زولیفلوداسین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت جنینی- جنینی: خطر بالقوه برای زنان باردار: ممکن است بر اساس داده های مطالعات حیوانی در دوران بارداری باعث آسیب به جنین شود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین در مواجهه مادر با NUZOLVENCE توصیه کنید. از مصرف NUZOLVENCE در دوران بارداری خودداری کنید. ( 5.1 , 8.1 , 8.3 ) سمیت جنینی- جنینی: خطر بالقوه مربوط به مردان با شرکای زن پتانسیل باروری: به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید تا حداقل 3 ماه پس از تجویز NUZOLVENCE از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.2، 8.3، 13.1) مسمومیت بیضه و خطرات برای باروری مردان: ممکن است باعث مسمومیت بیضه شود و بر اساس داده های مطالعات حیوانی، باروری مردان را مختل کند. ارزیابی اسپرماتوژنز در انسان انجام نشده است. مردان را از خطر بالقوه آگاه کنید. (5.3، 8.3، 13.1) واکنش های حساسیت بیش از حد: واکنش های افزایش حساسیت، از جمله راش و خارش، در بیماران دریافت کننده NUZOLVENCE گزارش شده است. در صورت بروز واکنش آلرژیک، NUZOLVENCE را قطع کنید و اقدامات حمایتی مناسب را انجام دهید. (5.4) عفونت Clostridioides difficile: در صورت بروز اسهال ارزیابی کنید. (5.5)

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی: خطر بالقوه برای زنان باردار بر اساس داده های مطالعات حیوانی، NUZOLVENCE ممکن است در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. مطالعات سمیت تولید مثلی و رشدی در مواجهه با AUC 1.6 برابر (موش) و 8.5 برابر (موش صحرایی) حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) زولیفلوداسین تجویز شده به جوندگان باردار در طول اندام زایی منجر به ناهنجاری های جنینی (exencephaly) و افزایش اتلاف جنین و جنین شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین در مواجهه مادر با NUZOLVENCE توصیه کنید. از مصرف NUZOLVENCE در دوران بارداری خودداری کنید. قبل از شروع درمان با NUZOLVENCE در زنان دارای پتانسیل باروری، آزمایش بارداری انجام دهید [دوز و نحوه تجویز (2.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) را ببینید].

5.2 مسمومیت جنینی- جنینی: خطر بالقوه مرتبط با پتانسیل باروری مردان با شرکای زن بر اساس داده های یک مطالعه سمیت حیوانی، خطر از دست دادن زودهنگام بارداری ممکن است در شرکای زن مردان تحت درمان با NUZOLVENCE افزایش یابد. کاهش تعداد جنین‌های زنده و افزایش تعداد تلفات جنینی در موش‌های ماده درمان‌نشده جفت‌شده با موش‌های صحرایی نر مشاهده شد که زولیفلوداسین را تقریباً 9/3 برابر بیشتر از مواجهه بالینی در MRHD به مدت 4 هفته دریافت کردند. به مردانی که شرکای زن با پتانسیل باروری دارند توصیه کنید تا حداقل 3 ماه پس از تجویز NUZOLVENCE از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

5.3 سمیت بیضه و خطرات برای باروری مردان بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، NUZOLVENCE ممکن است باعث مسمومیت بیضه شده و باروری مردان را مختل کند. در مطالعات مسمومیت با دوز مکرر، موش‌ها و سگ‌ها زولیفلوداسین را به مدت 2 روز تا 4 هفته در مواجهه با AUC 3 تا 11 برابر MRHD، کاهش حداقل تا متوسط ​​اسپرم‌زایی و تغییرات هیستوپاتولوژیک بیضه را تجربه کردند. در موش، از دست دادن باروری موش نر دیگر 4 هفته پس از آخرین دوز مشاهده نشد. با این حال، تغییرات هیستوپاتولوژیک بیضه در موش‌ها و سگ‌ها تنها تا حدی پس از 2 تا 3 ماه برگشت‌پذیر بود [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. ارزیابی اسپرماتوژنز در انسان انجام نشده است. به مردان توصیه کنید که NUZOLVENCE ممکن است باعث مسمومیت بیضه و اختلال در باروری مردان شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

5.4 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت بیش از حد، از جمله راش و خارش، در بیمارانی که NUZOLVENCE دریافت می کنند گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. NUZOLVENCE در بیماران با سابقه شناخته شده حساسیت مفرط به NUZOLVENCE منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با NUZOLVENCE، به دقت در مورد واکنش های حساسیت قبلی به NUZOLVENCE پرس و جو کنید. اگر واکنش آلرژیک به NUZOLVENCE رخ داد، اقدامات حمایتی مناسب را انجام دهید.

5.5 عفونت Clostridioides difficile عفونت Clostridioides difficile (CDI) با استفاده از تقریباً همه عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد که منجر به رشد بیش از حد C. difficile می شود. C. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDI کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDI باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف داروهای ضد باکتری با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا گزارش شده است که CDI بیش از دو ماه پس از تجویز داروهای ضد باکتری رخ می دهد. اگر CDI مشکوک یا تایید شود، مصرف مداوم داروهای ضد باکتریایی که علیه C. difficile هدایت نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان دارویی ضد باکتریایی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.6 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز NUZOLVENCE در صورت عدم وجود عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی یا نشانه های پیشگیری کننده، بعید است که برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.2)].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی برچسب مورد بحث قرار گرفته است: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] شایع‌ترین عوارض جانبی از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (شیوع ≥2%) همراه با NUZOLVENCE عبارتند از: نوتروپنی، وزوز، سرگیجه. اسهال (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Entasis Therapeutics, Inc. به شماره 1-800-651-3861 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مجموع 782 بیمار دوز 3 گرمی زولیفلوداسین را در تمام مراحل کارآزمایی بالینی دریافت کردند. ایمنی NUZOLVENCE در فاز 3، تصادفی، برچسب باز، کنترل فعال، چند مرکزی، کارآزمایی چند ملیتی (NCT03959527) (کارآزمایی 1) ارزیابی شد. در مجموع 927 بیمار مشکوک به سوزاک بدون عارضه ناشی از N. سوزاک‌ها تصادفی شدند (2:1) و با یک دوز خوراکی 3 گرمی NUZOLVENCE (N=619) یا ترکیبی از یک دوز 500 میلی‌گرمی داخل عضلانی سفتریاکسون و یک دوز خوراکی 1 گرمی آزیترومایسین (N=308) تحت درمان قرار گرفتند (N=308). بیمارانی که ≥12 سال و وزن ≥35 کیلوگرم داشتند واجد شرایط ثبت نام بودند. اکثر بیماران (98٪) بزرگسالان (≥18 سال) بودند. 14 بیمار 15 تا 18 ساله بودند: 12/619 (1.9%) در بازوی NUZOLVENCE و 2/308 (0.6%) در بازوی سفتریاکسون و آزیترومایسین. آفریقای جنوبی بالاترین نسبت بیماران ثبت نام شده (46 درصد) و پس از آن تایلند (29 درصد)، ایالات متحده (17 درصد) و اتحادیه اروپا (8 درصد) را داشت. اکثر بیماران تحت درمان با NUZOLVENCE مرد (88٪) بودند. بیماران سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی (56%)، آسیایی (31%)، سفیدپوست (11%)، سرخپوستان آمریکایی یا بومی آلاسکا (1%)، یا سایرین (1%). در مجموع 3٪ از بیماران تحت درمان با NUZOLVENCE با شناسایی اسپانیایی تبار یا لاتین و 22٪ با ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) زندگی می کردند. واکنش‌های نامطلوب جدی و واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع مصرف: هیچ عارضه جانبی جدی یا عوارض جانبی که منجر به قطع درمان یا مرگ شود وجود نداشت. عوارض جانبی رایج: جدول 2 عوارض جانبی را که در 2% از بیمارانی که NUZOLVENCE را در کارآزمایی 1 دریافت می کنند، فهرست می کند. جدول 2: عوارض جانبی در ≥2٪ از بیماران مشکوک به عفونت سوزاک بدون عارضه تحت درمان با NUZOLVENCE در کارآزمایی 1 کارآزمایی 1 برای ارزیابی مقایسه معنی دار بروز عوارض جانبی در گروه NUZOLVENCE و سفتریاکسون و آزیترومایسین طراحی نشده بود. جمعیت ایمنی شامل بیماران مبتلا به سوزاک ادراری تناسلی و همچنین بیماران مبتلا به عفونت سوزاک بدون عارضه در سایر نقاط بدن است که تحت اندیکاسیون تایید شده پوشش داده نمی شوند. (جمعیت ایمنی) واکنش نامطلوب NUZOLVENCE N = 619 n (%) سفتریاکسون و آزیترومایسین N = 308 n (%) N، تعداد کل بیماران در بازوی درمان. n، تعداد بیمارانی که معیارها را دارند. سردرد سردرد شامل سردرد تنشی و سردرد است. 61 (10) 15 (5) سرگیجه 21 (3) 5 (2) تهوع 16 (3) 12 (4) اسهال 15 (2) 22 (7) سردرد: در کارآزمایی 1، سردرد در 61/619 (10%) از بیماران دریافت کننده NUZOLV گزارش شد. شدت سردرد در 8 درصد بیماران خفیف و در 2 درصد متوسط ​​بود. ناهنجاری های آزمایشگاهی ناهنجاری های آزمایشگاهی که در فرکانس 2% یا بیشتر در کارآزمایی 1 رخ داده اند در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: ناهنجاری های آزمایشگاهی در ≥2٪ از بیماران مشکوک به عفونت سوزاک بدون عارضه تحت درمان با NUZOLVENCE، با مقادیر پایه نرمال در کارآزمایی 1 کارآزمایی 1 برای ارزیابی مقایسه معنی دار بروز تغییرات آزمایشگاهی در گروه های NUZOLVENCE و درمان سفتریومیکس طراحی نشده بود. جمعیت ایمنی شامل بیماران مبتلا به سوزاک ادراری تناسلی و همچنین بیماران مبتلا به عفونت سوزاک بدون عارضه در سایر نقاط بدن است که تحت اندیکاسیون تایید شده پوشش داده نمی شوند. (جمعیت ایمنی) پارامترهای آزمایشگاهی NUZOLVENCE N = 609 n (%) سفتریاکسون و آزیترومایسین N = 304 n (%) N، تعداد کل بیماران در بازوی درمان با مقادیر پایه نرمال. n، تعداد بیمارانی که معیارها را دارند. نوتروپنی نوتروپنی به عنوان تعداد نوتروفیل کمتر از 1500 سلول در میکرولیتر تعریف می شود. 71 (12) 43 (14) <1500 تا 1000 سلول در میکرولیتر 56 (9) 31 (10) <1000 تا 500 سلول در میکرولیتر 14 (2) 12 (4) <500 سلول در میکرولیتر 1 (0.2) 0 لکوپنی تعداد لکوپنی کمتر از 5 گلبول سفید/0 گلبول های سفید تعریف شده است. 54 (9) 33 (11) <3500 تا 3000 سلول در میکرولیتر 34 (6) 20 (7) <3000 تا 1000 سلول در میکرولیتر 20 (3) 13 (4) <1000 سلول در میکرولیتر 0 0 نوتروپنی: در کارآزمایی 1، 9/6/0٪ (41/6%) نوتروپنی به ترتیب از 4 تا 8 روز و از 27 تا 33 روز پس از تجویز NUZOLVENCE. از این 71 بیمار، 25 درصد مبتلا به HIV و 8 درصد وضعیت HIV ناشناخته داشتند. هیچ بیماری برای نوتروپنی نیاز به درمان نداشت. لکوپنی: در کارآزمایی 1، 54/609 (9%) از بیماران به دنبال تجویز NUZOLVENCE دچار لکوپنی شدند. 16% از این بیماران مبتلا به HIV و 11% وضعیت HIV ناشناخته داشتند. هیچ بیماری برای لکوپنی نیاز به درمان نداشت. سایر واکنش های جانبی مرتبط با NUZOLVENCE در کارآزمایی 1 واکنش های جانبی که در کمتر از 2٪ از بیماران دریافت کننده NUZOLVENCE در کارآزمایی 1 (جمعیت ایمنی) رخ می دهد، در زیر ارائه شده است: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: ترومبوسیتوپنی، تعداد مونوسیت ها کاهش یافته، اختلالات هموگلوبینال در تست پالپ کاهش یافته است: استفراغ، درد شکم، یبوست، اتساع شکم، نفخ اختلالات عمومی: استفراغ، خستگی، کسالت، تب، لرز، احساس گرما، تعریق شبانه اختلالات کبدی- صفراوی: افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش بیلی روبین خون، عفونت‌های بافت‌های همبند و عفونت‌های عضلانی سیکلی، عفونت‌های عضلانی و قارچی: اختلالات: درد عضلانی اسکلتی اختلالات سیستم عصبی: خواب آلودگی، پرخوابی، کم هوشی اختلالات روانپزشکی: بی خوابی اختلالات کلیوی و ادراری: هماچوری، افزایش کراتینین خون، کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: سرفه، اختلالات پوستی و زیر بریدگی: تورم پلک اختلالات عروقی: گرگرفتگی

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی، NUZOLVENCE ممکن است باعث ناهنجاری‌های جنینی یا افزایش از دست دادن جنین-جنین در هنگام تجویز بر روی یک ماده باردار شود. در موش‌های باردار، تکرار خوراکی زولیفلوداسین در طول اندام‌زایی با ناهنجاری‌های جنینی (اگزانسفالی) و افزایش تلفات جنینی در مواجهه با AUC 1.6 برابر MRHD و کاهش وزن جنین در 2.9 برابر MRHD همراه بود. در موش‌های باردار، تجویز زولیفلوداسین که منجر به قرار گرفتن در معرض AUC 8.5 برابر MRHD می‌شود، از دست دادن جنین و جنین را افزایش می‌دهد و قرار گرفتن در معرض 3.2 برابر MRHD وزن جنین را کاهش می‌دهد. هیچ تاثیری بر بقای جنین و جنین در مواجهه 5.5 برابر MRHD با زولیفلوداسین در موش های باردار وجود نداشت. هنگامی که زولیفلوداسین در طول بارداری، زایمان و شیردهی در موش‌ها تجویز شد، هیچ تاثیری بر بقا، وزن هنگام تولد یا رشد توله‌سنگ در مواجهه مادر تا 2.4 برابر MRHD مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). هیچ داده انسانی در مورد استفاده از NUZOLVENCE در بارداری برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. به زنان باردار در مورد خطر بالقوه برای جنین با مواجهه مادر با NUZOLVENCE توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید. یک مطالعه توصیفی ایمنی بارداری پس از بازاریابی برای NUZOLVENCE در دسترس است. اگر قرار گرفتن در معرض در طول بارداری رخ دهد، زنان باردار یا ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی آنها باید بارداری را به Entasis Therapeutics به شماره 1-800-651-3861 گزارش دهند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در موش‌های باردار، تکرار خوراکی زولیفلوداسین با دوزهای 250، 500 و 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی (روزهای حاملگی [GD] 5-16) با اگزانسفالی جنینی در دوزهای 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر (میزان مواجهه AUC برابر با 6/1 برابر MHD) همراه بود. افزایش تلفات ایمپلنت در 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و کاهش وزن جنین در 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز رخ داد (مواجهه با AUC 2.9 برابر MRHD). هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در mg/kg/day 250 مشاهده نشد (قرار گرفتن در معرض AUC 0.6 برابر MRHD). در موش‌های ماده، تکرار خوراکی زولیفلوداسین با دوز 200، 500 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از حداقل 2 هفته قبل از جفت‌گیری از طریق اندام‌زایی (GD 16)، کاهش میزان بارداری و کاهش بقای جنین و جنین در 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز رخ داد. هیچ تأثیری بر بقای جنین و جنین در mg/kg/day 500 رخ نداد (معرض AUC 5.5 برابر MRHD). در تمام سطوح دوز، کاهش وزن جنین و تاخیر در استخوان سازی اسکلتی مشاهده شد. در موش‌های باردار، تکرار خوراکی زولیفلوداسین از GD 6 تا روز 20 شیردهی با دوزهای تا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (مواجهه با AUC مادر 2.4 برابر MRHD در پایان حاملگی)، منجر به سمیت مادری یا اثرات نامطلوب بر رشد قبل از تولد یا پس از زایمان یا رشد فرزندان نشد. در فرزندانی که در 9-8 هفتگی مورد ارزیابی قرار گرفتند، افزایش فعالیت حرکتی در مردان و زنان با mg/kg/day 200 و در ماده‌ها با mg/kg/day 100 رخ داد (مواجهه با AUC مادر 1.4 برابر MRHD در پایان حاملگی). در هر دو سطح دوز، قرار گرفتن در معرض AUC مادر کمتر از مواجهه بالینی در پایان شیردهی بود. نتایج ارزیابی های یادگیری و حافظه به دلیل محدودیت های طرح مطالعه نامشخص بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود زولیفلوداسین در شیر انسان یا حیوان، تأثیرات روی نوزاد شیرده یا تأثیر بر تولید شیر وجود ندارد. اگر NUZOLVENCE در شیر مادر وجود داشته باشد، تغییر فلور روده در شیرخوار شیرخوار ممکن است رخ دهد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به NUZOLVENCE و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از NUZOLVENCE یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس مطالعات حیوانی، NUZOLVENCE ممکن است باعث ناهنجاری های جنینی شود، زمانی که به یک زن باردار در دوزهای مرتبط بالینی تجویز شود. علاوه بر این، بر اساس داده های یک مطالعه حیوانی، خطر از دست دادن زودرس حاملگی ممکن است در شرکای مردان تحت درمان با NUZOLVENCE افزایش یابد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. تست بارداری قبل از شروع درمان با NUZOLVENCE، آزمایش بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری انجام دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. مردان برای پیشگیری از بارداری به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید تا حداقل 3 ماه پس از درمان تک دوز NUZOLVENCE از روش پیشگیری موثر استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری مردان بر اساس داده‌های حاصل از سمیت حیوانی با دوز مکرر و مطالعات باروری، NUZOLVENCE ممکن است باعث مسمومیت بیضه و اختلال در باروری مردان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی NUZOLVENCE برای درمان سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه در بیماران کودکان 12 سال و بالاتر با وزن حداقل 35 کیلوگرم ثابت شده است [به موارد مصرف و موارد مصرف مراجعه کنید (1.1]. استفاده از NUZOLVENCE در این جمعیت کودکان توسط داده های بالینی، میکروبیولوژیکی و ایمنی از یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده (کارآزمایی 1) در بزرگسالان و بیماران کودکان مبتلا به سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه و داده های فارماکوکینتیک اضافی در بیماران بالغ پشتیبانی می شود. در کارآزمایی 1، 12 بیمار 16 تا کمتر از 18 سال، با وزن 46 تا 76.2 کیلوگرم، یک دوز 3 گرمی از NUZOLVENCE دریافت کردند [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی NUZOLVENCE در کودکان زیر 12 سال یا با وزن کمتر از 35 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی NUZOLVENCE شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شود.

12.1 مکانیسم اثر NUZOLVENCE یک داروی ضد باکتری است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک نسبت سطح زولیفلوداسین پلاسما تحت منحنی غلظت-زمان از زمان برون یابی دوز تا بی نهایت به زولیفلوداسین MIC (f AUC 0-inf/MIC) بهترین پیش بینی کننده اثربخشی بر اساس مدل های in vitro عفونت است. الکتروفیزیولوژی قلب یک مطالعه QTc کامل از تک دوزهای خوراکی زولیفلوداسین 2 گرم و 4 گرم (دوزهای تایید نشده NUZOLVENCE) در 72 فرد سالم 18 تا 45 ساله انجام شد. افزایش وابسته به غلظت در فاصله QTc در مطالعه کامل QTc مشاهده شد. بر اساس رابطه مشاهده شده، طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه در حداکثر دوز منفرد توصیه شده NUZOLVENCE انتظار نمی رود.

12.3 Pharmacokinetics Zoliflodacin, as single doses, generally displayed dose-proportional increases in exposure up to 800 mg (0.27 times the recommended dosage). Increases above 800 mg led to slightly less than dose-proportional increases in exposure up to 4 g (1.3 times the recommended dosage). The pharmacokinetic properties of zoliflodacin in healthy subjects are displayed in Table 4. Table 4: Pharmacokinetic Properties of Zoliflodacin in Healthy Subjects Abbreviations: AUC = area under the concentration-time curve; CL/F=apparent total body clearance; C max = maximum drug concentration; CYP = Cytochrome P450; %GCV = % geometric coefficient of variation; T ½ =elimination half-life; T max =the time to C max ; Vz/F=apparent volume of distribution. Absorption T max (h), median (minimum to maximum) Fasted: 2.5 (1.0 to 4.0); Fed: 4.0 (3.0 to 5.5) Food effect Based on studies with a moderate-fat, moderate-calorie meal consisting of approximately 462 kcal (39% fat, 51% carbohydrates, and 10% protein) or a high-fat, high-calorie meal consisting of approximately 884 kcal (estimated to contain approximately 55% fat, 29% carbohydrates, 16% protein). At the 3 g dose, C max was increased by approximately 1.5-fold and AUC was increased by approximately 1.5 to 2-fold when given with a moderate or high fat meal vs fasted conditions. Distribution % bound to human plasma proteins 83% Blood-to-plasma ratio 0.69 Vz/F (L), geometric mean (%GCV) Fasted: 177 (26.6); Fed: 98.7 (24.1) Metabolism Metabolic pathways The primary clearance mechanism is metabolism through both CYP-mediated and non-CYP-mediated pathways. Non-CYP-mediated clearance has not been fully characterized. CYP-mediated metabolism is predominantly via CYP 3A4/5 enzymes, with lesser contributions from CYP1A2, CYP2C9, CYP2C8, and CYP2C19. Elimination Major route of elimination Fecal T 1/2 (h), geometric mean (%GCV) Fasted: 6.4 (20.4); Fed 5.5 (14.0) CL/F (L/h), geometric mean (%GCV) Fasted: 19.1 (28.8); Fed: 12.5 (27.8) Excretion % drug-related material in feces 79.6% % of dose excreted unchanged in feces 1.5% % drug-related material in urine 18.2% % of dose excreted unchanged in urine 2.5% The predicted zoliflodacin exposure parameters in adult patients with uncomplicated urogenital gonorrhea are presented in Table 5. Table 5: Zoliflodacin Exposures in Patients with Uncomplicated Urogenital Gonorrhea Pharmacokinetic Parameter Data presented as geometric mean (%CV) based on post hoc parameters from 24 patients enrolled in the Trial 1 (weight range 48.2 to 112.3 kg) who received zoliflodacin 3 g after a low/moderate fat meal. Geometric Mean (%GCV) Abbreviations: AUC 0-inf = area under the concentration-time curve from time zero to infinity; C max = maximum drug concentration. C max (mcg/mL) 28.5 (21.6%) AUC 0-inf (h*mcg/mL) 353 (24.1%) Effect of Food Following administration of the 3 g dose of NUZOLVENCE with a moderate-to-high-fat meal, zoliflodacin C max was increased by approximately 1.5-fold and the AUC 0-inf was increased by approximately 1.5- to 2-fold. With a high-fat, high-calorie meal (consisting of approximately 884 kcal, 55% fat, 29% carbohydrates, 16% protein), the fed vs. fasted ratios of adjusted geometric means (90% CI) AUC 0-inf and C max were 2.01 (1.85, 2.18) and 1.52 (1.39-1.67), respectively. With a moderate-fat, moderate-calorie meal (consisting of approximately 462 kcal, [39% fat, 51% carbohydrates, and 10% protein), the fed vs. fasted ratios of adjusted geometric means (90%CI) AUC 0-inf and C max were 1.53 (1.45, 1.61) and 1.49 (1.38, 1.61), respectively. Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of zoliflodacin were observed based on age (18 to 55 years old), sex, and race (White 61%, Black 28%, Asian 8%). Body Weight There is an inverse relationship between body weight and zoliflodacin exposure. Simulations were conducted under moderate-fat/moderate-calorie conditions similar to Trial 1 (e.g., meals with 400-500 calories, < 50% fat) to inform dosing conditions. Considering both the weight and food effects, patients weighing 35 kg to less than 50 kg should take NUZOLVENCE on an empty stomach and patients weighing 50 kg or more should take NUZOLVENCE with food [see Dosage and Administration (2.3) ] . There are no clinical data in patients weighing less than 35 kg. Pediatric Patients There are no pharmacokinetic data in pediatric patients. Using modeling and simulation, the recommended dosage with administration based on weight is expected to result in comparable plasma exposures of zoliflodacin in pediatric patients 12 years of age and older and weighing at least 35 kg as observed in healthy adults [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model Informed Approaches In a clinical drug-drug interaction study in 18 healthy subjects, the strong CYP3A4 inhibitor (and P-gp inhibitor) itraconazole, administered as a 400 mg loading dose followed by 200 mg once daily for 6 days, increased zoliflodacin systemic exposure (AUC 0-inf ) by approximately 1.4-fold with minimal changes in peak concentrations (C max ) of zoliflodacin, when zoliflodacin was administered under fasted conditions. Co-administration with a strong CYP3A4 inhibitor is unlikely to translate to a clinically significant safety risk relative to NUZOLVENCE administered alone. Co-administration of zoliflodacin with CYP3A4 inducers, rifampin and efavirenz, is predicted to reduce the geometric mean zoliflodacin exposure (AUC 0-inf ) by approximately 56 and 41%, respectively [see Contraindications (4) and Drug Interactions (7.1) ]. In Vitro Studies Clearance of zoliflodacin via metabolism by CYP- and non-CYP-mediated pathways is the major clearance mechanism for zoliflodacin. CYP phenotyping studies indicated that CYP-mediated metabolism of zoliflodacin is via CYP3A4 (68%), with lesser contributions from CYP1A2 (14%), CYP2C9 (10%), CYP2C8 (5%), and CYP2C19 (2.7%). Enzymes for the non-CYP metabolism have not been identified. Zoliflodacin inhibited CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19 at IC 50 values that were approximately 14- to 28-fold higher than the anticipated unbound therapeutic plasma concentrations (total concentrations 2.5 to 5-fold higher). Zoliflodacin was not an inducer of CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A4 in inducible human hepatocyte-like HepaRG cells at clinically relevant concentrations. Zoliflodacin is a substrate for P-gp and BCRP and possible substrate for OATP1B1/3. Zoliflodacin is not an inhibitor for OCT2, MATE1, MATE2K at clinically relevant concentrations. Zoliflodacin is an inhibitor of P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, and OATP1B3.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Zoliflodacin is a spiropyrimidinetrione inhibitor of the bacterial type II topoisomerases (DNA gyrase and topoisomerase IV), which are required for DNA synthesis. Zoliflodacin binds within the cleaved DNA–gyrase complex, blocking re-ligation, and interacts with conserved amino acids in the gyrase B subunit. Resistance Resistance to spiropyrimidinetriones is associated with mutations in the bacterial type II topoisomerases (DNA gyrase and DNA topoisomerase IV) and efflux pumps. Zoliflodacin primarily targets DNA gyrase B in N. gonorrhoeae . Additionally, zoliflodacin shows reduced in vitro activity due to the up-regulation of efflux pumps such as MtrCDE, MacAB, and NorM. Resistance to zoliflodacin due to spontaneous mutations occurs at mutation frequencies of <5.2 × 10 -9 to <1.7 × 10 -8 at 8 times the MIC. Cross-resistance has not been identified with other classes of antimicrobials, including penicillins, cephalosporins, aminoglycosides, macrolides, fluoroquinolones and tetracyclines. Interaction with Other Antimicrobials In vitro studies showed no antagonism between zoliflodacin and other antimicrobial drugs including ceftriaxone, cefixime, ciprofloxacin, spectinomycin, gentamicin, and tetracycline. Antimicrobial Activity Zoliflodacin has been shown to be active against the following microorganisms both in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage (1) ] : Gram-negative bacteria Neisseria gonorrhoeae Susceptibility Test Methods For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria, and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see https://www.fda.gov/STIC .

Zoliflodacin, as single doses, generally displayed dose-proportional increases in exposure up to 800 mg (0.27 times the recommended dosage). Increases above 800 mg led to slightly less than dose-proportional increases in exposure up to 4 g (1.3 times the recommended dosage). The pharmacokinetic properties of zoliflodacin in healthy subjects are displayed in Table 4. Table 4: Pharmacokinetic Properties of Zoliflodacin in Healthy Subjects Abbreviations: AUC = area under the concentration-time curve; CL/F=apparent total body clearance; C max = maximum drug concentration; CYP = Cytochrome P450; %GCV = % geometric coefficient of variation; T ½ =elimination half-life; T max =the time to C max ; Vz/F=apparent volume of distribution. Absorption T max (h), median (minimum to maximum) Fasted: 2.5 (1.0 to 4.0); Fed: 4.0 (3.0 to 5.5) Food effect Based on studies with a moderate-fat, moderate-calorie meal consisting of approximately 462 kcal (39% fat, 51% carbohydrates, and 10% protein) or a high-fat, high-calorie meal consisting of approximately 884 kcal (estimated to contain approximately 55% fat, 29% carbohydrates, 16% protein). At the 3 g dose, C max was increased by approximately 1.5-fold and AUC was increased by approximately 1.5 to 2-fold when given with a moderate or high fat meal vs fasted conditions. Distribution % bound to human plasma proteins 83% Blood-to-plasma ratio 0.69 Vz/F (L), geometric mean (%GCV) Fasted: 177 (26.6); Fed: 98.7 (24.1) Metabolism Metabolic pathways The primary clearance mechanism is metabolism through both CYP-mediated and non-CYP-mediated pathways. Non-CYP-mediated clearance has not been fully characterized. CYP-mediated metabolism is predominantly via CYP 3A4/5 enzymes, with lesser contributions from CYP1A2, CYP2C9, CYP2C8, and CYP2C19. Elimination Major route of elimination Fecal T 1/2 (h), geometric mean (%GCV) Fasted: 6.4 (20.4); Fed 5.5 (14.0) CL/F (L/h), geometric mean (%GCV) Fasted: 19.1 (28.8); Fed: 12.5 (27.8) Excretion % drug-related material in feces 79.6% % of dose excreted unchanged in feces 1.5% % drug-related material in urine 18.2% % of dose excreted unchanged in urine 2.5% The predicted zoliflodacin exposure parameters in adult patients with uncomplicated urogenital gonorrhea are presented in Table 5. Table 5: Zoliflodacin Exposures in Patients with Uncomplicated Urogenital Gonorrhea Pharmacokinetic Parameter Data presented as geometric mean (%CV) based on post hoc parameters from 24 patients enrolled in the Trial 1 (weight range 48.2 to 112.3 kg) who received zoliflodacin 3 g after a low/moderate fat meal. Geometric Mean (%GCV) Abbreviations: AUC 0-inf = area under the concentration-time curve from time zero to infinity; C max = maximum drug concentration. C max (mcg/mL) 28.5 (21.6%) AUC 0-inf (h*mcg/mL) 353 (24.1%) Effect of Food Following administration of the 3 g dose of NUZOLVENCE with a moderate-to-high-fat meal, zoliflodacin C max was increased by approximately 1.5-fold and the AUC 0-inf was increased by approximately 1.5- to 2-fold. With a high-fat, high-calorie meal (consisting of approximately 884 kcal, 55% fat, 29% carbohydrates, 16% protein), the fed vs. fasted ratios of adjusted geometric means (90% CI) AUC 0-inf and C max were 2.01 (1.85, 2.18) and 1.52 (1.39-1.67), respectively. With a moderate-fat, moderate-calorie meal (consisting of approximately 462 kcal, [39% fat, 51% carbohydrates, and 10% protein), the fed vs. fasted ratios of adjusted geometric means (90%CI) AUC 0-inf and C max were 1.53 (1.45, 1.61) and 1.49 (1.38, 1.61), respectively. Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of zoliflodacin were observed based on age (18 to 55 years old), sex, and race (White 61%, Black 28%, Asian 8%). Body Weight There is an inverse relationship between body weight and zoliflodacin exposure. Simulations were conducted under moderate-fat/moderate-calorie conditions similar to Trial 1 (e.g., meals with 400-500 calories, < 50% fat) to inform dosing conditions. Considering both the weight and food effects, patients weighing 35 kg to less than 50 kg should take NUZOLVENCE on an empty stomach and patients weighing 50 kg or more should take NUZOLVENCE with food [see Dosage and Administration (2.3) ] . There are no clinical data in patients weighing less than 35 kg. Pediatric Patients There are no pharmacokinetic data in pediatric patients. Using modeling and simulation, the recommended dosage with administration based on weight is expected to result in comparable plasma exposures of zoliflodacin in pediatric patients 12 years of age and older and weighing at least 35 kg as observed in healthy adults [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model Informed Approaches In a clinical drug-drug interaction study in 18 healthy subjects, the strong CYP3A4 inhibitor (and P-gp inhibitor) itraconazole, administered as a 400 mg loading dose followed by 200 mg once daily for 6 days, increased zoliflodacin systemic exposure (AUC 0-inf ) by approximately 1.4-fold with minimal changes in peak concentrations (C max ) of zoliflodacin, when zoliflodacin was administered under fasted conditions. Co-administration with a strong CYP3A4 inhibitor is unlikely to translate to a clinically significant safety risk relative to NUZOLVENCE administered alone. Co-administration of zoliflodacin with CYP3A4 inducers, rifampin and efavirenz, is predicted to reduce the geometric mean zoliflodacin exposure (AUC 0-inf ) by approximately 56 and 41%, respectively [see Contraindications (4) and Drug Interactions (7.1) ]. In Vitro Studies Clearance of zoliflodacin via metabolism by CYP- and non-CYP-mediated pathways is the major clearance mechanism for zoliflodacin. CYP phenotyping studies indicated that CYP-mediated metabolism of zoliflodacin is via CYP3A4 (68%), with lesser contributions from CYP1A2 (14%), CYP2C9 (10%), CYP2C8 (5%), and CYP2C19 (2.7%). Enzymes for the non-CYP metabolism have not been identified. Zoliflodacin inhibited CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19 at IC 50 values that were approximately 14- to 28-fold higher than the anticipated unbound therapeutic plasma concentrations (total concentrations 2.5 to 5-fold higher). Zoliflodacin was not an inducer of CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A4 in inducible human hepatocyte-like HepaRG cells at clinically relevant concentrations. Zoliflodacin is a substrate for P-gp and BCRP and possible substrate for OATP1B1/3. Zoliflodacin is not an inhibitor for OCT2, MATE1, MATE2K at clinically relevant concentrations. Zoliflodacin is an inhibitor of P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, and OATP1B3.