زیلوتن

سمیت کبدی: افزایش یک یا چند آنزیم عملکرد کبدی و بیلی روبین ممکن است در طول درمان با قرص های طولانی رهش زیلوتون رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (≥5٪) با قرص های طولانی رهش زیلوتون سینوزیت، تهوع و درد حلق و حلق است. شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) شامل: سینوزیت، حالت تهوع و درد حلق و حلق. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Annora Pharma Private Limited به شماره 1-866-495-1995 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. قرص های طولانی رهش در 199 بیمار به مدت 12 هفته. در یک کارآزمایی 12 هفته ای، تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بزرگسالان و نوجوانان 12 ساله و بالاتر مبتلا به آسم، بیماران قرص 600 میلی گرمی زیلوتون را دو قرص 600 میلی گرمی (199=n) یا دارونما (198=n) دو بار در روز از طریق خوراکی دریافت کردند. 83 درصد بیماران سفیدپوست، 48 درصد مرد و میانگین سنی 34 سال بود. از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی گزارش شده (با فرکانس ≥5%) در بیماران تحت درمان با قرص‌های رهش طولانی زیلوتون و با فرکانس بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در جدول 1 منعکس شده است. جدول 1. عوارض جانبی قرص 600 میلی گرم زیلوتون با رهش طولانی مدت 2 قرص دو بار در روز N = 199 n (%) دارونما 2 قرص دو بار در روز N = 198 n (%) سینوزیت 13 (6.5) 8 (4.0) تهوع 10 (5.5) 5.0 گلوله دردناک (31 دردناک) 8 (4.0) واکنش‌های جانبی کمتر شایع که با فرکانس ≥1% و اغلب در گروه قرص‌های طولانی رهش زیلوتون نسبت به گروه دارونما شامل دستگاه گوارش رخ می‌دهد. اختلالات (درد بالای شکم، اسهال، سوء هاضمه، استفراغ)، بثورات، حساسیت مفرط و سمیت کبدی. هیچ تفاوتی در بروز عوارض جانبی بر اساس جنسیت وجود نداشت. کارآزمایی‌های بالینی شامل تعداد کافی از بیماران کمتر از 18 سال یا غیرقفقازی‌ها برای تعیین اینکه آیا تفاوتی در واکنش‌های جانبی بر اساس سن یا نژاد وجود دارد یا خیر. سمیت کبدی در کارآزمایی 12 هفته ای کنترل شده با دارونما، بروز افزایش ALT (≥3xULN) در گروه قرص های زیلوتون با رهش طولانی 2.5٪ (5 از 199) بود، در مقایسه با 0.5٪ (1 از 198) در گروه دارونما. در گروه قرص های طولانی رهش زیلوتون، اکثر افزایش ALT (60 درصد) در ماه اول درمان رخ داد و در 2 بیمار از 5 بیمار گروه قرص های طولانی رهش زیلوتون، افزایش ALT 14 روز پس از اتمام درمان مطالعه 3 ماهه مشاهده شد. سطوح به ترتیب در طی 9 و 12 روز به <2xULN یا نرمال بازگشت. افزایش ALT در 3 بیمار دیگر مشاهده شد که طی 15، 19 و 31 روز پس از قطع قرص‌های رهش طولانی زیلوتون به <2xULN یا نرمال بازگشت. به نظر می رسد که هیچ رابطه بالینی مرتبطی بین زمان شروع و بزرگی اولین ارتفاع یا بزرگی اولین ارتفاع و زمان تا وضوح وجود ندارد. در این کارآزمایی بالینی، افزایش آنزیم عملکرد کبدی منتسب به قرص های زیلوتون با رهش طولانی مدت منجر به زردی، ایجاد بیماری مزمن کبدی یا مرگ نشد.

6.2 تجربه مطالعات بالینی طولانی مدت ایمنی قرص های طولانی رهش زیلوتون در یک کارآزمایی بالینی تصادفی 6 ماهه، دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بزرگسالان و نوجوانان 12 سال و بالاتر مبتلا به آسم مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران دو قرص 600 میلی گرمی زیلوتون با رهش طولانی (619=n) یا دارونما (307=n) دو بار در روز از طریق خوراکی همراه با مراقبت های معمول آسم دریافت کردند. 86 درصد بیماران سفیدپوست، 40 درصد مرد و میانگین سنی کلی 36 سال بود. میزان و نوع عوارض جانبی مشاهده شده در این مطالعه با عوارض جانبی مشاهده شده در مطالعه 12 هفته ای قابل مقایسه بود. سایر عوارض جانبی شایع گزارش شده (با فرکانس ≥5%) در بیماران تحت درمان با قرص طولانی رهش زیلوتون و با فرکانس بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما شامل موارد زیر است: سردرد (23%)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (9%)، میالژی (7%)، و اسهال (5% و 2% در مقایسه با 2%). گروه تحت درمان با دارونما افزایش ALT (≥3xULN) در 1.8٪ از بیماران تحت درمان با قرص طولانی رهش زیلوتون در مقایسه با 0.7٪ در بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. اکثریت افزایش (82%) در 3 ماه اول درمان گزارش شد و در طی 21 روز برای اکثر این بیماران پس از قطع دارو برطرف شد. در این کارآزمایی بالینی، افزایش آنزیم عملکرد کبدی منتسب به قرص های زیلوتون با رهش طولانی مدت منجر به زردی، ایجاد بیماری مزمن کبدی یا مرگ نشد. تعداد کم گلبول‌های سفید خون (WBC) (<3.0 x 109/L) در 2.6٪ (15 از 619) از بیماران تحت درمان با قرص طولانی رهش زیلوتون و در 1.7٪ (5 از 307) از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. پس از قطع مصرف قرص زیلوتون با رهش طولانی مدت، شمارش WBC به حالت طبیعی یا پایه بازگشت. اهمیت بالینی این یافته ها مشخص نیست.

6.3 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده از قرص های انتشار فوری زیلوتون پس از تایید شناسایی شده است و ممکن است برای قرص های زیلوتون با رهش طولانی مدت قابل اعمال باشد. از آنجا که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی ایجاد کرد. مواردی از آسیب شدید کبدی در بیمارانی که قرص‌های رهش فوری زیلوتون مصرف می‌کنند گزارش شده است. این موارد شامل مرگ، آسیب کبدی تهدید کننده زندگی همراه با بهبودی، زردی علامت دار، هیپربیلی روبینمی و افزایش ALT> 8xULN بود. مواردی از اختلالات خواب و تغییرات رفتاری نیز گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2.) مراجعه کنید].

اطلاعات مربوط به جمعیت های خاص بر اساس مطالعات انجام شده با قرص های رهش فوری zileuton است و برای قرص های رهش طولانی زیلوتون قابل استفاده است. نارسایی کبدی: قرص های طولانی رهش زیلوتون در بیماران مبتلا به بیماری فعال کبدی و در بیمارانی که آنزیم های عملکرد کبدی آنها ≥3 برابر حد بالای طبیعی است، منع مصرف دارد. ( 4 , 5 , 8.7 )

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از قرص های طولانی رهش زیلوتون در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات حیوانی، تجویز خوراکی زیلوتون به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی، پیامدهای رشد نامطلوبی را به همراه داشت. ناهنجاری‌های ساختاری (شکاف کام) در خرگوش‌ها با دوز مشابه حداکثر دوز خوراکی توصیه‌شده روزانه (MRHD) و تغییرات رشد (کاهش وزن بدن جنین و افزایش تغییرات اسکلتی) در موش‌ها در مواجهه با پلاسمای مادر 20 برابر بیشتر از MRHD مشاهده شد [داده‌ها را ببینید]. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، تجویز خوراکی زیلوتون به موش‌های باردار از طریق ارگانوژنز از شیر گرفتن در مواجهه با پلاسمای مادر 20 برابر بیشتر از MRHD منجر به کاهش بقا و وزن بدن نوزاد شد. زیلوتون و/یا متابولیت های آن از سد جفتی موش ها عبور می کنند. بنابراین، قرص طولانی رهش زیلوتون ممکن است از مادر به جنین در حال رشد منتقل شود. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای آسم قرار گرفته اند را بررسی می کند. برای اطلاعات بیشتر، با مطالعات بارداری MothersToBaby که توسط سازمان متخصصان اطلاعات تراتولوژی انجام شده است با شماره 1-877-311-8972 تماس بگیرید یا به http://mothertobaby.org/pregnancy-studies/ مراجعه کنید. داده‌های حیوانی در یک مطالعه باروری و عملکرد باروری عمومی در موش‌ها، زیلوتون 0، 15، 75، 150 یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به صورت خوراکی به موش‌های نر و ماده داده شد. نرهای تیمار شده روزانه به مدت 100 روز قبل از جفت گیری با ماده های تیمار شده و 80 روز قبل از جفت گیری با ماده های درمان نشده و در طول دوره های جفت گیری دوز مصرف کردند. ماده های تحت درمان به مدت 14 روز قبل از جفت گیری با نرهای درمان نشده دوز مصرف کردند و دوز در تمام دوران بارداری و در 1/3 ماده ها تا دوران زایمان و شیردهی ادامه یافت. افزایش وزن بدن مادر در گروه‌های 150 و 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت (تفاوت 9 تا 12 درصدی در وزن بدن نسبت به گروه شاهد). در طی ارزیابی جنین، زیلوتون اندازه بستر کمتری تولید کرد (7.1 توله سگ در هر کیلوگرم 300 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز در مقابل 9.6 توله‌سگ در وزن 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در مقابل. 13.5 توله سگ در گروه کنترل، وزن کمتر جنین (9-٪)، کاهش جنین های زنده و افزایش غیر استخوانی شدن ساختار اسکلتی جنین در 300 میلی گرم بر کیلوگرم در مواجهه های بیش از 20 برابر MRHD (بر اساس AUC با داده های به دست آمده از دوزهای مشابه مطالعه سمیت عمومی 3 ماهه). هیچ اثر جنینی در mg/kg/day 150 وجود نداشت. در طی ارزیابی رشد پس از زایمان، زیلوتن باعث کاهش زنده‌مانی توله‌ها شد (16-% در mg/kg 150 و 43.5-% در mg/kg 300 در روز چهارم شیردهی) و همچنین کاهش افزایش وزن در نوزادان ≥ 150 mg/kg/day در مواجهه با داده‌های نزدیک به MAUR2 (بر اساس داده‌های MAUR20). دوزهای قابل مقایسه مطالعه سمیت عمومی 1 ساله). مشاهدات وزن کمتر و میزان بقای توله سگ در گروه mg/kg/day 300 در یک مطالعه حین و پس از زایمان با سطوح دوز یکسان در موش‌های باردار تأیید شد. در یک مطالعه تراتولوژی در خرگوش های باردار، زیلوتون 0، 15، 50 یا 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت خوراکی به حیوانات باردار در طول اندامزایی تجویز شد. شکاف کام در سه مورد از 118 جنین خرگوش (2.5٪) (یا 2 از 17 لیتر) با mg/kg/day 150 مشاهده شد. علاوه بر این، دو جنین (1.7%) دارای سر گنبدی و دو جنین (1.7%) هیدروسفالی نیز با mg/kg/day 150 داشتند که معادل MRHD بر اساس mg/m2 بود. هیچ پیامد رشد نامطلوبی در mg/kg/day 50 وجود نداشت (تقریباً یک سوم MRHD بر اساس mg/m2). دوز خوراکی 5 میلی گرم زیلوتون نشاندار رادیویی نشان داد که زیلوتون از سد جفتی موش ها عبور می کند.

8.2 خطر شیردهی خلاصه Zileuton و/یا متابولیت های آن در شیر موش ترشح می شود. مشخص نیست که آیا زیلوتون در شیر انسان دفع می شود یا خیر، همچنین اطلاعاتی در مورد اثرات دارو بر روی نوزاد شیرخوار یا تأثیر آن بر تولید شیر مادر وجود ندارد. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل پتانسیل تومورزایی زیلوتون که در مطالعات حیوانی نشان داده شده است، فواید رشد و سلامت تغذیه با شیر مادر باید در کنار نیاز بالینی مادر به قرص های طولانی رهش زیلوتون و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از قرص های زیلوتون یا قرص های طولانی رهش در نظر گرفته شود. شرایط زمینه ای مادر داده‌های حیوانی پس از دوز خوراکی 70 میلی‌گرم بر کیلوگرم 14C-zileuton نشاندار شده رادیویی به موش‌های شیرده، رادیواکتیویته کل در شیر سدها توزیع شد، اما میانگین غلظت‌ها از غلظت پلاسما تجاوز نکرد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های طولانی رهش زیلوتون در بیماران کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است. FDA به دلیل خطر سمیت کبدی، نیازی به مطالعات اطفال در بیماران زیر 12 سال ندارد. قرص های طولانی رهش زیلوتون برای کودکان کمتر از 12 سال مناسب نیست.

8.5 مصرف سالمندان تجزیه و تحلیل زیر گروه مطالعات بالینی کنترل‌شده و برچسب باز با قرص‌های انتشار فوری زیلوتون نشان می‌دهد که به نظر می‌رسد زنان بالای 65 سال در معرض خطر افزایش ALT هستند. در مطالعات کنترل شده با دارونما قرص‌های رهش طولانی زیلوتون، هیچ روند قابل‌توجهی در افزایش ALT مشاهده نشد که در تجزیه و تحلیل‌های زیرمجموعه برای بیماران بالای 65 سال ذکر شد، اگرچه پایگاه داده ممکن است به اندازه کافی بزرگ برای تشخیص روند نبوده باشد [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی تنظیم دوز در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی یا بیماران تحت همودیالیز ضروری نیست [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی قرص های طولانی رهش Zileuton در بیماران مبتلا به بیماری فعال کبدی یا افزایش مداوم ALT ≥3xULN منع مصرف دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) و فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Zileuton یک مهارکننده 5-لیپوکسیژناز است و بنابراین از تشکیل لکوترین (LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 و LTE 4 ) جلوگیری می کند. هر دو انانتیومر R(+) و S(-) از نظر فارماکولوژیک به عنوان مهارکننده های 5-لیپوکسیژناز در سیستم های in vitro و in vivo فعال هستند. لکوترین ها موادی هستند که اثرات بیولوژیکی متعددی از جمله افزایش مهاجرت نوتروفیل ها و ائوزینوفیل ها، تجمع نوتروفیل ها و مونوسیت ها، چسبندگی لکوسیت ها، افزایش نفوذپذیری مویرگی و انقباض عضلات صاف را القا می کنند. این اثرات به التهاب، ادم، ترشح موکوس و انقباض برونش در مجاری هوایی بیماران مبتلا به آسم کمک می کند. LTB 4، یک شیمی‌کشنده برای نوتروفیل‌ها و ائوزینوفیل‌ها، و سیستینیل لوکوترین (LTC 4، LTD 4، LTE 4) را می‌توان در تعدادی از مایعات بیولوژیکی از جمله مایع لاواژ برونکوآلوئولار (BALF)، خون، ادرار از بیماران مبتلا به آسم اندازه‌گیری کرد. Zileuton یک مهارکننده خوراکی فعال تشکیل LTB 4 در شرایط محیطی در چندین گونه از جمله موش، موش صحرایی، خرگوش، سگ، گوسفند و میمون است. زیلوتون ادم گوش ناشی از اسید آراشیدونیک را در موش، مهاجرت نوتروفیل ها در موش در پاسخ به ژل پلی آکریل آمید و مهاجرت ائوزینوفیل به ریه های گوسفندی را که با آنتی ژن به چالش کشیده شده است، مهار می کند. در مدل موش التهاب آلرژیک، زیلوتون هجوم نوتروفیل ها و ائوزینوفیل ها را مهار کرد، سطوح سیتوکین های متعدد را در BALF کاهش داد و سطح IgE سرم را کاهش داد. زیلوتون انقباضات ماهیچه صاف وابسته به لکوترین را در شرایط آزمایشگاهی در خوکچه هندی و مجاری هوایی انسان مهار می کند. این ترکیب برونکواسپاسم وابسته به لکوترین را در خوکچه های هندی که با آنتی ژن و اسید آراشیدونیک به چالش کشیده اند، مهار می کند. در گوسفندی که با آنتی ژن به چالش کشیده شده اند، زیلوتون از انقباض برونش در مرحله آخر و واکنش بیش از حد راه هوایی جلوگیری می کند. ارتباط بالینی این یافته ها ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک Zileuton یک مهارکننده خوراکی فعال تشکیل LTB4 در انسان است. مهار تشکیل LTB 4 در خون کامل ارتباط مستقیمی با سطح پلاسمایی زیلوتون دارد. در بیماران مبتلا به آسم، IC 50 0.46 میکروگرم در میلی لیتر تخمین زده می شود و حداکثر مهار 80٪ در غلظت زیلوتون 2 میکروگرم در میلی لیتر است. در بیماران مبتلا به آسم که قرص‌های 600 میلی‌گرم زیلوتون چهار بار در روز دریافت می‌کردند، حداکثر سطوح پلاسمایی به‌طور میانگین 9/5 میکروگرم بر میلی‌لیتر با میانگین مهار LTB 4 98 درصد همراه بود. Zileuton سنتز سیستینیل لوکوترین ها را مهار می کند همانطور که با کاهش سطح LTE 4 ادرار نشان داده شده است.

12.3 فارماکوکینتیک اطلاعات مربوط به فارماکوکینتیک زیلوتون پس از تجویز قرص های رهش فوری زیلوتون در افراد سالم موجود است. نتایج دو مطالعه فارماکولوژی بالینی با استفاده از قرص های رهش طولانی زیلوتون در زیر توضیح داده شده است. جذب یک مطالعه متقاطع سه طرفه در افراد سالم مرد و زن (23 نفر) با میانگین سنی 33 سال (محدوده 20 تا 55) به دنبال تک دوز 1200 میلی گرم (2 × 600 میلی گرم) زیلوتون قرص طولانی رهش تحت شرایط ناشتا و تغذیه، و دو دوز هر 60 میلی گرم زیلوتون در هر 60 قرص 60 ساعت انجام شد. شرایط روزه داری غذا حداکثر میانگین غلظت پلاسمایی (Cmax) و میانگین میزان جذب (AUC) قرص‌های طولانی‌رهش زیلوتون را به ترتیب 18 و 34 درصد افزایش داد و T max را از 2.1 ساعت به 4.3 ساعت طولانی‌تر کرد. فراهمی زیستی نسبی قرص‌های پخش‌شده زیلوتون به قرص‌های انتشار فوری زیلوتون با توجه به Cmax و AUC در شرایط ناشتا 0.39 (90% CI: به ترتیب 0.36، 0.43) و 0.57 (90% CI: 0.52، 0.62). به طور مشابه، فراهمی زیستی نسبی قرص‌های رهش طولانی زیلوتون به قرص‌های انتشار فوری زیلوتون با توجه به Cmax و AUC در شرایط تغذیه به ترتیب 0.45 (90% CI: 0.41، 0.49) و 0.76 (90% CI: 0.70) بود. یک مطالعه متقاطع سه طرفه بر روی افراد سالم مرد و زن (24 نفر) با میانگین سنی 35 سال (محدوده 19 تا 56 سال) به دنبال دوزهای متعدد 1200 میلی گرم (2 × 600 میلی گرم) قرص های رهش طولانی زیلوتون که هر 12 ساعت یک بار تحت شرایط ناشتا و هر 6 قرص 600 میلی گرم zileuton تجویز شد، انجام شد. شرایط تغذیه تا زمانی که سطح زیلوتون حالت پایدار به دست آمد. غذا AUC و Cmin قرص های طولانی رهش زیلوتون را به ترتیب 43% و 170% افزایش داد، اما تاثیری بر Cmax نداشت. بنابراین، قرص‌های زیلوتون با رهش طولانی توصیه می‌شود که همراه با غذا تجویز شوند [به مقدار و نحوه مصرف (2) مراجعه کنید]. در حالت پایدار، فراهمی زیستی نسبی قرص‌های رهش طولانی زیلوتون به قرص‌های انتشار فوری زیلوتون با توجه به C max، Cmin و AUC 0.65 (90% CI: 0.60، 0.71)، 1.05 (90% CI: 10.8، 10.8% و 8.5%: 0.8) بود. CI: 0.78، 0.92) به ترتیب. این داده‌ها نشان می‌دهند که در حالت پایدار تحت شرایط تغذیه، C max قرص‌های رهش طولانی زیلوتون حدود 35 درصد کمتر از قرص‌های انتشار فوری زیلوتون است، اما Cmin و AUC برای هر دو فرمول مشابه هستند. توزیع حجم ظاهری توزیع (V/F) زیلوتون تقریباً 1.2 لیتر بر کیلوگرم است. زیلوتون 93% به پروتئین های پلاسما، عمدتاً به آلبومین، با اتصال جزئی به گلیکوپروتئین α1-اسید متصل می شود. حذف حذف زیلوتون عمدتاً از طریق متابولیسم با میانگین نیمه عمر نهایی 3.2 ساعت است. کلیرانس ظاهری خوراکی (CL/F) زیلوتون 669 میلی لیتر در دقیقه است. فعالیت Zileuton در درجه اول به دلیل داروی اصلی است. مطالعات با داروی نشاندار رادیویی نشان داده است که زیلوتون خوراکی به خوبی در گردش خون سیستمیک جذب می شود و به ترتیب 94.5 و 2.2 درصد از دوز نشاندار شده رادیویی در ادرار و مدفوع بازیابی می شود. متابولیسم مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داده است که زیلوتون و متابولیت N-dehydroxylated آن می توانند توسط CYP1A2، CYP2C9 و CYP3A4 به صورت اکسیداتیو متابولیزه شوند. چندین متابولیت زیلوتون در پلاسما و ادرار انسان شناسایی شده است. اینها شامل دو کونژوگه دیاسترئومریک O-گلوکورونید (متابولیت های اصلی) و یک متابولیت N-dehydroxylated (A-66193) زیلوتون است. دفع ادراری متابولیت A-66193 غیر فعال و زیلوتون بدون تغییر هر کدام کمتر از 0.5 درصد از دوز منفرد نشاندار شده رادیویی را تشکیل می دهند. دوزهای متعدد قرص 1200 میلی گرمی زیلوتون با رهش طولانی دو بار در روز منجر به حداکثر سطوح پلاسمایی 4.9 میکروگرم در میلی لیتر متابولیت غیرفعال A-66193 با AUC 93 میکروگرم در ساعت در میلی لیتر شد که تنوع زیادی بین افراد را نشان می دهد. این متابولیت غیرفعال نشان داده شده است که قبل از جذب زیلوتون توسط میکرو فلور گوارشی تشکیل می شود و با جذب تاخیری زیلوتون تشکیل آن افزایش می یابد. نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک قرص های رهش فوری زیلوتون در افراد سالم و در افراد با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید مشابه بود. در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی که نیاز به همودیالیز داشتند، فارماکوکینتیک زیلوتون با همودیالیز تغییر نکرد و درصد بسیار کمی از دوز زیلوتون تجویز شده (<0.5٪) با همودیالیز حذف شد. بنابراین، تنظیم دوز در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی یا تحت همودیالیز ضروری نیست. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک قرص های رهش فوری زیلوتون بین افراد مبتلا به نارسایی مزمن کبدی خفیف و متوسط ​​مقایسه شد. میانگین کلیرانس آشکار پلاسمایی زیلوتون تام در افراد مبتلا به نارسایی کبدی تقریباً نصف مقدار افراد سالم بود. درصد اتصال زیلوتون به پروتئین های پلاسما پس از دوزهای متعدد در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی به طور قابل توجهی کاهش یافت. قرص های طولانی رهش Zileuton در بیماران مبتلا به بیماری فعال کبدی یا افزایش مداوم ALT ≥3xULN منع مصرف دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. استفاده در دوران سالمندی فارماکوکینتیک قرص‌های رهش فوری زیلوتون در افراد مسن سالم (65 تا 81 سال، 9 مرد، 9 زن) و افراد جوان سالم (سن 20 تا 40 سال، 5 مرد، 4 زن) پس از دوزهای خوراکی تک و چندگانه هر 600 میلی‌گرم 600 میلی‌گرم زیلوتون مورد بررسی قرار گرفت. فارماکوکینتیک Zileuton در افراد مسن سالم (≥65 سال) در مقایسه با افراد جوان سالم (20 تا 40 سال) مشابه بود.

اطلاعات مربوط به فارماکوکینتیک زیلوتون پس از تجویز قرص های رهش فوری زیلوتون در افراد سالم موجود است. نتایج دو مطالعه فارماکولوژی بالینی با استفاده از قرص های رهش طولانی زیلوتون در زیر توضیح داده شده است. جذب یک مطالعه متقاطع سه طرفه در افراد سالم مرد و زن (23 نفر) با میانگین سنی 33 سال (محدوده 20 تا 55) به دنبال تک دوز 1200 میلی گرم (2 × 600 میلی گرم) زیلوتون قرص طولانی رهش تحت شرایط ناشتا و تغذیه، و دو دوز هر 60 میلی گرم زیلوتون در هر 60 قرص 60 ساعت انجام شد. شرایط روزه داری غذا حداکثر میانگین غلظت پلاسمایی (Cmax) و میانگین میزان جذب (AUC) قرص‌های طولانی‌رهش زیلوتون را به ترتیب 18 و 34 درصد افزایش داد و T max را از 2.1 ساعت به 4.3 ساعت طولانی‌تر کرد. فراهمی زیستی نسبی قرص‌های پخش‌شده زیلوتون به قرص‌های انتشار فوری زیلوتون با توجه به Cmax و AUC در شرایط ناشتا 0.39 (90% CI: به ترتیب 0.36، 0.43) و 0.57 (90% CI: 0.52، 0.62). به طور مشابه، فراهمی زیستی نسبی قرص‌های رهش طولانی زیلوتون به قرص‌های انتشار فوری زیلوتون با توجه به Cmax و AUC در شرایط تغذیه به ترتیب 0.45 (90% CI: 0.41، 0.49) و 0.76 (90% CI: 0.70) بود. یک مطالعه متقاطع سه طرفه بر روی افراد سالم مرد و زن (24 نفر) با میانگین سنی 35 سال (محدوده 19 تا 56 سال) به دنبال دوزهای متعدد 1200 میلی گرم (2 × 600 میلی گرم) قرص های رهش طولانی زیلوتون که هر 12 ساعت یک بار تحت شرایط ناشتا و هر 6 قرص 600 میلی گرم zileuton تجویز شد، انجام شد. شرایط تغذیه تا زمانی که سطح زیلوتون حالت پایدار به دست آمد. غذا AUC و Cmin قرص های طولانی رهش زیلوتون را به ترتیب 43% و 170% افزایش داد، اما تاثیری بر Cmax نداشت. بنابراین، قرص‌های زیلوتون با رهش طولانی توصیه می‌شود که همراه با غذا تجویز شوند [به مقدار و نحوه مصرف (2) مراجعه کنید]. در حالت پایدار، فراهمی زیستی نسبی قرص‌های رهش طولانی زیلوتون به قرص‌های انتشار فوری زیلوتون با توجه به C max، Cmin و AUC 0.65 (90% CI: 0.60، 0.71)، 1.05 (90% CI: 10.8، 10.8% و 8.5%: 0.8) بود. CI: 0.78، 0.92) به ترتیب. این داده‌ها نشان می‌دهند که در حالت پایدار تحت شرایط تغذیه، C max قرص‌های رهش طولانی زیلوتون حدود 35 درصد کمتر از قرص‌های انتشار فوری زیلوتون است، اما Cmin و AUC برای هر دو فرمول مشابه هستند. توزیع حجم ظاهری توزیع (V/F) زیلوتون تقریباً 1.2 لیتر بر کیلوگرم است. زیلوتون 93% به پروتئین های پلاسما، عمدتاً به آلبومین، با اتصال جزئی به گلیکوپروتئین α1-اسید متصل می شود. حذف حذف زیلوتون عمدتاً از طریق متابولیسم با میانگین نیمه عمر نهایی 3.2 ساعت است. کلیرانس ظاهری خوراکی (CL/F) زیلوتون 669 میلی لیتر در دقیقه است. فعالیت Zileuton در درجه اول به دلیل داروی اصلی است. مطالعات با داروی نشاندار رادیویی نشان داده است که زیلوتون خوراکی به خوبی در گردش خون سیستمیک جذب می شود و به ترتیب 94.5 و 2.2 درصد از دوز نشاندار شده رادیویی در ادرار و مدفوع بازیابی می شود. متابولیسم مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داده است که زیلوتون و متابولیت N-dehydroxylated آن می توانند توسط CYP1A2، CYP2C9 و CYP3A4 به صورت اکسیداتیو متابولیزه شوند. چندین متابولیت زیلوتون در پلاسما و ادرار انسان شناسایی شده است. اینها شامل دو کونژوگه دیاسترئومریک O-گلوکورونید (متابولیت های اصلی) و یک متابولیت N-dehydroxylated (A-66193) زیلوتون است. دفع ادراری متابولیت A-66193 غیر فعال و زیلوتون بدون تغییر هر کدام کمتر از 0.5 درصد از دوز منفرد نشاندار شده رادیویی را تشکیل می دهند. دوزهای متعدد قرص 1200 میلی گرمی زیلوتون با رهش طولانی دو بار در روز منجر به حداکثر سطوح پلاسمایی 4.9 میکروگرم در میلی لیتر متابولیت غیرفعال A-66193 با AUC 93 میکروگرم در ساعت در میلی لیتر شد که تنوع زیادی بین افراد را نشان می دهد. این متابولیت غیرفعال نشان داده شده است که قبل از جذب زیلوتون توسط میکرو فلور گوارشی تشکیل می شود و با جذب تاخیری زیلوتون تشکیل آن افزایش می یابد. نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک قرص های رهش فوری زیلوتون در افراد سالم و در افراد با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید مشابه بود. در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی که نیاز به همودیالیز داشتند، فارماکوکینتیک زیلوتون با همودیالیز تغییر نکرد و درصد بسیار کمی از دوز زیلوتون تجویز شده (<0.5٪) با همودیالیز حذف شد. بنابراین، تنظیم دوز در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی یا تحت همودیالیز ضروری نیست. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک قرص های رهش فوری زیلوتون بین افراد مبتلا به نارسایی مزمن کبدی خفیف و متوسط ​​مقایسه شد. میانگین کلیرانس آشکار پلاسمایی زیلوتون تام در افراد مبتلا به نارسایی کبدی تقریباً نصف مقدار افراد سالم بود. درصد اتصال زیلوتون به پروتئین های پلاسما پس از دوزهای متعدد در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی به طور قابل توجهی کاهش یافت. قرص های طولانی رهش Zileuton در بیماران مبتلا به بیماری فعال کبدی یا افزایش مداوم ALT ≥3xULN منع مصرف دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. استفاده در دوران سالمندی فارماکوکینتیک قرص‌های رهش فوری زیلوتون در افراد مسن سالم (65 تا 81 سال، 9 مرد، 9 زن) و افراد جوان سالم (سن 20 تا 40 سال، 5 مرد، 4 زن) پس از دوزهای خوراکی تک و چندگانه هر 600 میلی‌گرم 600 میلی‌گرم زیلوتون مورد بررسی قرار گرفت. فارماکوکینتیک Zileuton در افراد مسن سالم (≥65 سال) در مقایسه با افراد جوان سالم (20 تا 40 سال) مشابه بود.

17 اطلاعات مشاوره بیمار 17.1 اطلاعات برای بیماران به بیماران باید گفته شود که:

• قرص های طولانی رهش زیلوتون برای درمان مزمن آسم اندیکاسیون دارند و باید به طور منظم طبق تجویز مصرف شوند، حتی در دوره های بدون علامت.
• قرص های طولانی رهش زیلوتون یک مهار کننده سنتز لکوترین هستند که با مهار تشکیل لکوترین ها عمل می کند.
• قرص های طولانی رهش زیلوتون باید ظرف یک ساعت بعد از وعده های غذایی صبح و عصر مصرف شوند.
• قرص های طولانی رهش زیلوتون نباید بریده شوند، جویده شوند یا خرد شوند.
• قرص های طولانی رهش زیلوتون گشادکننده برونش نیستند و نباید برای درمان دوره های حاد آسم استفاده شوند.
• هنگام مصرف قرص های طولانی رهش زیلوتون، آنها نباید دوز را کاهش دهند یا مصرف سایر داروهای ضد آسم را متوقف کنند، مگر اینکه توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تجویز شود. در صورت فراموشی یک نوبت، باید نوبت بعدی را در زمان مقرر مصرف کنند و دوز را دوبرابر نکنند.
• در حین استفاده از قرص‌های طولانی رهش زیلوتون، اگر به داروهای گشادکننده برونش کوتاه‌اثر بیشتر از حد معمول نیاز باشد، یا اگر به بیش از حداکثر تعداد استنشاق درمان‌های گشادکننده برونش کوتاه‌اثر برای یک دوره 24 ساعته نیاز باشد، باید به پزشک مراجعه کرد.
• جدی ترین عارضه جانبی قرص های طولانی رهش زیلوتون، افزایش بالقوه آنزیم های کبدی (در 2 درصد از بیماران) است و در حین مصرف قرص های طولانی رهش زیلوتون، باید به طور منظم برای نظارت بر آزمایش آنزیم های کبدی مراجعه کنند.
• اگر علائم و/یا علائم اختلال عملکرد کبد (مانند درد ربع فوقانی راست، حالت تهوع، خستگی، بی حالی، خارش، زردی، یا علائم «شبیه آنفولانزا» را تجربه کردند، باید فوراً با پزشک خود تماس بگیرند.
• باید به بیماران آموزش داده شود که در صورت بروز رویدادهای عصبی روانی در حین استفاده از قرص های رهش طولانی زیلوتون، به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند.
• قرص های طولانی رهش زیلوتون می توانند با سایر داروها تداخل داشته باشند و در حین مصرف قرص های طولانی رهش زیلوتون، قبل از شروع یا توقف هر گونه داروی تجویزی یا بدون نسخه، باید با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود مشورت کنند.
• بروشور بیمار همراه با قرص ها ارائه می شود. تولید شده برای: Camber Pharmaceuticals, Inc. Piscataway, NJ 08854 توسط: Annora Pharma Pvt. Sangareddy - 502313، Telangana، هند. تجدید نظر شده: 09/2022 camber-logo 17.2 برچسب‌گذاری بیمار مورد تایید FDA قرص‌های با رهش طولانی، قبل از شروع مصرف، اطلاعات بیمار را که همراه با قرص‌های طولانی‌رهش زیلوتون ارائه می‌شود، به دقت بخوانید و هر بار که دوباره پر می‌کنید، آن را بخوانید. ممکن است اطلاعات جدیدی وجود داشته باشد. این بروشور جای صحبت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی در مورد وضعیت پزشکی یا درمان شما را نمی گیرد. تبلت‌های زیلوتون با انتشار گسترده چیست؟ قرص طولانی رهش زیلوتون دارویی است که برای جلوگیری از حملات آسم و برای مدیریت طولانی مدت آسم در بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر استفاده می شود. قرص زیلوتون با رهش طولانی مدت تولید لکوترین ها را مسدود می کند. لکوترین ها موادی هستند که ممکن است به آسم شما کمک کنند. قرص های طولانی رهش زیلوتون یک داروی نجات نیستند (این دارو گشادکننده برونش نیست) و در صورت نیاز فوری به تسکین حمله آسم، نباید از آنها استفاده شود. چه کسانی نباید قرص زیلوتون با رهش طولانی مصرف کنند؟ اگر موارد زیر را دارید از قرص های زیلوتون با رهش طولانی استفاده نکنید:
• بیماری فعال کبدی یا آزمایشات مکرر خون که افزایش آنزیم های کبدی (مواد آزاد شده توسط کبد) را نشان می دهد.
• تا به حال به قرص‌های طولانی‌ رهش زیلوتون یا هر یک از اجزای موجود در قرص‌های رهش طولانی زیلوتون واکنش آلرژیک داشته‌اید. قبل از مصرف قرص زیلوتون با رهش طولانی چه چیزی باید به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود بگویم؟ قرص‌های انتشار طولانی‌تر Zileuton ممکن است برای شما مناسب نباشند. اگر شما:
• تا به حال مشکلات کبدی، از جمله هپاتیت، یرقان (زردی چشم یا پوست) یا ادرار تیره داشته اید.
• الکل بنوشید به پزشک خود بگویید که چقدر و چند بار الکل می نوشید.
• در بلعیدن قرص ها مشکل دارند.
• باردار هستید یا قصد بارداری دارید. مشخص نیست که قرص زیلوتون با رهش طولانی مدت به جنین شما آسیب برساند یا خیر. از مصرف قرص زیلوتون طولانی مدت در دوران بارداری خودداری کنید، مگر اینکه شما و پزشکتان تصمیم بگیرید که مصرف دارو مهمتر از خطر احتمالی برای جنین داخل رحم شما است.
• در حال شیردهی هستند. مشخص نیست که آیا زیلوتون به شیر مادر شما نفوذ می کند یا خیر. شما و ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی‌تان باید تصمیم بگیرید که آیا از قرص‌های طولانی رهش زیلوتون یا شیردهی استفاده می‌کنید. شما نباید هر دو را انجام دهید. در مورد تمام داروهایی که مصرف می کنید، از جمله داروهای تجویزی و بدون نسخه، ویتامین ها و مکمل های گیاهی، به پزشک خود اطلاع دهید. قرص های طولانی رهش زیلوتون و سایر داروها ممکن است بر یکدیگر تأثیر بگذارند و عوارض جانبی ایجاد کنند. ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی شما ممکن است نیاز به تنظیم دوز برخی داروها در حین مصرف قرص های طولانی رهش زیلوتون داشته باشد. قبل از شروع یا توقف هر گونه داروی نسخه ای یا بدون نسخه با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود صحبت کنید. داروهای مصرفی خود را بشناسید. فهرستی از داروهای خود را نگه دارید و هنگامی که داروی جدیدی دریافت کردید آن را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی و داروساز خود نشان دهید. قرص زیلوتون را چگونه باید مصرف کنم؟
• قرص های زیلوتون با رهش طولانی را دقیقاً مطابق با تجویز پزشک خود مصرف کنید. دوز قرص زیلوتون طولانی رهش را کاهش ندهید یا مصرف دارو را بدون صحبت با پزشک خود قطع نکنید، حتی اگر علائم آسم ندارید.
• دو قرص زیلوتون با رهش طولانی مدت دو بار در روز در مدت یک ساعت پس از وعده های غذایی صبح و عصر خود مصرف کنید.
• قرص های زیلوتون را به طور کامل ببلعید. از جویدن، بریدن یا له کردن قرص های زیلوتون با رهش طولانی خودداری کنید. اگر نمی توانید قرص ها را به طور کامل قورت دهید، به پزشک خود اطلاع دهید.
• دستورالعمل‌های ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود را برای انجام اقداماتی که در صورت بروز علائم ناگهانی حمله آسم انجام دهید، دنبال کنید. در طول حملات آسم می توانید به مصرف قرص های طولانی رهش زیلوتون ادامه دهید.
• اگر نیاز به استفاده از داروی نجات خود بیشتر از حد معمول دارید یا اگر از بیشترین تعداد "پفک" تجویز شده برای یک دوره 24 ساعته استفاده می کنید، فوراً کمک پزشکی دریافت کنید. اینها می توانند نشانه هایی از بدتر شدن آسم شما باشند. این بدان معناست که درمان آسم شما ممکن است نیاز به تغییر داشته باشد.
• در حین مصرف قرص های طولانی رهش زیلوتون، سایر داروهای آسم خود را طبق دستور مصرف کنید.
• اگر یک نوبت را فراموش کردید، فقط نوبت برنامه ریزی شده بعدی خود را در موعد مقرر مصرف کنید. دوز را دو برابر نکنید.
• اگر بیش از حد قرص طولانی رهش زیلوتون مصرف می کنید، فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود یا مرکز کنترل سموم تماس بگیرید. عوارض جانبی احتمالی قرص زیلوتون با رهش طولانی چیست؟ قرص های طولانی رهش زیلوتون می توانند عوارض جانبی جدی ایجاد کنند. مشکلات کبدی آنزیم های عملکرد کبد و بیلی روبین می توانند در حین مصرف قرص های طولانی رهش زیلوتون افزایش یافته و آسیب شدید کبدی رخ دهد. اختلالات خواب و تغییرات در رفتار شما ممکن است در حین مصرف قرص زیلوتون رخ دهد. اگر مشکل خواب یا تغییر در رفتار دارید، به پزشک خود اطلاع دهید.
• تمام قرار ملاقات های ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود را نگه دارید و مطمئن شوید که تمام دستورالعمل های ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود را دنبال کنید. آزمایش خون خود را طبق دستور انجام دهید تا آنزیم های کبدی خود را بررسی کنید.
• اگر هر یک از علائم یا علائم زیر را مشاهده کردید، فوراً به پزشک خود اطلاع دهید: درد در سمت راست شکم (ناحیه معده)، حالت تهوع، خستگی، کمبود انرژی، خارش، پوست زرد یا رنگ زرد در سفیدی چشم، ادرار تیره، یا علائم «شبیه آنفولانزا». برخی از شایع ترین عوارض جانبی عبارتند از:
• سوزش بینی و گلو
• سینوزیت
• عفونت دستگاه تنفسی فوقانی
• گلو درد
• سردرد
• دردهای عضلانی
• حالت تهوع
• اسهال واکنش های آلرژیک ممکن است در هنگام مصرف قرص زیلوتون با رهش طولانی مدت رخ دهد. در صورت مشاهده هر یک از علائم یا علائم زیر فوراً به پزشک خود اطلاع دهید: راش یا کهیر. در صورت داشتن علائم جدید یا غیرعادی که در حین مصرف قرص زیلوتون با رهش طولانی مدت شما را آزار می دهد یا از بین نمی رود، به پزشک خود اطلاع دهید. اینها همه عوارض جانبی احتمالی قرص‌های طولانی‌رهش زیلوتون نیستند. برای اطلاعات بیشتر، از ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا داروساز خود بپرسید. چگونه باید قرص‌های زیلوتون را ذخیره کنم؟
• قرص‌های زیلوتون را در دمای 68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت (20 تا 25 درجه سانتیگراد) نگهداری کنید.
• قرص های زیلوتون را از نور محافظت کنید و هر بار پس از استفاده درپوش آن را تعویض کنید. قرص زیلوتون و تمام داروها را دور از دسترس کودکان نگهداری کنید. اطلاعات عمومی در مورد قرص های طولانی رهش زیلوتون: گاهی اوقات برای شرایطی که در بروشور بیمار ذکر نشده است، داروها تجویز می شود. از قرص زیلوتون با رهش طولانی برای شرایطی که برای آن تجویز نشده است استفاده نکنید. قرص زیلوتون را به افراد دیگر ندهید، حتی اگر علائم مشابه شما را داشته باشند. ممکن است به آنها آسیب برساند. این جزوه اطلاعات بیمار مهم ترین اطلاعات در مورد قرص های رهش طولانی زیلوتون را خلاصه می کند. اگر می خواهید اطلاعات بیشتری در مورد قرص های طولانی رهش زیلوتون داشته باشید، با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا داروساز خود صحبت کنید. می‌توانید از ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی یا داروساز خود اطلاعاتی در مورد قرص‌های رهش طولانی زیلوتون که برای متخصصان سلامت نوشته شده است بخواهید. برای اطلاعات بیشتر، با Annora Pharma Private Limited به شماره 1-866-495-1995 تماس بگیرید. مواد تشکیل دهنده قرص زیلوتون با رهش طولانی چیست؟ ماده فعال: زیلوتون مواد غیرفعال: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، کراسپوویدون، اکسید آهن، هیدروکسی پروپیل سلولز، هیپروملوز، استئارات منیزیم، مانیتول، سلولز میکروکریستالی، نشاسته پیش ژلاتینه، سدیم لوریل سولفات استارچ. پوشش فیلم حاوی هیپروملوز و پلی اتیلن گلیکول است. تولید شده برای: Camber Pharmaceuticals, Inc. Piscataway, NJ 08854 توسط: Annora Pharma Pvt. Sangareddy - 502313، Telangana، هند. بازبینی شده: 09/2022 camber-logo