Ziftomenib

KOMZIFTI برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به لوسمی حاد میلوئیدی عود کننده یا مقاوم به درمان (AML) با جهش حساس نوکلئوفوسمین 1 (NPM1) که هیچ گزینه درمانی جایگزین رضایت بخشی ندارند [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.1)، فارماکولوژی بالینی، (12) و مطالعات Clinical Pharmacology (12). KOMZIFTI یک مهار کننده منین است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به لوسمی میلوئید حاد عودکننده یا مقاوم به درمان (AML) با جهش حساس نوکلئوفوسمین 1 (NPM1) که هیچ گزینه درمانی جایگزین رضایت بخشی ندارند، نشان داده شده است. (1)

بیماران را برای درمان با KOMZIFTI بر اساس وجود جهش NPM1 انتخاب کنید. (2.1) دوز توصیه شده: 600 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول. برای بیمارانی که پیشرفت بیماری تایید شده یا سمیت غیرقابل قبولی ندارند، حداقل 6 ماه درمان کنید تا زمان برای پاسخ بالینی در نظر گرفته شود. (2.2) برای دستورالعمل های تجویز و تغییرات دوز به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.3، 2.4، 2.5)

2.1 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان AML عودکننده یا مقاوم به درمان با KOMZIFTI بر اساس وجود یک جهش NPM1 انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. آزمایش تایید شده توسط FDA برای تشخیص جهش های NPM1 در حال حاضر در دسترس نیست.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده KOMZIFTI 600 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول است. تا زمانی که تعداد گلبول های سفید خون (WBC) به کمتر از 25×10⁹/L کاهش نیابد، KOMZIFTI را شروع نکنید. برای بیماران بدون پیشرفت بیماری تایید شده یا سمیت غیرقابل قبول، درمان حداقل 6 ماه توصیه می شود تا زمان برای پاسخ بالینی در نظر گرفته شود.

2.3 دستورالعمل مصرف KOMZIFTI را یک بار در روز با معده خالی (حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا) تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. KOMZIFTI را به صورت خوراکی تقریباً در همان زمان هر روز تجویز کنید. کپسول ها را به طور کامل قورت دهید. از باز کردن، شکستن یا جویدن کپسول خودداری کنید. اگر یک دوز از KOMZIFTI فراموش شد یا در زمان معمول مصرف نشد، دوز را در اسرع وقت در همان روز و حداقل 12 ساعت قبل از دوز برنامه ریزی شده بعدی تجویز کنید. روز بعد به برنامه عادی برگردید. 2 دوز را در عرض 12 ساعت تجویز نکنید.

2.4 تغییر دوز برای استفاده همزمان از عوامل کاهش دهنده اسید از استفاده همزمان از مهارکننده های پمپ پروتون (PPIs) با KOMZIFTI خودداری کنید. از مصرف همزمان یک آنتاگونیست گیرنده هیستامین-2 (H2) یا یک آنتی اسید موضعی با KOMZIFTI خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اگر نمی توان از مصرف همزمان خودداری کرد: KOMZIFTI را 2 ساعت قبل یا 10 ساعت پس از تجویز آنتاگونیست گیرنده H2 مصرف کنید. KOMZIFTI را 2 ساعت قبل یا 2 ساعت پس از تجویز یک آنتی اسید موضعی مصرف کنید.

2.5 اصلاحات دوز برای واکنش های نامطلوب هر گونه ناهنجاری را به سرعت مدیریت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) و واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. طبق جدول 1 و جدول 2 دوز را برای عوارض جانبی قطع یا کاهش دهید. جدول 1 اصلاحات مدیریتی و دوز توصیه شده برای KOMZIFTI برای واکنش های نامطلوب واکنش نامطلوب یک اقدام توصیه شده یک موسسه سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (NCI CTCAE) نسخه 5.0. b درجه 1 خفیف، درجه 2 متوسط، درجه 3 شدید، درجه 4 تهدید کننده زندگی است. c برای سطوح دوز کاهش یافته به جدول 2 مراجعه کنید. سندرم تمایز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] اگر به سندرم تمایز مشکوک هستید، KOMZIFTI را قطع کنید. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک را تجویز کنید و نظارت بر همودینامیک را تا رفع علائم و حداقل به مدت 3 روز آغاز کنید و مراقبت های حمایتی را ارائه دهید. زمانی که علائم و نشانه‌ها بهبود یافتند و درجه 2 b بودند، KOMZIFTI را در همان سطح دوز از سر بگیرید. لکوسیتوز غیر عفونی (به عنوان مثال، افزایش ناگهانی یا قابل توجه گلبول های سفید (WBC) شامل دو برابر شدن WBC در 2 هفته اول تجویز یا افزایش مطلق 10 × 109 / L) سندرم تمایز را ارزیابی کنید. درمان را با هیدروکسی اوره، طبق روش‌های استاندارد نهادی، و لوکافرزیس در صورت اندیکاسیون بالینی آغاز کنید. هیدروکسی اوره مخروطی تنها پس از بهبود یا رفع لکوسیتوز. اگر لکوسیتوز با هیدروکسی اوره ظرف 48 ساعت کنترل نشد، KOMZIFTI را قطع کنید. در صورت قطع، پس از کنترل شمارش WBC، KOMZIFTI را در همان سطح دوز از سر بگیرید. عوارض جانبی غیرهماتولوژیک درجه ≥ 3 b [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] KOMZIFTI را تا زمان بهبودی به درجه ≤ 2 b قطع کنید. KOMZIFTI را در همان سطح دوز از سر بگیرید. اگر همان سمیت درجه ≥ 3 عود کرد، KOMZIFTI را تا زمان بهبودی به درجه ≤ 2 b قطع کنید. KOMZIFTI را با دوز کاهش یافته مجدداً راه اندازی کنید. جدول 2 کاهش دوز توصیه شده برای KOMZIFTI برای عوارض جانبی *در بیمارانی که قادر به تحمل 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز پس از کاهش دوز دوم نیستند، به طور دائم KOMZIFTI را قطع کنید. دوز توصیه شده کاهش دوز اول 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز دوز دوم کاهش 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز

کپسول های ziftomenib با قدرت 200 میلی گرم موجود است. کپسول ها سفید هستند و با جوهر مشکی "ZIF 200" حک شده اند. کپسول: 200 میلی گرم (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A4: از نظر عوارض جانبی بیشتر تحت نظر باشید. ( 7.1 ) القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1) مهارکننده های پمپ پروتون: از مصرف همزمان خودداری کنید. (2.4، 7.1) آنتاگونیست ها و آنتی اسیدها گیرنده H2: از مصرف همزمان خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، زمان مصرف KOMZIFTI را تغییر دهید. (2.4، 7.1) داروهایی که فاصله QTc را طولانی می کنند: از مصرف همزمان خودداری کنید. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، بیماران را بیشتر از نظر طولانی شدن فاصله QTc تحت نظر بگیرید. (5.2، 7.1)

7.1 تأثیر سایر داروها بر مهارکننده‌های CYP3A4 قوی یا متوسط KOMZIFTI بیماران را بیشتر از نظر عوارض جانبی مرتبط با KOMZIFTI تحت نظر قرار دهید. Ziftomenib در درجه اول توسط CYP3A متابولیزه می شود. مصرف همزمان KOMZIFTI با مهارکننده های CYP3A4 قوی یا متوسط، قرار گرفتن در معرض زیفتومنیب را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مانند طولانی شدن QT را افزایش دهد. القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 از مصرف همزمان KOMZIFTI با القا کننده های CYP3A4 قوی یا متوسط ​​خودداری کنید. Ziftomenib در درجه اول توسط CYP3A متابولیزه می شود. مصرف همزمان KOMZIFTI با القاکننده های CYP3A4 قوی یا متوسط ​​ممکن است قرار گرفتن در معرض زیفتومنیب را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی KOMZIFTI را کاهش دهد. عوامل کاهش دهنده اسید معده تجویز همزمان زیفتومنیب با مهارکننده های پمپ پروتون (PPIs) قرار گرفتن در معرض زیفتومنیب را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی KOMZIFTI را کاهش دهد. از مصرف همزمان KOMZIFTI با PPI خودداری کنید. از مصرف همزمان KOMZIFTI با آنتاگونیست های گیرنده H2 (H2RAs) یا آنتی اسیدهای موضعی خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، زمان مصرف KOMZIFTI را تغییر دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند از مصرف همزمان KOMZIFTI با سایر محصولات با پتانسیل شناخته شده برای طولانی کردن فاصله QTc خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، هنگام شروع، در حین مصرف همزمان، و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، نوار قلب دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اگر فاصله QTc > 500 میلی ثانیه باشد یا تغییر از خط پایه > 60 میلی ثانیه باشد، KOMZIFTI را قطع کنید [دوز و تجویز (2.5) را ببینید]. Ziftomenib باعث طولانی شدن فاصله QTc می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. مصرف همزمان KOMZIFTI با سایر محصولاتی که فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند، ممکن است منجر به افزایش بیشتر فاصله QTc و عوارض جانبی مرتبط با طولانی شدن فاصله QTc، از جمله تورساد د پوینت، سایر آریتمی‌های جدی و مرگ ناگهانی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، KOMZIFTI می‌تواند باعث آسیب جنین و جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف KOMZIFTI در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی ziftomenib به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به پیامدهای رشدی نامطلوب، از جمله مرگ و میر جنینی- جنینی، ناهنجاری‌های ساختاری، و تغییر رشد جنین در مواجهه با مادر تقریباً 0.3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز توصیه‌شده بود (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی Ziftomenib به صورت خوراکی دو بار در روز به موش های باردار در دوزهای 6، 20 و 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام زایی (روزهای حاملگی 6-15) تجویز شد. کاهش وزن بدن جنین، کشندگی جنین و جنین، ناهنجاری‌ها و تغییرات خارجی و اسکلتی جنین (شکاف کام، قوس‌های گردنی به هم چسبیده، وجود مهره‌های کمری به هم چسبیده و/یا غضروف دنده‌ای نامرتب، نبود یا کوتاه بودن دنده‌ها، محل اضافی در استخوان بخیه یا استخوان زانو شکافته، جمجمه بدون بخیه، شکاف کاسه‌دار و/یا استخوان‌های استخوانی ناقص استخوانی) در تمام دوزها مشاهده شد. در دوز 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش، قرار گرفتن در معرض مادر تقریباً 0.3 برابر انسان در دوز توصیه شده 600 میلی گرم یک بار در روز بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود زیفتومنیب یا متابولیت های آن در شیر انسان یا اثرات زیفتومنیب یا متابولیت های آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی در کودک شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با KOMZIFTI و تا 2 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 ماده ها و نرها با پتانسیل باروری بر اساس یافته های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر آن، KOMZIFTI هنگام تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری بررسی وضعیت بارداری در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع KOMZIFTI. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با KOMZIFTI و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با KOMZIFTI و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری بر اساس یافته ها در حیوانات، KOMZIFTI ممکن است باروری را در زنان و مردان بالقوه باروری مختل کند. یافته ها در حیوانات پس از یک دوره بهبودی 4 هفته ای قابل برگشت نبود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی KOMZIFTI در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 112 بیمار مبتلا به AML عودکننده یا مقاوم با جهش NPM1 تحت درمان با KOMZIFTI، 70 (63%) بیمار 65 سال یا بیشتر و 31 (28%) 75 سال یا بیشتر داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی، ایمنی، یا فارماکوکینتیک KOMZIFTI بین بیماران 65 ساله یا مسن تر و بیماران جوان تر مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​(CL Cr 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز نیست. اثرات نارسایی شدید کلیوی (CL Cr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی برای بیماران با اختلال کبدی خفیف (بیلی روبین کمتر یا مساوی ULN و AST بیشتر از ULN یا بیلی روبین کمتر یا مساوی 1.5 x ULN) یا متوسط ​​(بیلی روبین 1.5 تا 3 x ULN) نیازی به تنظیم دوز نیست. اثرات نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین بیش از 3 x ULN) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر براساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، KOMZIFTI می‌تواند باعث آسیب جنین و جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف KOMZIFTI در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی ziftomenib به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به پیامدهای رشدی نامطلوب، از جمله مرگ و میر جنینی- جنینی، ناهنجاری‌های ساختاری، و تغییر رشد جنین در مواجهه با مادر تقریباً 0.3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز توصیه‌شده بود (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی Ziftomenib به صورت خوراکی دو بار در روز به موش های باردار در دوزهای 6، 20 و 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام زایی (روزهای حاملگی 6-15) تجویز شد. کاهش وزن بدن جنین، کشندگی جنین و جنین، ناهنجاری‌ها و تغییرات خارجی و اسکلتی جنین (شکاف کام، قوس‌های گردنی به هم چسبیده، وجود مهره‌های کمری به هم چسبیده و/یا غضروف دنده‌ای نامرتب، نبود یا کوتاه بودن دنده‌ها، محل اضافی در استخوان بخیه یا استخوان زانو شکافته، جمجمه بدون بخیه، شکاف کاسه‌دار و/یا استخوان‌های استخوانی ناقص استخوانی) در تمام دوزها مشاهده شد. در دوز 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش، قرار گرفتن در معرض مادر تقریباً 0.3 برابر انسان در دوز توصیه شده 600 میلی گرم یک بار در روز بود.

ایمنی و اثربخشی KOMZIFTI در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از 112 بیمار مبتلا به AML عودکننده یا مقاوم با جهش NPM1 تحت درمان با KOMZIFTI، 70 بیمار (63%) 65 سال یا بیشتر و 31 بیمار (28%) 75 سال یا بیشتر داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی، ایمنی، یا فارماکوکینتیک KOMZIFTI بین بیماران 65 ساله یا مسن تر و بیماران جوان تر مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

KOMZIFTI حاوی ziftomenib، یک مهارکننده منین است. نام شیمیایی (S)-4-متیل-5-((4-((2-(متیل آمینو)-6-(2،2،2-تری فلوئورواتیل) تینو[2،3-d] پیریمیدین-4-یل) آمینو)پیپریدین-1-ایل) متیل)-1-(2-(4-(متیل سولفونیل)-1-پیپرا است. -ایندول-2-کربونیتریل. ساختار شیمیایی این است: فرمول مولکولی C 33 H 42 F 3 N 9 O 2 S 2 و وزن مولکولی 717.88 گرم بر مول است. Ziftomenib پودری سفید تا مایل به سفید است و در محلول آبی با pH 1.2 بسیار حل می شود و در pH ≥4 عملاً نامحلول است. KOMZIFTI (ziftomenib) به صورت کپسول 200 میلی گرمی برای مصرف خوراکی موجود است. هر کپسول KOMZIFTI حاوی 200 میلی گرم زیفتومنیب و مواد غیرفعال زیر است: سدیم کراسکارملوز، استئارات منیزیم، مانیتول، سلولز میکروکریستالی و سدیم لوریل سولفات. پوسته کپسول، که با جوهر سیاه حک شده است، حاوی مواد غیرفعال زیر است: هیپروملوز و دی اکسید تیتانیوم. ساختار شیمیایی

Ziftomenib is a menin inhibitor that blocks the interaction of menin and lysine [K]-specific methyltransferase 2A (KMT2A). Acute leukemias can be driven by mutations in NPM1 that recruit the wild-type menin-KMT2A complex to promoters of leukemogenic genes. Susceptible NPM1 mutations are defined as those that result in loss of the nucleolar localization signal and the insertion of a new nuclear export signal leading to cytoplasmic accumulation of mutant NPM1 protein that disrupts normal cell function and drives leukemogenesis through altered gene expression. Pharmacologic disruption of the menin-KMT2A protein-protein interaction by ziftomenib blocks oncogenic activity of mutant NPM1, which induces differentiation of leukemic cells as evidenced by increased expression of differentiation markers. In nonclinical studies, ziftomenib demonstrated in vitro and in vivo antitumor activity in models of NPM1 -mutant leukemia.

Ziftomenib exposure-response relationships have not been fully characterized and the time course of pharmacodynamic response is unknown. Cardiac Electrophysiology The effect of KOMZIFTI on the QTc interval was evaluated at 600 mg (the approved recommended dosage) in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia in KO-MEN-001 (n=133). The increase in the QTc interval was concentration-dependent with the largest mean increase in QTc interval predicted to be 7.7 ms (upper confidence interval = 12.6 ms) after administration of ziftomenib 600 mg once daily. There were 9 subjects (7%) with QTcF > 500 ms and an increase in QTc > 60 ms over baseline [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] .

Ziftomenib pharmacokinetics were characterized in patients with relapsed or refractory AML. Pharmacokinetic parameters are presented as mean (% CV), unless otherwise specified. Table 5 Ziftomenib Pharmacokinetics in Patients with R/R AML Abbreviations: C max = maximum plasma concentration; AUC = area under the time concentration curve; T max = time to peak concentration a Steady-state (Cycle 2 Day 1). b Approximately 1,000 calories, 60% fat, 25% carbohydrates, 15% protein. Parameter Dosage 600 mg once daily (with strong CYP3A4 inhibitors) 600 mg once daily (without CYP3A4 inhibitors) General Information Exposure a C max (ng/mL) 617 (33) 288 (41) AUC (ng

• h/mL) 13,185 (36) 5,512 (48) Dose Proportionality Dose proportional over 200 mg to 600 mg once daily doses (0.33 to 1.0 times the recommended dose of 600 mg once daily) Accumulation ~ 3-fold Absorption T max [Median (range)] (hours) 4.1 (0.5, 8.15) Absolute Bioavailability 12.9% Effect of Food High-Fat Meal b AUC and C max increased 4-fold Distribution Apparent Volume of Distribution (L) 30100 (98%) Protein Binding 99% (albumin) Elimination Half-Life (hours) 189.8 (23) 93.6 (21) Apparent Clearance (L/h) 41.5 (29) 101.2 (27) Metabolism Primary Pathway CYP3A Excretion Feces 86% (73% as unchanged drug) Urine 0.5% (0.03% as unchanged drug) Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of ziftomenib were observed based on age (18 to 86 years), sex, race, ethnicity, mild (bilirubin less than or equal to ULN and AST greater than ULN or bilirubin less than or equal to 1.5 x ULN) or moderate (bilirubin 1.5 to 3 x ULN) hepatic impairment, or mild to moderate (CL Cr 30 to 89 mL/min) renal impairment. The effects of severe hepatic impairment (bilirubin greater than 3 x ULN) or severe renal impairment (CL Cr less than 30 mL/min) on ziftomenib pharmacokinetics have not been studied. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Gastric Acid Reducing Agents: Administration of PPIs reduced ziftomenib AUC 0-inf by 53% and C max by 70%. Strong, Moderate, or Weak CYP3A4 Inhibitors: Itraconazole, voriconazole, and posaconazole (strong CYP3A4 inhibitors) are estimated to increase ziftomenib AUC by up to 3-fold and C max by up to 2-fold. Erythromycin, fluconazole, and isavuconazole (moderate CYP3A4 inhibitors) are estimated to increase ziftomenib AUC by up to 2-fold and C max by up to 2-fold. Cimetidine (weak CYP3A inhibitor) is estimated to increase ziftomenib AUC and C max by up to 1.4-fold. Strong, Moderate, or Weak CYP3A4 Inducers: Rifampin (strong CYP3A4 inducer) is estimated to decrease ziftomenib AUC by up to 80% and C max by up to 70%. Efavirenz (moderate CYP3A4 inducer) is estimated to decrease ziftomenib AUC and C max by up to 70%. Dexamethasone (weak CYP3A4 inducer) is estimated to decrease ziftomenib AUC and C max by up to 40%. CYP3A4 Substrates: Ziftomenib is predicted to increase the AUC and C max of midazolam (CYP3A4 substrate) up to 1.9- and 1.4-fold, respectively, when ziftomenib is administered alone. Other Drugs: Ziftomenib is not predicted to have clinically significant effects on the exposure of repaglinide (CYP2C8 substrate), ( S )-warfarin (CYP2C9 substrate), omeprazole (CYP2C19 substrate), and raltegravir (UGT1A1 substrate). In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP450) Enzymes: Ziftomenib does not inhibit CYP1A2 or CYP2D6. Ziftomenib induces CYP1A2 but not CYP2B6 or CYP3A4. UDP-Glucuronosyltransferase (UGT): Ziftomenib inhibits UGT1A9 and UGT2B17. Transporter Systems: Ziftomenib is a substrate of P-gp and BCRP, but not BSEP or MRP. Ziftomenib does not inhibit P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, or MRP2.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenicity studies have not been conducted with ziftomenib. In a repeat dose toxicity study in mice treated with ziftomenib for 13 weeks, lymphoma was observed in multiple organs in one animal. Ziftomenib was not mutagenic in an in vitro bacterial reverse mutation assay and was not genotoxic in an in vitro micronucleus assay or in an in vivo mouse bone marrow micronucleus assay. Fertility studies in animals have not been conducted with ziftomenib. In a repeat dose, 13-week toxicity study in dogs treated with twice daily oral administration of ziftomenib at 6, 20, or 60 mg/kg/day, changes were reported in male and female reproductive organs, including decreased mean testis weight, increased vacuolation of the seminiferous tubular epithelial cells, marked decrease in sperm in the epididymal lumen at ≥ 20 mg/kg/day, and fewer developing follicles in the ovaries at ≥ 60 mg/kg/day. At the dose of 20 mg/kg/day in dogs, exposures (AUC) were as low as 0.3 times the human exposure (AUC) at the recommended dose. At the dose of 60 mg/kg/day, exposures were as low as 1.2 times the human exposure at the recommended dose. Reversibility was not assessed at 20 mg/kg/day and findings were not reversible at 60 mg/kg/day after the 4-week recovery period.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide ). Differentiation Syndrome Advise patients of the risk of developing differentiation syndrome as early as 3 days after the start of therapy and during treatment. Instruct patients to immediately report any symptoms suggestive of differentiation syndrome, such as fever, joint or bone pain, dizziness, shortness of breath or difficulty breathing, cough, chest pain, rapid weight gain, rash, decreased urinary output, or swelling in the hands, feet, ankles, or legs, to their healthcare provider for further evaluation [see Boxed Warning and Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Prolonged QT Interval Advise patients to consult their healthcare provider immediately if they feel faint, lose consciousness, or have signs or symptoms suggestive of arrhythmia. Advise patients with a history of hypokalemia or hypomagnesemia of the importance of monitoring their electrolytes [ see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Embryo-Fetal Toxicity Advise pregnant women and females of reproductive potential of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to notify their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions ( 5.3 ), Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with KOMZIFTI and for 6 months after the last dose. Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with KOMZIFTI and for 3 months after the last dose [see Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with KOMZIFTI and for 2 weeks after the last dose [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Drug Interactions Advise patients to inform their healthcare providers of all concomitant medications, including over-the-counter medications and supplements [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Dosing Instructions Advise patients to take KOMZIFTI once daily, at around the same time each day, on an empty stomach, at least 1 hour before or 2 hours after a meal [see Dosage and Administration ( 2.3 )] . Advise patients to swallow KOMZIFTI capsules whole. Do not open, break, or chew the capsules [see Dosage and Administration ( 2.3 )] . Instruct patients, if they miss a dose of KOMZIFTI, to take the dose as soon as possible on the same day and at least 12 hours prior to the next scheduled dose and return to the normal schedule the following day. Advise patients not to take 2 doses within 12 hours to make up for the missed dose [see Dosage and Administration ( 2.3 )] . Manufactured for Kura Oncology, Inc., San Diego, CA 92121 KOMZIFTI™ is a trademark of Kura Oncology, Inc. © 2025 Kura Oncology, Inc.

Storage Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted between 15°C and 30°C (59°F and 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].