زولبتوکسیماب

VYLOY، همراه با شیمی‌درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین، برای درمان خط اول بزرگسالان مبتلا به گیرنده 2 فاکتور رشد اپیدرمی انسانی 2 (HER2) -منفی معده یا معده به مری (GEJ) که تومورهای سرطانی (GEJ) LD هستند و غیر قابل برداشتن یا متاستاتیک هستند، توصیه می‌شود. 18.2 مثبت همانطور که توسط یک تست تایید شده توسط FDA تعیین شده است [به دوز و مدیریت (2.1) و مطالعات بالینی (14)]. VYLOY یک آنتی بادی سیتولیتیک جهت دار با کلودین 18.2 است و در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین برای درمان خط اول بزرگسالان مبتلا به گیرنده 2 فاکتور رشد اپیدرمی انسانی پیشرفته غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (HER2) که دارای تومور ژئوروماتیک ناخوشایند است تجویز می شود. کلودین (CLDN) 18.2 مثبت هستند توسط یک آزمایش تایید شده توسط FDA تعیین می شود (1).

برای تزریق: 100 میلی گرم و 300 میلی گرم zolbetuximab-clzb به عنوان پودر لیوفیلیزه سفید تا مایل به سفید در یک ویال تک دوز. برای تزریق: 100 میلی گرم و 300 میلی گرم پودر لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش های حساسیت مفرط شامل واکنش های آنافیلاکسی جدی و واکنش های جدی و کشنده مرتبط با انفوزیون رخ داده است. بیماران را در طول و حداقل 2 ساعت پس از انفوزیون VYLOY تحت نظر بگیرید. قطع، کاهش سرعت انفوزیون یا قطع دائم VYLOY بر اساس شدت و نوع واکنش. برای انفوزیون های بعدی پس از واکنش حساسیت مفرط، با آنتی هیستامین ها پیش درمان کنید. (2.4، 5.1)
• تهوع و استفراغ شدید: قبل از هر انفوزیون، بیماران را با داروهای ضد استفراغ پیش درمان کنید. بر اساس شدت تهوع و/یا استفراغ VYLOY را قطع یا به طور دائم قطع کنید. بیماران را در حین و بعد از انفوزیون با داروهای ضد استفراغ یا جایگزینی مایعات مدیریت کنید. ( 2.4 , 5.2 )

5.1 واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله واکنش‌های آنافیلاکسی، و واکنش‌های مربوط به انفوزیون واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله واکنش‌های جدی آنافیلاکسی، و واکنش‌های جدی و کشنده مرتبط با انفوزیون (IRR) در مطالعات بالینی هنگام تجویز VYLOY گزارش شده‌اند. هر گونه واکنش حساسیت درجه یک، از جمله واکنش های آنافیلاکتیک، که با VYLOY در ترکیب با mFOLFOX6 یا CAPOX رخ می دهد، 18٪ بود. واکنش‌های حساسیت شدید (درجه 3 یا 4)، از جمله واکنش‌های آنافیلاکتیک، در 2 درصد از بیماران رخ داده است. هفت بیمار (1.3%) به دلیل واکنش های حساسیت مفرط VYLOY را به طور دائم قطع کردند، از جمله دو بیمار (0.4%) که VYLOY را به دلیل واکنش های آنافیلاکتیک به طور دائم قطع کردند. هفده بیمار (3.2%) به قطع دوز نیاز داشتند و سه بیمار (0.6%) به دلیل واکنش های حساسیت بیش از حد نیاز به کاهش سرعت انفوزیون داشتند. همه IRRهای درجه در 3.2٪ در بیمارانی که VYLOY در ترکیب با mFOLFOX6 یا CAPOX تجویز شده بودند رخ داد. IRRهای شدید (درجه 3) در 2 بیمار (4/0%) که VYLOY دریافت کردند رخ داد. یک IRR منجر به قطع دائم VYLOY در 2 بیمار (0.4%) و قطع دوز در 7 بیمار (1.3%) شد. نرخ انفوزیون برای VYLOY برای 2 بیمار (0.4٪) به دلیل IRR کاهش یافت. بیماران را در طول انفوزیون VYLOY و به مدت 2 ساعت پس از اتمام انفوزیون یا در صورت اندیکاسیون بالینی بیشتر، از نظر واکنش های حساسیت مفرط همراه با علائم و نشانه هایی که به شدت حاکی از آنافیلاکسی هستند (کهیر، سرفه های مکرر، خس خس سینه و سفتی گلو/تغییر در صدا) تحت نظر قرار دهید. بیماران را از نظر علائم و نشانه های IRR از جمله تهوع، استفراغ، درد شکم، ترشح بیش از حد بزاق، تب، ناراحتی قفسه سینه، لرز، کمردرد، سرفه و فشار خون تحت نظر قرار دهید. اگر حساسیت شدید یا تهدید کننده حیات یا واکنش IRR رخ داد، VYLOY را برای همیشه قطع کنید، علائم را طبق مراقبت‌های پزشکی استاندارد درمان کنید و تا رفع علائم تحت نظر قرار دهید. برای هر گونه حساسیت مفرط درجه 2 یا IRR، انفوزیون VYLOY را تا درجه 1 ≤ قطع کنید، سپس انفوزیون را با نرخ کاهش یافته برای انفوزیون باقیمانده از سر بگیرید. بیمار را با آنتی هیستامین ها برای انفوزیون های بعدی تجویز کنید، به ازای نرخ های انفوزیون در جدول 2 تجویز کنید و بیمار را از نظر علائم و نشانه های واکنش حساسیت بیش از حد تحت نظارت دقیق قرار دهید. در صورت تحمل ممکن است سرعت انفوزیون به تدریج افزایش یابد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.2 تهوع و استفراغ شدید VYLOY قیام زا است. تهوع و استفراغ بیشتر در دوره اول درمان رخ داد. تمام درجه تهوع و استفراغ به ترتیب در 82% و 67% بیماران تحت درمان با VYLOY همراه با mFOLFOX6 و 69% و 66% در ترکیب با CAPOX رخ داد. تهوع شدید (درجه 3) به ترتیب در 16% و 9% از بیماران تحت درمان با VYLOY در ترکیب با mFOLFOX6 یا CAPOX رخ داد. استفراغ شدید (درجه 3) در 16% و 12% از بیماران تحت درمان با VYLOY همراه با mFOLFOX6 یا CAPOX رخ داد. تهوع منجر به قطع دائم VYLOY در ترکیب با mFOLFOX6 یا CAPOX در 18 بیمار (3.4%) و قطع دوز در 147 بیمار (28%) شد. استفراغ منجر به قطع دائمی VYLOY در ترکیب با mFOLFOX6 یا CAPOX در 20 بیمار (3.8%) و قطع دوز در 150 بیمار (28%) شد. قبل از هر انفوزیون VYLOY با داروهای ضد استفراغ پیش درمان کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. بیماران را در حین و بعد از انفوزیون با داروهای ضد استفراغ یا جایگزینی مایعات مدیریت کنید. انفوزیون را قطع کنید، یا VYLOY را برای همیشه بر اساس شدت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده ای در مورد استفاده از VYLOY در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. سمیت جنینی در موش های باردار که به صورت داخل وریدی zolbetuximab-clzb تجویز شده بودند مشاهده نشد [به داده ها مراجعه کنید]. VYLOY فقط در صورتی باید به خانم باردار داده شود که مزیت آن بیشتر از خطر بالقوه باشد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی در یک مطالعه مسمومیت رشد جنینی، zolbetuximab-clzb به صورت داخل وریدی به موش های باردار در طول دوره اندام زایی تجویز شد و در دوزهای تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریبا 1.9 برابر دوز بالینی توصیه شده بر اساس AUC) منجر به سمیت جنینی- جنینی نشد. Zolbetuximab-clzb از سد جفتی عبور کرد و در نتیجه غلظت سرمی جنین در روز 18 بارداری بیشتر از غلظت سرمی مادر در روز 16 بارداری بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود zolbetuximab-clzb در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. از آنجایی که آنتی بادی ها ممکن است در شیر انسان دفع شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی در کودکی که با شیر مادر تغذیه می شود، به خانم شیرده توصیه شود که در طول درمان با VYLOY و تا 8 ماه پس از آخرین دوز، شیر ندهد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری VYLOY در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین یا پلاتین استفاده می شود. برای اطلاعات مربوط به تست بارداری، پیشگیری از بارداری و ناباروری به اطلاعات کامل تجویز محصولات شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی VYLOY در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 533 بیمار در مطالعات بالینی VYLOY در ترکیب با mFOLFOX6 یا CAPOX، 34٪ (179=n) بالای 65 سال و 5٪ بالای 75 سال (n=28) بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 ساله یا مسن تر و بیماران جوانتر مشاهده نشد.

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد استفاده از VYLOY در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. سمیت جنینی در موش های باردار که به صورت داخل وریدی zolbetuximab-clzb تجویز شده بودند مشاهده نشد [به داده ها مراجعه کنید]. VYLOY فقط در صورتی باید به خانم باردار داده شود که مزیت آن بیشتر از خطر بالقوه باشد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی در یک مطالعه مسمومیت رشد جنینی، zolbetuximab-clzb به صورت داخل وریدی به موش های باردار در طول دوره اندام زایی تجویز شد و در دوزهای تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریبا 1.9 برابر دوز بالینی توصیه شده بر اساس AUC) منجر به سمیت جنینی- جنینی نشد. Zolbetuximab-clzb از سد جفتی عبور کرد و در نتیجه غلظت سرمی جنین در روز 18 بارداری بیشتر از غلظت سرمی مادر در روز 16 بارداری بود.

ایمنی و اثربخشی VYLOY در بیماران اطفال ثابت نشده است.

Of the 533 patients in clinical studies of VYLOY in combination with mFOLFOX6 or CAPOX , 34% (n=179) were over 65 years, and 5% were over 75 years (n=28) [see Clinical Studies ( 14 )] . No overall differences in safety or effectiveness were observed between patients aged 65 years or older and younger patients.

Zolbetuximab-clzb is a chimeric (mouse/human) antibody composed of variable regions derived from mouse anti-human claudin-18 isoform 2 monoclonal antibody and constant regions derived from human IgG1. The molecular weight is approximately 147 kDa. VYLOY (zolbetuximab-clzb) for injection is provided as a sterile, preservative-free, white to off-white lyophilized powder in single-dose vials for intravenous use. VYLOY is supplied as 100 mg or 300 mg per vial and requires reconstitution with Sterile Water for Injection, USP, (5 mL or 15 mL) resulting in a clear to slightly opalescent, colorless to slightly yellow solution with a final concentration of 20 mg/mL . Each mL of reconstituted solution contains 20 mg of zolbetuximab-clzb, arginine (23.24 mg), polysorbate 80 (0.21 mg), sucrose (51.30 mg), and phosphoric acid to adjust pH to 6.0.

12.1 Mechanism of Action Zolbetuximab-clzb is a claudin 18.2 (CLDN18.2)-directed cytolytic antibody that depletes CLDN18.2-positive cells via antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and complement-dependent cytotoxicity (CDC). Zolbetuximab-clzb in combination with chemotherapy had increased antitumor activity in CLDN18.2-expressing mouse tumor models compared to zolbetuximab-clzb or chemotherapy alone.

12.2 Pharmacodynamics The exposure-response relationships for efficacy and safety at the recommended dosages of zolbetuximab-clzb in patients with locally advanced unresectable or metastatic HER2-negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma whose tumors are CLDN18.2 positive have not been fully characterized.

12.3 Pharmacokinetics Following a 2-hour intravenous infusion, zolbetuximab-clzb exhibited dose-proportional pharmacokinetics at doses ranging from 33 mg/m 2 to 1000 mg/m 2 (0.04 times to 1.25 times the recommended first dose). When administered at a first dose of 800 mg/m 2 followed by subsequent doses of 600 mg/m 2 every 3 weeks, steady state was achieved by 18 weeks with a geometric mean (coefficient of variation [CV]%) C max of 415 (22%) mcg/mL and AUC tau of 3149 (37%) day

• mcg/mL. Distribution The estimated geometric mean (CV%) of the steady state volume of distribution of zolbetuximab-clzb was 14.0 (59%) L. Metabolism Zolbetuximab-clzb is expected to be catabolized into small peptides and amino acids. Elimination The estimated geometric mean (CV%) of the clearance (CL) and t 1/2 of zolbetuximab-clzb was 0.013 (44%) L/h and 41 (62%) days, respectively. Specific Populations The following factors had no clinically important effect on the clearance of zolbetuximab-clzb: age (range: 22 to 83 years), sex, race including White (50%), Asian (42%), Black (0.8%), mild to moderate (CL cr ≥30 to <90 mL/min) renal impairment and mild hepatic impairment (total bilirubin (TB) ≤upper limit of normal (ULN) and AST >ULN, or TB >1 to 1.5 x ULN and any AST). The effect of severe renal impairment, and moderate to severe hepatic impairment is unknown.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibody (ADA) is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of ADA in the studies described below with the incidence of ADA in other studies, including those of VYLOY or of other zolbetuximab products. During the approximately 30-month period of treatment with VYLOY 800/600 mg/m 2 every 3 weeks in combination with mFOLFOX6 or CAPOX in the clinical studies SPOTLIGHT and GLOW, the incidence of anti-zolbetuximab-clzb antibody formation was 9.5% (46 of 485 ADA-evaluable patients). Because of the low occurrence of ADAs, the effect of these antibodies on the pharmacokinetics, safety and/or effectiveness of VYLOY is unknown.

Zolbetuximab-clzb is a claudin 18.2 (CLDN18.2)-directed cytolytic antibody that depletes CLDN18.2-positive cells via antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and complement-dependent cytotoxicity (CDC). Zolbetuximab-clzb in combination with chemotherapy had increased antitumor activity in CLDN18.2-expressing mouse tumor models compared to zolbetuximab-clzb or chemotherapy alone.

The exposure-response relationships for efficacy and safety at the recommended dosages of zolbetuximab-clzb in patients with locally advanced unresectable or metastatic HER2-negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma whose tumors are CLDN18.2 positive have not been fully characterized.

Following a 2-hour intravenous infusion, zolbetuximab-clzb exhibited dose-proportional pharmacokinetics at doses ranging from 33 mg/m 2 to 1000 mg/m 2 (0.04 times to 1.25 times the recommended first dose). When administered at a first dose of 800 mg/m 2 followed by subsequent doses of 600 mg/m 2 every 3 weeks, steady state was achieved by 18 weeks with a geometric mean (coefficient of variation [CV]%) C max of 415 (22%) mcg/mL and AUC tau of 3149 (37%) day

• mcg/mL. Distribution The estimated geometric mean (CV%) of the steady state volume of distribution of zolbetuximab-clzb was 14.0 (59%) L. Metabolism Zolbetuximab-clzb is expected to be catabolized into small peptides and amino acids. Elimination The estimated geometric mean (CV%) of the clearance (CL) and t 1/2 of zolbetuximab-clzb was 0.013 (44%) L/h and 41 (62%) days, respectively. Specific Populations The following factors had no clinically important effect on the clearance of zolbetuximab-clzb: age (range: 22 to 83 years), sex, race including White (50%), Asian (42%), Black (0.8%), mild to moderate (CL cr ≥30 to <90 mL/min) renal impairment and mild hepatic impairment (total bilirubin (TB) ≤upper limit of normal (ULN) and AST >ULN, or TB >1 to 1.5 x ULN and any AST). The effect of severe renal impairment, and moderate to severe hepatic impairment is unknown.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility No studies in animals have been performed with zolbetuximab-clzb to evaluate carcinogenicity, mutagenicity, or impairment of fertility.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Hypersensitivity reactions, including anaphylaxis and infusion-related reactions Advise patients of the risk of hypersensitivity reactions including anaphylaxis and infusion-related reactions and to contact their healthcare provider right away if they experience symptoms of a hypersensitivity or infusion-related reaction during or after the administration of VYLOY. [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]. Severe nausea and vomiting Advise patients of the risk of severe nausea and vomiting and to immediately contact their healthcare provider if they experience persistent or worsening nausea or vomiting [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with VYLOY and for 8 months after the last dose of VYLOY [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Manufactured by: Astellas Pharma US, Inc. Northbrook, Illinois 60062 U.S. License 2124 All trademarks are the property of their respective owners. ©2026 Astellas Pharma US, Inc. -00087-ZOL-USA