زولمیتریپتان

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• ایسکمی میوکارد، انفارکتوس میوکارد و آنژین پرینزمتال: انجام ارزیابی قلبی در بیماران با عوامل خطر متعدد قلبی عروقی (5.1)
• آریتمی ها: در صورت بروز دوز دارو را قطع کنید (5.2)
• درد قفسه سینه / گلو / گردن / فک، سفتی، فشار یا سنگینی: معمولاً با ایسکمی میوکارد همراه نیست. ارزیابی بیماری عروق کرونر در بیماران در معرض خطر (5.3)
• خونریزی مغزی، خونریزی زیر عنکبوتیه و سکته مغزی: در صورت وقوع، دوز را قطع کنید (5.4)
• رویدادهای ایسکمیک دستگاه گوارش، واکنش های وازواسپاستیک محیطی: در صورت بروز دوز دارو را قطع کنید (5.5)
• سردرد مصرف بیش از حد دارو: سم زدایی ممکن است ضروری باشد (5.6)
• سندرم سروتونین: در صورت بروز، دوز را قطع کنید (5.7، 7.5)
• افزایش فشار خون: به ندرت با رویدادهای مهم همراه است (5.8)

5.1 ایسکمی میوکارد، انفارکتوس میوکارد و آنژین پرینزمتال زولمیتریپتان در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر ایسکمیک یا وازواسپاستیک (CAD) منع مصرف دارد. گزارشات نادری از عوارض جانبی جدی قلبی، از جمله انفارکتوس حاد میوکارد، در طی چند ساعت پس از تجویز زولمیتریپتان وجود دارد. برخی از این واکنش ها در بیماران بدون CAD شناخته شده رخ داده است. آگونیست های 5-HT 1 از جمله زولمیتریپتان ممکن است باعث اسپاسم عروق کرونر (آنژین پرینزمتال) شود، حتی در بیماران بدون سابقه CAD. قبل از دریافت زولمیتریپتان، ارزیابی قلبی عروقی را در بیمارانی که تریپتان مصرف نکرده اند و دارای چندین عامل خطر قلبی عروقی (مانند افزایش سن، دیابت، فشار خون بالا، سیگار کشیدن، چاقی، سابقه خانوادگی قوی CAD) هستند، انجام دهید. اگر شواهدی از CAD یا وازواسپاسم عروق کرونر وجود دارد، زولمیتریپتان را تجویز نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. برای بیمارانی با چندین عامل خطر قلبی عروقی که ارزیابی قلبی عروقی آنها منفی است، تجویز اولین دوز زولمیتریپتان در یک محیط تحت نظارت پزشکی و انجام الکتروکاردیوگرام (ECG) بلافاصله پس از تجویز زولمیتریپتان را در نظر بگیرید. برای چنین بیمارانی، ارزیابی دوره ای قلبی عروقی را در مصرف کنندگان متناوب طولانی مدت زولمیتریپتان در نظر بگیرید.

5.2 آریتمی اختلالات تهدید کننده زندگی در ریتم قلب از جمله تاکی کاردی بطنی و فیبریلاسیون بطنی منجر به مرگ در چند ساعت پس از تجویز آگونیست 5-HT 1 گزارش شده است. در صورت بروز این اختلالات مصرف زولمیتریپتان را قطع کنید. بیماران مبتلا به سندرم Wolff-Parkinson-White یا آریتمی های مرتبط با سایر اختلالات مسیر هدایت جانبی قلبی نباید زولمیتریپتان را دریافت کنند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید.

5.3 درد/سفتی/فشار قفسه سینه، گلو، گردن و/یا فک مانند سایر آگونیست های 5-HT 1، احساس سفتی، درد، فشار و سنگینی در پره کوردیوم، گلو، گردن و فک معمولاً پس از درمان با زولمیتریپتان رخ می دهد و منشأ آن معمولاً غیر قلبی است. با این حال، اگر منشاء قلبی مشکوک باشد، بیماران باید ارزیابی شوند. بیماران مبتلا به CAD و مبتلایان به آنژین نوع پرینزمتال نباید آگونیست 5-HT 1 دریافت کنند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.4 رویدادهای عروق مغزی خونریزی مغزی، خونریزی زیر عنکبوتیه، و سکته مغزی در بیماران تحت درمان با آگونیست 5-HT 1 رخ داده است و برخی منجر به مرگ شده است. در تعدادی از موارد، به نظر می رسد که حوادث عروق مغزی اولیه بوده اند، آگونیست 5-HT 1 با این باور نادرست تجویز شده است که علائم تجربه شده نتیجه میگرن بوده است، در حالی که اینطور نبوده است. در صورت بروز یک رویداد عروقی مغز، مصرف زولمیتریپتان را قطع کنید. مانند سایر درمان‌های حاد میگرن، قبل از درمان سردرد در بیمارانی که قبلاً میگرن تشخیص داده نشده‌اند، و در افراد مبتلا به میگرن که علائم غیر معمول میگرن دارند، سایر بیماری‌های عصبی بالقوه جدی باید کنار گذاشته شوند. زولمیتریپتان نباید به بیمارانی که سابقه سکته مغزی یا حمله ایسکمیک گذرا دارند تجویز شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.5 سایر واکنش‌های وازواسپاسمی آگونیست‌های 5-HT1، از جمله زولمی‌تریپتان، ممکن است باعث واکنش‌های وازواسپاستیک غیرکرونری، مانند ایسکمی عروق محیطی، ایسکمی عروقی دستگاه گوارش و انفارکتوس (با درد شکمی و اسهال خونی، و اسهال خونی) شوند. در بیمارانی که به دنبال استفاده از هر آگونیست 5-HT 1، علائم یا علائمی را که نشان دهنده واکنش وازواسپاسم هستند، تجربه می کنند، باید قبل از دریافت دوزهای اضافی زولمیتریپتان، واکنش مشکوک به وازواسپاسم را رد کرد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. گزارش هایی از نابینایی گذرا و دائمی و کاهش دید جزئی قابل توجه با استفاده از آگونیست های 5-HT 1 گزارش شده است. از آنجایی که اختلالات بینایی ممکن است بخشی از حمله میگرنی باشد، رابطه علت و معلولی بین این رویدادها و استفاده از آگونیست های 5-HT 1 به وضوح ثابت نشده است.

5.6 سردرد مصرف بیش از حد دارو مصرف بیش از حد داروهای میگرن حاد (مانند ارگوتامین، تریپتان ها، مواد افیونی یا ترکیبی از داروها برای 10 روز یا بیشتر در ماه) ممکن است منجر به تشدید سردرد شود (سردرد ناشی از مصرف بیش از حد دارو). سردرد مصرف بیش از حد دارو ممکن است به صورت سردردهای روزانه شبیه میگرن یا به صورت افزایش قابل توجه در دفعات حملات میگرنی ظاهر شود. سم زدایی بیماران، از جمله ترک داروهای مصرف شده بیش از حد، و درمان علائم ترک (که اغلب شامل بدتر شدن گذرا سردرد است) ممکن است ضروری باشد.

5.7 سندرم سروتونین سندرم سروتونین ممکن است با تریپتان ها، از جمله زولمیتریپتان، به ویژه در طول تجویز همزمان با مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs)، ضد افسردگی های سه حلقه ای (TCAs) و 5.5. علائم سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت ذهنی (مانند بی قراری، توهم، کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، هیپرترمی)، انحرافات عصبی عضلانی (مانند بازتاب، ناهماهنگی)، و/یا علائم گوارشی، تهوع، تهوع باشد. شروع علائم معمولاً به سرعت در عرض چند دقیقه تا چند ساعت پس از دریافت دوز جدید یا بیشتر از یک داروی سروتونرژیک رخ می دهد. در صورت مشکوک شدن به سندرم سروتونین، درمان با زولمیتریپتان باید قطع شود [به تداخلات دارویی (7.5) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

5.8 افزایش فشار خون افزایش قابل توجهی در فشار خون سیستمیک در بیماران تحت درمان با آگونیست 5-HT 1 از جمله بیماران بدون سابقه فشار خون گزارش شده است. به ندرت این افزایش فشار خون با رویدادهای بالینی قابل توجهی همراه بوده است. در افراد سالم تحت درمان با 5 میلی گرم قرص خوراکی زولمیتریپتان، افزایش 1 و 5 میلی متر جیوه در فشار خون سیستولیک و دیاستولیک به ترتیب مشاهده شد. در مطالعه ای بر روی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید، 7 بیمار از 27 بیمار افزایش 20 تا 80 میلی متر جیوه در فشار خون سیستولیک و/یا دیاستولیک را پس از دوز 10 میلی گرمی قرص خوراکی زولمیتریپتان تجربه کردند. مانند تمام تریپتان ها، فشار خون در بیماران تحت درمان با زولمیتریپتان باید کنترل شود. زولمیتریپتان در بیماران مبتلا به فشار خون بالا کنترل نشده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است:

• ایسکمی میوکارد، انفارکتوس میوکارد و آنژین پرینزمتال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• آریتمی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• قفسه سینه، گلو، گردن و/یا درد/سفت/فشار فک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• رویدادهای عروق مغزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• سایر واکنش های وازواسپاسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سردرد مصرف بیش از حد دارو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• سندرم سروتونین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)]
• افزایش فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥5٪ و > دارونما) عبارت بودند از:
• بزرگسالان: طعم غیرمعمول، پارستزی، سرگیجه، و بیهوشی (6.1)
• اطفال: طعم غیر معمول ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Padagis با شماره 1-866-634-9120 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بزرگسالان در میان 460 بیمار که 1180 حمله منفرد را با اسپری بینی زولمیتریپتان در یک کارآزمایی کور کنترل شده با دارونما (مطالعه 1) درمان می کردند، نرخ ترک کم مربوط به عوارض جانبی وجود داشت: 5 میلی گرم (1.3٪)، 2.5 میلی گرم (0٪) و دارونما (0.4٪). هیچ یک از خروج ها به دلیل یک رویداد جدی نبود. یک بیمار به دلیل تغییرات غیرطبیعی ECG نسبت به سطح پایه که تصادفاً 23 روز پس از آخرین دوز اسپری بینی زولمیتریپتان پیدا شد، کنار گذاشته شد. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥ 5% و > دارونما) در هر دوز مصرفی در کارآزمایی‌های بالینی اسپری بینی زولمیتریپتان عبارت بودند از: طعم غیرعادی، پارستزی، بی حسی، و سرگیجه. بروز عوارض جانبی عموماً وابسته به دوز بود. جدول 1 عوارض جانبی کارآزمایی بالینی کنترل شده (مطالعه 1) را فهرست می کند که در ≥ 2٪ از بیماران در هر دو گروه دوز اسپری بینی 2.5 یا 5 میلی گرم زولمیتریپتان و با بروز بیشتر از دارونما رخ داده است. جدول 1: عوارض جانبی در یک مطالعه کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به میگرن (مطالعه 1) سیستم بدن واکنش نامطلوب دارونما (N=228) زولمیتریپتان 2.5 میلی گرم (N=224) زولمی تریپتان 5 میلی گرم (N=236) احساسات غیر معمول پاراستزی 1%5% 5% 10% احساس گرما 2% 4% 0% اختلال گوش/بینی/گلو/ناراحتی حفره بینی 2% 1% 3% درد و احساس فشار محل درد مشخص شده 1% 2% 4% گلو درد 1% 4% 4% گرفتگی گلو 1% <1% 2% خشکی دهان دستگاه گوارش <1% 3% 2% تهوع 1% 1% 4% سرگیجه عصبی 4% 6% 3% خواب آلودگی 2% 1% 4% 3 21% 1% غیر معمول 3٪ در مطالعه 1، عوارض جانبی که در ≥ 1٪ و کمتر از 2٪ از بیماران در همه حملات در هر دو گروه دوز اسپری بینی زولمیتریپتان و با بروز بیشتر از دارونما رخ داد: درد شکم، لرز، فشار گلو، ادم صورت، فشار قفسه سینه، تپش قلب، دیسفاژی، آرترالژی، میالژی و مسخ شخصیت. بروز عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده تحت تأثیر جنسیت، وزن یا سن بیماران (39-18 در مقابل 40-65 سال) یا وجود هاله قرار نداشت. داده های کافی برای ارزیابی تاثیر نژاد بر بروز عوارض جانبی وجود نداشت. عوارض جانبی موضعی: از بین 460 بیمار که در کارآزمایی بالینی کنترل شده از زولمیتریپتان 2.5 میلی‌گرم یا 5 میلی‌گرم استفاده کردند، تقریباً 3 درصد به تحریک یا درد موضعی در محل تجویز اشاره کردند. واکنش‌های نامطلوب از هر نوعی که در نازوفارنکس مشاهده می‌شد (که ممکن است شامل اثرات سیستمیک تریپتان‌ها باشد) در حدود 1٪ از بیماران شدید بود و تقریباً 57٪ در عرض 1 ساعت برطرف شد. معاینات نازوفارنکس، در زیرمجموعه‌ای از بیماران شرکت‌کننده در دو کارآزمایی طولانی‌مدت تا یک سال، با استفاده مکرر از اسپری بینی زولمی‌تریپتان، هیچ تغییر بالینی مهمی را نشان نداد. تمام عوارض جانبی نازوفارنکس با بروز ≥ 2٪ از بیماران در هر گروه دوز اسپری بینی زولمیتریپتان در جدول 1 آمده است. سایر عوارض جانبی: در پاراگراف های بعدی، فراوانی واکنش های بالینی نامطلوب کمتر گزارش شده ارائه شده است. از آنجایی که گزارش‌ها شامل واکنش‌های مشاهده‌شده در مطالعات باز و کنترل‌نشده است، نقش زولمی‌تریپتان در ایجاد آن‌ها به‌طور قابل اعتمادی قابل تعیین نیست. علاوه بر این، تنوع مرتبط با گزارش واکنش های نامطلوب، اصطلاحات مورد استفاده برای توصیف واکنش های نامطلوب، و غیره، ارزش تخمین های فراوانی کمی ارائه شده را محدود می کند. فرکانس واکنش به عنوان تعداد بیمارانی که از اسپری بینی زولمیتریپتان استفاده کرده‌اند و یک واکنش را تقسیم بر تعداد کل بیمارانی که در معرض اسپری بینی زولمیتریپتان قرار گرفته‌اند (n=3059) محاسبه می‌شود. همه واکنش‌های گزارش‌شده شامل آن‌هایی هستند که قبلاً در جدول قبلی ذکر شده‌اند، آن‌هایی که بیش از حد عمومی هستند که آموزنده نیستند، و آن‌هایی که به طور منطقی با مصرف دارو مرتبط نیستند. واکنش‌ها بیشتر در دسته‌های سیستم بدن طبقه‌بندی می‌شوند و با استفاده از تعاریف زیر به ترتیب فرکانس کاهشی برشمرده می‌شوند: عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در 1/100 تا 1/1000 بیمار و عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند. عمومی: به ندرت: واکنش های آلرژیک. قلبی عروقی: به ندرت: آریتمی، فشار خون بالا، سنکوپ و تاکی کاردی. نادر: آنژین صدری و انفارکتوس میوکارد. گوارشی: نادر: استوماتیت. عصبی: به ندرت: بی قراری، فراموشی، اضطراب، افسردگی، بی خوابی و عصبی بودن. نادر: تشنج. تنفسی: نادر: برونشیت، افزایش سرفه، تنگی نفس، اپیستاکسی، ادم حنجره، فارنژیت، رینیت و سینوزیت. پوست: به ندرت: خارش، بثورات و کهیر. دستگاه ادراری تناسلی: به ندرت: پلی اوری و فوریت های ادراری. نادر: تکرر ادرار. حواس خاص: به ندرت: وزوز گوش. نادر: ورم ملتحمه، خشکی چشم و نقص میدان بینایی. مشخصات عوارض جانبی مشاهده شده با اسپری بینی زولمی تریپتان مشابه با قرص های زولمی تریپتان و قرص های متلاشی کننده خوراکی زولمی تریپتان است به جز بروز عوارض جانبی موضعی از اسپری بینی. بیماران اطفال 12 تا 17 ساله ایمنی اسپری بینی زولمیتریپتان در درمان حاد میگرن در بیماران کودکان 12 تا 17 ساله در دو مطالعه مشخص شد [به کاربرد کودکان (8.4) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. شایع ترین عوارض جانبی (شیوع ≥ 2٪ از بیماران اطفال دریافت کننده 2.5 میلی گرم و 5 میلی گرم زولمیتریپتان از اسپری بینی و از نظر عددی بیشتر از دارونما) پس از یک دوز واحد در جدول 2 خلاصه شده است. دیسگوزیا (طعم غیرمعمول) شایع ترین واکنش نامطلوب بود که از نظر عددی zmitan 0% در بیماران دریافت کننده دارو نسبت به پلاسبو بیشتر بود. در مقابل 2 درصد. سایر عوارض جانبی رایج عبارتند از: ناراحتی بینی، سرگیجه، درد دهان و حلق و حالت تهوع. جدول 2 عوارض جانبی حاصل از مطالعات تلفیقی کنترل شده با دارونما را نشان می دهد که در 2% از بیماران کودکان 12 تا 17 ساله در هر دو گروه دوز 2.5 میلی گرم یا 5 میلی گرم زولمیتریپتان و با بروز بیشتر از دارونما رخ داده است. جدول 2: عوارض جانبی در مطالعات تلفیقی کنترل شده با دارونما در کودکان 12 تا 17 ساله مبتلا به میگرن دارونما (N=437) زولمیتریپتان 2.5 میلی گرم (N=81) زولمی تریپتان 5 میلی گرم (N=431) طعم غیرمعمول 3% 1% 10% 6% ناعادلانه 2% سرگیجه 1% 0% 2% درد اوروفارنکس 2% 0% 2% تهوع 1% 1% 2% مشخصات عوارض جانبی از نظر جنسیت مشابه بود. داده های کافی برای ارزیابی تاثیر نژاد بر بروز عوارض جانبی وجود نداشت.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید زولمیتریپتان شناسایی شد. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش‌های برشمرده‌شده شامل همه هستند به جز آن‌هایی که قبلاً در بخش تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بالا یا بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی ذکر شده‌اند. واکنش‌های حساسیت بیش از حد: گزارش‌هایی از واکنش‌های آنافیلاکسی، آنافیلاکتوئیدی و حساسیت مفرط از جمله آنژیوادم در بیماران دریافت‌کننده زولمی‌تریپتان گزارش شده است. زولمیتریپتان در بیماران با سابقه واکنش حساسیت به زولمیتریپتان منع مصرف دارد.

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از زولمیتریپتان در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات سمیت باروری در موش‌ها و خرگوش‌ها، تجویز خوراکی زولمیتریپتان به حیوانات باردار منجر به مرگ جنینی و ناهنجاری‌های جنینی (ناهنجاری‌ها و تغییرات) در مواجهه‌های بالینی مرتبط شد (به داده‌ها مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. نرخ تخمینی نقایص مادرزادی اصلی (2.2٪ - 2.9٪) و سقط جنین (17٪) در بین زایمان به زنان مبتلا به میگرن مشابه نرخ های گزارش شده در زنان بدون میگرن است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری داده های منتشر شده نشان می دهد که زنان مبتلا به میگرن ممکن است در معرض خطر ابتلا به پره اکلامپسی در دوران بارداری باشند. داده های حیوانی هنگامی که زولمیتریپتان در طول دوره اندام زایی به موش های باردار در دوزهای خوراکی 100، 400 و 1200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد (مواجهه با پلاسما (AUCs) ≈280، 1100، و 5000 برابر حداکثر دوز AUC توصیه شده برای انسان در 1000 میلی گرم HDM در روز بود. افزایش وابسته به دوز در کشندگی جنینی دوز بدون اثری برای مرگ و میر جنینی ایجاد نشد. هنگامی که زولمیتریپتان به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی در دوزهای خوراکی 3، 10 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (AUC های پلاسما ≈1، 11 و 42 برابر AUC انسان در MRHD) در طول دوره اندام زایی انجام شد، در ناهنجاری ها و جنین ها افزایش می یابد. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد جنین و جنین با AUC پلاسما مشابه با انسان در MRHD همراه بود. هنگامی که موش‌های ماده در طول بارداری، زایمان و شیردهی با دوزهای خوراکی 25، 100 و 400 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (AUCهای پلاسما 70، 280 و 1100 برابر انسان در MRHD) زولمیتریپتان داده شدند، بروز هیدرونفرو افزایش یافت. دوز بدون اثر با AUC پلاسما ≈280 برابر در انسان در MRHD همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود زولمیتریپتان یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده، یا اثرات زولمیتریپتان و متابولیت های آن بر تولید شیر وجود ندارد. در موش‌ها، دوز خوراکی زولمیتریپتان منجر به افزایش سطح شیر تا 4 برابر پلاسمای مادر شد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به زولمی تریپتان و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از زولمیتریپتان یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی زولمیتریپتان در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است. اثربخشی اسپری بینی زولمیتریپتان در درمان حاد میگرن در بیماران کودکان 12 تا 17 ساله در یک مطالعه کنترل شده با دارونما با مجموع 81 بیمار اطفال دریافت کننده زولمی تریپتان 2.5 میلی گرم و 229 بیمار اطفال دریافت کننده زولمیتریپتان 5 میلی گرم نشان داده شد. در یک مطالعه قبلی با طراحی متفاوت، اسپری بینی زولمیتریپتان 5 میلی گرمی در درمان حاد سردرد میگرنی در 171 بیمار کودک 12 تا 17 ساله مورد ارزیابی قرار گرفت. در آن مطالعه، اثربخشی اسپری بینی زولمیتریپتان ثابت نشد. ایمنی اسپری بینی زولمیتریپتان در درمان حاد میگرن در بیماران کودکان 12 تا 17 ساله در دو مطالعه کنترل شده با دارونما با مجموع 81 بیمار اطفال دریافت کننده زولمیتریپتان 2.5 میلی گرم و 431 بیمار اطفال دریافت کننده زولمیتریپتان 5 میلی گرم ثابت شد (به عوارض جانبی مراجعه کنید). مشخصات ایمنی اسپری بینی زولمیتریپتان در بیماران کودکان 12 تا 17 ساله مشابه مشخصات مشاهده شده در بزرگسالان است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در تجربه پس از بازاریابی با تریپتان ها، از جمله زولمیتریپتان، تعداد محدودی از گزارش ها وجود دارد که بیماران کودکانی را که عوارض جانبی جدی بالینی را تجربه کرده اند، توصیف می کند. موارد گزارش شده از نظر ماهیت مشابه مواردی هستند که به ندرت در بزرگسالان گزارش شده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی زولمیتریپتان تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. بیماران سالمندی که دارای سایر عوامل خطر قلبی عروقی هستند (به عنوان مثال، دیابت، فشار خون بالا، سیگار کشیدن، چاقی، سابقه خانوادگی قوی بیماری عروق کرونر) باید قبل از دریافت زولمیتریپتان یک ارزیابی قلبی عروقی انجام دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک زولمیتریپتان در بیماران سالمند (بالای 65 سال) در مقایسه با بیماران جوانتر مشابه بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی اثر بیماری کبدی بر فارماکوکینتیک اسپری بینی زولمیتریپتان ارزیابی نشده است. پس از تجویز خوراکی، سطح خون زولمیتریپتان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید افزایش یافت و افزایش قابل توجهی در فشار خون در برخی از این بیماران مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. اسپری بینی زولمیتریپتان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر زولمیتریپتان با میل ترکیبی بالا به گیرنده های 5-HT 1D و 5-HT 1B نوترکیب انسانی و میل ترکیبی متوسط ​​برای گیرنده های 5-HT 1A متصل می شود. متابولیت N-desmethyl همچنین میل ترکیبی بالایی برای 5-HT 1B/1D و میل ترکیبی متوسط ​​برای گیرنده های 5-HT 1A دارد. تئوری های فعلی پیشنهاد شده برای توضیح علت سردرد میگرنی نشان می دهد که علائم به دلیل اتساع موضعی عروق جمجمه و/یا به دلیل آزاد شدن نوروپپتیدهای حسی (پپتید فعال عروقی روده، ماده P و پپتید مرتبط با ژن کلسی تونین) از طریق پایانه های عصبی در سیستم سه قلو است. تصور می‌شود که فعالیت درمانی زولمیتریپتان برای درمان سردرد میگرنی به دلیل اثرات آگونیستی گیرنده‌های 5-HT 1B/1D بر روی عروق خونی داخل جمجمه (شامل آناستوموزهای شریانی-وریدی) و اعصاب حسی سیستم سه‌قلو است که منجر به آزاد شدن رگ‌های رگ جمجمه می‌شود.

12.3 فارماکوکینتیک جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع جذب اسپری بینی زولمیتریپتان همانطور که در یک مطالعه توموگرافی انتشار فوتون (PET) با استفاده از زولمیتریپتان 11 C شناسایی شد، به سرعت از طریق نازوفارنکس جذب می شود. متوسط ​​فراهمی زیستی نسبی فرمول اسپری بینی در مقایسه با قرص خوراکی 102 درصد است. زولمیتریپتان در 5 دقیقه در پلاسما شناسایی شد و حداکثر غلظت پلاسمایی به طور کلی در 3 ساعت به دست آمد. زمانی که حداکثر غلظت پلاسما در آن مشاهده شد، پس از دوز یک بار (1 روز) یا چندگانه (4 روز) بینی مشابه بود. غلظت پلاسمایی زولمیتریپتان به مدت 4 تا 6 ساعت پس از مصرف باقی می ماند. زولمیتریپتان و متابولیت N-desmethyl فعال آن پس از دوزهای تک یا چندگانه اسپری بینی زولمیتریپتان در محدوده دوز 0.1 تا 10 میلی گرم، سینتیک خطی را نشان می دهد. فارماکوکینتیک متابولیت N-desmethyl مشابه زولمیتریپتان برای همه دوزهای اسپری بینی است. متابولیت N-desmethyl در 15 دقیقه در پلاسما شناسایی می شود و حداکثر غلظت پلاسما معمولاً 3 ساعت پس از تجویز به دست می آید. غذا اثر قابل توجهی بر فراهمی زیستی زولمیتریپتان ندارد. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما زولمیتریپتان 25 درصد در محدوده غلظت 1000-10 نانوگرم در میلی لیتر است. میانگین حجم توزیع ظاهری برای فرمولاسیون اسپری بینی زولمیتریپتان 8.4 لیتر بر کیلوگرم است. متابولیسم زولمیتریپتان به یک متابولیت N-desmethyl فعال تبدیل می شود به طوری که غلظت متابولیت ها حدود دو سوم زولمیتریپتان است. از آنجایی که قدرت 5HT 1B/1D متابولیت 2 تا 6 برابر ترکیب اصلی است، متابولیت ممکن است بخش قابل توجهی از اثر کلی را پس از تجویز زولمیتریپتان داشته باشد. دفع میانگین نیمه عمر زولمیتریپتان و متابولیت N-دسمتیل پس از مصرف یکبار یا چندبار اسپری بینی تقریباً 3 ساعت است، مشابه مقادیر نیمه عمری که پس از مصرف قرص خوراکی مشاهده می شود. در یک مطالعه با زولمیتریپتان خوراکی، کل رادیواکتیویته بازیابی شده در ادرار و مدفوع به ترتیب 65% و 30% از دوز تجویز شده بود. در ادرار، زولمیتریپتان و متابولیت N-desmethyl بدون تغییر به ترتیب 8٪ و 4٪ از دوز را تشکیل می دهند، در حالی که متابولیت های غیر فعال ایندول استیک اسید و N-اکسید به ترتیب 31٪ و 7٪ از دوز را تشکیل می دهند. میانگین کلیرانس پلاسمایی اسپری بینی زولمیتریپتان 25.9 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم است که یک ششم آن کلیرانس است. ترخیص کالا از گمرک کلیه بیشتر از میزان فیلتراسیون گلومرولی است که نشان دهنده ترشح لوله های کلیوی است. سن جمعیت خاص: فارماکوکینتیک زولمیتریپتان خوراکی در داوطلبان سالم مسن غیر میگرنی (سن 76-65 سال) مشابه داوطلبان جوان غیر میگرنی (سن 39-18 سال) بود. جنسیت: میانگین غلظت پلاسمایی زولمیتریپتان خوراکی در زنان تا 1.5 برابر بیشتر از مردان بود. نژاد: تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک زولمیتریپتان خوراکی در ژاپنی ها و قفقازی ها وجود ندارد. نارسایی کلیوی: اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک اسپری بینی زولمیتریپتان ارزیابی نشده است. پس از مصرف خوراکی زولمیتریپتان، کلیرانس کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (Clcr ≥ 5 ≤ 25 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با گروه نرمال (Clcr ≥ 70 میلی لیتر در دقیقه) 25 درصد کاهش یافت. هیچ تغییر قابل توجهی در کلیرانس در گروه با نارسایی کلیوی متوسط ​​(Clcr ≥ 26 ≤ 50 میلی لیتر در دقیقه) مشاهده نشد. نارسایی کبدی: اثر بیماری کبدی بر فارماکوکینتیک اسپری بینی زولمیتریپتان ارزیابی نشده است. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، میانگین Cmax، Tmax و AUC زولمیتریپتان به صورت خوراکی به ترتیب 1.5 برابر، 2 برابر (2 در مقابل 4 ساعت) و 3 برابر در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت. هفت بیمار از 27 بیمار افزایش 20 تا 80 میلی متر جیوه در فشار خون سیستولیک و/یا دیاستولیک را پس از دوز 10 میلی گرمی زولمی تریپتان تجربه کردند [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به فشار خون: هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک زولمیتریپتان خوراکی یا اثرات آن بر فشار خون در داوطلبان دارای فشار خون خفیف تا متوسط ​​در مقایسه با گروه کنترل با فشار خون طبیعی مشاهده نشد. تداخلات دارویی همه مطالعات تداخل دارویی در داوطلبان سالم با استفاده از یک دوز 10 میلی گرمی زولمیتریپتان و یک دوز واحد از داروی دیگر انجام شد، مگر در مواردی که در غیر این صورت ذکر شده باشد. هشت مطالعه تداخل دارویی با قرص زولمیتریپتان و یک مطالعه (گزیلومتازولین) با اسپری بینی انجام شده است. زایلومتازولین: یک مطالعه تداخل دارویی in vivo با اسپری بینی زولمیتریپتان نشان داد که 1 اسپری (دوز 100 میکرولیتر) زایلومتازولین (0.1 درصد وزنی بر حجم)، یک ضد احتقان، 30 دقیقه قبل از دوز بینی 5 میلی‌گرم زولمیتریپتان، فارماکوکینتیک زولمیتریپتان را تغییر نداد. فلوکستین: فارماکوکینتیک زولمیتریپتان، و همچنین اثر آن بر فشار خون، تحت تأثیر 4 هفته قبل از درمان با فلوکستین خوراکی (20 میلی گرم در روز) قرار نگرفت. مهارکننده های MAO: پس از یک هفته مصرف موکلوبماید (150 میلی گرم دو بار در روز)، یک مهارکننده اختصاصی MAO-A، افزایش حدود 25 درصدی در هر دو Cmax و AUC برای زولمیتریپتان و افزایش 3 برابری در Cmax و AUC متابولیت فعال N-desmethyl متابولیت فعال زولمیتریپتان (Druga) مشاهده شد. 7.2)]. سلژیلین، یک مهارکننده انتخابی MAO-B، با دوز 10 میلی گرم در روز به مدت 1 هفته، تأثیری بر فارماکوکینتیک زولمیتریپتان و متابولیت آن نداشت. پروپرانولول: Cmax و AUC زولمیتریپتان بعد از یک هفته مصرف با پروپرانولول (160 میلی گرم در روز) 1.5 برابر افزایش یافت. Cmax و AUC متابولیت N-desmethyl به ترتیب 30٪ و 15٪ کاهش یافت. پس از تجویز پروپرانولول با زولمیتریپتان هیچ اثر متقابلی بر فشار خون یا ضربان نبض وجود نداشت. استامینوفن: یک دوز 1 گرمی استامینوفن فارماکوکینتیک زولمیتریپتان و متابولیت N-desmethyl آن را تغییر نمی دهد. با این حال، زولمیتریپتان T max استامینوفن را یک ساعت به تاخیر انداخت. متوکلوپرامید: یک دوز 10 میلی گرمی متوکلوپرامید تأثیری بر فارماکوکینتیک زولمیتریپتان یا متابولیت های آن نداشت. داروهای ضد بارداری خوراکی: تجزیه و تحلیل گذشته نگر داده های فارماکوکینتیک در سراسر مطالعات نشان داد که میانگین Cmax و AUC زولمیتریپتان به ترتیب 30 و 50 درصد بیشتر بود و T max در زنانی که از قرص های ضد بارداری خوراکی استفاده می کردند در مقایسه با زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده نمی کردند، نیم ساعت تاخیر داشت. اثر زولمیتریپتان بر فارماکوکینتیک داروهای ضد بارداری خوراکی مورد مطالعه قرار نگرفته است. سایمتیدین: پس از تجویز سایمتیدین، نیمه عمر و AUC دوز 5 میلی گرمی زولمیتریپتان و متابولیت فعال آن تقریباً دو برابر شد. بنابراین تنظیم دوز مورد نیاز است [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

جذب، توزیع، متابولیسم، و دفع جذب اسپری بینی زولمیتریپتان همانطور که در مطالعه توموگرافی انتشار فوتون (PET) با استفاده از زولمیتریپتان 11 C شناسایی شد، به سرعت از طریق نازوفارنکس جذب می شود. متوسط ​​فراهمی زیستی نسبی فرمول اسپری بینی در مقایسه با قرص خوراکی 102 درصد است. زولمیتریپتان در 5 دقیقه در پلاسما شناسایی شد و حداکثر غلظت پلاسمایی به طور کلی در 3 ساعت به دست آمد. زمانی که حداکثر غلظت پلاسما در آن مشاهده شد، پس از دوز یک بار (1 روز) یا چندگانه (4 روز) بینی مشابه بود. غلظت پلاسمایی زولمیتریپتان به مدت 4 تا 6 ساعت پس از مصرف باقی می ماند. زولمیتریپتان و متابولیت N-desmethyl فعال آن پس از دوزهای تک یا چندگانه اسپری بینی زولمیتریپتان در محدوده دوز 0.1 تا 10 میلی گرم، سینتیک خطی را نشان می دهد. فارماکوکینتیک متابولیت N-desmethyl مشابه زولمیتریپتان برای همه دوزهای اسپری بینی است. متابولیت N-desmethyl در 15 دقیقه در پلاسما شناسایی می شود و حداکثر غلظت پلاسما معمولاً 3 ساعت پس از تجویز به دست می آید. غذا اثر قابل توجهی بر فراهمی زیستی زولمیتریپتان ندارد. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما زولمیتریپتان 25 درصد در محدوده غلظت 1000-10 نانوگرم در میلی لیتر است. میانگین حجم توزیع ظاهری برای فرمولاسیون اسپری بینی زولمیتریپتان 8.4 لیتر بر کیلوگرم است. متابولیسم زولمیتریپتان به یک متابولیت N-desmethyl فعال تبدیل می شود به طوری که غلظت متابولیت ها حدود دو سوم زولمیتریپتان است. از آنجایی که قدرت 5HT 1B/1D متابولیت 2 تا 6 برابر ترکیب اصلی است، متابولیت ممکن است بخش قابل توجهی از اثر کلی را پس از تجویز زولمیتریپتان داشته باشد. دفع میانگین نیمه عمر زولمیتریپتان و متابولیت N-دسمتیل پس از مصرف یکبار یا چندبار اسپری بینی تقریباً 3 ساعت است، مشابه مقادیر نیمه عمری که پس از مصرف قرص خوراکی مشاهده می شود. در یک مطالعه با زولمیتریپتان خوراکی، کل رادیواکتیویته بازیابی شده در ادرار و مدفوع به ترتیب 65% و 30% از دوز تجویز شده بود. در ادرار، زولمیتریپتان و متابولیت N-desmethyl بدون تغییر به ترتیب 8٪ و 4٪ از دوز را تشکیل می دهند، در حالی که متابولیت های غیر فعال ایندول استیک اسید و N-اکسید به ترتیب 31٪ و 7٪ از دوز را تشکیل می دهند. میانگین کلیرانس پلاسمایی اسپری بینی زولمیتریپتان 25.9 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم است که یک ششم آن کلیرانس است. ترخیص کالا از گمرک کلیه بیشتر از میزان فیلتراسیون گلومرولی است که نشان دهنده ترشح لوله های کلیوی است. سن جمعیت خاص: فارماکوکینتیک زولمیتریپتان خوراکی در داوطلبان سالم مسن غیر میگرنی (سن 76-65 سال) مشابه داوطلبان جوان غیر میگرنی (سن 39-18 سال) بود. جنسیت: میانگین غلظت پلاسمایی زولمیتریپتان خوراکی در زنان تا 1.5 برابر بیشتر از مردان بود. نژاد: تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک زولمیتریپتان خوراکی در ژاپنی ها و قفقازی ها وجود ندارد. نارسایی کلیوی: اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک اسپری بینی زولمیتریپتان ارزیابی نشده است. پس از مصرف خوراکی زولمیتریپتان، کلیرانس کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (Clcr ≥ 5 ≤ 25 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با گروه نرمال (Clcr ≥ 70 میلی لیتر در دقیقه) 25 درصد کاهش یافت. هیچ تغییر قابل توجهی در کلیرانس در گروه با نارسایی کلیوی متوسط ​​(Clcr ≥ 26 ≤ 50 میلی لیتر در دقیقه) مشاهده نشد. نارسایی کبدی: اثر بیماری کبدی بر فارماکوکینتیک اسپری بینی زولمیتریپتان ارزیابی نشده است. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، میانگین Cmax، Tmax و AUC زولمیتریپتان به صورت خوراکی به ترتیب 1.5 برابر، 2 برابر (2 در مقابل 4 ساعت) و 3 برابر در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت. هفت بیمار از 27 بیمار افزایش 20 تا 80 میلی متر جیوه در فشار خون سیستولیک و/یا دیاستولیک را پس از دوز 10 میلی گرمی زولمی تریپتان تجربه کردند [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به فشار خون: هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک زولمیتریپتان خوراکی یا اثرات آن بر فشار خون در داوطلبان دارای فشار خون خفیف تا متوسط ​​در مقایسه با گروه کنترل با فشار خون طبیعی مشاهده نشد. تداخلات دارویی همه مطالعات تداخل دارویی در داوطلبان سالم با استفاده از یک دوز 10 میلی گرمی زولمیتریپتان و یک دوز واحد از داروی دیگر انجام شد، مگر در مواردی که در غیر این صورت ذکر شده باشد. هشت مطالعه تداخل دارویی با قرص زولمیتریپتان و یک مطالعه (گزیلومتازولین) با اسپری بینی انجام شده است. زایلومتازولین: یک مطالعه تداخل دارویی in vivo با اسپری بینی زولمیتریپتان نشان داد که 1 اسپری (دوز 100 میکرولیتر) زایلومتازولین (0.1 درصد وزنی بر حجم)، یک ضد احتقان، 30 دقیقه قبل از دوز بینی 5 میلی‌گرم زولمیتریپتان، فارماکوکینتیک زولمیتریپتان را تغییر نداد. فلوکستین: فارماکوکینتیک زولمیتریپتان، و همچنین اثر آن بر فشار خون، تحت تأثیر 4 هفته قبل از درمان با فلوکستین خوراکی (20 میلی گرم در روز) قرار نگرفت. مهارکننده های MAO: پس از یک هفته مصرف موکلوبماید (150 میلی گرم دو بار در روز)، یک مهارکننده اختصاصی MAO-A، افزایش حدود 25 درصدی در هر دو Cmax و AUC برای زولمیتریپتان و افزایش 3 برابری در Cmax و AUC متابولیت فعال N-desmethyl متابولیت فعال زولمیتریپتان (Druga) مشاهده شد. 7.2)]. سلژیلین، یک مهارکننده انتخابی MAO-B، با دوز 10 میلی گرم در روز به مدت 1 هفته، تأثیری بر فارماکوکینتیک زولمیتریپتان و متابولیت آن نداشت. پروپرانولول: Cmax و AUC زولمیتریپتان بعد از یک هفته مصرف با پروپرانولول (160 میلی گرم در روز) 1.5 برابر افزایش یافت. Cmax و AUC متابولیت N-desmethyl به ترتیب 30٪ و 15٪ کاهش یافت. پس از تجویز پروپرانولول با زولمیتریپتان هیچ اثر متقابلی بر فشار خون یا ضربان نبض وجود نداشت. استامینوفن: یک دوز 1 گرمی استامینوفن فارماکوکینتیک زولمیتریپتان و متابولیت N-desmethyl آن را تغییر نمی دهد. با این حال، زولمیتریپتان T max استامینوفن را یک ساعت به تاخیر انداخت. متوکلوپرامید: یک دوز 10 میلی گرمی متوکلوپرامید تأثیری بر فارماکوکینتیک زولمیتریپتان یا متابولیت های آن نداشت. داروهای ضد بارداری خوراکی: تجزیه و تحلیل گذشته نگر داده های فارماکوکینتیک در سراسر مطالعات نشان داد که میانگین Cmax و AUC زولمیتریپتان به ترتیب 30 و 50 درصد بیشتر بود و T max در زنانی که از قرص های ضد بارداری خوراکی استفاده می کردند در مقایسه با زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده نمی کردند، نیم ساعت تاخیر داشت. اثر زولمیتریپتان بر فارماکوکینتیک داروهای ضد بارداری خوراکی مورد مطالعه قرار نگرفته است. سایمتیدین: پس از تجویز سایمتیدین، نیمه عمر و AUC دوز 5 میلی گرمی زولمیتریپتان و متابولیت فعال آن تقریباً دو برابر شد. بنابراین تنظیم دوز مورد نیاز است [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].