در طول درمان با زیدوودین و سایر محصولات حاوی زیدوودین، بیماران باید به طور منظم از نظر علائم لیپوآتروفی ارزیابی شوند و در صورت امکان، در صورت شک به لیپوآتروفی، درمان باید به رژیم جایگزین تغییر یابد.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• سمیت هماتولوژیک، از جمله نوتروپنی و کم خونی [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• میوپاتی علامتدار [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.3) مراجعه کنید].
• اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• جبران خسارت کبدی در بیماران مبتلا به HIV-1 و هپاتیت C [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:
• سمیت هماتولوژیک، از جمله نوتروپنی و کم خونی [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• میوپاتی علامتدار [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.3) مراجعه کنید].
• اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• جبران خسارت کبدی در بیماران مبتلا به HIV-1 و هپاتیت C [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Hetero Labs Limited به شماره 1-866-495-1995 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بزرگسالان فراوانی و شدت عوارض جانبی مرتبط با مصرف زیدوودین در بیماران مبتلا به عفونت پیشرفته‌تر در زمان شروع درمان بیشتر است. جدول 3 واکنش های نامطلوب گزارش شده را با بروز بیشتر از نظر آماری برای افراد دریافت کننده زیدوودین خوراکی در یک کارآزمایی تک درمانی خلاصه می کند. جدول 3. درصد (%) افراد با عوارض جانبی (بیشتر یا برابر با 5% فراوانی) در عفونت بدون علامت HIV-1 (ACTG 019) واکنش نامطلوب زیدوودین 500 میلی گرم در روز (n = 453) دارونما (n = 428) یبوست تهوع استفراغ 9% a 63% 53% 20% 6% a 51% 17% 6% 53% 45% 11% 4% 30% 10% در مقایسه با دارونما از نظر آماری معنی دار نیست. علاوه بر عوارض جانبی ذکر شده در جدول 3، عوارض جانبی مشاهده شده با بروز بیشتر یا مساوی 5 درصد در هر بازوی درمانی در کارآزمایی‌های بالینی (NUCA3001، NUCA3002، NUCB3001، و NUCB3002) عبارت بودند از: کرامپ‌های شکمی، چربی‌های شکمی، دردهای شدید در ناحیه شکم، درد مفاصل در ناحیه شکم. بی خوابی، درد عضلانی اسکلتی، میالژی و نوروپاتی. علاوه بر این، در این کارآزمایی ها هیپربیلی روبینمی با بروز کمتر یا مساوی 0.8 درصد گزارش شد. ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب مشاهده شده در طول یک کارآزمایی بالینی تک درمانی با زیدوودین خوراکی در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4. فراوانی ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب (درجه 3/4) در افراد مبتلا به عفونت بدون علامت HIV-1 (ACTG 019) تست (سطح غیرطبیعی) زیدوودین 500 میلی گرم در روز (n = 453) [ دارونما (n = 428) کم خونی (Hgb%nuy<1% (<750 سلول/mm3) 2% 2% ترومبوسیتوپنی (پلاکت <50000/mm 3) 0% <1% ALT (> 5 x ULN) 3% 3% AST (> 5 x ULN) 1% 2% ULN = حد بالای طبیعی. اطفال عوارض جانبی بالینی گزارش شده در میان دریافت کنندگان بزرگسال زیدوودین ممکن است در بیماران اطفال نیز رخ دهد. آزمایشی ACTG 300: واکنش‌های جانبی بالینی و یافته‌های فیزیکی منتخب با فراوانی بیش‌تر یا مساوی 5 درصد در طول درمان با EPIVIR (لامیوودین) سوسپانسیون خوراکی 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز به اضافه زیدوودین 160 میلی‌گرم در متر مربع 3 بار در روز در مقایسه با دیدانوزین در درمان ساده (کمتر یا مساوی 56 روز از درمان‌های قابل درمان ضد رتروویروسی 5). واکنش‌های جانبی بالینی منتخب و یافته‌های فیزیکی (بیشتر یا برابر با 5 درصد فراوانی) در افراد اطفال در کارآزمایی ACTG 300 واکنش نامطلوب EPIVIR به اضافه زیدوودین (n = 236) دیدانوزین (n = 235) بدن به عنوان یک کل بدن 1%1%1% تب 25% تهوع و استفراغ 8% 7% اسهال 8% 6% استوماتیت 6% 12% اسپلنومگالی 5% 8% سرفه تنفسی 15% 18% تنفس غیر طبیعی صداها/خس خس سینه 7% 9% گوش و حلق و بینی علائم یا نشانه های گوش 7% 6% ترشح یا احتقان بینی 8% 11% سایر بثورات پوستی 12% 14% لنفادنوپاتی 9% 11% a شامل درد، ترشح، اریتم یا قرمزی گوش است. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب که توسط افراد بدون درمان (کمتر یا مساوی 56 روز درمان ضد رتروویروسی) تجربه شده‌اند در جدول 6 فهرست شده‌اند. جدول 6. فراوانی ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده (درجه 3/4) در افراد اطفال در آزمایش ACTG 300 (سطح غیرطبیعی) EPIVIR به علاوه زیدوودین دیدانوزین نوتروپنی (ANC <400 سلول در میلی متر 3) 8% 3% کم خونی (Hgb%Topeni<4) (پلاکت <50000/mm 3 ) 1% 3% ALT (> 10 x ULN) 1% 3% AST (> 10 x ULN) 2% 4% لیپاز (> 2.5 x ULN) 3% 3% آمیلاز کل (> 2.5 x ULN) 3% حد ULN = 3 عادی ANC = تعداد مطلق نوتروفیل. ماکروسیتوز در اکثر کودکانی که زیدوودین 180 میلی گرم در متر مربع را هر 6 ساعت دریافت می کردند در کارآزمایی های برچسب باز گزارش شد. علاوه بر این، عوارض جانبی گزارش شده با بروز کمتر از 6 درصد در این کارآزمایی‌ها، نارسایی احتقانی قلب، کاهش رفلکس، ناهنجاری ECG، ادم، هماچوری، اتساع بطن چپ، عصبی/تحریک‌پذیری و کاهش وزن بود. استفاده برای پیشگیری از انتقال HIV-1 از مادر به جنین در یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما بر روی زنان آلوده به HIV-1 و نوزادان آنها که برای تعیین کاربرد زیدوودین برای پیشگیری از انتقال HIV-1 از مادر به جنین انجام شد، شربت زیدوودین با دوز 2 میلی گرم در هر کیلوگرم هر 6 ساعت شروع شد. 12 ساعت پس از تولد شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده کم خونی (هموگلوبین کمتر از 9 گرم در دسی لیتر) و نوتروپنی (کمتر از 1000 سلول در میلی متر مکعب) بود. کم خونی در 22 درصد از نوزادانی که زیدوودین دریافت کردند و در 12 درصد از نوزادانی که دارونما دریافت کردند رخ داد. میانگین تفاوت در مقادیر هموگلوبین برای نوزادانی که زیدوودین دریافت می کردند در مقایسه با نوزادانی که دارونما دریافت می کردند کمتر از 1 گرم در دسی لیتر بود. هیچ نوزاد مبتلا به کم خونی نیاز به تزریق خون نداشت و تمام مقادیر هموگلوبین خود به خود در عرض 6 هفته پس از اتمام درمان با زیدوودین به حالت عادی بازگشت. نوتروپنی در نوزادان با فراوانی مشابهی در گروهی که زیدوودین دریافت کردند (21%) و در گروهی که دارونما دریافت کردند (27%) گزارش شد. عواقب طولانی مدت قرار گرفتن در معرض زیدوودین در داخل رحم و نوزاد ناشناخته است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید زیدوودین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن به عنوان یک کل کمردرد، درد قفسه سینه، سندرم شبه آنفولانزا، درد عمومی، توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. کاردیومیوپاتی قلبی عروقی، سنکوپ. ادم ماکولای چشم. یبوست دستگاه گوارش، دیسفاژی، نفخ، رنگدانه مخاط دهان، زخم دهان. واکنش های حساسیت عمومی شامل آنافیلاکسی و آنژیوادم، واسکولیت. آنمی آپلاستیک هماتولوژیک، کم خونی همولیتیک، لکوپنی، لنفادنوپاتی، پان سیتوپنی همراه با هیپوپلازی مغز، آپلازی گلبول قرمز خالص. هپاتیت کبدی صفراوی، هپاتومگالی همراه با استئاتوز، یرقان، اسیدوز لاکتیک، پانکراتیت. افزایش CPK عضلانی-اسکلتی، افزایش LDH، اسپاسم عضلانی، میوپاتی و میوزیت همراه با تغییرات پاتولوژیک (شبیه به آنچه در بیماری HIV-1 ایجاد می شود)، رابدومیولیز، لرزش. اضطراب عصبی، گیجی، افسردگی، سرگیجه، از دست دادن قدرت ذهنی، شیدایی، پارستزی، تشنج، خواب آلودگی، سرگیجه. دستگاه تناسلی و ژنیکوماستی پستان. تنگی نفس، رینیت، سینوزیت. پوست و بافت زیر جلدی تغییرات در رنگدانه پوست و ناخن، خارش، سندرم استیونز جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، تعریق، کهیر. آمبلیوپی با حس های خاص، کم شنوایی، فتوفوبیا، انحراف چشایی. کلیه و ادرار تکرر ادرار، تزلزل ادرار.

• شیردهی: به زنان آلوده به HIV باید آموزش داده شود که به دلیل احتمال انتقال HIV از شیر مادر خودداری کنند. (8.2)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت تماس حاملگی وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض زیدوودین قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های موجود از APR نشان می دهد که هیچ تفاوتی در خطر کلی نقایص مادرزادی برای زیدوودین در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی 2.7٪ در جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) وجود ندارد (به داده ها مراجعه کنید). APR از MACDP به عنوان جمعیت مرجع ایالات متحده برای نقایص مادرزادی در جمعیت عمومی استفاده می کند. MACDP زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده بین 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. هیپرلاکتاتمی، که ممکن است به دلیل اختلال عملکرد میتوکندری باشد، در نوزادانی که در داخل رحم در معرض محصولات حاوی زیدوودین قرار گرفته اند، گزارش شده است. این حوادث در اکثر موارد گذرا و بدون علامت بودند. گزارش های کمی از تاخیر رشد، تشنج و سایر بیماری های عصبی وجود دارد. با این حال، رابطه علی بین این رویدادها و قرار گرفتن در معرض محصولات حاوی زیدوودین در رحم یا حین زایمان ثابت نشده است (به داده ها مراجعه کنید). در یک مطالعه تولیدمثل حیوانی، تجویز زیدوودین خوراکی به موش‌های ماده قبل از جفت‌گیری و در طول دوران بارداری منجر به سمیت جنینی در دوزهایی شد که تقریباً 33 برابر بیشتر از مواجهه با دوز بالینی توصیه‌شده باعث ایجاد تماس سیستمیک (AUC) شد. با این حال، هیچ سمیت جنینی پس از تجویز خوراکی زیدوودین به موش های باردار در طول اندام زایی در دوزهایی که قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تقریباً 117 برابر بیشتر از مواجهه با دوز بالینی توصیه شده ایجاد می کرد، مشاهده نشد. تجویز خوراکی زیدوودین به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به سمیت جنینی در دوزهایی شد که AUC تقریباً 108 برابر بیشتر از مواجهه با دوز بالینی توصیه شده ایجاد کرد. با این حال، در دوزهایی که قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تقریباً 23 برابر بیشتر از مواجهه با دوز بالینی توصیه شده ایجاد شد، سمیت جنینی مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). داده های انسانی: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 13000 مواجهه با زیدوودین در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (از جمله بیش از 4000 مورد در سه ماهه اول بارداری)، هیچ تفاوتی بین خطر کلی نقایص مادرزادی برای زیدوودین در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع MAC در ایالات متحده وجود نداشت. شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 3.2٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.7٪ تا 3.8٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی زیدوودین و 2.8٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.5٪ تا 3.2٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم حاوی زیدوودین بود. یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما بر روی زنان باردار آلوده به HIV-1 برای تعیین کاربرد زیدوودین برای پیشگیری از انتقال HIV-1 از مادر به جنین انجام شد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. درمان با زیدوودین در دوران بارداری، میزان انتقال HIV-1 مادر به جنین را از 24.9 درصد برای نوزادان متولد شده از مادران تحت درمان با دارونما به 7.8 درصد برای نوزادان متولد شده از مادران تحت درمان با زیدوودین کاهش داد. هیچ تفاوتی در عوارض جانبی مرتبط با بارداری بین گروه های درمانی وجود نداشت. از 363 نوزادی که مورد ارزیابی قرار گرفتند، ناهنجاری های مادرزادی با فراوانی مشابهی بین نوزادان متولد شده از مادرانی که زیدوودین دریافت کرده بودند و نوزادان متولد شده از مادرانی که دارونما دریافت کردند، رخ داد. ناهنجاری های مشاهده شده شامل مشکلات در جنین زایی (قبل از 14 هفته) یا در سونوگرافی قبل یا بلافاصله پس از شروع داروی مورد مطالعه شناسایی شدند. نشان داده شده است که زیدوودین از جفت عبور می کند و غلظت آن در پلاسمای نوزاد در هنگام تولد اساساً با غلظت پلاسمای مادر در هنگام زایمان برابر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. گزارش هایی از افزایش خفیف و گذرا در سطح لاکتات سرم، که ممکن است به دلیل اختلال عملکرد میتوکندری باشد، در نوزادان و نوزادانی که در رحم یا حین زایمان در معرض محصولات حاوی زیدوودین قرار گرفته اند، گزارش شده است. گزارش های کمی از تاخیر رشد، تشنج و سایر بیماری های عصبی وجود دارد. با این حال، رابطه علی بین این رویدادها و قرار گرفتن در معرض محصولات حاوی زیدوودین در رحم یا حین زایمان ثابت نشده است. ارتباط بالینی افزایش گذرا در لاکتات سرم ناشناخته است. داده های حیوانات: مطالعه‌ای بر روی موش‌های باردار (با دوز 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از 26 روز قبل از جفت‌گیری از بارداری تا روز 21 پس از زایمان) افزایش جذب جنینی را در دوزهایی که در معرض قرارگیری سیستمیک (AUC) ایجاد می‌کرد، تقریباً 33 برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان (300 میلی‌گرم) نشان داد. با این حال، در یک مطالعه رشد جنین و جنین خوراکی در موش‌ها (با دوز 125، 250 یا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در روزهای 6 تا 15 بارداری)، هیچ تحلیل جنینی در دوزهایی که تقریباً 117 برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان ایجاد تماس سیستمیک (AUC) ایجاد کرد، مشاهده نشد. یک مطالعه رشد دهانی جنین و جنین در خرگوش ها (با دوز 75، 150 یا 500 میلی گرم در کیلوگرم در روز در روز 6 تا 18 بارداری) افزایش جذب جنینی را در دوز 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نشان داد که باعث ایجاد قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تقریباً 108 برابر بیشتر از دوز توصیه شده روزانه در انسان شد. با این حال، هیچ تحلیل جنینی در دوزهای تا 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد که باعث ایجاد قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تقریباً 23 برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه شده روزانه برای انسان شد. این مطالعات رشد جنین دهانی در موش و خرگوش هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی با زیدوودین نشان نداد. در یک مطالعه سمیت رشدی دیگر، موش‌های باردار (با دوز 3000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روزهای 6 تا 15 حاملگی) سمیت قابل‌توجهی برای مادر و افزایش بروز ناهنجاری‌های جنینی در مواجهه بیش از 300 برابر دوز توصیه‌شده روزانه انسان بر اساس AUC نشان دادند. با این حال، هیچ نشانه ای از ناهنجاری های جنینی در دوزهای تا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کند که مادران آلوده به HIV-1 در ایالات متحده به نوزادان خود شیر ندهند تا از خطر انتقال عفونت HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. زیدوودین در شیر انسان وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات زیدوودین بر روی شیرخوار شیرخوار یا تأثیر دارو بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل پتانسیل (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان HIV منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت)، و (3) واکنش های نامطلوب در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، به مادران دستور می دهد در صورت دریافت زیدوودین، از شیردهی خودداری کنند.

8.4 استفاده در کودکان زیدوودین در کودکان مبتلا به HIV-1 با سن حداقل 6 هفته که علائم مرتبط با HIV-1 را داشتند یا بدون علامت بودند و مقادیر آزمایشگاهی غیرطبیعی داشتند که نشان دهنده سرکوب قابل توجه سیستم ایمنی مرتبط با HIV-1 بود، مورد مطالعه قرار گرفته است. زیدوودین همچنین در نوزادانی که به طور پری ناتال در معرض HIV-1 قرار گرفته اند مورد مطالعه قرار گرفته است [دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.2، 14.3)] را ببینید.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی زیدوودین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیه زیدوودین تغییر نیافته و متابولیت گلوکورونید آن (تشکیل شده در کبد) عمدتاً از طریق دفع کلیوی از بدن دفع می شود. در بیماران با اختلال شدید عملکرد کلیه (CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه)، کاهش دوز توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی زیدوودین عمدتاً توسط متابولیسم کبدی حذف می شود و به نظر می رسد غلظت زیدوودین در بیماران با اختلال عملکرد کبدی افزایش می یابد که ممکن است خطر سمیت خونی را افزایش دهد. نظارت مکرر سمیت های خونی توصیه می شود. اطلاعات کافی برای توصیه به تنظیم دوز زیدوودین در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی یا سیروز کبدی وجود ندارد [به دوز و نحوه تجویز (2.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض زیدوودین قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های موجود از APR نشان می دهد که هیچ تفاوتی در خطر کلی نقایص مادرزادی برای زیدوودین در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی 2.7٪ در جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) وجود ندارد (به داده ها مراجعه کنید). APR از MACDP به عنوان جمعیت مرجع ایالات متحده برای نقایص مادرزادی در جمعیت عمومی استفاده می کند. MACDP زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده بین 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. هیپرلاکتاتمی، که ممکن است به دلیل اختلال عملکرد میتوکندری باشد، در نوزادانی که در داخل رحم در معرض محصولات حاوی زیدوودین قرار گرفته اند، گزارش شده است. این حوادث در اکثر موارد گذرا و بدون علامت بودند. گزارش های کمی از تاخیر رشد، تشنج و سایر بیماری های عصبی وجود دارد. با این حال، رابطه علی بین این رویدادها و قرار گرفتن در معرض محصولات حاوی زیدوودین در رحم یا حین زایمان ثابت نشده است (به داده ها مراجعه کنید). در یک مطالعه تولیدمثل حیوانی، تجویز زیدوودین خوراکی به موش‌های ماده قبل از جفت‌گیری و در طول دوران بارداری منجر به سمیت جنینی در دوزهایی شد که تقریباً 33 برابر بیشتر از مواجهه با دوز بالینی توصیه‌شده باعث ایجاد تماس سیستمیک (AUC) شد. با این حال، هیچ سمیت جنینی پس از تجویز خوراکی زیدوودین به موش های باردار در طول اندام زایی در دوزهایی که قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تقریباً 117 برابر بیشتر از مواجهه با دوز بالینی توصیه شده ایجاد می کرد، مشاهده نشد. تجویز خوراکی زیدوودین به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به سمیت جنینی در دوزهایی شد که AUC تقریباً 108 برابر بیشتر از مواجهه با دوز بالینی توصیه شده ایجاد کرد. با این حال، در دوزهایی که قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تقریباً 23 برابر بیشتر از مواجهه با دوز بالینی توصیه شده ایجاد شد، سمیت جنینی مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). داده های انسانی: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 13000 مواجهه با زیدوودین در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (از جمله بیش از 4000 مورد در سه ماهه اول بارداری)، هیچ تفاوتی بین خطر کلی نقایص مادرزادی برای زیدوودین در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع MAC در ایالات متحده وجود نداشت. شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 3.2٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.7٪ تا 3.8٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی زیدوودین و 2.8٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.5٪ تا 3.2٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم حاوی زیدوودین بود. یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما بر روی زنان باردار آلوده به HIV-1 برای تعیین کاربرد زیدوودین برای پیشگیری از انتقال HIV-1 از مادر به جنین انجام شد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. درمان با زیدوودین در دوران بارداری، میزان انتقال HIV-1 مادر به جنین را از 24.9 درصد برای نوزادان متولد شده از مادران تحت درمان با دارونما به 7.8 درصد برای نوزادان متولد شده از مادران تحت درمان با زیدوودین کاهش داد. هیچ تفاوتی در عوارض جانبی مرتبط با بارداری بین گروه های درمانی وجود نداشت. از 363 نوزادی که مورد ارزیابی قرار گرفتند، ناهنجاری های مادرزادی با فراوانی مشابهی بین نوزادان متولد شده از مادرانی که زیدوودین دریافت کرده بودند و نوزادان متولد شده از مادرانی که دارونما دریافت کردند، رخ داد. ناهنجاری های مشاهده شده شامل مشکلات در جنین زایی (قبل از 14 هفته) یا در سونوگرافی قبل یا بلافاصله پس از شروع داروی مورد مطالعه شناسایی شدند. نشان داده شده است که زیدوودین از جفت عبور می کند و غلظت آن در پلاسمای نوزاد در هنگام تولد اساساً با غلظت پلاسمای مادر در هنگام زایمان برابر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. گزارش هایی از افزایش خفیف و گذرا در سطح لاکتات سرم، که ممکن است به دلیل اختلال عملکرد میتوکندری باشد، در نوزادان و نوزادانی که در رحم یا حین زایمان در معرض محصولات حاوی زیدوودین قرار گرفته اند، گزارش شده است. گزارش های کمی از تاخیر رشد، تشنج و سایر بیماری های عصبی وجود دارد. با این حال، رابطه علی بین این رویدادها و قرار گرفتن در معرض محصولات حاوی زیدوودین در رحم یا حین زایمان ثابت نشده است. ارتباط بالینی افزایش گذرا در لاکتات سرم ناشناخته است. داده های حیوانات: مطالعه‌ای بر روی موش‌های باردار (با دوز 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از 26 روز قبل از جفت‌گیری از بارداری تا روز 21 پس از زایمان) افزایش جذب جنینی را در دوزهایی که در معرض قرارگیری سیستمیک (AUC) ایجاد می‌کرد، تقریباً 33 برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان (300 میلی‌گرم) نشان داد. با این حال، در یک مطالعه رشد جنین و جنین خوراکی در موش‌ها (با دوز 125، 250 یا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در روزهای 6 تا 15 بارداری)، هیچ تحلیل جنینی در دوزهایی که تقریباً 117 برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان ایجاد تماس سیستمیک (AUC) ایجاد کرد، مشاهده نشد. یک مطالعه رشد دهانی جنین و جنین در خرگوش ها (با دوز 75، 150 یا 500 میلی گرم در کیلوگرم در روز در روز 6 تا 18 بارداری) افزایش جذب جنینی را در دوز 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نشان داد که باعث ایجاد قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تقریباً 108 برابر بیشتر از دوز توصیه شده روزانه در انسان شد. با این حال، هیچ تحلیل جنینی در دوزهای تا 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد که باعث ایجاد قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تقریباً 23 برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه شده روزانه برای انسان شد. این مطالعات رشد جنین دهانی در موش و خرگوش هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی با زیدوودین نشان نداد. در یک مطالعه سمیت رشدی دیگر، موش‌های باردار (با دوز 3000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روزهای 6 تا 15 حاملگی) سمیت قابل‌توجهی برای مادر و افزایش بروز ناهنجاری‌های جنینی در مواجهه بیش از 300 برابر دوز توصیه‌شده روزانه انسان بر اساس AUC نشان دادند. با این حال، هیچ نشانه ای از ناهنجاری های جنینی در دوزهای تا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر زیدوودین یک عامل ضد رتروویروسی است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب و فراهمی زیستی در بزرگسالان، پس از تجویز خوراکی، زیدوودین به سرعت جذب و به طور گسترده توزیع می شود و حداکثر غلظت سرمی آن در عرض 0.5 تا 1.5 ساعت رخ می دهد. AUC زمانی که زیدوودین به عنوان قرص یا شربت زیدوودین تجویز می شد در مقایسه با کپسول زیدوودین برابر بود. خواص فارماکوکینتیک زیدوودین در افراد بالغ روزه دار در جدول 7 خلاصه شده است. جدول 7. پارامترهای فارماکوکینتیک زیدوودین در افراد بالغ پارامتر میانگین ± انحراف معیار (به جز موارد ذکر شده) فراهمی زیستی خوراکی (%) 10 ± 64 (n = 5) حجم ظاهری توزیع (L/kg) 0.6 ± 1.6 (n = 8) مایع مغزی نخاعی (ratio.200) [ratio.200] پلاسما (n = 39) کلیرانس سیستمیک (L/h/kg) 0.6 ± 1.6 (n = 6) کلیرانس کلیوی (L/h/kg) 0.05 ± 0.34 (n = 9) نیمه عمر حذف (h) b 0.5 تا 3 (n = 19) یک [محدوده] میانه برای 50 نمونه جفت گرفته شده 1 تا 8 ساعت پس از آخرین دوز در افراد تحت درمان مزمن با زیدوودین. ب محدوده تقریبی توزیع حجم ظاهری توزیع زیدوودین 6/0 ± 6/1 لیتر در کیلوگرم است (جدول 7) و اتصال به پروتئین پلاسما کم است (کمتر از 38 درصد). متابولیسم و ​​دفع زیدوودین عمدتاً توسط متابولیسم کبدی دفع می شود. متابولیت اصلی زیدوودین GZDV است. AUC GZDV حدود 3 برابر بیشتر از AUC زیدوودین است. بازیابی ادراری زیدوودین و GZDV به ترتیب 14 و 74 درصد از دوز مصرفی پس از مصرف خوراکی را تشکیل می دهد. متابولیت دوم، 3'-amino-3'-deoxythymidine (AMT) در پلاسما پس از تجویز تک دوز IV زیدوودین شناسایی شده است. AUC AMT یک پنجم AUC زیدوودین بود. فارماکوکینتیک زیدوودین در رژیم های دوز خوراکی از 2 میلی گرم بر کیلوگرم هر 8 ساعت تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 ساعت مستقل از دوز بود. تأثیر غذا بر جذب زیدوودین ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. AUC زیدوودین زمانی که یک دوز واحد از زیدوودین همراه با غذا تجویز می شد مشابه بود. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: کلیرانس زیدوودین کاهش یافته و منجر به افزایش نیمه عمر زیدوودین و GZDV و AUC در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیه (14 نفر) پس از یک دوز خوراکی 200 میلی گرمی شد (جدول 8). غلظت پلاسمایی AMT تعیین نشد. هیچ تنظیم دوز برای بیماران با CrCl بیشتر یا مساوی 15 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود. جدول 8. پارامترهای فارماکوکینتیک زیدوودین در افراد با نارسایی شدید کلیوی آزمودنی های کنترل پارامتر (عملکرد نرمال کلیه) (6 نفر) افراد مبتلا به نارسایی کلیوی (14=n) CrCl (mL/min) 120 ± 8 18 ± AUC

• h/mL) 200 ± 1400 300 ± 3100 نیمه عمر زیدوودین (h) 0.2 ± 1.0 0.1 ± 1.4 a داده ها به صورت میانگین ± انحراف استاندارد بیان می شوند. همودیالیز و دیالیز صفاقی: فارماکوکینتیک و تحمل زیدوودین در یک کارآزمایی با دوز چندگانه در افراد تحت همودیالیز (تعداد = 5) یا دیالیز صفاقی (n = 6) که دوزهای خوراکی فزاینده تا 200 میلی گرم 5 بار در روز دریافت می کردند، ارزیابی شد. دوزهای روزانه 500 میلی گرم یا کمتر علیرغم افزایش قابل توجه غلظت پلاسمایی GZDV به خوبی تحمل شد. کلیرانس ظاهری خوراکی زیدوودین تقریباً 50 درصد از میزان گزارش شده در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی بود. به نظر می رسد همودیالیز و دیالیز صفاقی تأثیر ناچیزی بر حذف زیدوودین دارند، در حالی که حذف GZDV افزایش یافته است. تنظیم دوز برای بیمارانی که تحت همودیالیز یا دیالیز صفاقی قرار می گیرند توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: اطلاعاتی که اثر نارسایی کبدی را بر فارماکوکینتیک زیدوودین توصیف می کند محدود است. با این حال، زیدوودین در درجه اول توسط متابولیسم کبدی حذف می شود و به نظر می رسد که کلیرانس زیدوودین کاهش یافته و غلظت پلاسمایی در افراد مبتلا به نارسایی کبدی افزایش می یابد. اطلاعات کافی برای توصیه به تنظیم دوز زیدوودین در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی یا سیروز کبدی وجود ندارد [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. بیماران اطفال: فارماکوکینتیک زیدوودین در کودکان مبتلا به HIV-1 ارزیابی شده است (جدول 9). بیماران 3 ماهه تا 12 ساله: به طور کلی، فارماکوکینتیک زیدوودین در بیماران کودکان بالای 3 ماه مشابه بیماران بزرگسال است. افزایش متناسبی در غلظت زیدوودین پلاسما پس از تجویز محلول خوراکی از 90 به 240 میلی گرم در متر مربع هر 6 ساعت مشاهده شد. فراهمی زیستی خوراکی، نیمه عمر نهایی و کلیرانس خوراکی با مقادیر بزرگسالان قابل مقایسه بود. همانطور که در افراد بالغ، مسیر اصلی حذف از طریق متابولیسم به GZDV بود. پس از دوز IV، حدود 29٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود، و حدود 45٪ از دوز به صورت GZDV دفع می شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیماران کمتر از 3 ماه: فارماکوکینتیک زیدوودین در کودکان از بدو تولد تا 3 ماهگی ارزیابی شده است. حذف زیدوودین بلافاصله پس از تولد در 8 نوزادی که در داخل رحم در معرض زیدوودین قرار گرفته بودند تعیین شد. نیمه عمر 8/5 ± 0/13 ساعت بود. در نوزادان کمتر یا مساوی 14 روز، فراهمی زیستی بیشتر، کلیرانس کل بدن کندتر و نیمه عمر بیشتر از کودکان بالای 14 روز بود. برای توصیه های دوز برای نوزادان [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. جدول 9. پارامترهای فارماکوکینتیک زیدوودین در کودکان یک پارامتر تولد تا 14 روزگی 14 روز تا 3 ماهگی 3 ماه تا 12 سال فراهمی زیستی خوراکی (%) 89 ± 19 (n = 15) 19 ± 61 (n = 5: 17 ± 17 پلاسما) نسبت بدون داده بدون داده 0.68 [0.03 تا 3.25] b (n = 38) CL (L/h/kg) 0.65 ± 0.29 (n = 18) 1.14 ± 0.24 (n = 16) 1.85 ± 0.47 ± 1.47) حذفی 2-3 ساعت 1.2 (n = 21) 0.7 ± 1.9 (n = 18) 1.5 ± 0.7 (n = 21) a داده ها به عنوان میانگین ± انحراف استاندارد ارائه شده است به جز موارد ذکر شده. b میانه [محدوده]. زنان باردار: فارماکوکینتیک زیدوودین در یک کارآزمایی فاز اول بر روی 8 زن در سه ماهه آخر بارداری مورد مطالعه قرار گرفته است. فارماکوکینتیک زیدوودین مشابه افراد بالغ غیرباردار بود. مطابق با انتقال غیرفعال دارو از جفت، غلظت زیدوودین در پلاسمای نوزاد در هنگام تولد اساساً برابر با پلاسمای مادر در هنگام زایمان بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. اگرچه داده ها محدود است، درمان نگهدارنده با متادون در 5 زن باردار به نظر نمی رسد که فارماکوکینتیک زیدوودین را تغییر دهد. بیماران سالمند: فارماکوکینتیک زیدوودین در افراد بالای 65 سال مطالعه نشده است. بیماران مرد و زن: یک کارآزمایی فارماکوکینتیک بر روی افراد سالم مرد (12 نفر) و زن (12 نفر) هیچ تفاوتی در AUC زیدوودین در زمانی که یک دوز واحد از زیدوودین به عنوان یک قرص 300 میلی گرمی زیدوودین تجویز شد، نشان نداد. مطالعات تداخل دارویی: [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] جدول 10. اثر داروهای همزمان روی زیدوودین AUC توجه: تغییر دوز معمول زیدوودین با تجویز همزمان داروهای زیر تضمین نمی شود. داروی همزمان و دوز زیدوودین دوز خوراکی n غلظت زیدوودین غلظت داروی همزمان تجویز شده تنوع AUC آتواکون 750 میلی گرم هر 12 ساعت با غذا 200 میلی گرم هر 8 ساعت 14 ↑ محدوده 31 درصد: 23% تا 78% b↔ کلاریترومایسین 500 میلی گرم دو بار در روز 100 میلی گرم هر 4 ساعت در 7 روز 4 ↓ 12% محدوده: ↓34% تا ↑14% b گزارش نشده فلوکونازول 400 میلی گرم روزانه 200 میلی گرم هر 8 ↑ 5% هر 8 ساعت تا 12% 98% گزارش نشده لامیوودین 300 میلی گرم هر 12 ساعت یکبار 200 میلی گرم 12 ↑ 13% 90% فاصله اطمینان (CI): 2% تا 27% ↔ متادون 30 تا 90 میلی گرم روزانه 200 میلی گرم هر 4 ساعت 9 ↑ 43% محدوده: 16% تا 64% b ↔ نلفیناویر 750 میلی گرم هر 8 ساعت x 7 تا 10 روز یکبار 200 میلی گرم 11 ↓ 35% محدوده: 28% تا 41% b ↔ پروبنسید 500 میلی گرم هر 6 ساعت x 2 روز 2 میلی گرم/کیلوگرم هر 6 ساعت x 2 روز 2 میلی گرم بر ساعت 1% هر 38 روز 100% تا 170% b ارزیابی نشده ریفامپین 600 میلی گرم روزانه x 14 روز 200 میلی گرم هر 8 ساعت x 14 روز 8 ↓ 47% 90% CI: 41% تا 53% ارزیابی نشده ریتوناویر 300 میلی گرم هر 6 ساعت × 4 روز ↓ 47% 95% CI: 15% تا 34% ↔ والپروئیک اسید 250 میلی گرم یا 500 میلی گرم هر 8 ساعت در 4 روز 100 میلی گرم هر 8 ساعت در 4 روز 6 ↑ 80% محدوده: 64% تا 130% b ارزیابی نشده ↑ = افزایش; ↓ = کاهش؛ ↔ = بدون تغییر قابل توجه. AUC = سطح زیر منحنی غلظت در مقابل زمان. CI = فاصله اطمینان. a این جدول همه چیز را شامل نمی شود. b محدوده تخمینی درصد اختلاف. فنی توئین: سطح پلاسمایی فنی توئین در برخی از بیمارانی که زیدوودین دریافت می‌کنند پایین گزارش شده است، در حالی که در یک مورد سطح بالایی ثبت شده است. با این حال، در یک کارآزمایی تداخل فارماکوکینتیک که در آن 12 داوطلب HIV-1 مثبت یک دوز 300 میلی گرمی فنی توئین به تنهایی و در شرایط زیدوودین در حالت پایدار (200 میلی گرم هر 4 ساعت) دریافت کردند، هیچ تغییری در سینتیک فنی توئین مشاهده نشد. اگرچه برای ارزیابی بهینه اثر فنی توئین بر سینتیک زیدوودین طراحی نشده است، کاهش 30 درصدی در کلیرانس خوراکی زیدوودین با فنی توئین مشاهده شد. ریباویرین: داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که ریباویرین فسفوریلاسیون لامیوودین، استاوودین و زیدوودین را کاهش می دهد. با این حال، هیچ تعامل فارماکوکینتیکی (به عنوان مثال، غلظت پلاسما یا غلظت متابولیت فعال تری فسفریله داخل سلولی) یا فارماکودینامیکی (مثلاً از دست دادن سرکوب ویروسی HIV-1/HCV) هنگامی که ریباویرین و لامیوودین (18=n)، استاوودین (زیاددووودین0=6) بودند، مشاهده نشد. به عنوان بخشی از یک رژیم چند دارویی برای افراد مبتلا به HIV-1/HCV [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.5)].

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی زیدوودین یک آنالوگ نوکلئوزیدی مصنوعی است. در داخل سلولی، زیدوودین به متابولیت 5'-تری فسفات فعال خود، زیدوودین تری فسفات (ZDV-TP) فسفریله می شود. روش اصلی عمل ZDV-TP مهار ترانس کریپتاز معکوس (RT) از طریق خاتمه زنجیره DNA پس از ادغام آنالوگ نوکلئوتیدی است. ZDV-TP یک مهارکننده ضعیف DNA پلیمرازهای α و γ سلولی است و گزارش شده است که در DNA سلول های کشت گنجانده شده است. فعالیت ضد ویروسی فعالیت ضد ویروسی زیدوودین علیه HIV-1 در تعدادی از رده های سلولی از جمله مونوسیت ها و لنفوسیت های خون محیطی تازه انسان ارزیابی شد. مقادیر EC 50 و EC 90 برای زیدوودین به ترتیب 0.01 تا 0.49 میکرومولار (1 میکرومولار = 0.27 میکروگرم در میلی‌لیتر) و 0.1 تا 9 میکرومولار بود. HIV-1 از افراد ساده درمان بدون جایگزینی اسید آمینه مرتبط با مقاومت، مقادیر متوسط ​​EC50 0.011 میکرومولار (محدوده: 0.005 تا 0.110 میکرومولار) از Virco (n = 92 نمونه پایه) و 0.0017 میکرومولار (محدوده: 0.006 تا 0.0340 میکرومولار) از Monogram Biosciences (n = 135 نمونه پایه). مقادیر EC 50 زیدوودین در برابر کلادهای مختلف HIV-1 (A-G) از 0.00018 تا 0.02 میکرومولار و در برابر ایزوله‌های HIV-2 از 0.00049 تا 0.004 میکرومولار متغیر بود. زیدوودین با عوامل ضد HIV آزمایش شده آنتاگونیستی نداشت، به استثنای استاوودین که در کشت سلولی رابطه آنتاگونیستی با زیدوودین نشان داده شده است. مشخص شده است که ریباویرین از فسفوریلاسیون زیدوودین در کشت سلولی جلوگیری می کند. ایزوله‌های مقاوم HIV-1 با کاهش حساسیت به زیدوودین در کشت سلولی انتخاب شده‌اند و همچنین از افراد تحت درمان با زیدوودین بازیابی شدند. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی جدایه های انتخاب شده در کشت سلولی و بازیابی شده از افراد تحت درمان با زیدوودین، جایگزینی جهش آنالوگ تیمیدین (TAMs) را در HIV-1 RT (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y یا F, و K219E/N/R/H/HIV) نشان داد. به طور کلی، سطوح بالاتر مقاومت با تعداد جایگزینی بیشتر همراه بود. در برخی از افراد مبتلا به ویروس مقاوم به زیدوودین در ابتدا، حساسیت فنوتیپی به زیدوودین با 12 هفته درمان با لامیوودین و زیدوودین بازسازی شد. مقاومت متقاطع مقاومت متقاطع در بین NRTIها مشاهده شده است. جایگزین های TAM توسط زیدوودین انتخاب می شوند و به آباکاویر، دیدانوزین، استاوودین و تنوفوویر مقاومت متقاطع می دهند.

جذب و فراهمی زیستی در بزرگسالان، پس از مصرف خوراکی، زیدوودین به سرعت جذب و به طور گسترده توزیع می شود و حداکثر غلظت سرمی آن طی 0.5 تا 1.5 ساعت رخ می دهد. AUC زمانی که زیدوودین به عنوان قرص یا شربت زیدوودین تجویز می شد در مقایسه با کپسول زیدوودین برابر بود. خواص فارماکوکینتیک زیدوودین در افراد بالغ روزه دار در جدول 7 خلاصه شده است. جدول 7. پارامترهای فارماکوکینتیک زیدوودین در افراد بالغ پارامتر میانگین ± انحراف معیار (به جز موارد ذکر شده) فراهمی زیستی خوراکی (%) 10 ± 64 (n = 5) حجم ظاهری توزیع (L/kg) 0.6 ± 1.6 (n = 8) مایع مغزی نخاعی (ratio.200) [ratio.200] پلاسما (n = 39) کلیرانس سیستمیک (L/h/kg) 0.6 ± 1.6 (n = 6) کلیرانس کلیوی (L/h/kg) 0.05 ± 0.34 (n = 9) نیمه عمر حذف (h) b 0.5 تا 3 (n = 19) یک [محدوده] میانه برای 50 نمونه جفت گرفته شده 1 تا 8 ساعت پس از آخرین دوز در افراد تحت درمان مزمن با زیدوودین. ب محدوده تقریبی توزیع حجم ظاهری توزیع زیدوودین 6/0 ± 6/1 لیتر در کیلوگرم است (جدول 7) و اتصال به پروتئین پلاسما کم است (کمتر از 38 درصد). متابولیسم و ​​دفع زیدوودین عمدتاً توسط متابولیسم کبدی دفع می شود. متابولیت اصلی زیدوودین GZDV است. AUC GZDV حدود 3 برابر بیشتر از AUC زیدوودین است. بازیابی ادراری زیدوودین و GZDV به ترتیب 14 و 74 درصد از دوز مصرفی پس از مصرف خوراکی را تشکیل می دهد. متابولیت دوم، 3'-amino-3'-deoxythymidine (AMT) در پلاسما پس از تجویز تک دوز IV زیدوودین شناسایی شده است. AUC AMT یک پنجم AUC زیدوودین بود. فارماکوکینتیک زیدوودین در رژیم های دوز خوراکی از 2 میلی گرم بر کیلوگرم هر 8 ساعت تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 ساعت مستقل از دوز بود. تأثیر غذا بر جذب زیدوودین ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. AUC زیدوودین زمانی که یک دوز واحد از زیدوودین همراه با غذا تجویز می شد مشابه بود. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: کلیرانس زیدوودین کاهش یافته و منجر به افزایش نیمه عمر زیدوودین و GZDV و AUC در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیه (14 نفر) پس از یک دوز خوراکی 200 میلی گرمی شد (جدول 8). غلظت پلاسمایی AMT تعیین نشد. هیچ تنظیم دوز برای بیماران با CrCl بیشتر یا مساوی 15 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود. جدول 8. پارامترهای فارماکوکینتیک زیدوودین در افراد با نارسایی شدید کلیوی آزمودنی های کنترل پارامتر (عملکرد نرمال کلیه) (6 نفر) افراد مبتلا به نارسایی کلیوی (14=n) CrCl (mL/min) 120 ± 8 18 ± AUC

• h/mL) 200 ± 1400 300 ± 3100 نیمه عمر زیدوودین (h) 0.2 ± 1.0 0.1 ± 1.4 a داده ها به صورت میانگین ± انحراف استاندارد بیان می شوند. همودیالیز و دیالیز صفاقی: فارماکوکینتیک و تحمل زیدوودین در یک کارآزمایی با دوز چندگانه در افراد تحت همودیالیز (تعداد = 5) یا دیالیز صفاقی (n = 6) که دوزهای خوراکی فزاینده تا 200 میلی گرم 5 بار در روز دریافت می کردند، ارزیابی شد. دوزهای روزانه 500 میلی گرم یا کمتر علیرغم افزایش قابل توجه غلظت پلاسمایی GZDV به خوبی تحمل شد. کلیرانس ظاهری خوراکی زیدوودین تقریباً 50 درصد از میزان گزارش شده در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی بود. به نظر می رسد همودیالیز و دیالیز صفاقی تأثیر ناچیزی بر حذف زیدوودین دارند، در حالی که حذف GZDV افزایش یافته است. تنظیم دوز برای بیمارانی که تحت همودیالیز یا دیالیز صفاقی قرار می گیرند توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: اطلاعاتی که اثر نارسایی کبدی را بر فارماکوکینتیک زیدوودین توصیف می کند محدود است. با این حال، زیدوودین در درجه اول توسط متابولیسم کبدی حذف می شود و به نظر می رسد که کلیرانس زیدوودین کاهش یافته و غلظت پلاسمایی در افراد مبتلا به نارسایی کبدی افزایش می یابد. اطلاعات کافی برای توصیه به تنظیم دوز زیدوودین در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی یا سیروز کبدی وجود ندارد [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. بیماران اطفال: فارماکوکینتیک زیدوودین در کودکان مبتلا به HIV-1 ارزیابی شده است (جدول 9). بیماران 3 ماهه تا 12 ساله: به طور کلی، فارماکوکینتیک زیدوودین در بیماران کودکان بالای 3 ماه مشابه بیماران بزرگسال است. افزایش متناسبی در غلظت زیدوودین پلاسما پس از تجویز محلول خوراکی از 90 به 240 میلی گرم در متر مربع هر 6 ساعت مشاهده شد. فراهمی زیستی خوراکی، نیمه عمر نهایی و کلیرانس خوراکی با مقادیر بزرگسالان قابل مقایسه بود. همانطور که در افراد بالغ، مسیر اصلی حذف از طریق متابولیسم به GZDV بود. پس از دوز IV، حدود 29٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود، و حدود 45٪ از دوز به صورت GZDV دفع می شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیماران کمتر از 3 ماه: فارماکوکینتیک زیدوودین در کودکان از بدو تولد تا 3 ماهگی ارزیابی شده است. حذف زیدوودین بلافاصله پس از تولد در 8 نوزادی که در داخل رحم در معرض زیدوودین قرار گرفته بودند تعیین شد. نیمه عمر 8/5 ± 0/13 ساعت بود. در نوزادان کمتر یا مساوی 14 روز، فراهمی زیستی بیشتر، کلیرانس کل بدن کندتر و نیمه عمر بیشتر از کودکان بالای 14 روز بود. برای توصیه های دوز برای نوزادان [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. جدول 9. پارامترهای فارماکوکینتیک زیدوودین در کودکان یک پارامتر تولد تا 14 روزگی 14 روز تا 3 ماهگی 3 ماه تا 12 سال فراهمی زیستی خوراکی (%) 89 ± 19 (n = 15) 19 ± 61 (n = 5: 17 ± 17 پلاسما) نسبت بدون داده بدون داده 0.68 [0.03 تا 3.25] b (n = 38) CL (L/h/kg) 0.65 ± 0.29 (n = 18) 1.14 ± 0.24 (n = 16) 1.85 ± 0.47 ± 1.47) حذفی 2-3 ساعت 1.2 (n = 21) 0.7 ± 1.9 (n = 18) 1.5 ± 0.7 (n = 21) a داده ها به عنوان میانگین ± انحراف استاندارد ارائه شده است به جز موارد ذکر شده. b میانه [محدوده]. زنان باردار: فارماکوکینتیک زیدوودین در یک کارآزمایی فاز اول بر روی 8 زن در سه ماهه آخر بارداری مورد مطالعه قرار گرفته است. فارماکوکینتیک زیدوودین مشابه افراد بالغ غیرباردار بود. مطابق با انتقال غیرفعال دارو از جفت، غلظت زیدوودین در پلاسمای نوزاد در هنگام تولد اساساً برابر با پلاسمای مادر در هنگام زایمان بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. اگرچه داده ها محدود است، درمان نگهدارنده با متادون در 5 زن باردار به نظر نمی رسد که فارماکوکینتیک زیدوودین را تغییر دهد. بیماران سالمند: فارماکوکینتیک زیدوودین در افراد بالای 65 سال مطالعه نشده است. بیماران مرد و زن: یک کارآزمایی فارماکوکینتیک بر روی افراد سالم مرد (12 نفر) و زن (12 نفر) هیچ تفاوتی در AUC زیدوودین در زمانی که یک دوز واحد از زیدوودین به عنوان یک قرص 300 میلی گرمی زیدوودین تجویز شد، نشان نداد. مطالعات تداخل دارویی: [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] جدول 10. اثر داروهای همزمان روی زیدوودین AUC توجه: تغییر دوز معمول زیدوودین با تجویز همزمان داروهای زیر تضمین نمی شود. داروی همزمان و دوز زیدوودین دوز خوراکی n غلظت زیدوودین غلظت داروی همزمان تجویز شده تنوع AUC آتواکون 750 میلی گرم هر 12 ساعت با غذا 200 میلی گرم هر 8 ساعت 14 ↑ محدوده 31 درصد: 23% تا 78% b↔ کلاریترومایسین 500 میلی گرم دو بار در روز 100 میلی گرم هر 4 ساعت در 7 روز 4 ↓ 12% محدوده: ↓34% تا ↑14% b گزارش نشده فلوکونازول 400 میلی گرم روزانه 200 میلی گرم هر 8 ↑ 5% هر 8 ساعت تا 12% 98% گزارش نشده لامیوودین 300 میلی گرم هر 12 ساعت یکبار 200 میلی گرم 12 ↑ 13% 90% فاصله اطمینان (CI): 2% تا 27% ↔ متادون 30 تا 90 میلی گرم روزانه 200 میلی گرم هر 4 ساعت 9 ↑ 43% محدوده: 16% تا 64% b ↔ نلفیناویر 750 میلی گرم هر 8 ساعت x 7 تا 10 روز یکبار 200 میلی گرم 11 ↓ 35% محدوده: 28% تا 41% b ↔ پروبنسید 500 میلی گرم هر 6 ساعت x 2 روز 2 میلی گرم/کیلوگرم هر 6 ساعت x 2 روز 2 میلی گرم بر ساعت 1% هر 38 روز 100% تا 170% b ارزیابی نشده ریفامپین 600 میلی گرم روزانه x 14 روز 200 میلی گرم هر 8 ساعت x 14 روز 8 ↓ 47% 90% CI: 41% تا 53% ارزیابی نشده ریتوناویر 300 میلی گرم هر 6 ساعت × 4 روز ↓ 47% 95% CI: 15% تا 34% ↔ والپروئیک اسید 250 میلی گرم یا 500 میلی گرم هر 8 ساعت در 4 روز 100 میلی گرم هر 8 ساعت در 4 روز 6 ↑ 80% محدوده: 64% تا 130% b ارزیابی نشده ↑ = افزایش; ↓ = کاهش؛ ↔ = بدون تغییر قابل توجه. AUC = سطح زیر منحنی غلظت در مقابل زمان. CI = فاصله اطمینان. a این جدول همه چیز را شامل نمی شود. b محدوده تخمینی درصد اختلاف. فنی توئین: سطح پلاسمایی فنی توئین در برخی از بیمارانی که زیدوودین دریافت می‌کنند پایین گزارش شده است، در حالی که در یک مورد سطح بالایی ثبت شده است. با این حال، در یک کارآزمایی تداخل فارماکوکینتیک که در آن 12 داوطلب HIV-1 مثبت یک دوز 300 میلی گرمی فنی توئین به تنهایی و در شرایط زیدوودین در حالت پایدار (200 میلی گرم هر 4 ساعت) دریافت کردند، هیچ تغییری در سینتیک فنی توئین مشاهده نشد. اگرچه برای ارزیابی بهینه اثر فنی توئین بر سینتیک زیدوودین طراحی نشده است، کاهش 30 درصدی در کلیرانس خوراکی زیدوودین با فنی توئین مشاهده شد. ریباویرین: داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که ریباویرین فسفوریلاسیون لامیوودین، استاوودین و زیدوودین را کاهش می دهد. با این حال، هیچ تعامل فارماکوکینتیکی (به عنوان مثال، غلظت پلاسما یا غلظت متابولیت فعال تری فسفریله داخل سلولی) یا فارماکودینامیکی (مثلاً از دست دادن سرکوب ویروسی HIV-1/HCV) هنگامی که ریباویرین و لامیوودین (18=n)، استاوودین (زیاددووودین0=6) بودند، مشاهده نشد. به عنوان بخشی از یک رژیم چند دارویی برای افراد مبتلا به HIV-1/HCV [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.5)].