آناگرلید هیدروکلراید

AGRYLIN برای درمان بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی، ثانویه به نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو، برای کاهش افزایش تعداد پلاکت ها و خطر ترومبوز و بهبود علائم مرتبط از جمله حوادث ترومبو-خونریزی توصیه می شود. AGRYLIN یک عامل کاهش دهنده پلاکت است که برای درمان ترومبوسیتمی، ثانویه به نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو، برای کاهش افزایش تعداد پلاکت ها و خطر ترومبوز و بهبود علائم مرتبط از جمله حوادث ترومبو-خونریزی توصیه می شود. (1)

دوز شروع برای بزرگسالان 0.5 میلی گرم چهار بار در روز یا 1 میلی گرم دو بار در روز است. (2.1) دوز شروع برای بیماران اطفال 0.5 میلی گرم در روز است. (2.1) دوز شروع را حداقل به مدت یک هفته حفظ کنید و سپس برای حفظ تعداد پلاکت هدف تیتر کنید. (2.2) از افزایش دوز 0.5 میلی گرم در روز در هر هفته تجاوز نکنید. از 10 میلی گرم در روز یا 2.5 میلی گرم در یک دوز تجاوز نکنید. ( 2.2 ) نارسایی متوسط ​​کبدی: با 0.5 میلی گرم در روز شروع کنید. (2.3)

2.1 دوز اولیه توصیه شده برای بزرگسالان: دوز اولیه توصیه شده AGRYLIN 0.5 میلی گرم چهار بار در روز یا 1 میلی گرم دو بار در روز است. بیماران اطفال: دوز اولیه توصیه شده AGRYLIN 0.5 میلی گرم در روز است.

2.2 تیتراسیون دوز بر اساس پاسخ پلاکتی، دوز اولیه را حداقل یک هفته ادامه دهید و سپس برای کاهش و حفظ تعداد پلاکت کمتر از 600000/µL و در حالت ایده‌آل بین 150000/µL و 400000/µL، تیتر کنید. افزایش دوز نباید از 0.5 میلی گرم در روز در هر هفته تجاوز کند. دوز نباید از 10 میلی گرم در روز یا 2.5 میلی گرم در یک دوز تجاوز کند. اکثر بیماران با دوز 1.5 تا 3.0 میلی گرم در روز پاسخ کافی را تجربه خواهند کرد. شمارش پلاکت ها را هر هفته در طول تیتراسیون و سپس ماهانه یا در صورت لزوم کنترل کنید.

2.3 تغییرات دوز برای نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط (امتیاز Child Pugh 7-9) درمان با AGRYLIN را با دوز 0.5 میلی گرم در روز شروع کنید و به طور مکرر از نظر رویدادهای قلبی عروقی نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید، استفاده در Clinical. (12.3) ] . بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی که درمان با AGRYLIN را به مدت یک هفته تحمل کرده اند ممکن است دوز آنها افزایش یابد. افزایش دوز نباید از 0.5 میلی گرم در روز در هر هفته تجاوز کند. از مصرف AGRYLIN در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی خودداری کنید.

2.4 نظارت بالینی درمان با AGRYLIN به نظارت بالینی، از جمله شمارش کامل خون، ارزیابی عملکرد کبد و کلیه و الکترولیت ها نیاز دارد. برای جلوگیری از بروز ترومبوسیتوپنی، شمارش پلاکت ها را هر دو روز یک بار در هفته اول درمان و حداقل هر هفته پس از آن تا رسیدن به دوز نگهدارنده کنترل کنید. به طور معمول، شمارش پلاکت ها در عرض 7 تا 14 روز با دوز مناسب شروع به پاسخ می کند. در کارآزمایی‌های بالینی، زمان کامل شدن پاسخ، که به صورت تعداد پلاکت ≤600000/µL تعریف می‌شود، از 4 تا 12 هفته متغیر بود. در صورت قطع دوز یا قطع درمان، بازگشت مجدد در تعداد پلاکت ها متغیر است، اما تعداد پلاکت ها معمولاً در عرض 4 روز شروع به افزایش می کند و در عرض یک تا دو هفته به سطح اولیه باز می گردد و احتمالاً به بالاتر از مقادیر پایه باز می گردد. مرتباً تعداد پلاکت ها را کنترل کنید.

کپسول ها: کپسول سفید، مات، حک شده با "063" با جوهر سیاه. هر کپسول حاوی 0.5 میلی گرم آناگرلید معادل 0.61 میلی گرم آناگرلید هیدروکلراید USP است. کپسول: 0.5 میلی گرم. ( 3 ) چاپ

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت قلبی عروقی: طولانی شدن QT و تاکی کاردی بطنی با AGRYLIN گزارش شده است. یک معاینه قلبی عروقی قبل از درمان شامل ECG در همه بیماران انجام دهید. بیماران را از نظر اثرات قلبی عروقی تحت نظر بگیرید. (5.1) فشار خون ریوی: بیماری قلبی ریوی زمینه ای را قبل از شروع درمان ارزیابی کنید. (5.2) خطر خونریزی: بیماران را از نظر خونریزی، از جمله کسانی که درمان همزمان با سایر داروهای شناخته شده باعث خونریزی می شوند، تحت نظر بگیرید. (5.3)

5.1 سمیت قلبی عروقی Torsades de pointes و تاکی کاردی بطنی با AGRYLIN گزارش شده است. یک معاینه قلبی عروقی قبل از درمان شامل ECG در همه بیماران انجام دهید. در طول درمان با AGRYLIN بیماران را از نظر اثرات قلبی عروقی تحت نظر گرفته و در صورت لزوم ارزیابی کنید. AGRYLIN فاصله QTc الکتروکاردیوگرام را افزایش می دهد و ضربان قلب را در داوطلبان سالم افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. از AGRYLIN در بیمارانی که فاکتورهای خطر شناخته شده برای طولانی شدن فاصله QT دارند، مانند سندرم مادرزادی QT طولانی، سابقه شناخته شده طولانی شدن QTc اکتسابی، محصولات دارویی که می توانند فاصله QTc و هیپوکالمی را طولانی کنند استفاده نکنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی باعث افزایش قرار گرفتن در معرض آناگرلید می شود و می تواند خطر طولانی شدن QTc را افزایش دهد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی را از نظر طولانی شدن QTc و سایر عوارض جانبی قلبی عروقی تحت نظر بگیرید. خطرات و مزایای بالقوه درمان AGRYLIN در یک بیمار با نارسایی خفیف و متوسط ​​کبدی باید قبل از شروع درمان ارزیابی شود. کاهش دوز AGRYLIN در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی. از مصرف AGRYLIN در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی خودداری کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، برادی آریتمی، یا ناهنجاری های الکترولیت، نظارت دوره ای با الکتروکاردیوگرام را در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. AGRYLIN یک مهارکننده فسفودی استراز 3 (PDE3) است و ممکن است باعث اتساع عروق، تاکی کاردی، تپش قلب و نارسایی احتقانی قلب شود. سایر داروهایی که PDE3 را مهار می کنند در مقایسه با دارونما در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب کلاس III-IV باعث کاهش بقا شده اند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به بیماری قلبی، AGRYLIN را تنها زمانی استفاده کنید که فواید آن بیشتر از خطرات باشد.

5.2 هیپرتانسیون ریوی مواردی از فشار خون ریوی در بیماران تحت درمان با AGRYLIN گزارش شده است. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های بیماری قلبی ریوی زمینه‌ای قبل از شروع و در طول درمان با AGRYLIN ارزیابی کنید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.3 خطر خونریزی استفاده همزمان از AGRYLIN و آسپرین باعث افزایش حوادث خونریزی دهنده عمده در یک مطالعه پس از بازاریابی شد. خطرات و مزایای بالقوه مصرف همزمان AGRYLIN با آسپرین را ارزیابی کنید، زیرا ممکن است خطرات خونریزی افزایش یابد. بیماران را از نظر خونریزی، از جمله آنهایی که درمان همزمان با سایر داروهای شناخته شده برای ایجاد خونریزی دریافت می کنند (مانند داروهای ضد انعقاد، مهارکننده های PDE3، NSAID ها، عوامل ضد پلاکتی، مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین) دریافت می کنند.

5.4 سمیت ریوی بیماری های ریوی بینابینی (شامل آلوئولیت آلرژیک، پنومونی ائوزینوفیلیک و پنومونیت بینابینی) گزارش شده است که با استفاده از AGRYLIN در گزارش های پس از بازاریابی مرتبط است. اکثر موارد با تنگی نفس پیشرونده همراه با ارتشاح ریه تظاهر می کنند. زمان شروع از 1 هفته تا چند سال پس از شروع AGRYLIN متغیر بود. در صورت مشکوک بودن، مصرف AGRYLIN را قطع کرده و ارزیابی کنید. علائم ممکن است پس از قطع بهبود یابد [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

سایر مهارکننده های PDE3: تشدید اثرات اینوتروپیک. (7.2) آسپرین و داروهایی که خطر خونریزی را افزایش می دهند: افزایش خطر خونریزی با مصرف همزمان. (7.3)

7.1 داروهایی که QT را طولانی می کنند از مصرف AGRYLIN در بیمارانی که داروهایی را که ممکن است فاصله QT را طولانی تر کنند خودداری کنید (از جمله کلروکین، کلاریترومایسین، هالوپریدول، متادون، موکسی فلوکساسین، آمیودارون، دیسوپیرامید، پروکائین آمید، و پیکائوتینینگ، اما نه محدود به آنها). فارماکولوژی بالینی (12.2) ] .

7.2 مهارکننده های PDE3 AGRYLIN یک مهارکننده فسفودی استراز 3 (PDE3) است. از استفاده از محصولات دارویی با خواص مشابه مانند اینوتروپ ها و سایر مهارکننده های PDE3 (مانند سیلوستازول، میلرینون) خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

7.3 آسپرین و داروهایی که خطر خونریزی را افزایش می دهند تجویز همزمان آگریلین با دوز تک دوز یا دوز مکرر و آسپرین، اثرات ضد پلاکتی در شرایط محیطی بیشتری نسبت به تجویز آسپرین به تنهایی نشان داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نتایج یک مطالعه مشاهده‌ای در بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی ضروری نشان می‌دهد که میزان حوادث خونریزی‌دهنده اصلی (MHEs) در بیماران تحت درمان با AGRYLIN بیشتر از افراد تحت درمان با سایر درمان‌های کاهش دهنده سلولی است. اکثر حوادث خونریزی دهنده عمده در بیمارانی رخ داد که همزمان درمان ضد تجمعی (عمدتاً آسپرین) را نیز دریافت می کردند. بنابراین، خطرات بالقوه مصرف همزمان AGRYLIN با آسپرین، به ویژه در بیمارانی که پروفایل پرخطر خونریزی دارند، قبل از شروع درمان باید ارزیابی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر خونریزی، به ویژه آنهایی که همزمان با سایر داروهای شناخته شده باعث خونریزی می شوند (مانند داروهای ضد انعقاد، مهارکننده های PDE3، NSAID ها، عوامل ضد پلاکت، مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین) تحت نظر بگیرید.

7.4 تداخلات CYP450 مهارکننده های CYP1A2: AGRYLIN و متابولیت فعال آن عمدتاً توسط CYP1A2 متابولیزه می شوند. داروهایی که CYP1A2 را مهار می کنند (مانند فلووکسامین، سیپروفلوکساسین) می توانند قرار گرفتن در معرض AGRYLIN را افزایش دهند. بیماران را از نظر رویدادهای قلبی عروقی پایش کنید و در صورت تجویز همزمان مهارکننده‌های CYP1A2، دوزها را بر اساس آن تیتر کنید. القا کننده های CYP1A2: القا کننده های CYP1A2 می توانند قرار گرفتن در معرض AGRYLIN را کاهش دهند. بیمارانی که همزمان از القاء کننده های CYP1A2 (مانند امپرازول) استفاده می کنند ممکن است نیاز به تیتراژ دوز برای جبران کاهش مواجهه با AGRYLIN داشته باشند. بسترهای CYP1A2: AGRYLIN فعالیت مهاری محدودی نسبت به CYP1A2 در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد و ممکن است قرار گرفتن در معرض همزمان سوبستراهای CYP1A2 (مانند تئوفیلین، فلووکسامین، اندانسترون) را تغییر دهد.

نشان داده شده است که در دوزهای بالاتر از توصیه شده، AGRYLIN باعث افت فشار خون می شود. گزارش های موردی پس از بازاریابی از مصرف بیش از حد عمدی با AGRYLIN وجود دارد. علائم گزارش شده شامل تاکی کاردی سینوسی و استفراغ است. علائم با مدیریت حمایتی برطرف شد. کاهش پلاکت از درمان با AGRYLIN وابسته به دوز است. بنابراین، ترومبوسیتوپنی، که به طور بالقوه می تواند باعث خونریزی شود، از مصرف بیش از حد انتظار می رود. در صورت مصرف بیش از حد، دوز AGRYLIN را متوقف کنید و تعداد پلاکت ها را از نظر ترومبوسیتوپنی کنترل کنید و عوارض احتمالی مانند خونریزی را بررسی کنید. پس از بازگشت تعداد پلاکت ها به محدوده طبیعی، دوز AGRYLIN را از سر بگیرید.

خلاصه خطر داده‌های موجود از گزارش‌های موردی استفاده از AGRYLIN در زنان باردار، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. در مطالعات جنین و جنین حیوانی، تاخیر در رشد جنین (تأخیر استخوان‌سازی اسکلتی و کاهش وزن بدن) در موش‌هایی مشاهده شد که آناگرلید هیدروکلراید در طول اندام‌زایی با دوزهای تقریباً 97 برابر حداکثر دوز بالینی (10 میلی‌گرم در روز) بر اساس سطح بدن (به داده‌ها) تجویز شد. اثرات نامطلوبی بر پیامدهای مادر و جنین مرتبط با ترومبوسیتمی در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش زمینه تخمینی نقص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین حوادث ترومبوتیک، مانند سکته مغزی، ترومبوز ورید عمقی، یا انفارکتوس میوکارد، می توانند از عوارض ترومبوسیتمی باشند. ترومبوسیتمی در بارداری با افزایش خطر سقط جنین، مرده زایی و سایر پیامدهای مادری مانند پره اکلامپسی همراه است. داده های حیوانی آناگرلید هیدروکلراید به صورت خوراکی به موش ها و خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی در دوزهای تا 900 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها و تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش ها (به ترتیب 875 و 39 بار، حداکثر دوز بالینی سطح بدن بر اساس 1 میلی گرم در روز) تجویز شد. در موش‌ها، تأخیر در رشد از جمله کاهش وزن جنین به میزان 300 و 900 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و تأخیر در استخوان‌سازی اسکلتی در دوزهای mg/kg 100 و بالاتر مشاهده شد. دوز mg/kg/day 100 (600 mg/m2/day) در موش‌ها تقریباً 97 برابر حداکثر دوز بالینی بر اساس سطح بدن است. هیچ اثر نامطلوب جنینی در خرگوش در بالاترین دوز mg/kg/day 20 (39 برابر حداکثر دوز بالینی بر اساس سطح بدن) مشاهده نشد. در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان که بر روی موش‌های ماده انجام شد، آناگرلید هیدروکلراید در دوزهای خوراکی 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (58 برابر حداکثر دوز بالینی بر اساس سطح بدن) یا بالاتر در طول ارگانوژنز از طریق شیردهی، باعث تاخیر یا انسداد زایمان شد، مرگ و میرهای غیرزایمان باعث افزایش مرگ و میر جنین‌های باردار و افزایش مرگ و میر آنها شد. در یک مطالعه انتقال جفت، یک دوز خوراکی [14C]-آناگرلید هیدروکلراید (3 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در روز 17 حاملگی به موش‌های باردار داده شد. رادیواکتیویته مرتبط با دارو در بافت مادر و جنین مشاهده شد.

ایمنی و اثربخشی AGRYLIN در کودکان 7 سال و بالاتر ثابت شده است. هیچ اطلاعاتی برای کودکان زیر 7 سال وجود ندارد. استفاده از AGRYLIN در این بیماران اطفال با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده AGRYLIN در بزرگسالان با داده های فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک و ایمنی اضافی در 18 بیمار کودک 7 تا 16 ساله مبتلا به ترومبوسیتمی ثانویه به ET [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.3، Clinical، و داروشناسی) ثانویه، پشتیبانی می شود. مطالعات (14) ] . هیچ روند یا تفاوت آشکاری در انواع عوارض جانبی مشاهده شده بین بیماران اطفال در مقایسه با بیماران بزرگسال وجود نداشت [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

از 942 نفر در مطالعات بالینی AGRYLIN، 42.1٪ 65 سال و بالاتر، در حالی که 14.9٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

AGRYLIN (آناگرلید هیدروکلراید) یک عامل کاهش دهنده پلاکت است. نام شیمیایی آن 6،7-دی کلرو-1،5-دی هیدرویمیدازو[2،1-b]quinazolin-2(3H)-one monohydrochloride monohydrate است. فرمول مولکولی C 10 H 7 Cl 2 N 3 O∙HCl∙H 2 O است که مربوط به وزن مولکولی 310.55 است. فرمول ساختاری این است: آناگرلید هیدروکلراید یک پودر مایل به سفید است. بسیار کمی در آب حل می شود و در دی متیل سولفوکسید و دی متیل فرمامید کمی حل می شود. AGRYLIN به صورت کپسول خوراکی حاوی 0.5 میلی گرم آناگرلید (معادل 0.61 میلی گرم آناگرلید هیدروکلراید USP) عرضه می شود. کپسول ها همچنین حاوی لاکتوز بی آب NF، کراسپوویدون NF، لاکتوز مونوهیدرات NF، منیزیم استئارات NF، سلولز میکروکریستالی NF و پوویدون NF به عنوان مواد غیر فعال هستند. پوسته کپسول حاوی ژلاتین، دی اکسید تیتانیوم و اکسید آهن سیاه است. ساختار شیمیایی

مکانیسم دقیقی که توسط آناگرلید باعث کاهش تعداد پلاکت خون می شود ناشناخته است. در مطالعات کشت سلولی، آناگرلید بیان فاکتورهای رونویسی از جمله GATA-1 و FOG-1 مورد نیاز برای مگاکاریوسیتوپوز را سرکوب کرد و در نهایت منجر به کاهش تولید پلاکت شد.

در خون گرفته شده از داوطلبان عادی تحت درمان با آناگرلید، اختلال در مرحله پس از میتوز رشد مگاکاریوسیت و کاهش اندازه مگاکاریوسیت و پلوئیدی مشاهده شد. در دوزهای درمانی، آناگرلید تغییرات قابل توجهی در تعداد گلبول های سفید یا پارامترهای انعقادی ایجاد نمی کند و ممکن است اثر کوچک، اما از نظر بالینی ناچیز بر پارامترهای گلبول قرمز داشته باشد. متابولیت فعال، 3-هیدروکسی آناگرلید، دارای قدرت و کارایی مشابه با آناگرلید در اثر کاهش پلاکت است. با این حال، قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC پلاسما) با 3-هیدروکسی آناگرلید تقریباً 2 برابر بیشتر از آناگرلید است. آناگرلید و 3-هیدروکسی آناگرلید AMP فسفودی استراز حلقوی 3 (PDE3) را مهار می کنند و 3-هیدروکسی آناگرلید تقریباً چهل برابر قوی تر از آناگرلید است (IC 50s = 0.9 و 36 نانومولار، به ترتیب). مهار PDE3 تولید پلاکت را تغییر نمی دهد. مهارکننده های PDE3 به عنوان یک کلاس می توانند تجمع پلاکتی را مهار کنند. با این حال، مهار قابل توجهی از تجمع پلاکتی تنها در دوزهای آناگرلید بالاتر از دوزهایی که معمولاً برای کاهش تعداد پلاکت لازم است مشاهده می شود. مهارکننده های PDE3 دارای اثرات قلبی عروقی (CV) از جمله اتساع عروق، اینوتروپی مثبت و کرونوتروپی هستند. الکتروفیزیولوژی قلب اثر دوز آناگرلید (0.5 میلی گرم و 2.5 میلی گرم دوزهای تک) بر ضربان قلب و پتانسیل طولانی شدن فاصله QTc در یک مطالعه متقاطع دوسوکور، تصادفی، کنترل شده با دارونما و فعال در 60 مرد و زن بالغ سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. افزایش وابسته به دوز در ضربان قلب مشاهده شد، با حداکثر افزایش در حوالی زمان حداکثر غلظت دارو (5/0 تا 4 ساعت). حداکثر تغییر در میانگین ضربان قلب در 2 ساعت پس از تجویز رخ داد و 7.8+ ضربه در دقیقه (bpm) برای 0.5 میلی گرم و 29.1 + برای 2.5 میلی گرم بود. افزایش وابسته به دوز در میانگین QTc مشاهده شد. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تغییر در QTcI (اصلاح فرد آزمودنی) از دارونما پس از اصلاح پایه به ترتیب 7.0 (9.8) میلی‌ثانیه و 13.0 (15.7) میلی‌ثانیه پس از دوزهای آناگرلید 0.5 و 2.5 میلی‌گرم بود.

Dose proportionality has been found in the dose range 0.5 mg to 2.5 mg. Absorption Following oral administration of AGRYLIN, at least 70% is absorbed from the gastrointestinal tract. In fasted subjects, anagrelide peak plasma concentrations occur within about 1 hour after administration. Pharmacokinetic data obtained from healthy volunteers comparing the pharmacokinetics of anagrelide in the fed and fasted states showed that administration of a 1 mg dose of anagrelide with food decreased the C max by 14%, but increased the AUC by 20%. Food decreased the C max of the active metabolite 3-hydroxy anagrelide by 29%, although it had no effect on the AUC. Elimination Anagrelide and 3 - hydroxy anagrelide are eliminated with plasma half-lives of approximately 1.5 and 2.5 hours, respectively. Anagrelide and 3-hydroxy anagrelide do not accumulate in plasma when the clinical dose regimens are administered. Metabolism : Anagrelide is primarily metabolized by CYP1A2 to the active metabolite, 3-hydroxy anagrelide, which is subsequently metabolized by CYP1A2 to the inactive metabolite, RL603. Less than 1% of the administered dose is recovered in the urine as anagrelide, and approximately 3% and 16-20% of the administered dose is recovered as 3 - hydroxy anagrelide and RL603, respectively. Drug Interactions Aspirin : In two pharmacodynamic interaction studies in healthy subjects, co-administration of single-dose anagrelide 1 mg and aspirin 900 mg or repeat-dose anagrelide 1 mg once daily and aspirin 75 mg once daily showed greater ex vivo anti-platelet aggregation effects than administration of aspirin alone. Co-administered anagrelide 1 mg and aspirin 900 mg single-doses had no effect on bleeding time, prothrombin time (PT) or activated partial thromboplastin time (aPTT). Digoxin or warfarin : In vivo interaction studies in humans have demonstrated that anagrelide does not affect the pharmacokinetic properties of digoxin or warfarin, nor does digoxin or warfarin affect the pharmacokinetic properties of anagrelide. Specific Populations Pediatric : Dose-normalized C max and AUC of anagrelide were higher in children and adolescents (age range 7 through 16 years) with essential thrombocythemia, by 17% and 56%, respectively, than in adult patients (19 through 57 years). Geriatric : C max and AUC of anagrelide were 36% and 61% higher, respectively, in elderly patients (age range 65 through 75 years), than in younger adults (age range 22 through 50 years), but C max and AUC of the active metabolite, 3-hydroxy anagrelide, were 42% and 37% lower, respectively, in the elderly patients. Renal Impairment : Pharmacokinetic study at a single dose of 1 mg anagrelide in subjects with severe renal impairment (creatinine clearance <30 mL/min) showed no significant effects on the pharmacokinetics of anagrelide. Hepatic Impairment : A pharmacokinetic study at a single dose of 1 mg anagrelide in subjects with moderate hepatic impairment (Child Pugh score 7-9) showed a 2-fold increase in mean anagrelide C max and an 8-fold increase in total exposure (AUC) to anagrelide compared with healthy subjects. Additionally, subjects with moderate hepatic impairment showed 24% lower mean 3-hydroxy anagrelide C max and 77% higher mean 3-hydroxy anagrelide AUC compared to healthy subjects.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility In a two-year rat carcinogenicity study a higher incidence of uterine adenocarcinoma, relative to controls, was observed in females receiving 30 mg/kg/day (at least 174 times human AUC exposure after a 1 mg twice daily dose). Adrenal pheochromocytomas were increased relative to controls in males receiving 3 mg/kg/day and above, and in females receiving 10 mg/kg/day and above (at least 10 and 18 times respectively human AUC exposure after a 1 mg twice daily dose). Anagrelide hydrochloride was not mutagenic in the bacterial mutagenesis (Ames) assay or the mouse lymphoma cell (L5178Y, TK+/-) forward mutation assay, and was not clastogenic in the in vitro chromosome aberration assay using human lymphocytes or the in vivo mouse micronucleus test. Anagrelide hydrochloride at oral doses up to 240 mg/kg/day (233 times the recommended human dose of 10 mg/day based on body surface area) had no effect on fertility and reproductive function of male rats. However, in fertility studies in female rats, oral doses of 30 mg/kg/day (29 times the recommended maximum human dose based on body surface area) or higher resulted in increased pre- and post-implantation loss and a decrease in the number of live embryos.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Dose: Tell the patient that their dose will be adjusted on a weekly basis until they are on a dose that lowers their platelets to an appropriate level. This will also help the patient to adjust to common side effects. Tell the patient to contact their doctor if they experience tolerability issues, so the dose or dosing frequency can be adjusted [see Dosage and Administration (2) ] . Cardiovascular effects: Tell the patient to contact a doctor immediately if they experience chest pain, palpitations, or feel their heartbeat is irregular [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Risk of Pulmonary Hypertension: Tell the patient to contact a doctor immediately if they experience shortness of breath, swelling in legs or ankles, or lips and skin turn a bluish color [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Risk of bleeding: Warn the patient that concomitant aspirin (or other medicines that affect blood clotting) may increase the risk of bleeding. Tell the patient to contact a doctor immediately if they experience signs or symptoms of bleeding (e.g., vomit blood, pass bloody or black stools) or experience unexplained bruising/bruise more easily than usual [see Warnings and Precautions (5.3) , Drug Interactions (7.1) ] . Lactation: Advise patients not to breastfeed during treatment with AGRYLIN, and for one week following the last dose [see Use in Specific Populations (8.2) ] . Infertility: Advise females of reproductive potential treatment with AGRYLIN may impair fertility [see Use in Specific Populations (8.3) , Nonclinical Toxicology (13.1) ] .