زولدرونیک اسید

انفوزیون به صورت داخل وریدی در کمتر از 15 دقیقه تجویز می شود:

• درمان پوکی استخوان پس از یائسگی (2.2); درمان افزایش توده استخوانی در مردان مبتلا به پوکی استخوان (2.4): درمان و پیشگیری از پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید (2.5): 5 میلی گرم یک بار در سال
• پیشگیری از پوکی استخوان پس از یائسگی: 5 میلی گرم هر 2 سال یک بار (2.3)
• درمان بیماری پاژه استخوان: یک انفوزیون 5 میلی گرمی. بیماران باید روزانه 1500 میلی گرم کلسیم عنصری و 800 واحد بین المللی ویتامین D دریافت کنند (2.6)

2.1 دستورالعمل های تجویز مهم تزریق زولدرونیک اسید باید به صورت انفوزیون داخل وریدی در کمتر از 15 دقیقه تجویز شود.

• بیماران باید قبل از تزریق زولدرونیک اسید به طور مناسب هیدراته شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند.
• انفوزیون داخل وریدی باید با 10 میلی لیتر شستشوی نرمال سالین از خط داخل وریدی دنبال شود.
• تجویز استامینوفن به دنبال تزریق زولدرونیک اسید ممکن است بروز علائم واکنش فاز حاد را کاهش دهد.

2.2 درمان پوکی استخوان در زنان یائسه رژیم توصیه شده انفوزیون 5 میلی گرمی یک بار در سال است که به صورت داخل وریدی در کمتر از 15 دقیقه تجویز می شود.

2.3 پیشگیری از پوکی استخوان در زنان یائسه رژیم توصیه شده انفوزیون 5 میلی گرمی است که هر 2 سال یک بار به صورت داخل وریدی و در مدت حداقل 15 دقیقه تجویز می شود.

2.4 پوکی استخوان در مردان رژیم توصیه شده انفوزیون 5 میلی گرمی یک بار در سال است که به صورت داخل وریدی در مدت حداقل 15 دقیقه تجویز می شود.

2.5 درمان و پیشگیری از پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید رژیم توصیه شده انفوزیون 5 میلی گرمی یک بار در سال است که به صورت داخل وریدی در مدت حداقل 15 دقیقه تجویز می شود.

2.6 درمان بیماری پاژه استخوان دوز توصیه شده انفوزیون 5 میلی گرم است. زمان انفوزیون نباید کمتر از 15 دقیقه با سرعت انفوزیون ثابت باشد. درمان مجدد بیماری پاژه پس از یک بار درمان با تزریق زولدرونیک اسید در بیماری پاژه، دوره بهبودی طولانی مدت مشاهده می شود. داده های خاصی از درمان مجدد در دسترس نیست. با این حال، درمان مجدد با تزریق زولدرونیک اسید ممکن است در بیمارانی که عود کرده اند، بر اساس افزایش آلکالین فسفاتاز سرم، یا در آن دسته از بیمارانی که نتوانسته اند به نرمال شدن آلکالین فسفاتاز سرم خود برسند، یا در بیمارانی که علائمی دارند، طبق دستور پزشکی در نظر گرفته شود.

2.7 تست آزمایشگاهی و معاینه شفاهی قبل از تجویز

• قبل از تجویز هر دوز از تزریق زولدرونیک اسید، کراتینین سرم و کلیرانس کراتینین باید بر اساس وزن واقعی بدن با استفاده از فرمول Cockcroft-Gault قبل از هر دوز تزریقی زولدرونیک اسید محاسبه شود. تزریق زولدرونیک اسید در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 35 میلی لیتر در دقیقه و در بیمارانی که شواهدی از نارسایی حاد کلیوی دارند، منع مصرف دارد. دوز 5 میلی گرم زولدرونیک اسید تزریقی به صورت داخل وریدی برای بیماران با کلیرانس کراتینین بیشتر یا مساوی 35 میلی لیتر در دقیقه توصیه می شود. هیچ داده ایمنی یا اثربخشی برای پشتیبانی از تنظیم دوز تزریقی زولدرونیک اسید بر اساس عملکرد پایه کلیوی وجود ندارد. بنابراین، در بیماران با کلیرانس کراتینین بیشتر یا مساوی 35 میلی لیتر در دقیقه، نیازی به تنظیم دوز نیست [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• قبل از شروع درمان با تزریق زولدرونیک اسید، یک معاینه دهانی معمول باید توسط تجویز کننده انجام شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

2.8 مکمل کلسیم و ویتامین D

• به بیماران تحت درمان بیماری پاژه استخوان در مورد اهمیت مکمل کلسیم و ویتامین D در حفظ سطح سرمی کلسیم و علائم هیپوکلسمی آموزش دهید. همه بیماران باید روزانه 1500 میلی گرم کلسیم عنصری را در دوزهای منقسم (750 میلی گرم دو بار در روز یا 500 میلی گرم سه بار در روز) و روزانه 800 واحد بین المللی ویتامین D مصرف کنند، به ویژه در 2 هفته پس از تزریق زولدرونیک اسید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• به بیمارانی که برای پوکی استخوان تحت درمان هستند، آموزش دهید که در صورت ناکافی بودن رژیم غذایی، کلسیم و ویتامین D مکمل مصرف کنند. روزانه حداقل 1200 میلی گرم کلسیم و 800 تا 1000 واحد بین المللی ویتامین D توصیه می شود.

2.9 روش مصرف زمان تزریق زولدرونیک اسید نباید کمتر از 15 دقیقه با سرعت انفوزیون ثابت باشد. انفوزیون داخل وریدی باید با 10 میلی لیتر شستشوی نرمال سالین از خط داخل وریدی دنبال شود. محلول تزریقی زولدرونیک اسید نباید با هیچ گونه محلول کلسیم یا سایر محلول های حاوی کاتیون دو ظرفیتی تماس پیدا کند و باید به صورت یک محلول داخل وریدی از طریق یک خط انفوزیون جداگانه تجویز شود. در صورت نگهداری در یخچال، اجازه دهید محلول یخچالی قبل از مصرف به دمای اتاق برسد. پس از باز کردن، محلول به مدت 24 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) پایدار است [به نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری (16) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• محصولات حاوی ماده فعال یکسان: بیمارانی که زومتا دریافت می کنند نباید تزریق زولدرونیک اسید دریافت کنند (5.1)
• هیپوکلسمی ممکن است در طول درمان بدتر شود. بیماران باید به اندازه کافی کلسیم و ویتامین D دریافت کنند (5.2)
• نارسایی کلیوی: یک دوز منفرد نباید از 5 میلی گرم تجاوز کند و مدت انفوزیون نباید کمتر از 15 دقیقه باشد. مسمومیت کلیوی ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی زمینه ای کلیوی یا سایر عوامل خطر، از جمله سن بالا یا کم آبی، بیشتر باشد. ترخیص کالا از گمرک کراتینین را قبل از هر دوز کنترل کنید (2.7، 5.3)
• استئونکروز فک (ONJ) ​​گزارش شده است. همه بیماران باید قبل از درمان معاینه دهانی روتین توسط پزشک تجویز کنند (5.4)
• شکستگی های آتیپیک از جمله شکستگی استخوان ران گزارش شده است. بیماران مبتلا به درد ران یا کشاله ران باید برای رد شکستگی استخوان ران بررسی شوند. خطر/منفعت ادامه درمان با بیس فسفونات باید در این بیماران مورد ارزیابی مجدد قرار گیرد و قطع درمان با بیس فسفونات باید در نظر گرفته شود (5.5).
• درد شدید استخوان، مفاصل و ماهیچه ممکن است رخ دهد. در صورت بروز علائم شدید، از دوزهای بعدی تزریق زولدرونیک اسید خودداری کنید (5.6)

5.1 فرآورده های دارویی با ماده فعال یکسان تزریق زولدرونیک اسید حاوی همان ماده فعال موجود در Zometa است که برای نشانه های سرطان شناسی استفاده می شود، و بیمار تحت درمان با Zometa نباید با تزریق زولدرونیک اسید درمان شود.

5.2 هیپوکلسمی و متابولیسم مواد معدنی هیپوکلسمی قبلی و اختلالات متابولیسم مواد معدنی (مانند کم کاری پاراتیروئید، جراحی تیروئید، جراحی پاراتیروئید، سندرم های سوء جذب، برداشتن روده کوچک) باید قبل از شروع درمان با تزریق زولدرونیک اسید به طور موثر درمان شوند. نظارت بالینی سطح کلسیم و مواد معدنی (فسفر و منیزیم) برای این بیماران بسیار توصیه می شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هیپوکلسمی به دنبال تزریق زولدرونیک اسید یک خطر مهم در بیماری پاژه است. همه بیماران باید در مورد علائم هیپوکلسمی و اهمیت مکمل کلسیم و ویتامین D در حفظ سطح کلسیم سرم آموزش ببینند [به دوز و نحوه تجویز (2.8)، عوارض جانبی (6.1)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید]. همه بیماران مبتلا به پوکی استخوان باید در مورد اهمیت مکمل کلسیم و ویتامین D در حفظ سطح کلسیم سرم آموزش ببینند [به دوز و نحوه تجویز (2.8)، عوارض جانبی (6.1)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

5.3 نارسایی کلیوی یک دوز تزریقی اسید زولدرونیک نباید از 5 میلی گرم تجاوز کند و مدت انفوزیون نباید کمتر از 15 دقیقه باشد [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. تزریق زولدرونیک اسید در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 35 میلی لیتر در دقیقه و در بیمارانی که شواهدی از نارسایی حاد کلیوی دارند، منع مصرف دارد [منع مصرف (4) را ببینید]. اگر تاریخچه یا علائم فیزیکی حاکی از کم آبی بدن باشد، درمان تزریقی زولدرونیک اسید باید تا زمانی که وضعیت نرمولومیک به دست نیامده است متوقف شود [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. تزریق زولدرونیک اسید در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیه باید با احتیاط مصرف شود. نارسایی حاد کلیوی، از جمله نارسایی کلیه، پس از تجویز زولدرونیک اسید، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلال کلیوی از قبل، سن بالا، داروهای نفروتوکسیک همزمان، درمان همزمان با دیورتیک، یا کم آبی شدید که قبل یا بعد از تزریق زولدرونیک اسید رخ داده است، مشاهده شده است. نارسایی حاد کلیه (ARF) در بیماران پس از یک بار مصرف مشاهده شده است. گزارش‌های نادری از بستری شدن در بیمارستان و/یا دیالیز یا پیامد کشنده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید یا هر یک از عوامل خطر شرح داده شده در این بخش [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید] رخ داده است. نارسایی کلیوی ممکن است منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض داروهای همزمان و/یا متابولیت های آنها شود که عمدتاً از طریق کلیه دفع می شوند [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید. کلیرانس کراتینین باید بر اساس وزن واقعی بدن با استفاده از فرمول Cockcroft-Gault قبل از هر دوز تزریقی زولدرونیک اسید محاسبه شود. افزایش گذرا در کراتینین سرم ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه بیشتر باشد. پایش موقت کلیرانس کراتینین باید در بیماران در معرض خطر انجام شود. بیماران مسن و کسانی که درمان دیورتیک دریافت می کنند در معرض افزایش خطر نارسایی حاد کلیوی هستند. این بیماران باید قبل از تزریق زولدرونیک اسید وضعیت مایعات آنها را ارزیابی کرده و به طور مناسب هیدراته شوند. تزریق زولدرونیک اسید باید با احتیاط با سایر داروهای نفروتوکسیک استفاده شود [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. نظارت بر کلیرانس کراتینین را در بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به ARF هستند و داروهایی مصرف می‌کنند که عمدتاً از طریق کلیه دفع می‌شوند را در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید.

5.4 استئونکروز فک استئونکروز فک (ONJ) ​​در بیماران تحت درمان با بیس فسفونات ها از جمله اسید زولدرونیک گزارش شده است. بیشتر موارد در بیماران سرطانی بوده است که تحت درمان با بیس فسفونات های داخل وریدی قرار گرفته اند. برخی موارد در بیماران مبتلا به پوکی استخوان پس از یائسگی که با بیس فسفونات های خوراکی یا داخل وریدی درمان شده اند، رخ داده است. قبل از شروع درمان با بیس فسفونات، یک معاینه معمول دهان باید توسط تجویز کننده انجام شود. در بیمارانی که سابقه عوامل خطر همزمان (مانند سرطان، شیمی درمانی، مهارکننده های آنژیوژنز، رادیوتراپی، کورتیکواستروئیدها، بهداشت نامناسب دهان، بیماری یا عفونت دندان از قبل وجود داشته، کم خونی، انعقاد خون) را دارند، باید قبل از درمان با بیس فسفونات ها، معاینه دندانی با دندانپزشکی پیشگیرانه مناسب در نظر گرفته شود. خطر ONJ ممکن است با طول مدت قرار گرفتن در معرض بیس فسفونات ها افزایش یابد. مصرف همزمان داروهای مرتبط با ONJ ممکن است خطر ابتلا به ONJ را افزایش دهد. در حین درمان، بیمارانی که فاکتورهای خطر همزمان دارند باید در صورت امکان از اقدامات دندانپزشکی تهاجمی اجتناب کنند. برای بیمارانی که در حین درمان با بیس فسفونات دچار ONJ می شوند، جراحی دندان ممکن است وضعیت را تشدید کند. برای بیمارانی که به روش های دندانپزشکی نیاز دارند، هیچ داده ای وجود ندارد که نشان دهد آیا قطع درمان با بیس فسفونات خطر ابتلا به ONJ را کاهش می دهد یا خیر. قضاوت بالینی پزشک معالج باید برنامه مدیریت هر بیمار را بر اساس ارزیابی منفعت/خطر فردی هدایت کند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.5 شکستگی های آتیپیک از جمله شکستگی استخوان ران شکستگی های غیر معمول، کم انرژی، یا ترومای کم تنه استخوان ران در طول درمان با بیس فسفونات ها، از جمله اسید زولندرونیک، در بیماران مبتلا به پوکی استخوان گزارش شده است. شکستگی‌های آتیپیک فمور و سایر شکستگی‌ها معمولاً با حداقل ضربه یا بدون آسیب به ناحیه آسیب‌دیده رخ می‌دهند. این شکستگی ها در هر نقطه ای از ساقه فمور از زیر تروکانتر کوچک تا بالای فلر فوق کندیل رخ داده است و در جهت عرضی یا مورب کوتاه و بدون شواهدی از خرد شدن هستند. شکستگی های غیر معمول سایر استخوان ها نیز گزارش شده است. ممکن است دوطرفه باشند. این شکستگی ها می تواند در بیماران پوکی استخوان که با بیس فسفونات ها درمان نشده اند نیز رخ دهد. درمان همزمان با گلوکوکورتیکوئیدها نیز ممکن است باعث ایجاد این شکستگی ها شود. درد پیش‌درآمد در ناحیه آسیب‌دیده، که معمولاً به صورت درد مبهم و دردناک ران، هفته‌ها تا ماه‌ها قبل از وقوع شکستگی کامل ظاهر می‌شود. هر بیمار با سابقه قرار گرفتن در معرض بیس فسفونات که با درد ران یا کشاله ران مراجعه می کند باید مشکوک به شکستگی غیر معمول باشد و باید برای رد شکستگی ناقص فمور مورد ارزیابی قرار گیرد. برای ارزیابی شکستگی آتیپیک باید درد استخوان در سایر نقاط را نیز در نظر گرفت. بیمارانی که با شکستگی آتیپیک فمور مراجعه می کنند نیز باید از نظر علائم و نشانه های شکستگی در اندام طرف مقابل ارزیابی شوند. خطر/فایده ادامه درمان با بیس فسفونات باید در این بیماران مورد ارزیابی مجدد قرار گیرد و قطع درمان با بیس فسفونات باید در نظر گرفته شود.

5.6 درد اسکلتی عضلانی در تجربه پس از بازاریابی، درد شدید و گهگاهی ناتوان کننده استخوان، مفاصل و/یا ماهیچه در بیمارانی که بیس فسفونات ها از جمله تزریق زولدرونیک اسید مصرف می کنند، به ندرت گزارش شده است. زمان شروع علائم از یک روز تا چند ماه پس از شروع دارو متفاوت بود. در صورت بروز علائم شدید، از درمان تزریق زولدرونیک اسید در آینده خودداری کنید. اکثر بیماران پس از قطع علائم از بین رفتند. یک زیرمجموعه هنگامی که مجدداً با همان دارو یا بیس فسفونات دیگر به چالش کشیده شد، علائم عود کرد [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.7 بیماران مبتلا به آسم در حالی که در کارآزمایی های بالینی با تزریق زولدرونیک اسید مشاهده نشد، گزارش هایی از انقباض برونش در بیماران حساس به آسپرین دریافت کننده بیس فسفونات ها گزارش شده است. در بیماران حساس به آسپرین از تزریق زولدرونیک اسید با احتیاط استفاده کنید.

عوارض جانبی مهم بالینی دارویی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• داروهایی با ماده فعال یکسان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• هیپوکلسمی و متابولیسم مواد معدنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• نارسایی کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• استئونکروز فک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• شکستگی های غیر معمول از جمله شکستگی استخوان ران [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• درد اسکلتی عضلانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• بیماران مبتلا به آسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بیش از 10%) عبارت بودند از تب، میالژی، سردرد، آرترالژی، درد در اندام‌ها (6.1). سایر عوارض جانبی مهم بیماری شبه آنفولانزا، تهوع، استفراغ، اسهال (6.2) و التهاب چشم (6.1) بود. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gland Pharma Limited به شماره 866-770-7144 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. درمان پوکی استخوان در زنان یائسه ایمنی تزریق زولدرونیک اسید در درمان پوکی استخوان پس از یائسگی در مطالعه 1، یک مطالعه بزرگ، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، و چند ملیتی روی 7736 زن یائسه در سن 65 تا 89 سال با پوکی استخوان قبل از یائسگی ارزیابی شد. شکستگی مهره طول مدت کارآزمایی سه سال بود با 3862 بیمار در معرض تزریق زولدرونیک اسید و 3852 بیمار در معرض دارونما که یک بار در سال به صورت یک دوز 5 میلی گرمی در محلول 100 میلی لیتری در حداقل 15 دقیقه و در مجموع سه دوز تزریق می شد. همه زنان روزانه 1000 تا 1500 میلی گرم کلسیم عنصری به اضافه 400 تا 1200 واحد بین المللی مکمل ویتامین D دریافت کردند. بروز مرگ و میر ناشی از همه علل بین گروه ها مشابه بود: 3.4٪ در گروه تزریق زولدرونیک اسید و 2.9٪ در گروه دارونما. بروز عوارض جانبی جدی در گروه تزریق زولدرونیک اسید 29.2 درصد و در گروه دارونما 30.1 درصد بود. درصد بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند برای گروه تزریقی زولدرونیک اسید و دارونما به ترتیب 5.4% و 4.8% بود. ایمنی تزریق زولدرونیک اسید در درمان بیماران پوکی استخوان با شکستگی اخیر (در عرض 90 روز) لگن با ضربه کم، در مطالعه 2، یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و چند ملیتی مبتنی بر نقطه پایانی بر روی 2127 مرد و زن 50 تا 95 ساله مورد ارزیابی قرار گرفت. 1065 بیمار با تزریق زولدرونیک اسید و 1062 بیمار به صورت تصادفی به دارونما تقسیم شدند. تزریق زولدرونیک اسید یک بار در سال به صورت تک دوز 5 میلی‌گرم در محلول 100 میلی‌لیتری در حداقل 15 دقیقه تزریق می‌شد. مطالعه تا زمانی ادامه یافت که حداقل 211 بیمار دارای شکستگی بالینی تایید شده در جمعیت مورد مطالعه بودند که به طور متوسط ​​حدود 2 سال تحت نظر داروی مورد مطالعه قرار گرفتند. سطح ویتامین D به طور معمول اندازه گیری نمی شد، اما یک دوز بارگیری ویتامین D (50000 تا 125000 واحد بین المللی به صورت خوراکی یا IM) به بیماران داده شد و آنها با 1000 تا 1500 میلی گرم کلسیم عنصری به اضافه 800 تا 1200 واحد بین المللی ویتامین D در حداقل مطالعه مکمل ویتامین D در 4 روز قبل شروع شدند. بروز مرگ و میر به هر علتی در گروه تزریق زولدرونیک اسید 9.6 درصد و در گروه دارونما 13.3 درصد بود. بروز عوارض جانبی جدی در گروه تزریق زولدرونیک اسید 38.3 درصد و در گروه دارونما 41.3 درصد بود. درصد بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه انصراف دادند برای گروه تزریقی زولدرونیک اسید و دارونما به ترتیب 3/5% و 7/4% بود. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2 درصد از بیماران مبتلا به پوکی استخوان و بیشتر در بیماران تحت درمان با تزریق زولدرونیک اسید نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما در هر یک از کارآزمایی های پوکی استخوان در جدول 1 در زیر نشان داده شده است. جدول 1. عوارض جانبی بیش از 2.0٪ از بیماران مبتلا به پوکی استخوان و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ می دهد. تزریق زولدرونیک اسید یک بار در سال % (N = 1054) دارونما یک بار در سال % (N = 1057) خون و لنفاوی اختلالات سیستمی کم خونی 4.4 3.6 5.3 5.2 اختلالات متابولیسم و تغذیه کم آبی بدن 0.6 0.6 2.5 2.3 بی اشتهایی 2.0 1.1 1.0 1.0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 12.4 8.2720 3.9zi 4.0 اختلالات گوش و لابیرنت سرگیجه 4.3 4.0 1.3 1.7 اختلالات قلبی فیبریلاسیون دهلیزی 2.4 1.9 2.8 2.6 اختلالات عروقی فشار خون 12.7 12.4 6.8 5.4 اختلالات گوارشی 5 دستگاه گوارش 5.2 4.5 4.5 اسهال 6.0 5.6 5.2 4.7 استفراغ 4.6 3.2 3.4 3.4 درد شکم فوقانی 4.6 3.1 0.9 1.5 سوء هاضمه 4.3 4.0 1.7 1.6 دردهای عضلانی و عضلانی. آرترالژی 23.8 20.4 17.9 18.3 میالژی 11.7 3.7 4.9 2.7 درد در اندام 11.3 9.9 5.9 4.8 درد شانه 6.9 5.6 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 درد استخوان 2. درد استخوان 14.3. 3.8 1.4 1.1 اسپاسم عضلانی 3.7 3.4 1.5 1.7 استئوآرتریت 9.1 9.7 5.7 4.5 درد اسکلتی عضلانی 0.4 0.3 3.1 1.2 اختلالات عمومی و شرایط اداری-محلی پیرکسی 17.9 4.6 8.7 3.1 بیماری شبه آنفولانزا 8.8 2.7 0.4 Fatigue 2.2 0.8 5.5 لرز 5.4 1.0 1.5 0.5 آستنیا 5.3 2.9 3.2 3.0 ادم محیطی 4.6 4.2 5.5 5.3 درد 3.3 1.3 1.5 0.5 ضعف 2.0 1.0 1.1 1.1 <30mi. 0.3 درد قفسه سینه 1.3 1.1 2.4 1.8 بررسی ها کلیرانس کراتینین کاهش یافت 2.0 2.4 2.1 1.7 مخفف: IV، داخل وریدی یا داخل وریدی. نارسایی کلیوی درمان با بیس فسفونات های داخل وریدی، از جمله اسید زولدرونیک، با نارسایی کلیوی همراه است که به صورت بدتر شدن عملکرد کلیه (یعنی افزایش کراتینین سرم) و در موارد نادر، نارسایی حاد کلیه ظاهر می شود. در کارآزمایی بالینی پوکی استخوان پس از یائسگی، بیماران با کلیرانس پایه کراتینین کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه (بر اساس وزن واقعی بدن)، قطر ادرار بیشتر یا مساوی پروتئین 2+ یا افزایش کراتینین سرم بیش از 0.5 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در طول بازدیدهای غربالگری حذف شدند. تغییر در کلیرانس کراتینین (سالانه قبل از دوز اندازه گیری می شود) و بروز نارسایی و اختلال کلیوی برای هر دو گروه تزریقی زولدرونیک اسید و دارونما در طول 3 سال، از جمله بیماران با کلیرانس کراتینین بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه در ابتدا قابل مقایسه بود. به طور کلی، افزایش گذرا در کراتینین سرم طی 10 روز پس از دوز در 1.8٪ از بیماران تحت درمان با تزریق زولدرونیک اسید در مقابل 0.8٪ از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد که بدون درمان خاص برطرف شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. واکنش فاز حاد علائم و نشانه های واکنش فاز حاد در مطالعه 1 به دنبال تزریق زولدرونیک اسید، شامل تب (18%)، میالژی (9%)، علائم شبه آنفولانزا (8%)، سردرد (7%) و آرترالژی (7%) رخ داد. اکثر این علائم در 3 روز اول پس از تزریق زولدرونیک اسید رخ داده و معمولاً در عرض 3 روز پس از شروع برطرف می شوند، اما بهبودی ممکن است تا 7 تا 14 روز طول بکشد. در مطالعه 2، به بیماران بدون منع مصرف استامینوفن، یک دوز خوراکی استاندارد در زمان انفوزیون IV داده شد و به آنها آموزش داده شد که در صورت نیاز تا 72 ساعت آینده از استامینوفن اضافی در خانه استفاده کنند. تزریق زولدرونیک اسید با علائم و نشانه های کمتری از یک واکنش فاز حاد گذرا در این کارآزمایی همراه بود: تب (7%) و آرترالژی (3%). بروز این علائم با دوزهای بعدی تزریق زولدرونیک اسید کاهش یافت. یافته های آزمایشگاهی در مطالعه 1، در زنان مبتلا به پوکی استخوان پس از یائسگی، تقریباً 0.2٪ از بیماران کاهش قابل توجهی در سطح کلسیم سرم (کمتر از 7.5 میلی گرم در دسی لیتر) به دنبال تزریق زولدرونیک اسید داشتند. هیچ مورد علامتی هیپوکلسمی مشاهده نشد. در مطالعه 2، به دنبال قبل از درمان با ویتامین D، هیچ بیمار سطح سرمی کلسیم اورژانسی زیر 7.5 میلی گرم در دسی لیتر را نداشت. واکنش‌های محل تزریق در کارآزمایی‌های پوکی استخوان، واکنش‌های موضعی در محل انفوزیون، مانند خارش، قرمزی و/یا درد در 0% تا 0.7% بیماران پس از تزریق زولدرونیک اسید و 0% تا 0.5% از بیماران پس از تجویز دارونما گزارش شده است. استئونکروز فک در کارآزمایی پوکی استخوان پس از یائسگی، مطالعه 1، در 7736 بیمار، پس از شروع درمان، علائم مطابق با ONJ در یک بیمار تحت درمان با دارونما و یک بیمار تحت درمان با تزریق زولدرونیک اسید رخ داد. هر دو مورد پس از درمان مناسب برطرف شدند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. هیچ گزارشی از ONJ در هیچ یک از گروه‌های درمانی در مطالعه 2 گزارش نشد. فیبریلاسیون دهلیزی در کارآزمایی پوکی استخوان پس از یائسگی، مطالعه 1، عوارض جانبی جدی فیبریلاسیون دهلیزی در گروه درمان با اسید زولدرونیک در 1.3 درصد از بیماران (50 از 3862) (50 از 3862) (127 درصد از 0.4 درصد) رخ داد (127 درصد از 0.4 درصد). بروز کلی همه عوارض جانبی فیبریلاسیون دهلیزی در گروه درمان با اسید زولدرونیک در 2.5٪ از بیماران (96 از 3862) در گروه تزریق زولدرونیک اسید در مقابل 1.9٪ از بیماران (75 از 3852) در گروه دارونما گزارش شد. بیش از 90 درصد از این رویدادها در هر دو گروه درمانی بیش از یک ماه پس از انفوزیون رخ داده است. در یک مطالعه فرعی ECG، اندازه گیری ECG بر روی زیرمجموعه ای متشکل از 559 بیمار قبل و 9 تا 11 روز پس از درمان انجام شد. هیچ تفاوتی در بروز فیبریلاسیون دهلیزی بین گروه‌های درمانی وجود نداشت که نشان می‌دهد این رویدادها به انفوزیون‌های حاد مربوط نمی‌شوند. در مطالعه 2، عوارض جانبی جدی فیبریلاسیون دهلیزی در گروه درمان با اسید زولدرونیک در 1.0٪ از بیماران (11 از 1054) در مقایسه با 1.2٪ (13 از 1057) در گروه دارونما رخ داد که تفاوتی بین گروه های درمان نشان نداد. عوارض جانبی چشمی در بیماران تحت درمان با بیس فسفونات ها، از جمله اسید زولدرونیک، مواردی از عارضه عفونی، یووئیت، اپی اسکلریت، ورم ملتحمه گزارش شده است. در کارآزمایی‌های پوکی استخوان، 1 (کمتر از 0.1٪) تا 9 (0.2٪) از بیماران تحت درمان با تزریق زولدرونیک اسید و 0 (0٪) تا 1 (کمتر از 0.1٪) بیمار تحت درمان با دارونما دچار عارضه عفونی/یووئیت/اپیسکلریت شدند. پیشگیری از پوکی استخوان در زنان یائسه ایمنی تزریق زولدرونیک اسید در زنان یائسه مبتلا به استئوپنی (توده استخوانی کم) در یک مطالعه تصادفی 2 ساله، چند مرکزی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما بر روی 581 زن یائسه با سن بیشتر از 45 سال ارزیابی شد. بیماران به صورت تصادفی در یکی از سه گروه درمانی قرار گرفتند: (1) تزریق زولدرونیک اسید به صورت تصادفی و ماه 12 (تعداد = 198). (2) تزریق زولدرونیک اسید به صورت تصادفی و دارونما در ماه 12 (تعداد = 181). و (3) دارونما به صورت تصادفی و ماه 12 (n = 202). تزریق زولدرونیک اسید به صورت یک دوز 5 میلی گرمی در محلول 100 میلی لیتری که حداقل به مدت 15 دقیقه انفوزیون شده بود، تجویز شد. همه زنان روزانه 500 تا 1200 میلی گرم کلسیم عنصری به همراه 400 تا 800 واحد بین المللی مکمل ویتامین D دریافت کردند. بروز عوارض جانبی جدی برای افرادی که (1) تزریق زولدرونیک اسید به صورت تصادفی و در ماه 12 (10.6٪)، (2) تزریق زولدرونیک اسید به صورت تصادفی و دارونما در ماه 12 (9.4٪)، و (3) دارونما به صورت تصادفی و در ماه 11.1 (11.1٪) دریافت کردند، مشابه بود. درصد بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه انصراف دادند به ترتیب در دو گروه تزریقی زولدرونیک اسید و گروه دارونما 7.1%، 7.2% و 3.0% بود. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2% از بیماران مبتلا به استئوپنی و بیشتر در بیماران تحت درمان با تزریق زولدرونیک اسید نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2. عوارض جانبی بیش از 2 درصد از بیماران مبتلا به استئوپنی و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ می دهد. 202) اختلالات متابولیسم و تغذیه بی اشتهایی 2.0 0.6 0.0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 14.6 20.4 11.4 سرگیجه 7.6 6.1 3.5 هیپواستزی 5.6 2.2 2.0 اختلالات گوش و لابیرنت سرگیجه 2.0 1.7 1.0 اختلالات عروقی فشار خون 5.1 8.3 6.9 اختلالات گوارشی 7.1 دستگاه گوارش اسهال 8.1 6.6 7.9 استفراغ 7.6 5.0 4.5 سوء هاضمه 7.1 6.6 5.0 درد شکم 1 8.6 6.6 7.9 یبوست 6.6 7.2 6.9 ناراحتی شکم 2.005 ناراحتی شکمی 2.005. 0.0 پوست و اختلالات بافت زیر جلدی راش 3.0 2.2 2.5 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 27.3 18.8 19.3 میالژی 19.2 22.7 6.9 کمردرد 18.2 16.6 11.9 درد عضلانی 19.19.11. اسپاسم 5.6 2.8 5.0 درد اسکلتی-عضلانی 2 8.1 7.2 7.9 درد استخوان 5.1 3.3 1.0 درد گردن 5.1 6.6 5.0 آرتریت 4.0 2.2 1.5 سفتی مفصل 3.5 1.1 . درد 2.0 0.6 0.0 درد در فک 2.0 3.9 2.5 اختلالات عمومی و شرایط تجویز در محل درد 24.2 14.9 3.5 پیرکسی 21.7 21.0 4.5 لرز 18.2 18.2 3.0 خستگی .19.4 14.6 خستگی 1.0 ادم محیطی 5.6 3.9 3.5 درد قفسه سینه غیر قلبی 3.5 7.7 3.0 بیماری شبه آنفولانزا 1.5 3.3 2.0 ضعف 1.0 2.2 0.5 مخفف: IV، داخل وریدی یا داخل وریدی 1. درد ترکیبی شکم، درد بالای شکم و درد شکم پایین به عنوان یک واکنش نامطلوب دارویی (ADR). 2. درد ترکیبی اسکلتی عضلانی و درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی به عنوان یک ADR. عوارض جانبی چشمی در بیماران تحت درمان با بیس فسفونات ها، از جمله اسید زولدرونیک، مواردی از عارضه عفونی، یووئیت، اپی اسکلریت، ورم ملتحمه گزارش شده است. در کارآزمایی پیشگیری از پوکی استخوان، 4 (1.1٪) از بیماران تحت درمان با تزریق زولدرونیک اسید و 0 (0٪) بیماران تحت درمان با دارونما دچار عارضه التهابی یا یووئیت شدند. واکنش فاز حاد در بیمارانی که به صورت تصادفی و دارونما در ماه 12 تزریق زولدرونیک اسید دریافت کردند، تزریق زولدرونیک اسید با علائم و نشانه‌های واکنش فاز حاد همراه بود: درد عضلانی (20.4%)، تب (19.3%)، لرز (18.2%)، درد (13.8%)، سردرد (13.3%)، خستگی (8.3%)، آرترالژی (6.1%)، درد در اندام‌ها (3.9%)، بیماری‌های شبه آنفلوانزا (3.1%) در اولین روزهای بعد از آن رخ می‌دهد (3.3%) و 7٪ تزریق زولدرونیک اسید اکثر این علائم خفیف تا متوسط ​​بودند و در عرض 3 روز پس از شروع رویداد برطرف شدند، اما بهبودی ممکن است تا 7 تا 14 روز طول بکشد. پوکی استخوان در مردان ایمنی تزریق زولدرونیک اسید در مردان مبتلا به پوکی استخوان یا پوکی استخوان ثانویه به هیپوگنادیسم در یک مطالعه تصادفی دو ساله، چند مرکزی، دوسوکور، گروه کنترل فعال بر روی 302 مرد 25 تا 86 ساله مورد ارزیابی قرار گرفت. یکصد و پنجاه و سه (153) بیمار در معرض تزریق زولدرونیک اسید یک بار در سال با دوز 5 میلی‌گرم در 100 میلی‌لیتر در مدت 15 دقیقه و در مجموع تا دو دوز قرار گرفتند و 148 بیمار در معرض بیس فسفونات خوراکی خوراکی تجاری برای مدت دو سال (شاهد فعال) قرار گرفتند. همه شرکت کنندگان روزانه 1000 میلی گرم کلسیم عنصری به همراه 800 تا 1000 واحد بین المللی مکمل ویتامین D دریافت کردند. بروز مرگ و میر به هر علت (یک مورد در هر گروه) و عوارض جانبی جدی بین گروه‌های درمان تزریقی زولدرونیک اسید و کنترل فعال مشابه بود. درصد بیمارانی که حداقل یک عارضه جانبی را تجربه کردند بین گروه های تزریقی زولدرونیک اسید و گروه کنترل فعال قابل مقایسه بود، به استثنای بروز بالاتر علائم پس از دوز در گروه تزریق زولدرونیک اسید که در عرض 3 روز پس از انفوزیون رخ داد. ایمنی و تحمل کلی تزریق زولدرونیک اسید مشابه کنترل فعال بود. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2 درصد از مردان مبتلا به پوکی استخوان و در بیماران تحت درمان با اسید زولدرونیک بیشتر از بیماران تحت درمان با کنترل فعال گزارش شده است و یا (1) در کارآزمایی درمان پوکی استخوان پس از یائسگی گزارش نشده است یا (2) در کارآزمایی پوکی استخوان در مردان بیشتر گزارش شده است در جدول 3 ارائه شده است. بنابراین، جدول 3 را باید همراه با جدول 1 مشاهده کرد. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب در بیشتر یا مساوی 2% از مردان مبتلا به پوکی استخوان و بیشتر در بیماران تحت درمان با تزریق زولدرونیک اسید نسبت به بیماران تحت درمان با کنترل فعال و یا (1) گزارش نشده در کلاس درمان پوکی استخوان پس از یائسگی گزارش نشده است. تزریق IV زولدرونیک اسید یک بار در سال % (N = 153) کنترل فعال یک بار در هفته % (N = 148) اختلالات سیستم عصبی سردرد 15.0 6.1 بی حالی 3.3 1.4 اختلالات چشمی درد چشم 2.0 0.0 اختلالات قلبی فیبریلاسیون دهلیزی 3.3 2.0 تپش قلب 2.6 0.0 دیستینال تنفسی و دیستینال تنفسی 6.5 4.7 درد شکم 1 7.9 4.1 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی هیپرهیدروزیس 2.6 2.0 اسکلتی عضلانی، بافت همبند و استخوان اختلالات میالژی 19.6 6.8 درد اسکلتی عضلانی 2 12.4 10.8 سفتی اسکلتی عضلانی 4.6 0.0 اختلالات کلیوی و ادراری کراتینین خون افزایش یافته 2.0 0.7 اختلالات عمومی و شرایط اداری-محلی. خستگی 611117 9.8 2.7 بیماری شبه آنفلوانزا 9.2 2.0 ضعف 7.2 0.7 واکنش فاز حاد 3.9 0.0 بررسی ها پروتئین واکنشی C افزایش یافت 4.6 1.4 مخفف: IV، داخل وریدی یا داخل وریدی. 1. ترکیبی از درد شکم، درد شکم در قسمت بالایی و درد شکم پایین به عنوان یک واکنش نامطلوب دارویی (ADR). 2. درد ترکیبی اسکلتی عضلانی و درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی به عنوان یک ADR. نارسایی کلیوی ترخیص کالا از گمرک کراتینین سالانه قبل از دوز اندازه گیری شد و تغییرات در عملکرد طولانی مدت کلیوی در طی 24 ماه در گروه تزریق زولدرونیک اسید و گروه کنترل فعال قابل مقایسه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. واکنش فاز حاد تزریق زولدرونیک اسید با علائم و نشانه‌های واکنش فاز حاد همراه بود: درد عضلانی (17.1%)، تب (15.7%)، خستگی (12.4%)، آرترالژی (11.1%)، درد (10.5%)، لرز (9.8%)، سردرد (9.8%)، بیماری شبه آنفولانزا (8.5%)، کسالت (5.2%) و کمردرد در 3 روز اول بعد از 3 روز رخ می دهد. تزریق زولدرونیک اسید اکثر این علائم خفیف تا متوسط ​​بودند و در عرض 3 روز پس از شروع رویداد برطرف شدند، اما بهبودی ممکن است تا 7 تا 14 روز طول بکشد. بروز این علائم با دوزهای بعدی تزریق زولدرونیک اسید کاهش یافت. فیبریلاسیون دهلیزی بروز تمام عوارض جانبی فیبریلاسیون دهلیزی در گروه درمان با تزریق زولدرونیک اسید 3.3٪ (5 از 153) در مقایسه با 2.0٪ (3 از 148) در گروه کنترل فعال بود. با این حال، هیچ بیمار با عوارض جانبی جدی فیبریلاسیون دهلیزی در گروه درمان تزریق زولدرونیک اسید وجود نداشت. يافته هاي آزمايشگاهي هيچ بيماري وجود نداشت که سطح سرمي کلسيم اورژانسي تحت درمان کمتر از mg/dL 5/7 داشته باشد. واکنش‌های محل تزریق 4 بیمار (6/2%) تحت تزریق زولدرونیک اسید در مقابل 2 بیمار (4/1%) در کنترل فعال با واکنش‌های موضعی بودند. استئونکروز فک در این کارآزمایی، هیچ موردی از ONJ وجود نداشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید ایمنی تزریق زولدرونیک اسید در مردان و زنان در درمان و پیشگیری از پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید در یک مطالعه تصادفی، چند مرکزی، دوسوکور، کنترل شده فعال، طبقه بندی شده بر روی 833 مرد و زن در سنین 18 تا 87 میلی گرم یا بیشتر از 85 سال یا بیشتر در روز مورد بررسی قرار گرفت. پردنیزون (یا معادل آن). بیماران بر اساس طول مدت درمان با کورتیکواستروئید قبل از مطالعه طبقه بندی شدند: کمتر یا مساوی 3 ماه قبل از تصادفی سازی (زیرفجمعیت پیشگیری) و بیشتر از 3 ماه قبل از تصادفی سازی (زیرفجمعیت درمان). طول مدت کارآزمایی یک سال بود با 416 بیمار در معرض تزریق زولدرونیک اسید که یک بار به صورت یک دوز 5 میلی گرمی در 100 میلی لیتر انفوزیون طی 15 دقیقه انجام شد و 417 بیمار در معرض بیس فسفونات خوراکی خوراکی تجاری (کنترل فعال) به مدت یک سال قرار گرفتند. همه شرکت کنندگان روزانه 1000 میلی گرم کلسیم عنصری به همراه 400 تا 1000 واحد بین المللی مکمل ویتامین D دریافت کردند. بروز مرگ و میر ناشی از همه علل بین گروه های درمانی مشابه بود: 0.9٪ در گروه تزریق زولدرونیک اسید و 0.7٪ در گروه کنترل فعال. بروز عوارض جانبی جدی بین گروه درمان تزریقی و پیشگیری از زولدرونیک اسید به ترتیب 18.4% و 18.1% و گروه کنترل فعال درمان و پیشگیری به ترتیب 19.8% و 16.0% مشابه بود. درصد افرادی که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه انصراف دادند در گروه تزریق زولدرونیک اسید 2.2 درصد بود. 1.4 درصد در گروه کنترل فعال. ایمنی و تحمل کلی بین گروه های تزریقی زولدرونیک اسید و گروه کنترل فعال مشابه بود، به استثنای بروز بالاتر علائم پس از دوز در گروه تزریق زولدرونیک اسید که در عرض 3 روز پس از انفوزیون رخ داد. پروفایل ایمنی و تحمل کلی تزریق زولدرونیک اسید در پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید مشابه عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی بالینی پوکی استخوان پس از یائسگی تزریق زولدرونیک اسید بود. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2 درصد از بیماران که یا در کارآزمایی درمان پوکی استخوان پس از یائسگی گزارش نشده بودند یا در درمان و پیشگیری از کارآزمایی استئوپروز ناشی از گلوکوکورتیکوئید بیشتر گزارش شده بودند شامل موارد زیر بود: درد شکمی (تزریق زولدرونیک اسید 7.5 درصد؛ کنترل فعال 5.0 درصد؛ 1 درصد درد عضلانی ژل ژئوئیک (درد عضلانی) کنترل فعال 1.7٪. سایر رویدادهای اسکلتی عضلانی شامل کمردرد (تزریق زولدرونیک اسید 4.3٪، کنترل فعال 6.2٪)، درد استخوان (تزریق زولدرونیک اسید 3.1٪، کنترل فعال 2.2٪) و درد در اندام (تزریق زولدرونیک اسید 3.1٪، کنترل فعال 1.2٪) بود. علاوه بر این، عوارض جانبی زیر بیشتر از کارآزمایی پوکی استخوان پس از یائسگی رخ داد: حالت تهوع (تزریق زولدرونیک اسید 9.6٪؛ کنترل فعال 8.4٪) و سوء هاضمه (تزریق زولدرونیک اسید 5.5٪؛ کنترل فعال 4.3٪). نارسایی کلیوی عملکرد کلیه اندازه گیری شده قبل از دوز و در پایان مطالعه 12 ماهه در گروه تزریق زولدرونیک اسید و گروه کنترل فعال قابل مقایسه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. واکنش فاز حاد تزریق زولدرونیک اسید با علائم و نشانه‌های یک واکنش فاز حاد گذرا همراه بود که مشابه آن چیزی بود که در کارآزمایی بالینی پوکی استخوان پس از یائسگی تزریق زولدرونیک اسید مشاهده شد. فیبریلاسیون دهلیزی بروز عوارض جانبی فیبریلاسیون دهلیزی 0.7٪ (3 از 416) در گروه تزریق زولدرونیک اسید در مقایسه با هیچ عارضه جانبی در گروه کنترل فعال بود. همه افراد سابقه قبلی فیبریلاسیون دهلیزی داشتند و هیچ موردی به عنوان عارضه جانبی جدی در نظر گرفته نشد. یک بیمار در گروه کنترل فعال فلوتر دهلیزی داشت. يافته هاي آزمايشگاهي هيچ بيماري وجود نداشت که سطح سرمي کلسيم اورژانسي تحت درمان کمتر از mg/dL 5/7 داشته باشد. واکنش های محل تزریق هیچ واکنش موضعی در محل انفوزیون مشاهده نشد. استئونکروز فک در این کارآزمایی هیچ موردی از ONJ وجود نداشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. بیماری پاژه استخوان در کارآزمایی‌های بیماری پاژه، دو مطالعه 6 ماهه، دوسوکور، مقایسه‌ای و چندملیتی بر روی 349 مرد و زن بالای 30 سال با بیماری متوسط ​​تا شدید و با بیماری استخوان پاژه تایید شده، 177 بیمار در معرض 1 بیمار تزریق زولدرونیک اسید قرار گرفتند و 7 بیمار با تزریق اسید زولدرونیک افزایش یافتند. تزریق زولدرونیک اسید یک بار به صورت یک دوز 5 میلی گرمی در محلول 100 میلی لیتری که حداقل به مدت 15 دقیقه انفوزیون شده بود، تجویز شد. Risedronate به صورت خوراکی روزانه 30 میلی گرم به مدت 2 ماه تجویز شد. بروز عوارض جانبی جدی در گروه تزریقی اسید زولدرونیک 1/5 درصد و در گروه رزیدرونات 4/6 درصد بود. درصد بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه انصراف دادند برای گروه تزریقی زولدرونیک اسید و رزدرونات به ترتیب 1.7% و 1.2% بود. عوارض جانبی که در حداقل 2 درصد از بیماران پاژه که تزریق زولدرونیک اسید (انفوزیون داخل وریدی یکبار 5 میلی گرم) یا ریزدرونات (30 میلی گرم دوز خوراکی روزانه به مدت 2 ماه) را در طی یک دوره مطالعه 6 ماهه دریافت می کنند، بر اساس کلاس اندام سیستم در جدول 4 فهرست شده است. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2 درصد از بیماران پاژت که تزریق زولدرونیک اسید (5 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی منفرد) یا ریسدرونات (خوراکی 30 میلی گرم روزانه به مدت 2 ماه) در طول یک دوره پیگیری 6 ماهه دریافت می کنند. میلی گرم در روز × 2 ماه ریزدرونات % (N = 172) عفونت ها و آلودگی ها آنفولانزا 7 5 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوکلسمی 3 1 بی اشتهایی 2 2 اختلالات سیستم عصبی سردرد 11 10 سرگیجه 9 4 بی حالی 5 1 پارستزی 2 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس 5 1 اختلالات گوارشی تهوع 6 تهوع 6 تهوع 6 سوء هاضمه 5 4 اتساع شکم 2 1 درد شکم 2 2 استفراغ 2 2 درد شکم فوقانی 1 2 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش 3 2 اختلالات اسکلتی عضلانی، بافت همبند و استخوان آرترالژی 9 11 درد استخوان 9 5 میالژی 7 4 کمردرد 4 7 سفتی عضلانی اسکلتی 2 1 اختلالات عمومی و شرایط اداری بیماری شبه آنفولانزا 11 6 پیرکسی 4 ریگی 9 8 4 ادم محیطی 3 1 آستنیا 2 1 مخفف: IV، داخل وریدی یا داخل وریدی. یافته های آزمایشگاهی در کارآزمایی های بیماری پاژه، کاهش زودهنگام و گذرا در سطح سرمی کلسیم و فسفات مشاهده شد. تقریباً 21 درصد از بیماران 9 تا 11 روز پس از تزریق زولدرونیک اسید، سطح سرمی کلسیم کمتر از 8.4 میلی گرم در دسی لیتر داشتند. نارسایی کلیوی در کارآزمایی‌های بالینی بیماری پاژه، هیچ موردی از زوال کلیه به دنبال یک انفوزیون 15 دقیقه‌ای 5 میلی‌گرم مشاهده نشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. واکنش فاز حاد علائم و نشانه های واکنش فاز حاد (بیماری شبه آنفولانزا، تب، میالژی، آرترالژی و درد استخوان) در 25 درصد بیماران در گروه تحت درمان با تزریق زولدرونیک اسید در مقایسه با 8 درصد در گروه تحت درمان با رزیدرونات گزارش شد. علائم معمولاً در 3 روز اول پس از تزریق زولدرونیک اسید رخ می دهد. اکثر این علائم در عرض 4 روز پس از شروع برطرف شدند. استئونکروز فک استئونکروز فک با اسید زولدرونیک گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش‌های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید زولدرونیک اسید تزریقی یا محصولات بیس فسفونات شناسایی شده است: واکنش های فاز حاد تب، سردرد، علائم شبه آنفولانزا، تهوع، استفراغ، اسهال، آرترالژی و میالژی. علائم ممکن است قابل توجه باشد و منجر به کم آبی بدن شود. نارسایی حاد کلیه نارسایی حاد کلیوی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان و/یا دیالیز یا با عواقب کشنده دارد به ندرت گزارش شده است. افزایش کراتینین سرم در بیماران مبتلا به 1) بیماری زمینه ای کلیوی، 2) کم آبی ثانویه به تب، سپسیس، از دست دادن دستگاه گوارش، یا درمان دیورتیک، یا 3) سایر عوامل خطر، مانند سن بالا، یا داروهای نفروتوکسیک همزمان در دوره پس از انفوزیون گزارش شد. افزایش موقت کراتینین سرم را می توان با مایعات داخل وریدی اصلاح کرد. واکنش های آلرژیک واکنش های آلرژیک با اسید زولدرونیک داخل وریدی، از جمله واکنش/شوک آنافیلاکتیک، کهیر، آنژیوادم، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی و انقباض برونش گزارش شده است. تشدید آسم تشدید آسم گزارش شده است. هیپوکلسمی هیپوکلسمی گزارش شده است. هیپوفسفاتمی هیپوفسفاتمی گزارش شده است. استئونکروز فک استئونکروز فک گزارش شده است. استئونکروز استخوان های دیگر مواردی از استئونکروز استخوان های دیگر (از جمله استخوان ران، لگن، زانو، مچ پا، مچ دست و بازو) گزارش شده است. علیت در جمعیت تحت درمان با تزریق زولدرونیک اسید مشخص نشده است. عضلانی-اسکلتی شکستگی‌های ساقه فمور و ساب تروکانتریک کم‌انرژی، و شکستگی‌های غیر معمول سایر استخوان‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] عوارض جانبی چشمی مواردی از عوارض زیر گزارش شده است: ملتحمه، عارضه، ایریدوسیکلیت، التهاب یووئیت، اپی‌سیکلریت، ورم اسکلت، صرع. سایر افت فشار خون در بیماران با عوامل خطر زمینه ای گزارش شده است.

• بارداری: پس از تشخیص بارداری، قطع شود (8.1)
• استفاده در کودکان: برای استفاده در بیماران اطفال نشان داده نشده است (8.4)
• استفاده در سالمندان: مراقبت ویژه برای نظارت بر عملکرد کلیه (8.5)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود در مورد استفاده از تزریق زولدرونیک اسید در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو در مورد پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. پس از تشخیص بارداری، تزریق زولدرونیک اسید را قطع کنید. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز روزانه زیر جلدی زولدرونیک اسید به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی، احشایی و بیرونی جنین، کاهش بقای پس از لانه‌گزینی و کاهش جنین‌های زنده و وزن جنین با شروع دوزهای معادل 2 برابر دوز توصیه‌شده 5 میلی‌گرم AU انسان شد. تجویز زیر جلدی زولدرونیک اسید به خرگوش ها در طول اندام زایی تا 0.4 برابر دوز 5 میلی گرم داخل وریدی انسان (بر اساس سطح بدن، میلی گرم بر متر مربع)، اثرات نامطلوبی بر روی جنین ایجاد نکرد، اما منجر به مرگ و میر مادر و سقط جنین مرتبط با هیپوکلسمی شد که با دوزهای معادل 4 برابر دوز 50 میلی گرم انسان شروع شد. دوز زیر جلدی موش های ماده از قبل از جفت گیری تا دوران بارداری و شیردهی و اجازه زایمان باعث دیستوشی مادر و مرگ و میر حین زایمان، افزایش مرده زایی و مرگ و میر نوزادان و کاهش وزن بدن توله سگ با شروع دوزهای معادل 0.1 برابر دوز وریدی 5 میلی گرم انسان (بر اساس داده ها) شد (بر اساس AUC). بیس فسفونات ها در ماتریکس استخوان گنجانده می شوند و طی چند سال به تدریج از آن آزاد می شوند. مقدار بیس فسفونات موجود در استخوان بالغ و در دسترس برای رهاسازی در گردش خون سیستمیک به طور مستقیم با دوز و مدت استفاده از بیس فسفونات مرتبط است. در نتیجه، بر اساس مکانیسم اثر بیس فسفونات ها، اگر زن پس از اتمام دوره درمان با بیس فسفونات باردار شود، خطر بالقوه آسیب جنین، عمدتاً اسکلتی، وجود دارد. تأثیر متغیرهایی مانند زمان بین قطع درمان با بیس فسفونات تا لقاح، بیس فسفونات خاص مورد استفاده و مسیر تجویز (داخل وریدی در مقابل خوراکی) بر خطر مورد مطالعه قرار نگرفته است. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی در موش‌های باردار که دوزهای زیر جلدی روزانه زولدرونیک اسید 0.1، 0.2 یا 0.4 میلی‌گرم بر کیلوگرم در طول اندام‌زایی، ناهنجاری‌های اسکلتی، احشایی و خارجی جنین، افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه‌گزینی و کاهش در جنین‌های زنده و 0.4 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن جنین مشاهده شد. (معادل 2 و 4 برابر دوز 5 میلی گرم وریدی انسان، بر اساس AUC). اثرات نامطلوب اسکلتی جنین با دوز 0.4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (4 برابر دوز 5 میلی گرم انسان) شامل استخوان های استخوانی نشده یا ناقص استخوانی، استخوان های ضخیم، خمیده یا کوتاه شده، دنده های مواج و کوتاه شدن فک بود. سایر عوارض جانبی جنین در این دوز شامل کاهش عدسی، مخچه ابتدایی، کاهش یا عدم وجود لوب های کبد، کاهش لوب های ریه، گشاد شدن عروق، شکاف کام و ادم بود. تغییرات اسکلتی در همه گروه ها با شروع mg/kg/day 1/0 (1/2 برابر دوز 5 میلی گرمی انسان) مشاهده شد. علائم سمیت مادر، از جمله کاهش وزن بدن و مصرف غذا در mg/kg/day 4/0 (4 برابر دوز 5 میلی‌گرم انسان) مشاهده شد. در خرگوش‌های باردار که دوزهای زیر جلدی روزانه زولدرونیک اسید 0.01، 0.03 یا 0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در طول بارداری دریافت کردند، تا 0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.4 برابر دوز 5 میلی‌گرم داخل وریدی انسان، بر اساس سطح بدن، میلی‌گرم بر متر مربع)، عوارض جانبی روی جنین مشاهده نشد. مرگ و میر مادران و سقط جنین در تمام گروه های دوز (شروع از 0.04 برابر دوز 5 میلی گرم انسان) مشاهده شد. اثرات نامطلوب مادری با هیپوکلسمی ناشی از دارو همراه بود. در موش‌های ماده که دوزهای زیر جلدی روزانه 0.01، 0.03، یا 0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم، از 15 روز قبل از جفت‌گیری شروع می‌شود و تا دوران بارداری، زایمان و شیردهی ادامه می‌یابد، دیستوشیا و مرگ و میر حوالی زایمان در موش‌های باردار مشاهده شد که اجازه زایمان با شروع 0.01 میلی‌گرم در روز، 5 میلی‌گرم در روز، بار 01/0 میلی‌گرم در هر کیلوگرم انسان شروع می‌شود. در AUC). همچنین، افزایش در مرده‌زایی و کاهش بقای نوزاد از 0.03 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.3 برابر دوز 5 میلی‌گرم انسان) مشاهده شد، در حالی که تعداد نوزادان زنده و وزن بدن نوزادان در روز 7 پس از زایمان با 0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (معادل دوز 5 میلی‌گرم انسان) کاهش یافت. مرگ مادر و نوزاد مربوط به هیپوکلسمی حین زایمان ناشی از دارو در نظر گرفته شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود زولدرونیک اسید در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به تزریق زولدرونیک اسید و هرگونه عوارض جانبی احتمالی ناشی از تزریق زولدرونیک اسید بر روی کودک شیرده در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری اطلاعاتی در مورد انسان در دسترس نیست. بر اساس مطالعات حیوانی که اثرات نامطلوب تزریق زولدرونیک اسید بر پارامترهای باروری را نشان می دهد، باروری زنان ممکن است مختل شود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان تزریق زولدرونیک اسید برای استفاده در کودکان توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی زولدرونیک اسید در یک کارآزمایی کنترل شده فعال یک ساله بر روی 152 کودک (74 نفر دریافت کننده زولدرونیک اسید) مورد مطالعه قرار گرفت. جمعیت مورد مطالعه، افراد دارای استخوان زایی ناقص شدید، 1 تا 17 ساله، 55 درصد مرد، 84 درصد قفقازی، با میانگین BMD ستون فقرات کمری 0.431 گرم بر سانتی متر مربع بودند که 2.7 انحراف استاندارد کمتر از میانگین برای گروه کنترل همسان با سن (BMD Z-7) است. در یک سال، افزایش BMD در گروه درمان با اسید زولدرونیک مشاهده شد. با این حال، تغییرات در BMD در بیماران مبتلا به استخوان زایی شدید لزوماً با خطر شکستگی یا بروز یا شدت درد مزمن استخوان ارتباط نداشت. عوارض جانبی مشاهده شده با استفاده از زولدرونیک اسید در کودکان هیچ یافته ایمنی جدیدی فراتر از آنهایی که قبلاً در بزرگسالان تحت درمان بیماری پاژه استخوان و درمان پوکی استخوان، از جمله ONJ و نارسایی کلیوی دیده شده بود، ایجاد نکرد. با این حال، عوارض جانبی که بیشتر در بیماران اطفال دیده می شود شامل تب (61%)، آرترالژی (26%)، هیپوکلسمی (22%) و سردرد (22%) بود. این واکنش ها، به استثنای آرترالژی، اغلب در عرض سه روز پس از اولین انفوزیون رخ می دهد و با تکرار دوز کمتر شایع می شود. هیچ موردی از ONJ یا نارسایی کلیوی در این مطالعه مشاهده نشد. به دلیل احتباس طولانی مدت در استخوان، تزریق زولدرونیک اسید فقط در صورتی باید در کودکان استفاده شود که منافع بالقوه آن بیشتر از خطر بالقوه باشد. داده‌های غلظت پلاسمایی اسید زولدرونیک از 10 بیمار مبتلا به استئووژنز ایمپرفکتا شدید (4 نفر در گروه سنی 3 تا 8 سال و 6 نفر در گروه سنی 9 تا 17 سال) با دوز 0.05 میلی‌گرم بر کیلوگرم در مدت 30 دقیقه به‌دست آمد. میانگین Cmax و AUC (0-آخر) به ترتیب ng/mL 167 و ng.h/mL 220 بود. پروفایل زمانی غلظت پلاسمایی زولدرونیک اسید در بیماران اطفال نشان دهنده کاهش چند نمایی است، همانطور که در بیماران سرطانی بزرگسالان با دوز تقریبا معادل mg/kg مشاهده شد.

8.5 استفاده در سالمندان کارآزمایی های ترکیبی پوکی استخوان شامل 4863 بیمار تحت درمان با تزریق زولدرونیک اسید که حداقل 65 سال سن داشتند، در حالی که 2101 بیمار حداقل 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین بیماران زیر 75 سال با افراد حداقل 75 سال مشاهده نشد، به جز اینکه واکنش های فاز حاد در بیماران مسن تر کمتر رخ می دهد. از بیمارانی که در مطالعه پوکی استخوان در مردان، پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید و مطالعات بیماری پاژه، تزریق زولدرونیک اسید دریافت کردند، به ترتیب 83، 116 و 132 بیمار 65 سال یا بیشتر سن داشتند، در حالی که 24، 29 و 68 بیمار به ترتیب حداقل 75 سال سن داشتند. با این حال، از آنجا که کاهش عملکرد کلیه بیشتر در افراد مسن رخ می دهد، باید مراقبت های ویژه ای برای نظارت بر عملکرد کلیه انجام شود.

8.6 نارسایی کلیوی تزریق زولدرونیک اسید در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 35 میلی لیتر در دقیقه و در بیمارانی که شواهدی از نارسایی حاد کلیوی دارند منع مصرف دارد. هیچ داده ایمنی یا اثربخشی برای پشتیبانی از تنظیم دوز تزریقی زولدرونیک اسید بر اساس عملکرد پایه کلیوی وجود ندارد. بنابراین، در بیماران با کلیرانس کراتینین بیشتر یا مساوی 35 میلی لیتر در دقیقه، نیازی به تنظیم دوز نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. خطر نارسایی حاد کلیوی ممکن است با بیماری زمینه ای کلیوی و کم آبی بدن ثانویه به تب، سپسیس، ضایعات گوارشی، مدر درمانی، سن بالا و غیره افزایش یابد. [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی تزریق زولدرونیک اسید در کبد متابولیزه نمی شود. هیچ اطلاعات بالینی برای استفاده از تزریق زولدرونیک اسید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در دسترس نیست.

12.1 مکانیسم اثر تزریق زولدرونیک اسید یک بیس فسفونات است و عمدتاً روی استخوان تأثیر می گذارد. این یک مهار کننده تحلیل استخوان با واسطه استئوکلاست است. عملکرد انتخابی بیس فسفونات ها بر روی استخوان بر اساس میل ترکیبی بالای آنها با استخوان معدنی است. اسید zoledronic تزریق داخل وریدی به سرعت به استخوان تقسیم می‌شود و ترجیحاً در مکان‌هایی که گردش استخوان زیاد است، موضعی می‌یابد. هدف مولکولی اصلی زولدرونیک اسید در استئوکلاست آنزیم فارنسیل پیروفسفات سنتاز است. مدت زمان نسبتاً طولانی اثر زولدرونیک اسید ناشی از میل پیوندی بالای آن با مواد معدنی استخوان است.

12.2 فارماکودینامیک در کارآزمایی درمان پوکی استخوان، تأثیر درمان تزریقی اسید زولدرونیک بر نشانگرهای تحلیل استخوان (بتا-C-تلوپپپتیدهای سرم [b-CTx]) و تشکیل استخوان (آلکالین فسفاتاز اختصاصی استخوان [BSAP]، پروپپتید N-ترمینال سرمی در بیماران مبتلا به پروپپتید N ترمینال I در 1N از نوع پروپپتید 1P) مورد ارزیابی قرار گرفت. (زیر مجموعه ها از 517 تا 1246 بیمار) در فواصل دوره ای. درمان با دوز 5 میلی گرمی سالانه تزریق زولدرونیک اسید نشانگرهای چرخش استخوان را تا محدوده قبل از یائسگی با کاهش تقریبی 55٪ در b-CTx، کاهش 29٪ در BSAP و کاهش 52٪ در P1NP در طول 36 ماه کاهش می دهد. کاهش تدریجی نشانگرهای گردش استخوان با دوز مکرر سالانه وجود نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک اطلاعات فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به پوکی استخوان و بیماری پاژه استخوان در دسترس نیست. توزیع: انفوزیون های 5 دقیقه ای یا 15 دقیقه ای یک یا چندگانه (هر 28 روز) 2، 4، 8 یا 16 میلی گرم زولدرونیک اسید به 64 بیمار مبتلا به سرطان و متاستازهای استخوانی داده شد. کاهش غلظت زولدرونیک اسید در پلاسما پس از انفوزیون با یک فرآیند سه فازی که نشان دهنده کاهش سریع از حداکثر غلظت در انتهای انفوزیون به کمتر از 1 درصد از C max در 24 ساعت پس از انفوزیون با نیمه عمر جمعیت t 1/2α 0.24 ساعت و t 1/2 ساعت اولیه برای دفع دارو در فاز اول بود. فاز حذف نهایی زولدرونیک اسید طولانی شد، با غلظت های بسیار کم در پلاسما بین روزهای 2 و 28 پس از انفوزیون، و نیمه عمر حذف نهایی t 1/2γ 146 ساعت. سطح زیر غلظت پلاسما در مقابل منحنی زمان (AUC 0-24h) زولدرونیک اسید متناسب با دوز 2 تا 16 میلی گرم بود. تجمع زولدرونیک اسید در سه چرخه اندازه‌گیری شد، با میانگین نسبت AUC 0-24 ساعت برای چرخه‌های 2 و 3 در مقابل 1 از 0.30 ± 1.13 و 0.36 ± 1.16 به ترتیب. مطالعات in vitro و ex vivo نشان دهنده میل ترکیبی کم زولدرونیک اسید برای اجزای سلولی خون انسان است. در شرایط آزمایشگاهی، میانگین اتصال پروتئین زولدرونیک اسید در پلاسمای انسان از 28٪ در 200 نانوگرم در میلی لیتر تا 53٪ در 50 نانوگرم در میلی لیتر متغیر بود. متابولیسم: زولدرونیک اسید آنزیم های P450 انسانی را در شرایط آزمایشگاهی مهار نمی کند. زولدرونیک اسید در داخل بدن تحت تبدیل زیستی قرار نمی گیرد. در مطالعات حیوانی، کمتر از 3٪ از دوز داخل وریدی تجویز شده در مدفوع یافت شد، که تعادل آن در ادرار یا استخوان گرفته شد، که نشان می دهد دارو به طور دست نخورده از طریق کلیه دفع می شود. به دنبال دوز داخل وریدی 20 nCi 14 C-zoledronic acid در یک بیمار مبتلا به سرطان و متاستازهای استخوانی، تنها یک گونه رادیواکتیو منفرد با خواص کروماتوگرافی مشابه با خواص داروی اصلی در ادرار یافت شد که نشان می‌دهد زولدرونیک اسید متابولیزه نمی‌شود. دفع: در 64 بیمار مبتلا به سرطان و متاستازهای استخوانی به طور متوسط ​​(± SD) 16 ± 39 درصد از دوز اسید زولدرونیک تجویز شده در ادرار طی 24 ساعت بازیابی شد، و تنها مقادیر کمی از دارو در ادرار پس از روز 2 یافت شد. درصد تجمعی دارو در ادرار بیش از 0 تا 24 ساعت مستقل از دوز بود. تعادل دارویی که طی 0 تا 24 ساعت در ادرار بازیابی نشده است، که نمایانگر داروی احتمالاً متصل به استخوان است، به آرامی به گردش خون سیستمیک باز می گردد و منجر به غلظت های پایین طولانی مدت پلاسما می شود. ترخیص کالا از گمرک کلیه 0 تا 24 ساعت زولدرونیک اسید 2.0 ± 3.7 L/h بود. کلیرانس اسید زولدرونیک مستقل از دوز بود اما به کلیرانس کراتینین بیمار بستگی داشت. در یک مطالعه بر روی بیماران مبتلا به سرطان و متاستازهای استخوانی، افزایش زمان انفوزیون 4 میلی گرم زولدرونیک اسید از 5 دقیقه (n = 5) به 15 دقیقه (n = 7) منجر به کاهش 34٪ در غلظت زولدرونیک اسید در پایان انفوزیون شد ([میانگین ± ± SD] 1183 ng. 86 ± 264 نانوگرم بر میلی لیتر) و 10 درصد افزایش در AUC کل (116 ± 378 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر در مقابل 218 ± 420 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر). تفاوت بین میانگین AUC از نظر آماری معنی دار نبود. جمعیت های خاص اطفال: تزریق زولدرونیک اسید برای استفاده در کودکان نشان داده نمی شود [به استفاده در کودکان (8.4) مراجعه کنید]. سالمندان: فارماکوکینتیک اسید زولدرونیک در بیماران مبتلا به سرطان و متاستازهای استخوانی که سن آنها از 38 سال تا 84 سال متغیر بود، تحت تأثیر سن قرار نگرفت. نژاد: فارماکوکینتیک اسید زولدرونیک تحت تأثیر نژاد در بیماران مبتلا به سرطان و متاستازهای استخوانی قرار نگرفت. نارسایی کبدی: هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک اسید زولدرونیک انجام نشد. نارسایی کلیوی: مطالعات فارماکوکینتیک انجام شده در 64 بیمار سرطانی نشان دهنده جمعیت بالینی معمولی با عملکرد کلیوی طبیعی تا متوسط ​​بود. در مقایسه با بیماران با کلیرانس کراتینین بیش از 80 میلی لیتر در دقیقه (N = 37)، بیماران با کلیرانس کراتینین = 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه (N = 15) افزایش متوسط ​​در AUC پلاسما 15٪ را نشان دادند، در حالی که بیماران با کلیرانس کراتینین = 30 تا 50 به طور متوسط در mL AUC افزایش یافتند. از 43 درصد در بیماران با کلیرانس کراتینین بیشتر یا مساوی 35 میلی لیتر در دقیقه، نیازی به تنظیم دوز نیست. تزریق زولدرونیک اسید در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 35 میلی لیتر در دقیقه و در بیمارانی که شواهدی از نارسایی حاد کلیوی دارند به دلیل افزایش خطر نارسایی کلیوی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6).