آناگرلید

کپسول های آناگرلید برای درمان بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی، ثانویه به نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو، برای کاهش افزایش تعداد پلاکت ها و خطر ترومبوز و بهبود علائم مرتبط از جمله حوادث ترومبو-خونریزی توصیه می شود. آناگرلاید یک عامل کاهنده پلاکت است که برای درمان ترومبوسیتمی، ثانویه به نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو، برای کاهش افزایش تعداد پلاکت ها و خطر ترومبوز و برای بهبود علائم مرتبط از جمله حوادث ترومبو-خونریزی توصیه می شود. (1)

دوز شروع برای بزرگسالان 0.5 میلی گرم چهار بار در روز یا 1 میلی گرم دو بار در روز است. (2.1) دوز شروع برای بیماران اطفال 0.5 میلی گرم در روز است. (2.1) دوز شروع را حداقل به مدت یک هفته حفظ کنید و سپس برای حفظ تعداد پلاکت هدف تیتر کنید. (2.2) از افزایش دوز 0.5 میلی گرم در روز در هر هفته تجاوز نکنید. از 10 میلی گرم در روز یا 2.5 میلی گرم در یک دوز تجاوز نکنید. (2.2) نارسایی متوسط ​​کبدی: با 0.5 میلی گرم در روز شروع کنید. (2.3)

2.1 دوز شروع توصیه شده برای بزرگسالان: دوز اولیه توصیه شده کپسول آناگرلید 0.5 میلی گرم چهار بار در روز یا 1 میلی گرم دو بار در روز است. بیماران اطفال: دوز اولیه توصیه شده کپسول آناگرلید 0.5 میلی گرم در روز است.

2.2 تیتراسیون دوز بر اساس پاسخ پلاکتی، دوز شروع را حداقل یک هفته ادامه دهید و سپس برای کاهش و حفظ تعداد پلاکت کمتر از 600000/μL و در حالت ایده آل بین 150000/μL و 400000/μL، تیتر کنید. افزایش دوز نباید از 0.5 میلی گرم در روز در هر هفته تجاوز کند. دوز نباید از 10 میلی گرم در روز یا 2.5 میلی گرم در یک دوز تجاوز کند. اکثر بیماران با دوز 1.5 تا 3.0 میلی گرم در روز پاسخ کافی را تجربه خواهند کرد. شمارش پلاکت ها را هر هفته در طول تیتراسیون و سپس ماهانه یا در صورت لزوم کنترل کنید.

2.3 تغییرات دوز برای نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط (امتیاز Child Pugh 7-9) درمان با کپسول آناگرلاید را با دوز 0.5 میلی گرم در روز شروع کنید و به طور مکرر از نظر رویدادهای قلبی عروقی نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید، Use in Specific Pharmac. (12.3)]. بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی که درمان با کپسول آناگرلید را به مدت یک هفته تحمل کرده اند ممکن است دوز آنها افزایش یابد. افزایش دوز نباید از 0.5 میلی گرم در روز در هر هفته تجاوز کند. از مصرف کپسول آناگرلید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی خودداری کنید.

2.4 نظارت بالینی درمان با کپسول آناگرلاید به نظارت بالینی، از جمله شمارش کامل خون، ارزیابی عملکرد کبد و کلیه و الکترولیت ها نیاز دارد. برای جلوگیری از بروز ترومبوسیتوپنی، شمارش پلاکت ها را هر دو روز یک بار در هفته اول درمان و حداقل هر هفته پس از آن تا رسیدن به دوز نگهدارنده کنترل کنید. به طور معمول، شمارش پلاکت ها در عرض 7 تا 14 روز با دوز مناسب شروع به پاسخ می کند. در کارآزمایی‌های بالینی، زمان پاسخگویی کامل، که به عنوان تعداد پلاکت‌ها ≤ 600000/μL تعریف می‌شود، از 4 تا 12 هفته متغیر بود. در صورت قطع دوز یا قطع درمان، بازگشت مجدد در تعداد پلاکت ها متغیر است، اما تعداد پلاکت ها معمولاً در عرض 4 روز شروع به افزایش می کند و در عرض یک تا دو هفته به سطح اولیه باز می گردد و احتمالاً به بالاتر از مقادیر پایه باز می گردد. مرتباً تعداد پلاکت ها را کنترل کنید.

کپسول‌های آناگرلاید USP 0.5 میلی‌گرمی به‌عنوان کپسول‌های ژلاتین سخت سایز 4 با درپوش رنگی مات خاکستری روشن و بدنه رنگی مات مرجانی، حک شده با جوهر سیاه به‌عنوان «ESJAY 480» روی درپوش، و «ESJAY 480» روی بدنه، پر شده با پودر سفید تا مایل به سفید (میلی‌گرم پودر پایه آناگرلید آنالورآلید 0) موجود است. کپسول‌های آناگرلاید USP 1 میلی‌گرمی مانند کپسول‌های ژلاتین سخت سایز 4 با درپوش رنگی مات خاکستری روشن و بدنه مات آبی آبی، با جوهر سیاه به‌عنوان «ESJAY 481» روی کلاه، و «ESJAY 481» روی بدنه، پر شده با پودر پایه هیدرولیک آنالورید سفید تا مایل به سفید (حاوی 1 میلی‌گرم پودر آناگرلید آنالورید) موجود است. کپسول: 0.5 میلی گرم و 1 میلی گرم (3)

هیچ کدام. هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت قلبی عروقی: طولانی شدن QT و تاکی کاردی بطنی با آناگرلید گزارش شده است. یک معاینه قلبی عروقی قبل از درمان شامل ECG در همه بیماران انجام دهید. بیماران را از نظر اثرات قلبی عروقی تحت نظر بگیرید. (5.1) فشار خون ریوی: بیماری قلبی ریوی زمینه ای را قبل از شروع درمان ارزیابی کنید. (5.2) خطر خونریزی: بیماران را از نظر خونریزی، از جمله کسانی که درمان همزمان با سایر داروهای شناخته شده باعث خونریزی می شوند، تحت نظر بگیرید. (5.3)

5.1 سمیت قلبی عروقی Torsades de pointes و تاکی کاردی بطنی با آناگرلید گزارش شده است. یک معاینه قلبی عروقی قبل از درمان شامل ECG در همه بیماران انجام دهید. در طول درمان با آناگرلید، بیماران را از نظر اثرات قلبی عروقی کنترل کرده و در صورت لزوم ارزیابی کنید. آناگرلاید فاصله QTc الکتروکاردیوگرام را افزایش می دهد و ضربان قلب را در داوطلبان سالم افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. از آناگرلید در بیمارانی که فاکتورهای خطر شناخته شده برای طولانی شدن فاصله QT دارند، مانند سندرم مادرزادی QT طولانی، سابقه شناخته شده طولانی شدن QTc اکتسابی، محصولات دارویی که می توانند فاصله QTc و هیپوکالمی را طولانی کنند استفاده نکنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی باعث افزایش قرار گرفتن در معرض آناگرلید می شود و می تواند خطر طولانی شدن QTc را افزایش دهد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی را از نظر طولانی شدن QTc و سایر عوارض جانبی قلبی عروقی تحت نظر بگیرید. خطرات و مزایای بالقوه درمان با آناگرلید در یک بیمار با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​باید قبل از شروع درمان ارزیابی شود. کاهش دوز آناگرلید در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی. از مصرف آناگرلید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی خودداری کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، برادی آریتمی، یا ناهنجاری های الکترولیتی، نظارت دوره ای با الکتروکاردیوگرام را در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. آناگرلید یک مهارکننده فسفودی استراز 3 (PDE3) است و ممکن است باعث اتساع عروق، تاکی کاردی، تپش قلب و نارسایی احتقانی قلب شود. سایر داروهایی که PDE3 را مهار می کنند در مقایسه با دارونما در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب کلاس III-IV باعث کاهش بقا شده اند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به بیماری قلبی، آناگرلید را تنها زمانی استفاده کنید که فواید آن بیشتر از خطرات آن باشد.

5.2 هیپرتانسیون ریوی مواردی از فشار خون ریوی در بیماران تحت درمان با آناگرلید گزارش شده است. بیماران را از نظر علائم و نشانه های بیماری زمینه ای قلبی-ریوی قبل از شروع و در طول درمان با آناگرلاید ارزیابی کنید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.3 خطر خونریزی استفاده همزمان از آناگرلید و آسپرین باعث افزایش حوادث خونریزی دهنده عمده در یک مطالعه پس از بازاریابی شد. خطرات و مزایای بالقوه مصرف همزمان آناگرلید با آسپرین را ارزیابی کنید، زیرا ممکن است خطرات خونریزی افزایش یابد. بیماران را از نظر خونریزی، از جمله کسانی که درمان همزمان با سایر داروهای شناخته شده برای ایجاد خونریزی دریافت می‌کنند (مانند داروهای ضد انعقاد، مهارکننده‌های PDE3، NSAIDs، عوامل ضد پلاکتی، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین) [به تداخل دارویی (7.3)، فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید.

5.4 سمیت ریوی بیماری های ریوی بینابینی (شامل آلوئولیت آلرژیک، پنومونی ائوزینوفیلیک و پنومونیت بینابینی) گزارش شده است که با استفاده از آناگرلید در گزارش های پس از بازاریابی مرتبط است. اکثر موارد با تنگی نفس پیشرونده همراه با ارتشاح ریه تظاهر می کنند. زمان شروع از 1 هفته تا چند سال پس از شروع آناگرلاید متغیر بود. در صورت مشکوک بودن، آناگرلید را قطع کرده و ارزیابی کنید. علائم ممکن است پس از قطع بهبود یابد [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

سایر مهارکننده های PDE 3: تشدید اثرات اینوتروپیک (7.2) آسپرین و داروهایی که خطر خونریزی را افزایش می دهند: افزایش خطر خونریزی با مصرف همزمان (7.3)

7.1 داروهایی که QT را طولانی می کنند از مصرف آناگرلید در بیمارانی که داروهایی را که ممکن است فاصله QT را طولانی تر کنند خودداری کنید (شامل، اما نه محدود به، کلروکین، کلاریترومایسین، هالوپریدول، متادون، موکسی فلوکساسین، آمیودارون، دیسوپیرامید، پروکائین آمید، و پیموزیدینگ) فارماکولوژی بالینی (12.2)].

7.2 مهارکننده های PDE3 Anagrelide یک مهارکننده فسفودی استراز 3 (PDE3) است. از استفاده از محصولات دارویی با خواص مشابه مانند اینوتروپ ها و سایر مهارکننده های PDE3 (مانند سیلوستازول، میلرینون) خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

7.3 آسپرین و داروهایی که خطر خونریزی را افزایش می دهند تجویز همزمان آناگرلید با دوز یا مکرر آناگرلید و آسپرین، اثرات ضد پلاکتی ex vivo بیشتری نسبت به تجویز آسپرین به تنهایی نشان داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نتایج یک مطالعه مشاهده‌ای در بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی ضروری نشان می‌دهد که میزان حوادث خونریزی‌دهنده اصلی (MHEs) در بیمارانی که با آناگرلید درمان می‌شوند، بیشتر از افراد تحت درمان با سایر درمان‌های کاهش دهنده سلولی است. اکثر حوادث خونریزی دهنده عمده در بیمارانی رخ داد که همزمان درمان ضد تجمعی (عمدتاً آسپرین) را نیز دریافت می کردند. بنابراین، خطرات بالقوه مصرف همزمان آناگرلاید با آسپرین، به ویژه در بیمارانی که پروفایل پرخطر خونریزی دارند، قبل از شروع درمان باید ارزیابی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر خونریزی، به ویژه آنهایی که همزمان با سایر داروهای شناخته شده باعث خونریزی می شوند (مانند داروهای ضد انعقاد، مهارکننده های PDE3، NSAID ها، عوامل ضد پلاکت، مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین) تحت نظر بگیرید.

7.4 تداخلات CYP450 مهارکننده های CYP1A2: آناگرلید و متابولیت فعال آن عمدتاً توسط CYP1A2 متابولیزه می شوند. داروهایی که CYP1A2 را مهار می کنند (مانند فلووکسامین، سیپروفلوکساسین) می توانند قرار گرفتن در معرض آناگرلید را افزایش دهند. بیماران را از نظر رویدادهای قلبی عروقی پایش کنید و در صورت تجویز همزمان مهارکننده‌های CYP1A2، دوزها را بر اساس آن تیتر کنید. القا کننده های CYP1A2: القا کننده های CYP1A2 می توانند قرار گرفتن در معرض آناگرلید را کاهش دهند. بیمارانی که همزمان از القاء کننده های CYP1A2 (مانند امپرازول) استفاده می کنند، ممکن است نیاز به تیتراژ دوز برای جبران کاهش مواجهه با آناگرلید داشته باشند. بسترهای CYP1A2: آناگرلید فعالیت مهاری محدودی نسبت به CYP1A2 در شرایط آزمایشگاهی نشان می‌دهد و ممکن است قرار گرفتن در معرض همزمان سوبستراهای CYP1A2 (مانند تئوفیلین، فلووکسامین، اندانسترون) را تغییر دهد.

نشان داده شده است که در دوزهای بالاتر از توصیه شده، آناگرلید باعث افت فشار خون می شود. گزارش‌هایی از مصرف بیش از حد عمدی با آناگرلید پس از بازاریابی گزارش شده است. علائم گزارش شده شامل تاکی کاردی سینوسی و استفراغ است. علائم با مدیریت حمایتی برطرف شد. کاهش پلاکت از درمان با آناگرلید وابسته به دوز است. بنابراین، ترومبوسیتوپنی، که به طور بالقوه می تواند باعث خونریزی شود، از مصرف بیش از حد انتظار می رود. در صورت مصرف بیش از حد، دوز آناگرلاید را متوقف کنید و تعداد پلاکت ها را از نظر ترومبوسیتوپنی کنترل کنید و عوارض احتمالی مانند خونریزی را بررسی کنید. پس از بازگشت تعداد پلاکت ها به محدوده طبیعی، دوز آناگرلاید را از سر بگیرید.

خلاصه خطر داده‌های موجود از گزارش‌های موردی مصرف آناگرلید در زنان باردار، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. در مطالعات جنین و جنین حیوانی، تاخیر در رشد جنین (تأخیر استخوان‌سازی اسکلتی و کاهش وزن بدن) در موش‌هایی مشاهده شد که آناگرلید هیدروکلراید در طول اندام‌زایی با دوزهای تقریباً 97 برابر حداکثر دوز بالینی (10 میلی‌گرم در روز) بر اساس سطح بدن (به داده‌ها) تجویز شد. اثرات نامطلوبی بر پیامدهای مادر و جنین مرتبط با ترومبوسیتمی در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش زمینه تخمینی نقص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی مرتبط با بیماری خطر مادر و/یا جنین/جنین حوادث ترومبوتیک، مانند سکته مغزی، ترومبوز ورید عمقی، یا انفارکتوس میوکارد، می توانند از عوارض ترومبوسیتمی باشند. ترومبوسیتمی در بارداری با افزایش خطر سقط جنین، مرده زایی و سایر پیامدهای مادری مانند پره اکلامپسی همراه است. داده های حیوانی آناگرلید هیدروکلراید به صورت خوراکی به موش ها و خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی در دوزهای تا 900 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها و تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش ها (به ترتیب 875 و 39 بار، حداکثر دوز بالینی سطح بدن بر اساس 1 میلی گرم در روز) تجویز شد. در موش‌ها، تأخیر در رشد از جمله کاهش وزن جنین به میزان 300 و 900 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و تأخیر در استخوان‌سازی اسکلتی در دوزهای mg/kg 100 و بالاتر مشاهده شد. دوز mg/kg/day 100 (600 mg/m2/day) در موش‌ها تقریباً 97 برابر حداکثر دوز بالینی بر اساس سطح بدن است. هیچ اثر نامطلوب جنینی در خرگوش در بالاترین دوز mg/kg/day 20 (39 برابر حداکثر دوز بالینی بر اساس سطح بدن) مشاهده نشد. در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان که بر روی موش‌های ماده انجام شد، آناگرلید هیدروکلراید در دوزهای خوراکی 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (58 برابر حداکثر دوز بالینی بر اساس سطح بدن) یا بالاتر در طول ارگانوژنز از طریق شیردهی، باعث تاخیر یا انسداد زایمان شد، مرگ و میرهای غیرزایمان باعث افزایش مرگ و میر جنین‌های باردار و افزایش مرگ و میر آنها شد. در یک مطالعه انتقال جفت، یک دوز خوراکی [14C]-آناگرلید هیدروکلراید (3 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در روز 17 حاملگی به موش‌های باردار داده شد. رادیواکتیویته مرتبط با دارو در بافت مادر و جنین مشاهده شد.

ایمنی و اثربخشی آناگرلید در کودکان 7 سال و بالاتر ثابت شده است. هیچ اطلاعاتی برای کودکان زیر 7 سال وجود ندارد. استفاده از آناگرلید در این بیماران اطفال با شواهدی از مطالعات کافی و کنترل شده آناگرلید در بزرگسالان با داده های فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک و ایمنی اضافی در 18 بیمار کودک 7 تا 16 ساله با ترومبوسیتمی ثانویه به ET [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.3)، مطالعات بالینی، حمایت می شود. (14)]. هیچ روند یا تفاوت آشکاری در انواع عوارض جانبی مشاهده شده بین بیماران اطفال در مقایسه با بیماران بزرگسال وجود نداشت [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

از 942 نفر در مطالعات بالینی آناگرلید، 42.1٪ 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 14.9٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

آناگرلید هیدروکلراید، USP یک عامل کاهش دهنده پلاکت است. نام شیمیایی آن 6،7-دی کلرو-1،5-دی هیدرویمیدازو[2،1-b]quinazolin-2(3H)-one monohydrochloride monohydrate است. فرمول مولکولی C 10 H 7 Cl 2 N 3 O است

• HCl
• H 2 O که مربوط به وزن مولکولی 310.59 است. فرمول ساختاری این است: آناگرلید هیدروکلراید یک پودر مایل به سفید است. بسیار کمی در آب حل می شود و در دی متیل سولفوکسید و دی متیل فرمامید کمی حل می شود. هر کپسول Anagrelide USP، برای تجویز خوراکی، حاوی 0.5 میلی گرم یا 1 میلی گرم پایه آناگرلید (به عنوان آناگرلید هیدروکلراید، USP) است و دارای مواد غیرفعال زیر است: لاکتوز بی آب، سلولز میکروکریستالی، کروسپوویدون، پوویدون، سدیم لوریل سولفات و منیزیم. کپسول های ژلاتین سخت حاوی دی اکسید تیتانیوم، ژلاتین، FD&C Red No. 40 و آب تصفیه شده است. کپسول های 0.5 میلی گرمی همچنین حاوی اکسید آهن سیاه رنگ و FD&C قرمز شماره 3 هستند. کپسول های 1 میلی گرمی همچنین حاوی FD&C آبی شماره 1 و FD&C زرد شماره 6 هستند. علاوه بر این، جوهر چاپ سیاه حاوی اکسید آهن سیاه، الکل بوتیل، الکل دهیدراته، ایزوپروپیل الکل، هیدرومونکس پروپیل، پروپیل، پروپیل هیدرومونکس، پروپیل، پروپیل هیدرومونکس، پروپیل، پروپیل. ساختار

مکانیسم دقیقی که توسط آناگرلید باعث کاهش تعداد پلاکت خون می شود ناشناخته است. در مطالعات کشت سلولی، آناگرلید بیان فاکتورهای رونویسی از جمله GATA-1 و FOG-1 مورد نیاز برای مگاکاریوسیتوپوز را سرکوب کرد و در نهایت منجر به کاهش تولید پلاکت شد.

در خون گرفته شده از داوطلبان عادی تحت درمان با آناگرلید، اختلال در مرحله پس از میتوز رشد مگاکاریوسیت و کاهش اندازه مگاکاریوسیت و پلوئیدی مشاهده شد. در دوزهای درمانی، آناگرلید تغییرات قابل توجهی در تعداد گلبول های سفید یا پارامترهای انعقادی ایجاد نمی کند و ممکن است اثر کوچک، اما از نظر بالینی ناچیز بر پارامترهای گلبول قرمز داشته باشد. متابولیت فعال، 3-هیدروکسی آناگرلید، دارای قدرت و کارایی مشابه با آناگرلید در اثر کاهش پلاکت است. با این حال، قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC پلاسما) با 3-هیدروکسی آناگرلید تقریباً 2 برابر بیشتر از آناگرلید است. آناگرلید و 3-هیدروکسی آناگرلید AMP فسفودی استراز حلقوی 3 (PDE3) را مهار می کنند و 3-هیدروکسی آناگرلید تقریباً چهل برابر قوی تر از آناگرلید است (IC 50s = 0.9 و 36 نانومولار، به ترتیب). مهار PDE3 تولید پلاکت را تغییر نمی دهد. مهارکننده های PDE3 به عنوان یک کلاس می توانند تجمع پلاکتی را مهار کنند. با این حال، مهار قابل توجهی از تجمع پلاکتی تنها در دوزهای آناگرلید بالاتر از دوزهایی که معمولاً برای کاهش تعداد پلاکت لازم است مشاهده می شود. مهارکننده های PDE3 دارای اثرات قلبی عروقی (CV) از جمله اتساع عروق، اینوتروپی مثبت و کرونوتروپی هستند. الکتروفیزیولوژی قلب اثر دوز آناگرلید (0.5 میلی گرم و 2.5 میلی گرم دوزهای تک) بر ضربان قلب و پتانسیل طولانی شدن فاصله QTc در یک مطالعه متقاطع دوسوکور، تصادفی، کنترل شده با دارونما و فعال در 60 مرد و زن بالغ سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. افزایش وابسته به دوز در ضربان قلب مشاهده شد، با حداکثر افزایش در حوالی زمان حداکثر غلظت دارو (5/0 تا 4 ساعت). حداکثر تغییر در میانگین ضربان قلب در 2 ساعت پس از تجویز رخ داد و 7.8+ ضربه در دقیقه (bpm) برای 0.5 میلی گرم و 29.1 + برای 2.5 میلی گرم بود. افزایش وابسته به دوز در میانگین QTc مشاهده شد. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تغییر در QTcI (اصلاح فرد آزمودنی) از دارونما پس از اصلاح پایه به ترتیب 7.0 (9.8) میلی‌ثانیه و 13.0 (15.7) میلی‌ثانیه پس از دوزهای آناگرلید 0.5 و 2.5 میلی‌گرم بود.

تناسب دوز در محدوده دوز 0.5 تا 2.5 میلی گرم یافت شده است. جذب پس از مصرف خوراکی آناگرلید، حداقل 70 درصد آن از دستگاه گوارش جذب می شود. در افراد روزه دار، حداکثر غلظت پلاسمایی آناگرلید در حدود 1 ساعت پس از تجویز رخ می دهد. داده‌های فارماکوکینتیک به‌دست‌آمده از داوطلبان سالم با مقایسه فارماکوکینتیک آناگرلید در حالت‌های تغذیه‌شده و ناشتا نشان داد که تجویز دوز 1 میلی‌گرمی آناگرلید همراه با غذا Cmax را 14 درصد کاهش داد، اما AUC را 20 درصد افزایش داد. غذا Cmax متابولیت فعال 3-هیدروکسی آناگرلید را تا 29% کاهش داد، اگرچه هیچ تاثیری بر AUC نداشت. دفع آناگرلید و 3 - هیدروکسی آناگرلید به ترتیب با نیمه عمر پلاسمایی تقریباً 1.5 و 2.5 ساعت حذف می شوند. آناگرلاید و 3-هیدروکسی آناگرلید در هنگام تجویز دوزهای بالینی در پلاسما تجمع نمی یابند. متابولیسم: آناگرلید عمدتاً توسط CYP1A2 به متابولیت فعال 3-هیدروکسی آناگرلید متابولیزه می شود که متعاقباً توسط CYP1A2 به متابولیت غیرفعال RL603 متابولیزه می شود. کمتر از 1٪ از دوز تجویز شده در ادرار به عنوان آناگرلید و تقریباً 3٪ و 16-20٪ از دوز تجویز شده به ترتیب به عنوان 3 - هیدروکسی آناگرلید و RL603 بازیابی می شود. تداخلات دارویی آسپرین: در دو مطالعه برهمکنش فارماکودینامیک در افراد سالم، مصرف همزمان آناگرلید 1 میلی‌گرم و آسپرین 900 میلی‌گرم یا دوز مکرر آناگرلید 1 میلی‌گرم یک‌بار در روز و آسپرین 75 میلی‌گرم یک‌بار در روز، اثرات ضد پلاکتی بیشتری را نسبت به تجویز آسپرین به تنهایی نشان داد. تجویز همزمان آناگرلید 1 میلی‌گرم و آسپرین 900 میلی‌گرم در دوزهای منفرد تأثیری بر زمان خونریزی، زمان پروترومبین (PT) یا زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال (aPTT) نداشت. دیگوکسین یا وارفارین: مطالعات برهمکنش درون تنی در انسان نشان داده است که آناگرلید بر خواص فارماکوکینتیک دیگوکسین یا وارفارین تأثیر نمی گذارد و همچنین دیگوکسین یا وارفارین بر خواص فارماکوکینتیک آناگرلید تأثیر نمی گذارد. جمعیت های خاص کودکان: Cmax و AUC آناگرلید با دوز نرمال شده در کودکان و نوجوانان (محدوده سنی 7 تا 16 سال) با ترومبوسیتمی ضروری به ترتیب 17 و 56 درصد بیشتر از بیماران بزرگسال (19 تا 57 سال) بود. سالمندان: Cmax و AUC آناگرلید در بیماران مسن (محدوده سنی 65 تا 75 سال) به ترتیب 36٪ و 61٪ بیشتر از بزرگسالان جوان (محدوده سنی 22 تا 50 سال) بود، اما Cmax و AUC متابولیت فعال، 3-هیدروکسی آناگرلید، به ترتیب در بیماران مسن 42٪ و 37٪ کمتر بود. نارسایی کلیه: مطالعه فارماکوکینتیک در یک دوز 1 میلی گرم آناگرلید در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) هیچ اثر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک آناگرلید نشان نداد. نارسایی کبدی: یک مطالعه فارماکوکینتیک در یک دوز 1 میلی گرم آناگرلید در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(امتیاز Child Pugh 7-9) افزایش 2 برابری در میانگین آناگرلید C max و افزایش 8 برابری در قرار گرفتن در معرض کل (AUC) با آناگرلید را در مقایسه با افراد سالم نشان داد. علاوه بر این، افراد مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی، 24 درصد میانگین 3-هیدروکسی آناگرلید C max کمتر و 77 درصد میانگین AUC 3-هیدروکسی آناگرلید را در مقایسه با افراد سالم نشان دادند.

و جهش زایی و اختلال باروری در یک مطالعه سرطان زایی موش صحرایی دو ساله، بروز بیشتر آدنوکارسینوم رحم، نسبت به گروه شاهد، در زنان دریافت کننده 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حداقل 174 برابر قرار گرفتن در معرض AUC انسان پس از دوز 1 میلی گرم دو بار در روز) مشاهده شد. فئوکروموسیتوم آدرنال نسبت به گروه کنترل در مردان دریافت کننده mg/kg/day 3 و بالاتر، و در زنان دریافت کننده mg/kg/day 10 و بالاتر (به ترتیب حداقل 10 و 18 برابر قرار گرفتن در معرض AUC انسان پس از دوز 1 میلی گرم دو بار در روز) افزایش یافت. آناگرلید هیدروکلراید در سنجش جهش زایی باکتریایی (Ames) یا سلول لنفوم موش (L5178Y، TK+/-) در سنجش جهش رو به جلو جهش زا نبود، و در روش انحراف کروموزوم آزمایشگاهی با استفاده از لنفوسیت های درون لنفوسیتی انسانی یا لنفوسیت های درون هسته ای، کلاستوژنیک نبود. آناگرلید هیدروکلراید در دوزهای خوراکی تا 240 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (233 برابر دوز توصیه شده انسانی 10 میلی گرم در روز بر اساس سطح بدن) هیچ تأثیری بر باروری و عملکرد تولید مثل موش های صحرایی نر نداشت. با این حال، در مطالعات باروری در موش‌های ماده، دوزهای خوراکی 30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (29 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس سطح بدن) یا بالاتر منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه‌گزینی و کاهش تعداد جنین‌های زنده شد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار دوز: به بیمار بگویید که دوز او به صورت هفتگی تنظیم می شود تا زمانی که دوزی دریافت کند که پلاکت هایش را به سطح مناسب کاهش دهد. این همچنین به بیمار کمک می کند تا با عوارض جانبی رایج سازگار شود. به بیمار بگویید در صورت بروز مشکلات تحمل با پزشک خود تماس بگیرد، بنابراین دوز یا دفعات دوز را می توان تنظیم کرد [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. اثرات قلبی عروقی: به بیمار بگویید در صورت احساس درد قفسه سینه، تپش قلب یا احساس نامنظم بودن ضربان قلب، فوراً با پزشک تماس بگیرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. خطر ابتلا به فشار خون ریوی: به بیمار بگویید اگر دچار تنگی نفس، تورم در پاها یا مچ پا شد، یا رنگ لب ها و پوست مایل به آبی شد، فوراً با پزشک تماس بگیرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. خطر خونریزی: به بیمار هشدار دهید که مصرف همزمان آسپرین (یا سایر داروهایی که بر لخته شدن خون تأثیر می گذارد) ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد. به بیمار بگویید اگر علائم یا علائم خونریزی (مانند استفراغ خون، دفع مدفوع خونی یا سیاه) یا کبودی/کبودی غیرقابل توضیح را راحت‌تر از حد معمول تجربه کرد، فوراً با پزشک تماس بگیرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. شیردهی: به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با آناگرلید و تا یک هفته پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری: توصیه کنید زنانی که تحت درمان بالقوه باروری با آناگرلید هستند ممکن است باروری را مختل کند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. همه علائم تجاری متعلق به صاحبان مربوطه می باشد. تولید کننده: Esjay Pharma Private Limited، Sipcot Industrial Park, Kanchipuram, Tamilnadu, India – 602117 توزیع شده توسط: ANI Pharmaceuticals, Inc. Baudette, MN 56623 P3465/00/25 تجدید نظر: 08/20