Ziv-Aflibercept

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خونریزی: خونریزی شدید و گاهی کشنده، از جمله خونریزی گوارشی (GI) در بیمارانی که ZALTRAP دریافت کرده اند گزارش شده است. ZALTRAP را به بیماران مبتلا به خونریزی شدید تجویز نکنید. (5.1) سوراخ شدن دستگاه گوارش: درمان با ZALTRAP را در بیمارانی که دچار سوراخ شدن دستگاه گوارش می‌شوند، قطع کنید. (5.2) اختلال در ترمیم زخم: ZALTRAP را حداقل 4 هفته قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. حداقل به مدت 4 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمانی که زخم ها به اندازه کافی بهبود نیافته اند، مصرف نکنید. در بیمارانی که در ترمیم زخم اختلال دارند، داروی ZALTRAP را قطع کنید. ایمنی از سرگیری ZALTRAP پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. (5.3) تشکیل فیستول: در صورت بروز فیستول، ZALTRAP را قطع کنید. (2.2، 5.4) فشار خون بالا: فشار خون را کنترل کنید و فشار خون را درمان کنید. اگر فشار خون بالا کنترل نشد، ZALTRAP را به طور موقت تعلیق کنید. در صورت بروز بحران فشار خون، ZALTRAP را قطع کنید. (2.2، 5.5) رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی (ATE): در صورت ایجاد ATE، ZALTRAP را قطع کنید. (5.6) پروتئینوری: پروتئین ادرار را کنترل کنید. ZALTRAP را برای پروتئینوری 2 گرم در 24 ساعت یا بیشتر معلق کنید. در صورت بروز سندرم نفروتیک یا میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA) ZALTRAP را قطع کنید. (2.2، 5.7) نوتروپنی و عوارض نوتروپنی: تجویز ZALTRAP/FOLFIRI را تا زمانی که تعداد نوتروفیل ها 1.5 × 109 /L یا بیشتر شود به تأخیر بیاندازید. (5.8) اسهال و کم آبی: بروز اسهال شدید و کم آبی بدن افزایش می یابد. بیماران مسن را با دقت بیشتری تحت نظر بگیرید. (5.9، 8.5) سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر: ZALTRAP را قطع کنید. (5.10) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان در مورد خطرات احتمالی جنین و نیاز به استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر توصیه کنید. (5.11، 8.1، 8.3)

5.1 خونریزی بیماران تحت درمان با ZALTRAP خطر خونریزی، از جمله حوادث خونریزی دهنده شدید و گاهی کشنده دارند. در بیماران مبتلا به mCRC، خونریزی/خونریزی (همه درجات) در 38% بیماران تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI در مقایسه با 19% بیماران تحت درمان با دارونما/FOLFIRI گزارش شد. وقایع خونریزی دهنده درجه 3-4، از جمله خونریزی گوارشی، هماچوری و خونریزی پس از عمل، در 3 درصد از بیماران دریافت کننده ZALTRAP/FOLFIRI در مقایسه با 1 درصد از بیماران دریافت کننده دارونما/FOLFIRI گزارش شده است. خونریزی شدید داخل جمجمه و خونریزی/هموپتیزی ریوی از جمله وقایع کشنده نیز در بیماران دریافت کننده ZALTRAP رخ داده است. بیماران را از نظر علائم و نشانه های خونریزی تحت نظر بگیرید. ZALTRAP را در بیماران مبتلا به خونریزی شدید شروع نکنید. در بیمارانی که دچار خونریزی شدید می شوند، داروی ZALTRAP را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.2 سوراخ شدن دستگاه گوارش سوراخ شدن دستگاه گوارش (GI) از جمله سوراخ شدن دستگاه گوارش کشنده می تواند در بیماران دریافت کننده ZALTRAP رخ دهد. در سه مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما (جمعیت های سرطان کولورکتال، پانکراس و ریه)، بروز سوراخ شدن دستگاه گوارش (همه درجات) برای بیماران تحت درمان با ZALTRAP 0.8٪ و برای بیماران تحت درمان با دارونما 0.3٪ بود. سوراخ شدن دستگاه گوارش درجه 3-4 در 0.8٪ از بیماران تحت درمان با ZALTRAP و 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های سوراخ شدن دستگاه گوارش تحت نظر بگیرید. درمان با ZALTRAP را در بیمارانی که دچار سوراخ شدن دستگاه گوارش می‌شوند، قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.3 اختلال در بهبود زخم درجه 3 اختلال در ترمیم زخم در 2 بیمار (0.3٪) تحت درمان با رژیم ZALTRAP/FOLFIRI گزارش شد. حداقل 4 هفته قبل از جراحی الکتیو از ZALTRAP خودداری کنید. ZALTRAP را حداقل تا 4 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمانی که زخم ها به اندازه کافی بهبود نیافته اند، تجویز نکنید. برای جراحی های جزئی مانند قرار دادن پورت دسترسی ورید مرکزی، بیوپسی و کشیدن دندان، ZALTRAP ممکن است پس از بهبودی کامل زخم جراحی شروع/از سر گرفته شود. در بیمارانی که در ترمیم زخم اختلال دارند، داروی ZALTRAP را قطع کنید. ایمنی از سرگیری ZALTRAP پس از رفع عوارض بهبود زخم ثابت نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.4 تشکیل فیستول تشکیل فیستول شامل نواحی گوارشی و غیر گوارشی در بیمارانی که با ZALTRAP درمان می شوند با شیوع بیشتری رخ می دهد. در بیماران مبتلا به mCRC، فیستول (محل مقعدی، انترووزیکال، انتروکوتانئوس، کولوواژینال، روده) در 9 بیمار (1.5٪) تحت درمان با رژیم ZALTRAP/FOLFIRI و 3 نفر از 605 بیمار (0.5٪) تحت درمان با دارونما/FOLFIRI گزارش شد. تشکیل فیستول GI درجه 3 در 2 بیمار تحت درمان با ZALTRAP (0.3%) و در 1 بیمار تحت درمان با دارونما (0.2%) رخ داد. در بیمارانی که دچار فیستول می شوند، درمان با ZALTRAP را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.5 فشار خون بالا ZALTRAP خطر ابتلا به فشار خون بالا درجه 3-4 را افزایش می دهد. هیچ تجربه کارآزمایی بالینی در مورد تجویز ZALTRAP در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی کلاس III یا IV NYHA وجود ندارد. در بیماران مبتلا به mCRC، فشار خون بالا درجه 3 (تعریف شده به عنوان نیاز به تنظیم در درمان ضد فشار خون موجود یا درمان با بیش از یک دارو) در 1.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما/FOLFIRI و 19٪ از بیماران تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI گزارش شد. فشار خون درجه 4 (بحران فشار خون بالا) در 1 بیمار (0.2%) تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI گزارش شد. در میان بیمارانی که با ZALTRAP/FOLFIRI تحت درمان با فشار خون درجه 3-4 قرار گرفتند، 54 درصد در طی دو سیکل اول درمان شروع شدند. همانطور که در طول درمان با ZALTRAP نشان داده شده است، فشار خون را هر دو هفته یا بیشتر کنترل کنید. با درمان ضد فشار خون مناسب درمان کنید و به نظارت منظم فشار خون ادامه دهید. به طور موقت ZALTRAP را در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده تا زمان کنترل معلق کنید و دوز ZALTRAP را برای سیکل های بعدی به 2 میلی گرم در کیلوگرم کاهش دهید. در بیماران مبتلا به بحران فشار خون بالا یا آنسفالوپاتی فشار خون بالا، داروی ZALTRAP را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.6 رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی ATE، از جمله حمله ایسکمیک گذرا، تصادف عروق مغزی، و آنژین صدری، در بیمارانی که ZALTRAP دریافت کرده‌اند، بیشتر رخ می‌دهد. در بیماران مبتلا به mCRC، ATE در 2.6٪ از بیماران تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI و 1.7٪ از بیماران تحت درمان با دارونما/FOLFIRI گزارش شد. رویدادهای درجه 3-4 در 11 بیمار (1.8%) تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI و 4 بیمار (0.7%) تحت درمان با دارونما/FOLFIRI رخ داد. در بیمارانی که ATE را تجربه می کنند، داروی ZALTRAP را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.7 پروتئینوری پروتئینوری شدید، سندرم نفروتیک و میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA) در بیماران تحت درمان با ZALTRAP بیشتر رخ می دهد. در بیماران مبتلا به mCRC، پروتئینوری در 62% بیماران تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI در مقایسه با 41% بیماران تحت درمان با دارونما/FOLFIRI گزارش شد. پروتئینوری درجه 3-4 در 8٪ از بیماران تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI در مقایسه با 1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما/FOLFIRI رخ داد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. سندرم نفروتیک در 2 بیمار (0.5%) تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI در مقایسه با هیچ یک از بیماران تحت درمان با دارونما/FOLFIRI رخ داد. TMA در 3 نفر از 2258 بیمار مبتلا به سرطان که در مطالعات تکمیل شده ثبت نام کرده بودند، گزارش شد. برای ایجاد یا بدتر شدن پروتئینوری در طول درمان با ZALTRAP، پروتئینوری را با تجزیه و تحلیل نوار ادرار و/یا نسبت کراتینین پروتئین ادراری (UPCR) بررسی کنید. بیمارانی که دارای نشانگر ≥2+ برای پروتئین یا UPCR بیشتر از 1 هستند، باید تحت جمع آوری ادرار 24 ساعته قرار گیرند. تجویز ZALTRAP را برای پروتئینوری 2 گرم در 24 ساعت یا بیشتر تعلیق کنید و زمانی که پروتئینوری کمتر از 2 گرم در 24 ساعت باشد، از سر بگیرید. در صورت عود، تعلیق را تا زمانی که پروتئینوری کمتر از 2 گرم در 24 ساعت شود و سپس دوز ZALTRAP را برای همیشه به 2 میلی گرم در کیلوگرم کاهش دهید. در بیمارانی که به سندرم نفروتیک یا TMA مبتلا می‌شوند، داروی ZALTRAP را قطع کنید.

5.8 نوتروپنی و عوارض نوتروپنیک بروز بالاتر عوارض نوتروپنی (نوتروپنی تب و عفونت نوتروپنیک) در بیماران دریافت کننده ZALTRAP رخ داد. در بیماران مبتلا به mCRC، نوتروپنی درجه 3-4 در 37٪ از بیماران تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI در مقایسه با 30٪ بیماران تحت درمان با دارونما/FOLFIRI رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. نوتروپنی تب دار درجه 3-4 در 4% از بیماران تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI در مقایسه با 2% بیماران تحت درمان با دارونما/FOLFIRI رخ داد. عفونت/سپسیس نوتروپنیک درجه 3-4 در 1.5٪ از بیماران تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI و 1.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما/FOLFIRI رخ داد. CBC را با شمارش افتراقی در ابتدا و قبل از شروع هر چرخه ZALTRAP کنترل کنید. ZALTRAP/FOLFIRI را تا زمانی که تعداد نوتروفیل‌ها به 1.5 × 10 9 در لیتر یا بیشتر شود به تأخیر بیندازید.

5.9 اسهال و کم آبی بروز اسهال شدید در بیماران تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به mCRC، اسهال درجه 3-4 در 19٪ از بیماران تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI در مقایسه با 8٪ از بیماران تحت درمان با دارونما/FOLFIRI گزارش شد. کم آبی درجه 3-4 در 4٪ از بیماران تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI در مقایسه با 1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما/FOLFIRI گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بروز اسهال در بیماران 65 سال یا بیشتر در مقایسه با بیماران کمتر از 65 سال افزایش یافته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران مسن را از نظر اسهال از نزدیک تحت نظر بگیرید.

5.10 سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر RPLS (همچنین به عنوان سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی شناخته می شود) در 0.5٪ از 3795 بیمار تحت درمان با تک درمانی ZALTRAP یا همراه با شیمی درمانی گزارش شده است. تشخیص RPLS را با تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) تأیید کنید و ZALTRAP را در بیمارانی که RPLS ایجاد می‌کنند، قطع کنید. علائم معمولاً ظرف چند روز برطرف یا بهبود می‌یابند، اگرچه برخی از بیماران عواقب مداوم عصبی یا مرگ را تجربه کرده‌اند.

5.11 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، ZALTRAP هنگام تجویز به زنان باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. تجویز ziv-aflibercept در طول دوره ارگانوژنز در خرگوش‌ها در سطوح قرار گرفتن در معرض تقریباً 0.3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم جنین سمی و تراتوژن بود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ZALTRAP و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: خونریزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] سوراخ شدن دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] اختلال در بهبود زخم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] تشکیل فیستول [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] مراقبت‌های احتیاطی و فشار خون بالا (5). (5.5) ] رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] پروتئینوری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.7) ] نوتروپنی و عوارض نوتروپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] اسهال و کم آبی بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی بیشتر مراجعه کنید. بروز) عبارت بودند از لکوپنی، اسهال، نوتروپنی، پروتئینوری، افزایش AST، استوماتیت، خستگی، ترومبوسیتوپنی، ALT افزایش، فشار خون بالا، کاهش وزن، کاهش اشتها، اپیستاکسی، درد شکم، دیسفونی، افزایش کراتینین سرم و سردرد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با sanofi-aventis به شماره 1-800-633-1610 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی ZALTRAP در ترکیب با FOLFIRI در VELOR (EFC102621) ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران ZALTRAP 4 میلی گرم بر کیلوگرم (N=611) یا دارونما (N=605) را به صورت داخل وریدی هر دو هفته (یک سیکل) همراه با FOLFIRI دریافت کردند. بیماران میانگین 9 سیکل ZALTRAP/FOLFIRI را دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی درجه 3-4 (≥5٪) در بازوی ZALTRAP/FOLFIRI نوتروپنی، اسهال، فشار خون بالا، لکوپنی، استوماتیت، خستگی، پروتئینوری و آستنی بود. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع دائمی در بیش از 1% از بیماران تحت درمان با رژیم ZALTRAP/FOLFIRI شد، استنی/خستگی، عفونت، اسهال، کم آبی، فشار خون بالا، استوماتیت، حوادث ترومبوآمبولیک وریدی، نوتروپنی و پروتئینوری بود. دوز ZALTRAP در 17 درصد بیماران کاهش یافته و/یا حذف شده است. تاخیر چرخه بیش از 7 روز در 60٪ از بیماران تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI رخ داد. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥20%) در بازوی ZALTRAP/FOLFIRI عبارت بودند از: لکوپنی، اسهال، نوتروپنی، پروتئینوری، افزایش AST، استوماتیت، خستگی، ترومبوسیتوپنی، افزایش ALT، فشار خون بالا، کاهش وزن، کاهش اشتها، اپی‌ستالین، افزایش سرگیجه، سرگیجه، اشتها، سرگیجه، و دیکریت سردرد عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی که در بیش از 5% (همه درجات) بیماران دریافت کننده ZALTRAP در ترکیب با FOLFIRI رخ داده و در بیمارانی که ZALTRAP/FOLFIRI دریافت کرده اند در مقایسه با بیمارانی که دارونما/FOLFIRI در VELOR دریافت کرده اند، با فراوانی ≥2% بیشتر رخ داده است، در جدول 1 نشان داده شده است. VELOR برای نشان دادن تفاوت معنی‌دار آماری در میزان واکنش‌های جانبی برای ZALTRAP/FOLFIRI در مقایسه با دارونما/FOLFIRI برای هر یک از واکنش‌های نامطلوب ذکر شده در زیر طراحی نشده است. جدول 1: واکنش‌های نامطلوب منتخب و یافته‌های آزمایشگاهی در کلاس ارگانی سیستم اولیه VELOR اصطلاح ترجیحی ZALTRAP/FOLFIRI (N=611) دارونما/FOLFIRI (N=605) همه درجات (%) نمرات 3-4 (%) همه نمرات (%) نمرات 3-4 (%) توجه: عوارض جانبی با استفاده از MedDRA نسخه 13.1 گزارش شده و با استفاده از NCI CTC نسخه 3.0 درجه بندی شده است. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی لکوپنی 78 16 72 12 نوتروپنی 67 37 57 30 ترومبوسیتوپنی 48 3 35 2 اختلالات گوارشی 5999 استوماتیت 50 13 33 5 درد شکم 27 4 24 2 درد شکم فوقانی 11 1 8 1 هموروئید 6 0 2 0 خونریزی رکتوم 5 0.7 2 0.5 پروکتالژی 5 0.3 2 0.3 بررسی AST افزایش یافت 62 3 54 2 ALT افزایش یافت 50 3 39 2 وزن کاهش یافت 32 3 14 0.8 اختلالات کلیوی و ادراری پروتئینوری گردآوری داده های بالینی و آزمایشگاهی 62 8 41 1 کراتینین سرم افزایش یافت 230.8 اختلالات عمومی چربی و 4 وضعیت عمومی تجویز 0.8 13 39 8 استنی 18 5 13 3 اختلالات عروقی فشار خون بالا 41 19 11 1.5 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 32 3 24 2 کم آبی 9 4 3 1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال اپیستاکسی 28 0.2 7 0 دیسفونی 25 0.5 3 0 تنگی نفس 12 0.8 9 0.8 اوروفارنژی 30020 2 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 22 2 9 0.3 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی سندرم اریترودیسستزی پالمار-پلانتار 11 3 4 0.5 هیپرپیگمانتاسیون پوست 8 0 3 0 عفونت های ادراری عفونت دستگاه 9 0.8 6 0.8 عفونت‌ها در بیمارانی که ZALTRAP/FOLFIRI دریافت می‌کنند (46٪، همه درجات؛ 12٪، درجه 3-4) با فرکانس بالاتری نسبت به بیماران دریافت کننده دارونما/FOLFIRI (33٪، همه درجات؛ 7٪، درجه 3-4)، از جمله عفونت ادراری، عفونت مجاری ادراری، عفونت مجدد دستگاه ادراری، عفونت‌های مجاری ادراری بالا، عفونت‌های مجاری نازوپری، عفونت مجدد دستگاه نازوپری رخ داده است. عفونت محل کاتتر و عفونت دندان. در بیماران مبتلا به mCRC، واکنش های حساسیت شدید با ZALTRAP/FOLFIRI (0.3٪) و دارونما/FOLFIRI (0.5٪) گزارش شده است. در بیماران مبتلا به mCRC، حوادث ترومبوآمبولیک وریدی (VTE)، که عمدتاً شامل ترومبوز وریدی عمقی و آمبولی ریوی است، در 9٪ از بیماران تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI و 7٪ از بیماران تحت درمان با دارونما/FOLFIRI رخ داده است. VTE درجه 3-4 در 8٪ از بیماران تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI و در 6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما/FOLFIRI رخ داد. آمبولی ریه در 5% بیماران تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI و 3.4% از بیماران تحت درمان با دارونما/FOLFIRI رخ داد.

6.2 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی ها در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است با بروز آنتی بادی ها در مطالعات دیگر یا سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد. در بیماران مبتلا به سرطان های مختلف در 15 مطالعه، 1.4٪ (41/2862) از بیماران تست آنتی بادی آنتی محصول (APA) در ابتدا مثبت بودند. بروز APA 3.1% (53/1687) در بیماران دریافت کننده زیو افلیبرسپت داخل وریدی و 1.7% (19/1134) در بیماران دریافت کننده دارونما بود. در میان بیمارانی که آزمایش APA مثبت داشتند و نمونه‌های کافی برای آزمایش‌های بیشتر داشتند، آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده در 17 بیمار از 48 بیمار تحت درمان با ziv-aflibercept و در 2 نفر از 40 بیمار دریافت‌کننده دارونما شناسایی شد. میانگین غلظت های پایین ziv-aflibercept رایگان در بیمارانی که آنتی بادی های خنثی کننده مثبت داشتند نسبت به کل جمعیت کمتر بود. تأثیر آنتی بادی های خنثی کننده بر کارایی و ایمنی را نمی توان بر اساس داده های محدود موجود ارزیابی کرد.

6.3 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ZALTRAP شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: استئونکروز فک اختلالات قلبی: نارسایی قلبی، کاهش کسر جهشی اختلالات عروقی: آنوریسم شریانی (از جمله آئورت)، برش و پارگی

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات تولید مثل حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، ZALTRAP می‌تواند هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود. اطلاعات کافی در مورد زنان باردار در معرض ZALTRAP برای ارزیابی خطرات وجود ندارد. تجویز ziv-aflibercept در طول دوره اندام‌زایی در خرگوش‌ها در سطوح قرار گرفتن در معرض تقریباً 0.3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم جنین سمی و تراتوژن بود (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده ها داده های حیوانی در خرگوش های باردار، تجویز ziv-aflibercept در طول دوره اندام زایی منجر به افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و خارجی (شامل آنسارکا، فتق نافی، فتق دیافراگم و گاستروشیزیس، شکاف کام، اکتروداکتیلی و آترزی مقعدی، آرتال و عروق بزرگ) شد. ناهنجاری ها (از جمله ذوب شده مهره‌ها، استرنبرا و دنده‌ها، قوس‌ها و دنده‌های اضافی و استخوان‌سازی ناقص) در دوزهای بیشتر یا مساوی 3 میلی‌گرم در کیلوگرم، هر 3 روز یک‌بار (تقریباً 0.3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز 4 میلی‌گرم در کیلوگرم بر اساس AUC).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود ziv-aflibercept در شیر انسان، یا اثرات ziv-aflibercept بر روی شیرخوار شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، به زنان توصیه کنید در طول درمان با ZALTRAP و تا یک ماه پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری ZALTRAP می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع ZALTRAP بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری زنان بر اساس داده‌های حاصل از مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، ZALTRAP هنگام تجویز به زنان باردار می‌تواند باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ZALTRAP و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری به بیماران زن و مرد با پتانسیل باروری توصیه کنید که ZALTRAP ممکن است عملکرد باروری و باروری را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی در یک مطالعه افزایش دوز، ایمنی و تحمل (NCT00622414) در 21 بیمار مبتلا به تومورهای جامد 2 تا 21 ساله (سن متوسط ​​12.9) مورد ارزیابی قرار گرفت، اما مشخص نشد. میانگین نیمه عمر حذف ziv-aflibercept رایگان پس از اولین دوز در 8 بیمار کودک 5 تا 17 ساله در محدوده مقادیری بود که قبلاً در بزرگسالان مشاهده شده بود. حداکثر دوز قابل تحمل بر اساس وزن بدن در این بیماران اطفال کمتر از دوز شناخته شده ایمن و موثر در بزرگسالان مبتلا به mCRC بود. داده های سمیت حیوانی نوجوانان به صورت هفتگی/هر دو هفته یکبار تجویز داخل وریدی ziv-aflibercept با دوز 3 میلی گرم در کیلوگرم (تقریبا 0.6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز 4 میلی گرم در کیلوگرم بر اساس AUC) به بزرگسالان جوان در حال رشد (بلوغ جنسی) در نتیجه تغییرات سینومولگوس در سنومولگوس به میمون 6 ماهه صفحه رشد و اسکلت محوری و زائده)، حفره بینی (آتروفی/از دست دادن سپتوم و/یا شاخک ها)، کلیه (گلومرولوپاتی همراه با التهاب)، تخمدان (کاهش تعداد فولیکول های بالغ، سلول های گرانولوزا و/یا سلول های تکا) و غده فوق کلیوی (کاهش واکوئلاسیون همراه با التهاب). در مطالعه دیگری بر روی میمون های سینومولگوس نابالغ جنسی (درمان داخل وریدی به مدت 3 ماه)، اثرات مشابهی وجود داشت. اثرات اسکلتی و حفره بینی پس از یک دوره بهبودی پس از دوز برگشت پذیر نبود.

8.5 استفاده در سالمندان از 611 بیمار مبتلا به mCRC، بیماران تحت درمان با ZALTRAP/FOLFIRI، 205 (34%) 65 سال یا بیشتر و 33 (5%) 75 سال یا بیشتر داشتند. بیماران مسن (بیش از 65 سال) در مقایسه با بیماران جوان‌تر، بروز اسهال، سرگیجه، آستنی، کاهش وزن و کم‌آبی (بیش از 5%) را تجربه کردند. بیماران مسن را با دقت بیشتری از نظر اسهال و کم آبی زیر نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. اثر ZALTRAP بر بقای کلی در بیماران کمتر از 65 سال و بالای 65 سال که ZALTRAP/FOLFIRI دریافت کرده بودند مشابه بود.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تغییری در دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی برای بیماران با اختلالات کبدی خفیف (بیلی روبین کل > 1 تا 1.5 برابر حد بالای نرمال [ULN] و هر آسپارتات ترانس آمیناز [AST]) و متوسط ​​(بیلی روبین کل بیش از 1.5 تا 3 برابر ULN و هر AST) اختلال کبدی (12.3.) ZALTRAP در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل بیش از 3 برابر ULN و هر AST) مورد مطالعه قرار نگرفته است.