زیپراسیدون مسیلات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض جانبی عروق مغزی در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس: افزایش بروز عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا). (5.2) طولانی شدن فاصله QT: زیپرازیدون مزیلات برای تزریق باید در بیماران مبتلا به برادی کاردی، هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی، طولانی شدن مادرزادی فاصله QT، یا در ترکیب با سایر داروهایی که طولانی شدن QT را نشان داده اند، اجتناب شود. (5.3) سندرم سروتونین: در صورت تجویز همزمان با سایر عوامل سروتونرژیک، و همچنین زمانی که به تنهایی مصرف شود، خطر افزایش می یابد. در صورت بروز، مصرف زیپراسیدون مسیلات برای تزریق و داروهای سروتونرژیک را قطع کرده و درمان حمایتی را آغاز کنید. (5.4) سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS): مجموعه علائم بالقوه کشنده با داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. با قطع فوری دارو و نظارت دقیق مدیریت کنید. (5. 5) عوارض جانبی شدید پوستی، مانند واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) و سندرم استیونز جانسون با قرار گرفتن در معرض زیپراسیدون گزارش شده است. DRESS و سایر عوارض شدید پوستی (SCAR) گاهی کشنده هستند. در صورت مشکوک به DRESS یا SCAR، تزریق زیپراسیدون مسیلات را قطع کنید. (5. 6) دیسکینزی دیررس: ممکن است به صورت حاد یا مزمن ایجاد شود. (5.7) تغییرات متابولیک: داروهای ضد روان پریشی غیر معمول با تغییرات متابولیکی که ممکن است خطر قلبی عروقی/عروقی مغزی را افزایش دهد همراه بوده است. این تغییرات متابولیک شامل هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی و افزایش وزن است. ( 5. 8) هایپرگلیسمی و دیابت شیرین (DM): همه بیماران را از نظر علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف تحت نظر بگیرید. بیماران مبتلا به عوامل خطر DM باید قبل و در طول درمان تحت آزمایش قند خون قرار گیرند. (5. 8) دیس لیپیدمی: تغییرات نامطلوب در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک مشاهده شده است. (5. 8) افزایش وزن: افزایش وزن گزارش شده است. افزایش وزن را کنترل کنید. (5. 8) راش: در بیمارانی که بدون علت مشخص دچار بثورات پوستی می شوند، مصرف آن قطع شود. (5.9) هیپوتانسیون ارتواستاتیک: در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی یا عروق مغزی با احتیاط مصرف شود. (5.1 0) لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز همراه با داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. بیمارانی که قبلاً تعداد گلبول‌های سفید پایین (WBC) یا سابقه لکوپنی/نوتروپنی دارند، باید شمارش کامل خون (CBC) خود را به طور مکرر در طی چند ماه اول درمان کنترل کنند و در صورت عدم وجود سایر عوامل مسبب، باید زیپراسیدون مسیلات را برای تزریق قطع کنند. ( 5.1 2) تشنج: در بیماران با سابقه تشنج یا با شرایطی که آستانه تشنج را پایین می‌آورند، با احتیاط مصرف شود. (5.13) بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی: بیماران باید هنگام کار با ماشین آلات احتیاط کنند. ( 5.1 6) خودکشی: از نزدیک بر بیماران پرخطر نظارت کنید. ( 5.1 9)

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. تجزیه و تحلیل 17 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (مدت مدال 10 هفته)، عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مصرف می کردند، خطر مرگ را در بیماران تحت درمان با دارو بین 1.6 تا 1.7 برابر خطر مرگ در بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارو حدود 4.5 درصد بود، در مقایسه با نرخ حدود 2.6 درصد در گروه دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسد که بیشتر مرگ‌ها ماهیت قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) داشته باشند. زیپراسیدون مسیلات برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.2 واکنش های نامطلوب عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در افراد مسن مبتلا به زوال عقل، بیمارانی که به طور تصادفی به ریسپریدون، آریپیپرازول، و اولانزاپین تقسیم شدند، بروز حمله چربی و استروک گذرا بالاتری داشتند. زیپراسیدون مسیلات تزریقی برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به جعبه هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

5.3 طولانی شدن QT و خطر مرگ ناگهانی استفاده از زیپراسیدون در ترکیب با سایر داروهایی که به افزایش فاصله QTc معروف هستند باید اجتناب شود [منع مصرف (4.1) و تداخلات دارویی (7.4) را ببینید]. علاوه بر این، پزشکان باید نسبت به شناسایی داروهای دیگری که به طور مداوم برای طولانی کردن فاصله QTc مشاهده شده اند، هوشیار باشند. چنین داروهایی را نباید با زیپراسیدون تجویز کرد. همچنین در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی و در بیماران با سابقه آریتمی قلبی باید از مصرف زیپراسیدون اجتناب شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مطالعه‌ای که مستقیماً اثر طولانی‌کنندگی QT/QTc زیپراسیدون خوراکی را با چندین داروی دیگر مؤثر در درمان اسکیزوفرنی مقایسه می‌کند در داوطلبان بیمار انجام شد. در مرحله اول کارآزمایی، ECG در زمان حداکثر غلظت پلاسمایی زمانی که دارو به تنهایی تجویز می شد، به دست آمد. در مرحله دوم کارآزمایی، ECG در زمان حداکثر غلظت پلاسمایی به دست آمد در حالی که دارو به همراه یک مهارکننده متابولیسم CYP4503A4 دارو تجویز شد. در مرحله اول مطالعه، میانگین تغییر QTc از پایه برای هر دارو با استفاده از یک اصلاح مبتنی بر نمونه که اثر ضربان قلب را بر فاصله QT حذف می‌کند، محاسبه شد. میانگین افزایش QTc از پایه برای زیپراسیدون از حدود 9 تا 14 میلی‌ثانیه بیشتر از چهار داروی مقایسه‌کننده (ریسپریدون، اولانزاپین، کوتیاپین و هالوپریدول) بود، اما تقریباً 14 میلی‌ثانیه کمتر از طولانی‌شدن مشاهده‌شده برای تیوریدازین بود. در مرحله دوم مطالعه، اثر زیپراسیدون بر طول QTc با حضور یک مهارکننده متابولیک (کتوکونازول 200 میلی گرم دو بار در روز) افزایش نیافت. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان، زیپراسیدون خوراکی فاصله QTc را در مقایسه با دارونما تقریباً 10 میلی‌ثانیه در بالاترین دوز توصیه شده روزانه 160 میلی‌گرم افزایش داد. در کارآزمایی‌های بالینی با زیپراسیدون خوراکی، الکتروکاردیوگرام‌های 2/2988 (0.06%) بیمارانی که زیپراسیدون مزیلات را برای تزریق دریافت کردند و 1/440 (0.23%) از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، فواصل QTc را بیش از آستانه بالقوه مرتبط بالینی 500 میلی‌ثانیه نشان دادند. در بیماران تحت درمان با زیپراسیدون، هیچ یک از موارد نقش زیپراسیدون را پیشنهاد نکرد. یک بیمار سابقه QTc طولانی مدت و اندازه گیری غربالگری 489 میلی ثانیه داشت. QTc در طول درمان با زیپراسیدون 503 میلی ثانیه بود. بیمار دیگر QTc 391 میلی‌ثانیه در پایان درمان با زیپراسیدون داشت و پس از تغییر به تیوریدازین، اندازه‌گیری QTc 518 و 593 میلی‌ثانیه را تجربه کرد. برخی از داروهایی که فاصله QT/QTc را طولانی‌تر می‌کنند، با بروز تورساد د پوینتز و با مرگ ناگهانی و غیرقابل توضیح همراه هستند. رابطه طولانی شدن QT با تورساد د پویتس برای افزایش های بزرگتر (20 میلی ثانیه و بیشتر) واضح تر است، اما ممکن است طولانی شدن QT/QTc کوچکتر نیز خطر را افزایش دهد یا در افراد مستعد افزایش دهد. اگرچه torsade de pointes در ارتباط با استفاده از زیپراسیدون در مطالعات قبل از بازاریابی مشاهده نشده است و تجربه آنقدر محدود است که نمی‌توان افزایش خطر را رد کرد، گزارش‌های نادری پس از بازاریابی (در حضور عوامل مخدوش‌کننده متعدد) وجود دارد [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید. مطالعه ای در مورد ارزیابی اثر طولانی مدت QT/QTc زیپراسیدون عضلانی، با هالوپریدول عضلانی به عنوان کنترل، در داوطلبان بیمار انجام شد. در این کارآزمایی، ECG در زمان حداکثر غلظت پلاسمایی پس از دو تزریق زیپراسیدون (20 میلی‌گرم و سپس 30 میلی‌گرم) یا هالوپریدول (7.5 میلی‌گرم و سپس 10 میلی‌گرم) با فاصله چهار ساعت به دست آمد. توجه داشته باشید که دوز 30 میلی گرمی زیپراسیدون عضلانی 50 درصد بیشتر از دوز درمانی توصیه شده است. میانگین تغییر QTc از سطح پایه برای هر دارو با استفاده از یک اصلاح مبتنی بر نمونه که اثر ضربان قلب را بر فاصله QT حذف می‌کند، محاسبه شد. میانگین افزایش QTc از پایه برای زیپراسیدون 4.6 میلی‌ثانیه پس از تزریق اول و 12.8 میلی‌ثانیه پس از تزریق دوم بود. میانگین افزایش QTc از پایه برای هالوپریدول 6.0 میلی‌ثانیه پس از تزریق اول و 14.7 میلی‌ثانیه پس از تزریق دوم بود. در این مطالعه، هیچ بیمار فاصله QTc بیش از 500 میلی ثانیه نداشت. مانند سایر داروهای ضد روان پریشی و دارونما، در بیمارانی که زیپراسیدون را در دوزهای توصیه شده مصرف می کنند، مرگ های ناگهانی و غیر قابل توضیح گزارش شده است. تجربه قبل از بازاریابی برای زیپراسیدون خطر مرگ و میر بیش از حد را برای زیپراسیدون در مقایسه با سایر داروهای ضد روان پریشی یا دارونما نشان نداد، اما میزان قرار گرفتن در معرض آن محدود بود، به ویژه برای داروهایی که به عنوان کنترل فعال و دارونما استفاده می شدند. با این وجود، طولانی شدن بیشتر طول QTc زیپراسیدون در مقایسه با چندین داروی ضد روان پریشی دیگر، این احتمال را افزایش می دهد که خطر مرگ ناگهانی برای زیپراسیدون نسبت به سایر داروهای موجود برای درمان اسکیزوفرنی بیشتر باشد. این امکان باید در تصمیم گیری در میان فرآورده های دارویی جایگزین در نظر گرفته شود [به نشانه ها و استفاده (1) مراجعه کنید]. برخی شرایط ممکن است خطر بروز تورساد د پوینت و/یا مرگ ناگهانی را در ارتباط با استفاده از داروهایی که فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند، افزایش دهد، از جمله (1) برادی کاردی. (2) هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی؛ (3) استفاده همزمان از داروهای دیگری که فاصله QTc را طولانی می کند. و (4) وجود طولانی شدن مادرزادی فاصله QT. توصیه می شود بیمارانی که برای درمان زیپراسیدون در نظر گرفته می شوند و در معرض خطر اختلالات قابل توجه الکترولیتی، به ویژه هیپوکالمی هستند، اندازه گیری پایه پتاسیم و منیزیم سرم را انجام دهند. هیپوکالمی (و/یا هیپومنیزیمی) ممکن است خطر طولانی شدن QT و آریتمی را افزایش دهد. هیپوکالمی ممکن است ناشی از درمان دیورتیک، اسهال و علل دیگر باشد. بیمارانی که پتاسیم و/یا منیزیم سرم پایینی دارند باید قبل از ادامه درمان با آن الکترولیت ها پر شوند. کنترل دوره ای الکترولیت های سرم در بیمارانی که درمان دیورتیک برای آنها در طول درمان با زیپراسیدون تجویز می شود ضروری است. فواصل طولانی مدت QTc نیز ممکن است خطر طولانی شدن بیشتر و آریتمی را افزایش دهد، اما مشخص نیست که اقدامات غربالگری ECG معمول در تشخیص چنین بیمارانی موثر باشد. بلکه در بیمارانی که سابقه بیماری قلبی عروقی قابل توجهی دارند، مانند طولانی شدن QT، انفارکتوس حاد میوکارد اخیر، نارسایی قلبی جبران نشده، یا آریتمی قلبی، باید از مصرف زیپراسیدون اجتناب شود. مصرف زیپراسیدون در بیمارانی که اندازه گیری QTc مداوم آنها بیش از 500 میلی ثانیه است، باید قطع شود. برای بیمارانی که زیپراسیدون مصرف می‌کنند و علائمی را تجربه می‌کنند که می‌تواند نشان‌دهنده وقوع تورساد د پونتس باشد، مانند سرگیجه، تپش قلب، یا سنکوپ، تجویزکننده باید ارزیابی‌های بیشتری را آغاز کند، به‌عنوان مثال، مانیتورینگ هولتر ممکن است مفید باشد.

5.4 سندرم سروتونین زیپراسیدون می تواند سندرم سروتونین را که یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی است، ایجاد کند. این خطر با مصرف همزمان سایر داروهای سروتونرژیک (از جمله مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین نوراپی‌نفرین (SNRIs)، تریپتان‌ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای، فنتانیل، ترامادول، مپریدین، متادون، تریپتامین، و لیپتامین، افزایش می‌یابد. St. John’s Wort) و با داروهایی که متابولیسم سروتونین را مختل می کنند، به عنوان مثال، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) [به موارد منع مصرف (4.3)، عوارض جانبی (6.2)، تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید. علائم و نشانه‌های سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت ذهنی (مانند بی‌قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی‌ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، برافروختگی، گرمازایی)، علائم عصبی عضلانی (مانند تشنج، لرزش، میل‌کسی)، بی‌ثباتی خودکار باشد. تشنج و علائم گوارشی (مانند حالت تهوع، استفراغ، اسهال). مصرف همزمان زیپراسیدون مسیلات برای تزریق با MAOIs منع مصرف دارد. علاوه بر این، در بیماران تحت درمان با MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی، زیپراسیدون مسیلات را برای تزریق شروع نکنید. در صورت نیاز به شروع درمان با یک MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در بیماری که برای تزریق زیپراسیدون مزیلات مصرف می کند، قبل از شروع درمان با MAOI، زیپراسیدون مسیلات را برای تزریق قطع کنید [به موارد منع مصرف (4.3)، تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید. همه بیمارانی که زیپراسیدون مزیلات برای تزریق مصرف می کنند را از نظر بروز سندرم سروتونین تحت نظر بگیرید. در صورت بروز علائم فوق، درمان با زیپراسیدون مسیلات تزریقی و هر داروی همزمان سروتونرژیک را بلافاصله قطع کنید و درمان علامتی حمایتی را شروع کنید. اگر مصرف همزمان زیپراسیدون مزیلات برای تزریق با سایر داروهای سروتونرژیک از نظر بالینی ضروری است، بیماران را از افزایش خطر ابتلا به سندرم سروتونین آگاه کنید و علائم را تحت نظر بگیرید.

5.5 سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) یک مجموعه علائم بالقوه کشنده که گاهی به عنوان سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) شناخته می شود، در ارتباط با تجویز داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از هیپرتب، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی، و شواهدی از بی ثباتی اتونومیک (نبض نامنظم یا فشار خون، تاکی کاردی، دیافورز، و دیس ریتمی قلبی). علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتینین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. ارزیابی تشخیصی بیماران مبتلا به این سندرم پیچیده است. برای رسیدن به تشخیص، مهم است که مواردی را که تظاهرات بالینی شامل بیماری‌های جدی پزشکی (مانند ذات‌الریه، عفونت سیستمیک و غیره) و علائم و نشانه‌های خارج هرمی درمان نشده یا ناکافی درمان شده باشد، حذف کنید. سایر ملاحظات مهم در تشخیص افتراقی شامل سمیت آنتی کولینرژیک مرکزی، گرمازدگی، تب دارویی و آسیب شناسی اولیه سیستم عصبی مرکزی (CNS) است. مدیریت NMS باید شامل موارد زیر باشد: (1) قطع فوری داروهای ضد روان پریشی و سایر داروهایی که برای درمان همزمان ضروری نیستند. (2) درمان شدید علامتی و نظارت پزشکی؛ و (3) درمان هر گونه مشکل پزشکی جدی همزمان که درمان های خاصی برای آن در دسترس است. هیچ توافق کلی در مورد رژیم های درمانی دارویی خاص برای NMS وجود ندارد. اگر بیمار پس از بهبودی از NMS به درمان با داروهای ضد روان پریشی نیاز داشته باشد، شروع مجدد احتمالی درمان دارویی باید به دقت مورد بررسی قرار گیرد. بیمار باید به دقت تحت نظر باشد، زیرا عود NMS گزارش شده است.

5.6 عوارض جانبی شدید پوستی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) با قرار گرفتن در معرض زیپراسیدون گزارش شده است. DRESS از ترکیب سه یا چند مورد زیر تشکیل شده است: واکنش پوستی (مانند راش یا درماتیت لایه بردار)، ائوزینوفیلی، تب، لنفادنوپاتی و یک یا چند عارضه سیستمیک مانند هپاتیت، نفریت، پنومونیت، میوکاردیت و پریکاردیت. لباس گاهی کشنده است. در صورت مشکوک به DRESS مصرف زیپراسیدون را قطع کنید. سایر عوارض جانبی شدید پوستی سایر عوارض جانبی شدید پوستی، مانند سندرم استیونز جانسون، با قرار گرفتن در معرض زیپراسیدون گزارش شده است. عوارض جانبی شدید پوستی گاهی کشنده است. در صورت مشکوک شدن به عوارض جانبی شدید پوستی، زیپراسیدون را قطع کنید.

5.7 دیسکینزی دیررس ممکن است در بیمارانی که تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی قرار دارند، یک سندرم با حرکات غیر ارادی، برگشت ناپذیر و دیسکینتیک ایجاد شود. اگرچه به نظر می‌رسد شیوع این سندرم در میان سالمندان، به‌ویژه زنان سالخورده، بالاترین میزان باشد، اما نمی‌توان به تخمین‌های شیوع برای پیش‌بینی، در آغاز درمان آنتی‌سایکوتیک، تکیه کرد که احتمال ابتلای بیماران به این سندرم وجود دارد. اینکه آیا فرآورده های دارویی آنتی سایکوتیک در پتانسیل آنها برای ایجاد دیسکینزی دیررس متفاوت است یا خیر، ناشناخته است. اعتقاد بر این است که خطر ابتلا به دیسکینزی دیررس و احتمال برگشت ناپذیر شدن آن با افزایش مدت درمان و کل دوز تجمعی داروهای ضد روان پریشی تجویز شده به بیمار افزایش می یابد. با این حال، این سندرم می تواند، هرچند بسیار کمتر، پس از دوره های درمانی نسبتا کوتاه در دوزهای پایین ایجاد شود. هیچ درمان شناخته شده ای برای موارد ثابت شده دیسکینزی دیررس وجود ندارد، اگرچه اگر درمان ضد روان پریشی متوقف شود، این سندرم ممکن است به طور جزئی یا کامل از بین برود. با این حال، خود درمان ضد روان پریشی ممکن است علائم و نشانه های سندرم را سرکوب کند (یا تا حدی سرکوب کند) و در نتیجه احتمالاً روند زمینه ای را پنهان کند. اثری که سرکوب علامتی بر سیر طولانی مدت سندرم دارد ناشناخته است. با توجه به این ملاحظات، زیپراسیدون باید به روشی تجویز شود که به احتمال زیاد بروز دیسکینزی دیررس را به حداقل برساند. درمان آنتی سایکوتیک مزمن باید به طور کلی برای بیمارانی اختصاص داده شود که از یک بیماری مزمن رنج می برند که (1) به داروهای ضد روان پریشی پاسخ می دهد و (2) برای آنها درمان های جایگزین، به همان اندازه موثر، اما بالقوه کمتر مضر در دسترس یا مناسب نیستند. در بیمارانی که نیاز به درمان مزمن دارند، باید کمترین دوز و کوتاه‌ترین مدت درمان را که پاسخ بالینی رضایت‌بخشی ایجاد می‌کند، جستجو کرد. نیاز به ادامه درمان باید به صورت دوره ای مورد ارزیابی مجدد قرار گیرد. اگر علائم و نشانه های دیسکینزی دیررس در بیمار تحت درمان با زیپراسیدون ظاهر شود، باید قطع دارو را در نظر گرفت. با این حال، برخی از بیماران ممکن است علیرغم وجود این سندرم نیاز به درمان با زیپراسیدون داشته باشند.

5.8 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی غیر معمول با تغییرات متابولیکی که ممکن است خطر قلبی عروقی/عروقی مغزی را افزایش دهد همراه بوده است. این تغییرات متابولیک شامل هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی و افزایش وزن بدن است. در حالی که نشان داده شده است که همه داروهای موجود در این کلاس تغییرات متابولیکی ایجاد می کنند، هر دارو مشخصات خطر خاص خود را دارد. هایپرگلیسمی و دیابت قندی قند خون و دیابت شیرین، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک گزارش شده است. گزارش های کمی از هیپرگلیسمی یا دیابت در بیماران تحت درمان با زیپراسیدون مسیلات برای تزریق وجود دارد. اگرچه تعداد کمتری از بیماران تحت درمان با زیپراسیدون مسیلات برای تزریق قرار گرفته اند، اما مشخص نیست که آیا این تجربه محدودتر تنها دلیل کمبود چنین گزارشاتی است یا خیر. ارزیابی رابطه بین مصرف آنتی‌سایکوتیک غیر معمول و ناهنجاری‌های گلوکز به دلیل احتمال افزایش خطر ابتلا به دیابت شیرین در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و افزایش بروز دیابت در جمعیت عمومی پیچیده است. با توجه به این عوامل مخدوش کننده، رابطه بین مصرف آنتی سایکوتیک غیر معمول و عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی به طور کامل درک نشده است. تخمین خطر دقیقی برای عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول در دسترس نیست. بیماران با تشخیص ثابت شده دیابت که با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک شروع شده اند، باید به طور منظم برای بدتر شدن کنترل گلوکز تحت نظر باشند. بیمارانی که عوامل خطر ابتلا به دیابت را دارند (مانند چاقی، سابقه خانوادگی دیابت) که درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک را شروع می کنند، باید در ابتدای درمان و به طور دوره ای در طول درمان آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. هر بیمار تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک باید از نظر علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف تحت نظر باشد. بیمارانی که علائم هیپرگلیسمی را در طول درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول نشان می دهند، باید آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. در برخی موارد، با قطع آنتی سایکوتیک غیر معمول، هیپرگلیسمی برطرف شده است. با این حال، برخی از بیماران با وجود قطع داروی مشکوک، نیاز به ادامه درمان ضد دیابت داشتند. داده های تلفیقی از مطالعات کوتاه مدت و کنترل شده با دارونما در اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی در جداول 1-4 ارائه شده است. توجه داشته باشید که برای مطالعات دوز انعطاف‌پذیر در اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی، هر فرد بر اساس دوز معین روزانه آزمودنی به‌عنوان دریافت‌کننده دوز کم (20-40 میلی‌گرم در روز) یا بالا (60-80 میلی‌گرم در روز) طبقه‌بندی می‌شود. در جداول نشان دهنده تغییرات طبقه بندی شده، درصدها (ستون درصد) به صورت 100×(n/N) محاسبه شده است. جدول 1: اندازه‌گیری‌های گلوکز "تصادفی" - وضعیت ناشتا/غیر ناشتا ناشناخته میانگین تغییر از پایه در کوتاه‌مدت (تا 6 هفته)، کنترل‌شده با دارونما، دوز ثابت، زیپراسیدون خوراکی، کارآزمایی‌های تک‌درمانی در بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی با میانگین تصادفی زیپراسیدون دارونما 5 mg BID 20 mg BID 40 mg BID 60 mg BID 80 mg BID 100 mg BID -1.1 (N=45) +2.4 (N=179) -0.2 (N=146) -0.5 (N=119) -1.7 (N=104) +4.1 (N=85) +1.4 (N=260) جدول 2: اندازه گیری گلوکز "تصادفی" - وضعیت ناشتا/غیر ناشتا ناشناخته تغییرات طبقه بندی شده در کوتاه مدت (تا 6 هفته)، کنترل شده با دارونما، دوز ثابت، زیپراسیدون خوراکی، کارآزمایی های تک درمانی در بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی (حداقل رده بازو آنالیت آزمایشگاهی یک بار) گلوکز تصادفی طبیعی به بالا (<100 میلی گرم در دسی لیتر تا ≥126 میلی گرم در دسی لیتر) زیپراسیدون 438 77 (17.6%) دارونما 169 26 (15.4%) مرزی تا زیاد (≥100 میلی گرم در دسی لیتر و <126 میلی گرم در دسی لیتر تا 126 میلی گرم در دسی لیتر) زیپراسیدون 159 54 (34.0%) دارونما 66 22 (33.3 درصد کمتر در مکان-x1 سال) قابل انعطاف در دراز مدت در مطالعات مربوط به اسکیزوفرنی، میانگین تغییر گلوکز تصادفی از سطح پایه برای زیپراسیدون 20-40 میلی گرم در روز به روز 3.4- میلی گرم در دسی لیتر (N=122) بود. برای زیپراسیدون 60-80 میلی گرم BID + 1.3 میلی گرم در دسی لیتر (N = 10) بود. و برای دارونما +0.3 mg/dL (N=71) بود. جدول 3: تغییر میانگین گلوکز ناشتا از پایه در کوتاه مدت (تا 6 هفته)، کنترل شده با دارونما، دوز انعطاف پذیر، زیپراسیدون خوراکی، کارآزمایی های تک درمانی در بیماران بزرگسال مبتلا به اختلال دوقطبی میانگین تغییر گلوکز ناشتا از سطح اولیه mg/dL 0 mg/dL دوز بالا: 60-80 میلی گرم BID +0.1 (N=206) +1.6 (N=166) +1.4 (N=287) جدول 4: تغییرات طبقه‌بندی گلوکز ناشتا در کوتاه‌مدت (تا 6 هفته)، کنترل شده با دارونما، با دوز انعطاف‌پذیر، زیپراسیدون خوراکی، کارآزمایی‌های تک‌درمانی در بیماران بزرگسال مبتلا به اختلال دوقطبی تغییر دسته آنالیت آزمایشگاهی (حداقل یک‌بار) از مرحله اولیه درمان، بازوی No1/0% تا ≥126 میلی گرم در دسی لیتر) زیپراسیدون 272 5 (1.8%) دارونما 210 2 (1.0%) مرزی به بالا (≥100) mg/dL و <126 mg/dL تا ≥126 mg/dL) Ziprasidone 79 12 (15.2%) دارونما 71 7 (9.9%) دیس لیپیدمی تغییرات نامطلوبی در لیپیدها در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک مشاهده شده است. داده های تلفیقی از مطالعات کوتاه مدت و کنترل شده با دارونما در اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی در جداول 5-8 ارائه شده است. جدول 5: اندازه‌گیری‌های چربی «تصادفی»، وضعیت ناشتا/غیر ناشتا ناشناخته میانگین تغییر از پایه در کوتاه‌مدت (تا 6 هفته)، کنترل‌شده با دارونما، دوز ثابت، زیپراسیدون خوراکی، کارآزمایی‌های تک‌درمانی در بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی. دارونما 5 mg BID 20 mg BID 40 mg BID 60 mg BID 80 mg BID 100 mg BID تری گلیسیرید -12.9 (N=45) -9.6 (N=181) -17.3 (N=146) -0.05 (N=120) -16.0 (N=104) +0.8 (N=85) -18.6 (N=260) کلسترول کل -3.6 (N=45) (N=45) -4.4 -4. (N=120) -10.0 (N=104) -3.6 (N=85) -4.7 (N=261) جدول 6: اندازه‌گیری‌های چربی «تصادفی»، وضعیت ناشتا/غیر ناشتا ناشناخته تغییرات طبقه‌ای در کوتاه‌مدت (تا 6 هفته)، کنترل شده با دارونما، دوز ثابت، زیپراسیدون خوراکی، کارآزمایی‌های تک‌درمانی در بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی، حداقل یک‌بار تغییر رده آنالیت آزمایشگاهی افزایش تری گلیسیرید ≥50 mg/dL زیپراسیدون 681 232 (34.1%) دارونما 260 53 (20.4%) نرمال تا زیاد (<150 mg/dL تا 200 mg/dL) Ziprasidone 429 63 (14.7%) دارونما 152 12 (7.9%) مرزی تا زیاد (≥150 mg/dL و کمتر از 200 mg/dL تا 20 mg/dL 20 زیپراون) (46.7%) دارونما 41 12 (29.3%) کلسترول کل افزایش ≥40 mg/dL زیپراسیدون 682 76 (11.1%) دارونما 261 26 (10.0%) نرمال تا زیاد (<200 mg/dL تا 3.8 mg/dL تا 3.8 mg/dL ≥240 زیپرا) Placebo 145 0 (0.0%) Borderline به بالا (≥200 mg/dL و <240 mg/dL تا ≥240 mg/dL) زیپراسیدون 207 56 (27.1%) دارونما 82 22 (26.8%) در طولانی مدت (حداقل 1 سال)، کنترل شده با دارونما، مطالعات با دوز منعطف پایه برای تغییرات تری گلیسرید در اسکییزان. زیپراسیدون 20-40 میلی گرم BID + 26.3 میلی گرم در دسی لیتر (N = 15) بود. برای زیپراسیدون 60-80 میلی گرم BID 39.3- میلی گرم در دسی لیتر (N=10) بود. و برای دارونما 12.9+ mg/dL (N=9) بود. در مطالعات طولانی مدت (حداقل 1 سال)، با دوز انعطاف پذیر، کنترل شده با دارونما در اسکیزوفرنی، میانگین تغییر کلسترول تام تصادفی از سطح پایه برای زیپراسیدون 20 تا 40 میلی گرم BID + 2.5 mg/dL (N=14) بود. برای زیپراسیدون 60-80 میلی گرم BID 19.7- میلی گرم در دسی لیتر (N=10) بود. و برای دارونما 28.0- mg/dL (N=9) بود. جدول 7: میانگین تغییر لیپید ناشتا از پایه در کوتاه مدت (تا 6 هفته)، کنترل شده با دارونما، با دوز انعطاف پذیر، زیپراسیدون خوراکی، کارآزمایی های تک درمانی در بیماران بزرگسال مبتلا به اختلال دوقطبی میانگین تغییر آزمایشگاهی آنالیت آنالیت از پایه میلی گرم/دسی لیتر (N) زیپراسیدون دوز بالا، دوز 0 mg/dL: 0:ID0 60–80 میلی گرم BID تری گلیسیرید ناشتا +0.95 (N=206) -3.5 (N=165) +8.6 (N=286) کلسترول تام ناشتا 2.8 - (N=206) -3.4 (N=165) -1.6 (N=286) (N=286) (N=286) (N=286) کلسترول -1. (N=158) -1.97 (N=270) کلسترول HDL ناشتا -0.09 (N=206) +0.3 (N=165) -0.9 (N=286) جدول 8: تغییرات دسته‌بندی لیپیدی ناشتا در کوتاه‌مدت (تا 6 هفته)، کنترل شده با دارونما، دوز انعطاف‌پذیر، زیپراسیدون خوراکی، کارآزمایی‌های تک‌درمانی در بیماران بزرگسال مبتلا به اختلال دوقطبی تغییر رده آنالیت آزمایشگاهی (حداقل یک‌بار) از شروع درمان پایه 3 میلی‌گرم در بازو 5/0 درصد زیپراسیدون 371 66 (17.8%) دارونما 286 62 (21.7%) نرمال تا زیاد (<150 mg/dL تا 200 mg/dL) زیپراسیدون 225 15 (6.7%) دارونما 179 13 (7.3%) مرزی تا بالا (≥150 میلی گرم در دسی لیتر و <200 میلی گرم در دسی لیتر تا 200 میلی گرم در دسی لیتر) زیپراسیدون 58 16 (27.6 درصد) کل پلاسبو 47.14 درصد (27.6 درصد) کل دارونما 47 14 درصد ≥40 mg/dL زیپراسیدون 371 30 (8.1%) دارونما 286 13 (4.5%) نرمال تا زیاد (<200 mg/dL تا ≥240 mg/dL) زیپراسیدون 204 5 (2.5%) دارونما 151 mg/dL بالا (0 تا 1%). <240 میلی گرم در دسی لیتر تا 240 ≥ mg/dL) زیپراسیدون 106 10 (9.4%) دارونما 87 15 (17.2%) کلسترول LDL ناشتا افزایش ≥30 میلی گرم در دسی لیتر زیپراسیدون 359 39 (10.9%) دارونما 270 17 (6.3< dL 6 تا نرمال) mg/dL) زیپراسیدون 115 0 (0%) دارونما 89 1 (1.1%) مرزی تا زیاد (≥100 میلی گرم در دسی لیتر و <160 میلی گرم در دسی لیتر تا 160 میلی گرم در دسی لیتر) زیپراسیدون 193 18 (9.3%) (9.3%) دارونما 149=149% mg/dL) تا کم (<40 mg/dL) زیپراسیدون 283 22 (7.8%) پلاسبو 220 24 (10.9%) افزایش وزن افزایش وزن با استفاده از آنتی سایکوتیک غیر معمول مشاهده شده است. نظارت بر وزن توصیه می شود. داده های تلفیقی از مطالعات کوتاه مدت و کنترل شده با دارونما در اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی در جداول 9-10 ارائه شده است. جدول 9: تغییرات میانگین وزن در کوتاه مدت (تا 6 هفته)، کنترل شده با دارونما، دوز ثابت، زیپراسیدون خوراکی، کارآزمایی های تک درمانی در بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی زیپراسیدون دارونما 5 میلی گرم BID 20 میلی گرم BID 40 میلی گرم BID 40 میلی گرم BID 60 میلی گرم BID 80 mg BID خط پایه (N) +0.3 (N=40) +1.0 (N=167) +1.0 (N=135) +0.7 (N=109) +1.1 (N=97) +0.9 (N=74) -0.4 (227) نسبت بیماران با ≥7٪ افزایش وزن از پایه (N) 0.0% (N=40) 9.0% (N=167) 10.4% (N=135) 7.3% (N=109) 15.5% (N=97) 10.8% (N=74) 4.0% (N=1-227) دراز مدت (N=227) مطالعات با دوز انعطاف پذیر در اسکیزوفرنی، میانگین تغییر از وزن پایه برای زیپراسیدون 20-40 میلی گرم BID 2.3- کیلوگرم بود (N=124). برای زیپراسیدون 60-80 میلی گرم BID +2.5 کیلوگرم بود (N = 10). و برای دارونما 2.9- کیلوگرم بود (N=72). در همان مطالعات بلندمدت، نسبت افراد با 7% افزایش وزن نسبت به پایه برای زیپراسیدون 20-40 میلی گرم BID، 5.6% بود (N=124). برای زیپراسیدون 60-80 میلی گرم BID 20.0٪ (N=10) و برای دارونما 5.6٪ (N=72) بود. در یک مطالعه طولانی مدت (حداقل 1 سال)، با دوز ثابت و کنترل شده با دارونما در اسکیزوفرنی، میانگین تغییر از وزن پایه برای زیپراسیدون 20 میلی گرم BID 2.6- کیلوگرم بود (N=72). برای زیپراسیدون 40 میلی گرم BID 3.3- کیلوگرم بود (N=69). برای زیپراسیدون 80 میلی گرم BID 2.8- کیلوگرم (N=70) و برای دارونما 3.8- کیلوگرم (N=70) بود. در همان مطالعه اسکیزوفرنی با دوز ثابت طولانی مدت، نسبت افراد با افزایش وزن ≥ 7% نسبت به پایه برای زیپراسیدون 20 میلی گرم BID، 5.6% بود (N=72). برای زیپراسیدون 40 میلی گرم BID 2.9٪ (N = 69) بود. برای زیپراسیدون 80 میلی گرم BID 5.7% (N=70) و برای دارونما 2.9% (N=70) بود. جدول 10: خلاصه تغییرات وزن در کوتاه مدت (تا 6 هفته)، کنترل شده با دارونما، با دوز انعطاف پذیر، زیپراسیدون خوراکی، کارآزمایی های تک درمانی در بیماران بزرگسال مبتلا به اختلال دوقطبی: زیپراسیدون دارونما دوز پایین: دوز بالا 20 تا 40 میلی گرم در روز به روز توجه داشته باشید که در گروه دوز بالا، 2 نفر با دوز کل روزانه 200 میلی گرم مدال و 1 نفر با دوز کلی 100 میلی گرم مدال بودند. : 60-80 میلی گرم BID میانگین وزن (کیلوگرم) تغییرات از خط پایه (N) + 0.4 (N=295) + 0.4 (N=388) + 0.1 (N=451) نسبت بیماران با ≥ 7٪ افزایش در وزن از پایه (N) 2.9٪ (1.8٪) (4.8٪ N. 4 = N.) (N=451) اسکیزوفرنی نسبت بیمارانی که معیار افزایش وزن ≥7 درصد وزن بدن را داشتند در مجموعه ای از چهار کارآزمایی بالینی اسکیزوفرنی کنترل شده با دارونما 4 و 6 هفته ای مقایسه شد. نشان دهنده افزایش آماری به طور قابل توجهی افزایش وزن برای زیپراسیدون (10٪) در مقایسه با دارونما (4٪). افزایش وزن متوسط ​​0.5 کیلوگرم در بیماران زیپراسیدون در مقایسه با عدم تغییر وزن متوسط ​​در بیماران دارونما مشاهده شد. …

عوارض جانبی معمول مشاهده شده (بروز ≥5٪ و حداقل دو برابر بروز دارونما) عبارتند از: اسکیزوفرنی: خواب آلودگی، عفونت دستگاه تنفسی. (6.1) دوره‌های شیدایی و مختلط مرتبط با اختلال دوقطبی: خواب‌آلودگی، علائم خارج هرمی، سرگیجه، آکاتیزیا، دید غیرطبیعی، آستنی، استفراغ. (6.1) تجویز عضلانی (≥5٪ و حداقل دو برابر کمترین گروه زیپراسیدون عضلانی): سردرد، تهوع، خواب آلودگی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Steriscience با شماره 1-888-278-1784 یا www.steri-science.com یا FDA به شماره 1-800-332-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر اطلاعات تجویز توضیح داده شده است:

• افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• طولانی شدن QT و خطر مرگ ناگهانی [به موارد منع مصرف (4.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سندرم سروتونین [به موارد منع مصرف (4.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]
• سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی شدید پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• دیسکینزی دیررس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• تغییرات متابولیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• راش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• هیپوتانسیون ارتواستاتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• سقوط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• دیسفاژی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]
• هایپرپرولاکتینمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]
• بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]
• پریاپیسم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17)]
• تنظیم دمای بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید]
• Suicide [ see Warnings and Precautions (5.19) ] 6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. Clinical trials in adults for oral ziprasidone included approximately 5700 patients and/or normal subjects exposed to one or more doses of ziprasidone. Of these 5700, over 4800 were patients who participated in multiple-dose effectiveness trials, and their experience corresponded to approximately 1831 patient-years. These patients include: (1) 4331 patients who participated in multiple-dose trials, predominantly in schizophrenia, representing approximately 1698 patient-years of exposure as of February 5, 2000; and (2) 472 patients who participated in bipolar mania trials representing approximately 133 patient-years of exposure. An additional 127 patients with bipolar disorder participated in a long-term maintenance treatment study representing approximately 74.7 patient-years of exposure to ziprasidone. The conditions and duration of treatment with ziprasidone included open-label and double-blind studies, inpatient and outpatient studies, and short-term and longer-term exposure. Clinical trials for intramuscular ziprasidone included 570 patients and/or normal subjects who received one or more injections of ziprasidone. Over 325 of these subjects participated in trials involving the administration of multiple doses. Adverse reactions during exposure were obtained by collecting voluntarily reported adverse experiences, as well as results of physical examinations, vital signs, weights, laboratory analyses, ECGs, and results of ophthalmologic examinations. The stated frequencies of adverse reactions represent the proportion of individuals who experienced, at least once, a treatment-emergent adverse reaction of the type listed. A reaction was considered treatment emergent if it occurred for the first time or worsened while receiving therapy following baseline evaluation. Adverse Findings Observed in Short-Term, Placebo-Controlled Trials with Oral Ziprasidone The following findings are based on the short-term placebo-controlled premarketing trials for schizophrenia (a pool of two 6-week, and two 4-week fixed-dose trials) and bipolar mania (a pool of two 3-week flexible-dose trials) in which ziprasidone was administered in doses ranging from 10 to 200 mg/day. Commonly Observed Adverse Reactions in Short Term-Placebo-Controlled Trials The following adverse reactions were the most commonly observed adverse reactions associated with the use of ziprasidone (incidence of 5% or greater) and not observed at an equivalent incidence among placebo-treated patients (ziprasidone incidence at least twice that for placebo): Schizophrenia trials (see Table 11 ) Somnolence Respiratory Tract Infection Bipolar trials (see Table 12 ) Somnolence Extrapyramidal Symptoms which includes the following adverse reaction terms: extrapyramidal syndrome, hypertonia, dystonia, dyskinesia, hypokinesia, tremor, paralysis and twitching. None of these adverse reactions occurred individually at an incidence greater than 10% in bipolar mania trials. Dizziness which includes the adverse reaction terms dizziness and lightheadedness. Akathisia Abnormal Vision Asthenia Vomiting SCHIZOPHRENIA Adverse Reactions Associated with Discontinuation of Treatment in Short-Term, Placebo-Controlled Trials of Oral Ziprasidone Approximately 4.1% (29/702) of ziprasidone-treated patients in short-term, placebo-controlled studies discontinued treatment due to an adverse reaction, compared with about 2.2% (6/273) on placebo. The most common reaction associated with dropout was rash, including 7 dropouts for rash among ziprasidone patients (1%) compared to no placebo patients [see Warnings and Precautions (5.9) ]. Adverse Reactions Occurring at an Incidence of 2% or More Among Ziprasidone-Treated Patients in Short-Term, Oral, Placebo-Controlled Trials Table 11 enumerates the incidence, rounded to the nearest percent, of treatment-emergent adverse reactions that occurred during acute therapy (up to 6 weeks) in predominantly patients with schizophrenia, including only those reactions that occurred in 2% or more of patients treated with ziprasidone and for which the incidence in patients treated with ziprasidone was greater than the incidence in placebo-treated patients. Table 11: Treatment-Emergent Adverse Reaction Incidence in Short-Term Oral Placebo-Controlled Trials – Schizophrenia Percentage of Patients Reporting Reaction Body System/Adverse Reaction Ziprasidone (N=702) Placebo (N=273) Body as a Whole Asthenia 5 3 Accidental Injury 4 2 Chest Pain 3 2 Cardiovascular Tachycardia 2 1 Digestive Nausea 10 7 Constipation 9 8 Dyspepsia 8 7 Diarrhea 5 4 Dry Mouth 4 2 Anorexia 2 1 Nervous Extrapyramidal Symptoms* 14 8 Somnolence 14 7 Akathisia 8 7 Dizziness** 8 6 Respiratory Respiratory Tract Infection 8 3 Rhinitis 4 2 Cough Increased 3 1 Skin and Appendages Rash 4 3 Fungal Dermatitis 2 1 Special Senses Abnormal Vision 3 2 * Extrapyramidal Symptoms includes the following adverse reaction terms: extrapyramidal syndrome, hypertonia, dystonia, dyskinesia, hypokinesia, tremor, paralysis and twitching. None of these adverse reactions occurred individually at an incidence greater than 5% in schizophrenia trials. ** Dizziness includes the adverse reaction terms dizziness and lightheadedness. Dose Dependency of Adverse Reactions in Short-Term, Fixed-Dose, Placebo-Controlled Trials An analysis for dose response in the schizophrenia 4-study pool revealed an apparent relation of adverse reaction to dose for the following reactions: asthenia, postural hypotension, anorexia, dry mouth, increased salivation, arthralgia, anxiety, dizziness, dystonia, hypertonia, somnolence, tremor, rhinitis, rash, and abnormal vision . Extrapyramidal Symptoms (EPS) The incidence of reported EPS (which included the adverse reaction terms extrapyramidal syndrome, hypertonia, dystonia, dyskinesia, hypokinesia, tremor, paralysis and twitching) for ziprasidone-treated patients in the short-term, placebo-controlled schizophrenia trials was 14% vs. 8% for placebo. Objectively collected data from those trials on the Simpson-Angus Rating Scale (for EPS) and the Barnes Akathisia Scale (for akathisia) did not generally show a difference between ziprasidone and placebo. Dystonia Class Effect: Symptoms of dystonia, prolonged abnormal contractions of muscle groups, may occur in susceptible individuals during the first few days of treatment. Dystonic symptoms include: spasm of the neck muscles, sometimes progressing to tightness of the throat, swallowing difficulty, difficulty breathing, and/or protrusion of the tongue. While these symptoms can occur at low doses, they occur more frequently and with greater severity with high potency and at higher doses of first generation antipsychotic drugs. An elevated risk of acute dystonia is observed in males and younger age groups. Vital Sign Changes Ziprasidone is associated with orthostatic hypotension [see Warnings and Precautions (5.10) ] . ECG Changes Ziprasidone is associated with an increase in the QTc interval [see Warnings and Precautions (5.3) ] . In the schizophrenia trials, ziprasidone was associated with a mean increase in heart rate of 1.4 beats per minute compared to a 0.2 beats per minute decrease among placebo patients. Other Adverse Reactions Observed During the Premarketing Evaluation of Oral Ziprasidone Following is a list of COSTART terms that reflect treatment-emergent adverse reactions as defined in the introduction to the ADVERSE REACTIONS section reported by patients treated with ziprasidone in schizophrenia trials at multiple doses >4 mg/day within the database of 3834 patients. All reported reactions are included except those already listed in Table 11 or elsewhere in labeling, those reaction terms that were so general as to be uninformative, reactions reported only once and that did not have a substantial probability of being acutely life-threatening, reactions that are part of the illness being treated or are otherwise common as background reactions, and reactions considered unlikely to be drug-related. It is important to emphasize that, although the reactions reported occurred during treatment with ziprasidone, they were not necessarily caused by it. Adverse reactions are further categorized by body system and listed in order of decreasing frequency according to the following definitions: Frequent - adverse reactions occurring in at least 1/100 patients (≥1.0% of patients) (only those not already listed in the tabulated results from placebo-controlled trials appear in this listing); Infrequent - adverse reactions occurring in 1/100 to 1/1000 patients (in 0.1–1.0% of patients) Rare – adverse reactions occurring in fewer than 1/1000 patients (<0.1% of patients). Body as a Whole Frequent abdominal pain, flu syndrome, fever, accidental fall, face edema, chills, photosensitivity reaction, flank pain, hypothermia, motor vehicle accident Cardiovascular System Frequent tachycardia, hypertension, postural hypotension Infrequent bradycardia, angina pectoris, atrial fibrillation Rare first degree AV block, bundle branch block, phlebitis, pulmonary embolus, cardiomegaly, cerebral infarct, cerebrovascular accident, deep thrombophlebitis, myocarditis, thrombophlebitis Digestive System Frequent anorexia, vomiting Infrequent rectal hemorrhage, dysphagia, tongue edema Rare gum hemorrhage, jaundice, fecal impaction, gamma glutamyl transpeptidase increased, hematemesis, cholestatic jaundice, hepatitis, hepatomegaly, leukoplakia of mouth, fatty liver deposit, melena Endocrine Rare hypothyroidism, hyperthyroidism, thyroiditis Hemic and Lymphatic System Infrequent anemia, ecchymosis, leukocytosis, leukopenia, eosinophilia, lymphadenopathy Rare thrombocytopenia, hypochromic anemia, lymphocytosis, monocytosis, basophilia, lymphedema, polycythemia, thrombocythemia Metabolic and Nutritional Disorders Infrequent thirst, transaminase increased, peripheral edema, hyperglycemia, creatine phosphokinase increased, alkaline phosphatase increased, hypercholesteremia, dehydration, lactic dehydrogenase increased, albuminuria, hypokalemia Rare BUN increased, creatinine increased, hyperlipemia, hypocholesteremia, hyperkalemia, hypochloremia, hypoglycemia, hyponatremia, hypoproteinemia, glucose tolerance decreased, gout, hyperchloremia, hyperuricemia, hypocalcemia, hypoglycemicreaction, hypomagnesemia, ketosis, respiratory alkalosis Musculoskeletal System Frequent myalgia Infrequent tenosynovitis Rare myopathy Nervous System Frequent agitation, extrapyramidal syndrome, tremor, dystonia, hypertonia, dyskinesia, hostility, twitching, paresthesia, confusion, vertigo, hypokinesia, hyperkinesia, abnormal gait, oculogyric crisis, hypesthesia, ataxia, amnesia, cogwheel rigidity, delirium, hypotonia, akinesia, dysarthria, withdrawal syndrome, buccoglossal syndrome, choreoathetosis, diplopia, incoordination, neuropathy Infrequent paralysis Rare myoclonus, nystagmus, torticollis, circumoral paresthesia, opisthotonos, reflexes increased, trismus Respiratory System Frequent dyspnea Infrequent pneumonia, epistaxis Rare hemoptysis, laryngismus Skin and Appendages Infrequent maculopapular rash, urticaria, alopecia, eczema, exfoliative dermatitis, contact dermatitis, vesiculobullous rash Special Senses Frequent fungal dermatitis Infrequent conjunctivitis, dry eyes, tinnitus, blepharitis, cataract, photophobia Rare eye hemorrhage, visual field defect, keratitis, keratoconjunctivitis Urogenital System Infrequent impotence, abnormal ejaculation, amenorrhea, hematuria, menorrhagia, female lactation, polyuria, urinary retention metrorrhagia, male sexual dysfunction, anorgasmia, glycosuria Rare gynecomastia, vaginal hemorrhage, nocturia, oliguria, female sexual dysfunction, uterine hemorrhage BIPOLAR DISORDER Acute Treatment of Manic or Mixed Episodes Adverse Reactions Associated with Discontinuation of Treatment in Short Term, Placebo-Controlled Trials Approximately 6.5% (18/279) of ziprasidone-treated patients in short-term, placebo-controlled studies discontinued treatment due to an adverse reaction, compared with about 3.7% (5/136) on placebo. The most common reactions associated with dropout in the ziprasidone-treated patients were akathisia, anxiety, depression, dizziness, dystonia, rash and vomiting, with 2 dropouts for each of these reactions among ziprasidone patients (1%) compared to one placebo patient each for dystonia and rash (1%) and no placebo patients for the remaining adverse reactions. Adverse Reactions Occurring at an Incidence of 2% or More Among Ziprasidone-Treated Patients in Short-Term, Oral, Placebo-Controlled Trials Table 12 enumerates the incidence, rounded to the nearest percent, of treatment-emergent adverse reactions that occurred during acute therapy (up to 3 weeks) in patients with bipolar mania, including only those reactions that occurred in 2% or more of patients treated with ziprasidone and for which the incidence in patients treated with ziprasidone was greater than the incidence in placebo-treated patients. Table 12: Treatment-Emergent Adverse Reactions Incidence in Short-Term Oral Placebo-Controlled Trials - Manic and Mixed Episodes Associated with Bipolar Disorder Percentage of Patients Reporting Reaction Body System/Adverse Reaction Ziprasidone (N=279) Placebo (N=136) Body as a Whole Headache 18 17 Asthenia 6 2 Accidental Injury 4 1 Cardiovascular Hypertension 3 2 Digestive Nausea 10 7 Diarrhea 5 4 Dry Mouth 5 4 Vomiting 5 2 Increased Salivation 4 0 Tongue Edema 3 1 Dysphagia 2 0 Musculoskeletal Myalgia 2 0 Nervous Somnolence 31 12 Extrapyramidal Symptoms* 31 12 Dizziness** 16 7 Akathisia 10 5 Anxiety 5 4 Hypesthesia 2 1 Speech Disorder 2 0 Respiratory Pharyngitis 3 1 Dyspnea 2 1 Skin and Appendages Fungal Dermatitis 2 1 Special Senses Abnormal Vision 6 3 * Extrapyramidal Symptoms includes the following adverse reaction terms: extrapyramidal syndrome, hypertonia, dystonia, dyskinesia, hypokinesia, tremor, paralysis and twitching. None of these adverse reactions occurred individually at an incidence greater than 10% in bipolar mania trials. ** Dizziness includes the adverse reaction terms dizziness and lightheadedness. Explorations for interactions on the basis of gender did not reveal any clinically meaningful differences in the adverse reaction occurrence on the basis of this demographic factor. INTRAMUSCULAR ZIPRASIDONE Adverse Reactions Occurring at an Incidence of 1% or More Among Ziprasidone-Treated Patients in Short-Term Trials of Intramuscular Ziprasidone Table 13 enumerates the incidence, rounded to the nearest percent, of treatment-emergent adverse reactions that occurred during acute therapy with intramuscular ziprasidone in 1% or more of patients. In these studies, the most commonly observed adverse reactions associated with the use of intramuscular ziprasidone (incidence of 5% or greater) and observed at a rate on intramuscular ziprasidone (in the higher dose groups) at least twice that of the lowest intramuscular ziprasidone group were headache (13%), nausea (12%), and somnolence (20%). Table 13: Treatment-Emergent Adverse Reaction Incidence in Short-Term Fixed-Dose Intramuscular Trials Percentage of Patients Reporting Reaction Body System/Adverse Reaction Ziprasidone 2 mg (N=92) Ziprasidone 10 mg (N=63) Ziprasidone 20 mg (N=41) Body as a Whole Headache 3 13 5 Injection Site Pain 9 8 7 Asthenia 2 0 0 Abdominal Pain 0 2 0 Flu Syndrome 1 0 0 Back Pain 1 0 0 Cardiovascular Postural Hypotension 0 0 5 Hypertension 2 0 0 Bradycardia 0 0 2 Vasodilation 1 0 0 Digestive Nausea 4 8 12 Rectal Hemorrhage 0 0 2 Diarrhea 3 3 0 Vomiting 0 3 0 Dyspepsia 1 3 2 Anorexia 0 2 0 Constipation 0 0 2 Tooth Disorder 1 0 0 Dry Mouth 1 0 0 Nervous Dizziness 3 3 10 Anxiety 2 0 0 Insomnia 3 0 0 Somnolence 8 8 20 Akathisia 0 2 0 Agitation 2 2 0 Extrapyramidal Syndrome 2 0 0 Hypertonia 1 0 0 Cogwheel Rigidity 1 0 0 Paresthesia 0 2 0 Personality Disorder 0 2 0 Psychosis 1 0 0 Speech Disorder 0 2 0 Respiratory Rhinitis 1 0 0 Skin and Appendages Furunculosis 0 2 0 Sweating 0 0 2 Urogenital Dysmenorrhea 0 2 0 Priapism 1 0 0 6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post-approval use of ziprasidone mesylate for injection. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Adverse reaction reports not listed above that have been received since market introduction include rare occurrences of the following : Cardiac Disorders: Tachycardia, torsade de pointes (in the presence of multiple confounding factors), [see Warnings and Precautions (5.3)]; Digestive System Disorders : Swollen tongue; Reproductive System and Breast Disorders : Galactorrhea, priapism; Nervous System Disorders : Facial Droop, neuroleptic malignant syndrome, serotonin syndrome (alone or in combination with serotonergic medicinal products), tardive dyskinesia; Psychiatric Disorders : Insomnia, mania/hypomania, somnambulism; Skin and subcutaneous Tissue Disorders : Allergic reaction (such as allergic dermatitis, angioedema, orofacial edema, urticaria), rash, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS); Urogenital System Disorders : Enuresis, urinary incontinence; Vascular Disorders : Postural hypotension, syncope.

Pregnancy : May cause extrapyramidal and/or withdrawal symptoms in neonates with third trimester exposure. ( 8.1 ) Renal Impairment : Intramuscular ziprasidone should be administered with caution to patients with impaired renal function as the cyclodextrin excipient is cleared by renal filtration. ( 8.6 )

8.1 Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to atypical antipsychotics, including ziprasidone mesylate for injection, during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by contacting the National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics at 1-866-961-2388 or online at http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/. Risk Summary Neonates exposed to antipsychotic drugs, including ziprasidone mesylate for injection, during the third trimester are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms following delivery (see Clinical Considerations ). Overall available data from published epidemiologic studies of pregnant women exposed to ziprasidone have not established a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes (see Data ) . There are risks to the mother associated with untreated schizophrenia or bipolar I disorder and with exposure to antipsychotics, including ziprasidone mesylate for injection, during pregnancy (see Clinical Considerations ). In animal studies, ziprasidone administration to pregnant rats and rabbits during organogenesis caused developmental toxicity at doses similar to recommended human doses, and was teratogenic in rabbits at 3 times the maximum recommended human dose (MRHD). Rats exposed to ziprasidone during gestation and lactation exhibited increased perinatal pup mortality and delayed neurobehavioral and functional development of offspring at doses less than or similar to human therapeutic doses ( see Data ). The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated Maternal and/or Embryo/Fetal risk There is risk to the mother from untreated schizophrenia or bipolar I disorder, including increased risk of relapse, hospitalization, and suicide. Schizophrenia and bipolar I disorder are associated with increased adverse perinatal outcomes, including preterm birth. It is not known if this is a direct result of the illness or other comorbid factors. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Extrapyramidal and/or withdrawal symptoms, including agitation, hypertonia, hypotonia, tremor, somnolence, respiratory distress, and feeding disorder have been reported in neonates who were exposed to antipsychotic drugs, including ziprasidone mesylate for injection, during the third trimester of pregnancy. These symptoms have varied in severity. Monitor neonates for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms and manage symptoms appropriately. Some neonates recovered within hours or days without specific treatment; others required prolonged hospitalization. Data Human Data Published data from observational studies, birth registries, and case reports on the use of atypical antipsychotics during pregnancy do not report a clear association with antipsychotics and major birth defects. A retrospective cohort study from a Medicaid database of 9258 women exposed to antipsychotics during pregnancy did not indicate an overall increased risk for major birth defects. Animal Data When ziprasidone was administered to pregnant rabbits during the period of organogenesis, an increased incidence of fetal structural abnormalities (ventricular septal defects and other cardiovascular malformations, and kidney alterations) was observed at a dose of 30 mg/kg/day (3 times the MRHD of 200 mg/day based on mg/m 2 body surface area). There was no evidence to suggest that these developmental effects were secondary to maternal toxicity. The developmental no effect dose was 10 mg/kg/day (equivalent to the MRHD based on a mg/m 2 body surface area). In rats, embryofetal toxicity (decreased fetal weights, delayed skeletal ossification) was observed following administration of 10 to 160 mg/kg/day (0.5 to 8 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area) during organogenesis or throughout gestation, but there was no evidence of teratogenicity. Doses of 40 and 160 mg/kg/day (2 and 8 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area) were associated with maternal toxicity. The developmental no-effect dose is 5 mg/kg/day (0.2 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area). There was an increase in the number of pups born dead and a decrease in postnatal survival through the first 4 days of lactation among the offspring of female rats treated during gestation and lactation with doses of 10 mg/kg/day (0.5 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area) or greater. Offspring developmental delays (decreased pup weights) and neurobehavioral functional impairment (eye opening air righting) were observed at doses of 5 mg/kg/day (0.2 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area) or greater. A no-effect level was not established for these effects.

8.2 Lactation Risk Summary Limited data from a published case report indicate the presence of ziprasidone in human milk. Although there are no reports of adverse effects on a breastfed infant exposed to ziprasidone via breast milk, there are reports of excess sedation, irritability, poor feeding, and extrapyramidal symptoms (tremors and abnormal muscle movements) in infants exposed to other atypical antipsychotics through breast milk (see Clinical Considerations ) . There is no information on the effects of ziprasidone on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for ziprasidone mesylate for injection and any potential adverse effects on the breastfed child from ziprasidone mesylate for injection or from the mother's underlying condition. Clinical Considerations Infants exposed to ziprasidone mesylate for injection should be monitored for excess sedation, irritability, poor feeding, and extrapyramidal symptoms (tremors and abnormal muscle movements).

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility Females Based on the pharmacologic action of ziprasidone (D2 antagonism), treatment with ziprasidone mesylate for injection may result in an increase in serum prolactin levels, which may lead to a reversible reduction in fertility in females of reproductive potential [see Warnings and Precautions (5.15) and Nonclinical Toxicology (13.1) ].

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of Ziprasidone have not been established in pediatric patients. Ziprasidone mesylate for injection was studied in one 4-week, placebo-controlled trial in patients 10 to 17 years of age with bipolar I disorder. However, the data were insufficient to fully assess the safety of ziprasidone mesylate for injection in pediatric patients. Therefore, a safe and effective dose for use could not be established.

8.5 Geriatric Use Of the total number of subjects in clinical studies of ziprasidone, 2.4 percent were 65 and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. Nevertheless, the presence of multiple factors that might increase the pharmacodynamic response to ziprasidone, or cause poorer tolerance or orthostasis, should lead to consideration of a lower starting dose, slower titration, and careful monitoring during the initial dosing period for some elderly patients. Ziprasidone intramuscular has not been systematically evaluated in elderly patients (65 years and over).

8.6 Renal Impairment Because ziprasidone is highly metabolized, with less than 1% of the drug excreted unchanged, renal impairment alone is unlikely to have a major impact on the pharmacokinetics of ziprasidone. The pharmacokinetics of ziprasidone following 8 days of 20 mg twice daily dosing were similar among subjects with varying degrees of renal impairment (n=27), and subjects with normal renal function, indicating that dosage adjustment based upon the degree of renal impairment is not required. Ziprasidone is not removed by hemodialysis. Intramuscular ziprasidone has not been systematically evaluated in elderly patients or in patients with hepatic or renal impairment. As the cyclodextrin excipient is cleared by renal filtration, ziprasidone intramuscular should be administered with caution to patients with impaired renal function [see Clinical Pharmacology (12) ].

8.7 Hepatic Impairment As ziprasidone is cleared substantially by the liver, the presence of hepatic impairment would be expected to increase the AUC of ziprasidone; a multiple-dose study at 20 mg twice daily for 5 days in subjects (n=13) with clinically significant (Childs-Pugh Class A and B) cirrhosis revealed an increase in AUC 0–12 of 13% and 34% in Childs-Pugh Class A and B, respectively, compared to a matched control group (n=14). A half-life of 7.1 hours was observed in subjects with cirrhosis compared to 4.8 hours in the control group.

8.8 Age and Gender Effects In a multiple-dose (8 days of treatment) study involving 32 subjects, there was no difference in the pharmacokinetics of ziprasidone between men and women or between elderly (>65 years) and young (18 to 45 years) subjects. Additionally, population pharmacokinetic evaluation of patients in controlled trials has revealed no evidence of clinically significant age or gender-related differences in the pharmacokinetics of ziprasidone. Dosage modifications for age or gender are, therefore, not recommended.

8.9 Smoking Based on in vitro studies utilizing human liver enzymes, ziprasidone is not a substrate for CYP1A2; smoking should therefore not have an effect on the pharmacokinetics of ziprasidone. Consistent with these in vitro results, population pharmacokinetic evaluation has not revealed any significant pharmacokinetic differences between smokers and nonsmokers.

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to atypical antipsychotics, including ziprasidone mesylate for injection, during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by contacting the National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics at 1-866-961-2388 or online at http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/. Risk Summary Neonates exposed to antipsychotic drugs, including ziprasidone mesylate for injection, during the third trimester are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms following delivery (see Clinical Considerations ). Overall available data from published epidemiologic studies of pregnant women exposed to ziprasidone have not established a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes (see Data ) . There are risks to the mother associated with untreated schizophrenia or bipolar I disorder and with exposure to antipsychotics, including ziprasidone mesylate for injection, during pregnancy (see Clinical Considerations ). In animal studies, ziprasidone administration to pregnant rats and rabbits during organogenesis caused developmental toxicity at doses similar to recommended human doses, and was teratogenic in rabbits at 3 times the maximum recommended human dose (MRHD). Rats exposed to ziprasidone during gestation and lactation exhibited increased perinatal pup mortality and delayed neurobehavioral and functional development of offspring at doses less than or similar to human therapeutic doses ( see Data ). The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated Maternal and/or Embryo/Fetal risk There is risk to the mother from untreated schizophrenia or bipolar I disorder, including increased risk of relapse, hospitalization, and suicide. Schizophrenia and bipolar I disorder are associated with increased adverse perinatal outcomes, including preterm birth. It is not known if this is a direct result of the illness or other comorbid factors. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Extrapyramidal and/or withdrawal symptoms, including agitation, hypertonia, hypotonia, tremor, somnolence, respiratory distress, and feeding disorder have been reported in neonates who were exposed to antipsychotic drugs, including ziprasidone mesylate for injection, during the third trimester of pregnancy. These symptoms have varied in severity. Monitor neonates for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms and manage symptoms appropriately. Some neonates recovered within hours or days without specific treatment; others required prolonged hospitalization. Data Human Data Published data from observational studies, birth registries, and case reports on the use of atypical antipsychotics during pregnancy do not report a clear association with antipsychotics and major birth defects. A retrospective cohort study from a Medicaid database of 9258 women exposed to antipsychotics during pregnancy did not indicate an overall increased risk for major birth defects. Animal Data When ziprasidone was administered to pregnant rabbits during the period of organogenesis, an increased incidence of fetal structural abnormalities (ventricular septal defects and other cardiovascular malformations, and kidney alterations) was observed at a dose of 30 mg/kg/day (3 times the MRHD of 200 mg/day based on mg/m 2 body surface area). There was no evidence to suggest that these developmental effects were secondary to maternal toxicity. The developmental no effect dose was 10 mg/kg/day (equivalent to the MRHD based on a mg/m 2 body surface area). In rats, embryofetal toxicity (decreased fetal weights, delayed skeletal ossification) was observed following administration of 10 to 160 mg/kg/day (0.5 to 8 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area) during organogenesis or throughout gestation, but there was no evidence of teratogenicity. Doses of 40 and 160 mg/kg/day (2 and 8 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area) were associated with maternal toxicity. The developmental no-effect dose is 5 mg/kg/day (0.2 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area). There was an increase in the number of pups born dead and a decrease in postnatal survival through the first 4 days of lactation among the offspring of female rats treated during gestation and lactation with doses of 10 mg/kg/day (0.5 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area) or greater. Offspring developmental delays (decreased pup weights) and neurobehavioral functional impairment (eye opening air righting) were observed at doses of 5 mg/kg/day (0.2 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area) or greater. A no-effect level was not established for these effects.