زونگرتینیب — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: زونگرتینیب
طبقه‌بندی دارویی: مهارکننده کیناز
طبقه‌بندی مکانیسم اثر: آنتاگونیست های HER2/Neu/cerbB2. مهارکننده های پروتئینی مقاوم در برابر سرطان سینه
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2026-08-13

موارد مصرف

HERNEXEOS برای درمان بیماران بالغ مبتلا به سرطان ریه سلول غیر سنگفرشی غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (NSCLC) که تومورهای آنها دارای جهش فعال کننده دامنه تیروزین کیناز HER2 (ERBB2) هستند، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA شناسایی شده است، نشان داده شده است. این اندیکاسیون تحت تأیید تسریع شده بر اساس میزان پاسخ عینی و مدت زمان پاسخ تأیید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد. HERNEXEOS یک مهارکننده کیناز است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریه سلول غیرصفایی غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (NSCLC) که تومورهای آنها دارای جهش فعال کننده دامنه تیروزین کیناز HER2 (ERBB2) هستند، نشان داده شده است، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA شناسایی شده است. ( 1 ) این نشانه تحت تأیید تسریع شده بر اساس نرخ پاسخ عینی و مدت زمان پاسخ تأیید شده است. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد. (1)

دوز و روش مصرف

انتخاب بیماران برای درمان با HERNEXEOS بر اساس وجود جهش فعال کننده دامنه تیروزین کیناز HER2 (ERBB2). (2.1) دوز توصیه شده HERNEXEOS بر اساس وزن بدن است: (2.2) بیماران با وزن کمتر از 90 کیلوگرم: 120 میلی گرم (2.2) بیماران با وزن 90 کیلوگرم یا بیشتر: 180 میلی گرم (2.2) HERNEXEOS را به صورت خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول مصرف کنید. (2.2)

2.1 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان NSCLC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک بر اساس وجود جهش فعال کننده دامنه تیروزین کیناز HER2 (ERBB2) در نمونه های تومور یا پلاسما انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اگر هیچ جهشی در نمونه پلاسما تشخیص داده نشد، بافت تومور را آزمایش کنید. اطلاعات مربوط به تست های مجاز FDA برای جهش های فعال کننده دامنه تیروزین کیناز HER2 (ERBB2) در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است.

2.2 دوز توصیه شده و نحوه تجویز دوز توصیه شده HERNEXEOS بر اساس وزن بدن است: بیماران با وزن کمتر از 90 کیلوگرم: 120 میلی گرم بیماران با وزن 90 کیلوگرم یا بیشتر: 180 میلی گرم HERNEXEOS را یک بار در روز با یا بدون غذا تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول مصرف کنید. قرص HERNEXEOS را به طور کامل با آب قورت دهید. قرص ها را شکافته، له نکنید یا نجوید. دوز فراموش شده اگر یک نوبت ظرف 12 ساعت فراموش شد، دوز را مصرف کنید. اگر یک نوبت بیش از 12 ساعت فراموش شد، دوز فراموش شده را رها کنید و دوز برنامه ریزی شده بعدی را مصرف کنید. دوز استفراغ اگر یک دوز استفراغ کرد، دوز اضافی مصرف نکنید. دوز بعدی را در زمان برنامه ریزی شده مصرف کنید.

2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در جدول 1 ارائه شده است. در بیمارانی که قادر به تحمل 60 میلی گرم یک بار در روز نیستند، HERNEXEOS را قطع کنید. تغییرات دوز توصیه شده برای واکنش‌های جانبی در جدول 2 ارائه شده است. AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. ULN = حد بالای نرمال *بر اساس معیارهای اصطلاحی رایج برای عوارض جانبی (CTCAE) نسخه 5.0 سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] درجه 3 یا 4 ALT و/یا AST بدون افزایش بیلی روبین کل HERNEXEOS را تا زمانی که به سطح پایه یا ⤉ بازیابی شود، قطع می کند. HERNEXEOS را در سطح دوز کاهش یافته از سر بگیرید. بیلی روبین تام درجه 3 HERNEXEOS را تا زمان بهبودی تا درجه 1 یا پایه قطع کنید. HERNEXEOS را در سطح دوز کاهش یافته از سر بگیرید. بیلی روبین تام درجه 4 HERNEXEOS را برای همیشه قطع کنید. ALT یا AST ≥ 3× ULN با بیلی روبین تام ≥ 2× ULN برای همیشه HERNEXEOS را قطع کنید. اختلال عملکرد بطن چپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] LVEF 40 تا 50 درصد و کاهش از پایه 10 تا 19 درصد، HERNEXEOS را قطع می کند تا زمانی که به درجه ≤ 1 یا در 10 درصد از سطح پایه بهبود یابد. اگر در 4 هفته ≤ درجه 1 بهبود یافتید، HERNEXEOS را در همان سطح دوز از سر بگیرید. اگر در عرض 4 هفته به درجه 1 ≤ بازیابی نشد، HERNEXEOS را برای همیشه قطع کنید. LVEF 20 تا 39% یا ≥ 20% کاهش می یابد از خط پایه قطع HERNEXEOS تا زمانی که به ≤ درجه 1 یا در 10% از پایه بازیابی شود. اگر در 4 هفته ≤ درجه 1 بهبود یافت، HERNEXEOS را در سطح دوز کاهش یافته از سر بگیرید. اگر در عرض 4 هفته به درجه 1 ≤ بازیابی نشد، HERNEXEOS را برای همیشه قطع کنید. نارسایی احتقانی قلب علامت دار HERNEXEOS را برای همیشه قطع کنید. بیماری بینابینی ریه/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 2 HERNEXEOS را تا زمان بهبودی خودداری کنید. HERNEXEOS را در سطح دوز کاهش یافته از سر بگیرید. HERNEXEOS را برای ILD/پنومونیت مکرر برای همیشه قطع کنید. درجه 3 یا درجه 4 HERNEXEOS را برای همیشه متوقف کنید. اسهال [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] درجه 2 دوز HERNEXEOS را حفظ کنید. درمان ضد اسهال را شروع کنید. درجه 2 که ≥ 2 روز طول می کشد با وجود درمان ضد اسهال، HERNEXEOS را تا زمان بهبودی تا درجه 1 ≤ قطع کنید. HERNEXEOS را در سطح دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 3 یا درجه 4 HERNEXEOS را قطع کنید تا زمانی که به درجه 1 ≤ بهبود یابد. HERNEXEOS را در سطح دوز کاهش یافته از سر بگیرید. اگر اسهال در عرض 14 روز به درجه 1 ≤ برطرف نشد، با وجود مراقبت های حمایتی مطلوب (از جمله درمان ضد اسهال) و قطع درمان، HERNEXEOS را برای همیشه قطع کنید. سایر واکنش‌های نامطلوب [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید. HERNEXEOS را در سطح دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 4 HERNEXEOS را برای همیشه متوقف کنید.

2.4 تغییرات دوز برای تداخلات دارویی القاء کننده های قوی CYP3A از استفاده همزمان از القا کننده های قوی CYP3A با HERNEXEOS خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، دوز HERNEXEOS را بر اساس وزن بدن افزایش دهید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]: بیماران با وزن کمتر از 90 کیلوگرم: از 120 میلی گرم به 240 میلی گرم بیماران با وزن 90 کیلوگرم یا بیشتر: از 180 میلی گرم تا 360 میلی گرم پس از قطع یک القاء کننده CYP3A، دوز HERNEXEOS (7 تا 14 روز پس از قطع القاء کننده CYP3A) که قبل از شروع القا کننده CYP3A مصرف شده بود را از سر بگیرید.

اشکال و قدرت‌های دارویی

قرص‌های 60 میلی‌گرمی: قرص‌های زرد، بیضی شکل، دو محدب، روکش‌شده با فیلم، با علامت L6 در یک طرف و نماد شرکت Boehringer Ingelheim در طرف دیگر. هر قرص حاوی 60 میلی گرم زونگرتینیب است. قرص: 60 میلی گرم (3)

موارد منع مصرف

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی: تست های عملکرد کبدی شامل ALT، AST و بیلی روبین تام را در ابتدا قبل از تجویز، هر 2 هفته یکبار در طول 12 هفته اول، و سپس ماهانه پس از آن مطابق با اندیکاسیون بالینی، با آزمایش های مکرر در بیمارانی که افزایش ترانس آمیناز دارند، کنترل کنید. قطع، کاهش دوز، یا قطع دائم HERNEXEOS بر اساس شدت. (5.1) اختلال عملکرد بطن چپ: LVEF را در ابتدا قبل از تجویز و در فواصل منظم در طول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. قطع، کاهش دوز، یا قطع دائم HERNEXEOS بر اساس شدت. (5.2) بیماری بینابینی ریه/پنومونیت: علائم جدید یا بدتر شدن علائم ILD/پنومونیت (مانند تنگی نفس، سرفه، تب) را کنترل کنید. قطع، کاهش دوز، یا قطع دائم HERNEXEOS بر اساس شدت. (5.3) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیماران در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده موثر از پیشگیری از بارداری توصیه کنید. (5.4)

5.1 سمیت کبدی HERNEXEOS می تواند باعث سمیت کبدی شدید و تهدید کننده زندگی، از جمله آسیب کبدی ناشی از دارو شود. بر اساس داده‌های مربوط به واکنش‌های جانبی، در 27 درصد از بیمارانی که با HERNEXEOS درمان می‌شوند، سمیت کبدی در گروه ایمنی جمع‌آوری شده [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید. درجه 3 آسیب کبدی ناشی از دارو در 1.4٪ و درجه 4 در 0.3٪ از بیماران تحت درمان با HERNEXEOS رخ داد. نارسایی کبدی درجه 3 در 0.3٪ از بیماران تحت درمان با HERNEXEOS رخ داد. بر اساس داده های آزمایشگاهی، 37% از بیماران تحت درمان با HERNEXEOS افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) را تجربه کردند که شامل 4.9% درجه 3 و 1% درجه 4 بود. افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) در 31% بیماران تحت درمان با HERNEXEOS رخ داد که شامل 3.8% Grade 0.7 و 3.7% بود. افزایش بیلی روبین در 20% بیماران تحت درمان با HERNEXEOS رخ داد که شامل 1% درجه 3 و 0.3% درجه 4 بود. آزمایشات عملکرد کبد شامل ALT، AST، و بیلی روبین تام را در ابتدا قبل از تجویز HERNEXEOS، هر 2 هفته در طول 12 هفته اول، و سپس ماهانه پس از آن مطابق با اندیکاسیون بالینی، با آزمایشات مکرر در بیمارانی که افزایش ترانس آمیناز دارند، کنترل کنید. قطع، کاهش دوز، یا قطع دائم HERNEXEOS بر اساس شدت واکنش نامطلوب [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.2 اختلال عملکرد بطن چپ HERNEXEOS می تواند باعث اختلال شدید عملکرد بطن چپ شود. کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) با درمان های ضد HER2، از جمله HERNEXEOS رخ داده است. درمان با HERNEXEOS در بیمارانی که سابقه بیماری قلبی قابل توجه بالینی یا LVEF کمتر از 50 درصد قبل از شروع درمان دارند، مطالعه نشده است. در جمعیت ایمنی ادغام شده [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، کاهش LVEF در 6٪ از بیماران تحت درمان با HERNEXEOS رخ داد، از جمله 1.7٪ درجه 3. دو بیمار با کاهش درجه 3 LVEF نیاز به قطع دائمی HERNEXEOS داشتند. میانگین زمان شروع کاهش LVEF 12 هفته بود (محدوده: 2.9 تا 63 هفته). قبل از شروع HERNEXEOS، LVEF را ارزیابی کرده و در فواصل منظم در طول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی آن را بررسی کنید. قطع، کاهش دوز، یا قطع دائم HERNEXEOS بر اساس شدت واکنش نامطلوب [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 بیماری بینابینی ریه/پنومونیت HERNEXEOS می تواند باعث بیماری ریه بینابینی (ILD)/پنومونیت شدید و تهدید کننده زندگی شود. در جمعیت ایمنی جمع شده [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، ILD/پنومونیت در 2.1٪ از بیماران تحت درمان با HERNEXEOS رخ داده است. زمان متوسط تا اولین شروع ILD/پنومونیت 13 هفته (محدوده: 1.4 تا 65 هفته) بود. یک بیمار پس از رفع پنومونی توانست درمان را از سر بگیرد. دو بیمار نیاز به قطع دائمی داشتند و یک بیمار با پنومونیت حل نشده > 30 روز پس از قطع HERNEXEOS فوت کرد. بیماران را برای علائم جدید یا بدتر شدن علائم ILD/پنومونیت (مانند تنگی نفس، سرفه، تب) تحت نظر بگیرید. قطع، کاهش دوز یا قطع دائم HERNEXEOS بر اساس شدت ILD/پنومونیت تایید شده [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، HERNEXEOS در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی zongertinib به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز باعث ایجاد ناهنجاری‌های ساختاری و تغییرات در رشد در مواجهه‌های مادر ≥ 19 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه شده شد. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با HERNEXEOS و به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید.

تداخلات دارویی

القا کننده های قوی CYP3A: از مصرف همزمان با القا کننده های قوی CYP3A خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، دوز HERNEXEOS را افزایش دهید. (7.1) سوبستراهای BCRP: از مصرف همزمان با بسترهای خاص BCRP در جایی که حداقل افزایش غلظت ممکن است منجر به واکنش‌های جانبی جدی شود، خودداری کنید و درمان‌های جایگزین را در نظر بگیرید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، بیماران را از نظر عوارض جانبی به دقت تحت نظر بگیرید و توصیه های ارائه شده در برچسب محصول مورد تایید BCRP را دنبال کنید. برای سایر سوبستراهای BCRP، برای افزایش عوارض جانبی نظارت کنید و دوز آن بسترها را مطابق بالینی مناسب تنظیم کنید. (7.2)

7.1 اثرات سایر داروها بر HERNEXEOS از مصرف همزمان HERNEXEOS با القا کننده های قوی CYP3A خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، دوز HERNEXEOS را طبق توصیه شده افزایش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. Zongertinib یک سوبسترای CYP3A است. القا کننده های قوی CYP3A قرار گرفتن در معرض زونژرتینیب را کاهش می دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی HERNEXEOS را کاهش دهد.

7.2 اثرات HERNEXEOS بر سایر داروها بسترهای BCRP از مصرف همزمان HERNEXEOS با بسترهای خاص BCRP در جایی که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود، خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، برای افزایش عوارض جانبی نظارت کنید و توصیه های ارائه شده در برچسب محصول تایید شده برای بستر BCRP را دنبال کنید. برای سایر سوبستراهای BCRP، برای افزایش عوارض جانبی نظارت کنید و دوز آن بسترها را مطابق بالینی مناسب تنظیم کنید. Zongertinib یک مهارکننده BCRP است. HERNEXEOS قرار گرفتن در معرض بسترهای BCRP را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر واکنش های جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد.

عوارض جانبی

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] اختلال عملکرد بطن چپ [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] بیماری بینابینی ریه/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های نامطلوب عبارتند از: ≥20 خستگی، حالت تهوع، درد اسکلتی عضلانی و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی. (6.1) شایع ترین (≥ 2%) ناهنجاری های درجه 3 یا 4 آزمایشگاهی کاهش لنفوسیت ها، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، کاهش پتاسیم و کاهش نوتروفیل ها بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals، Inc. در 1-800-542-6257 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. جمعیت ایمنی تلفیقی شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی، منعکس کننده قرار گرفتن در معرض HERNEXEOS در 292 بیمار مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با جهش HER2 (ERBB2) است که HERNEXEOS را به عنوان یک عامل منفرد در 120 میلی گرم خوراکی دریافت کردند. مطالعات بالینی (14) ] . از بین 292 بیمار که HERNEXEOS دریافت کردند، 59 درصد بیماران به مدت 6 ماه یا بیشتر و 28 درصد بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. در این جمعیت ایمنی تلفیقی، شایع‌ترین عوارض جانبی (≥ 20%) اسهال (54%)، بثورات پوستی (28%)، سمیت کبدی (27%)، خستگی (25%)، تهوع (23%)، درد اسکلتی عضلانی (21%) و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (20%) بود. شایع ترین (≥ 2٪) ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 کاهش لنفوسیت ها (10٪)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (6٪)، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (4.5٪)، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز (2.8٪)، کاهش پتاسیم (2.4٪) و کاهش netrophils (2.4٪) بود. Beamion LUNG-1 ایمنی HERNEXEOS در Beamion LUNG-1 در 177 بیمار مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با جهش دامنه تیروزین کیناز HER2 (TKD) مورد ارزیابی قرار گرفت. 72 بیمار درمان قبلی را دریافت نکرده بودند. 105 بیمار قبلاً شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین دریافت کرده بودند، و از این بیماران، 34 بیمار درمان قبلی با داروی مزدوج آنتی‌بادی HER2 (ADC) دریافت کرده بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. بیماران HERNEXEOS را به عنوان یک دارو با 120 میلی گرم یک بار در روز تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. در بین بیمارانی که HERNEXEOS دریافت کردند، 74 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر و 42 درصد بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. میانگین سنی بیمارانی که HERNEXEOS دریافت کردند 63 سال (محدوده 30 تا 88)، 61% زن، 41% سفیدپوست، 48% آسیایی و 0.6% سیاهپوست یا آمریکایی آفریقایی تبار بودند. 11٪ داده های نژاد ناشناخته داشتند. 3.4٪ از نژاد اسپانیایی یا لاتین بودند. و 38% دارای نمره عملکرد گروه انکولوژی تعاونی شرقی (ECOG) 0 و 62% دارای نمره عملکرد ECOG 1 بودند. در 36% بیماران دریافت کننده HERNEXEOS عوارض جانبی جدی رخ داد. عوارض جانبی جدی در 2% از بیماران شامل آمبولی ریه (4%)، تنگی نفس (3.4%)، پنومونی (2.8%)، سمیت کبدی، پلورال افیوژن و افیوژن پریکارد (2.3%) بود. عوارض جانبی کشنده در یک بیمار (0.6%) که HERNEXEOS دریافت کرده بود، به دلیل ذات الریه رخ داد. قطع دائم HERNEXEOS به دلیل یک واکنش نامطلوب در 6٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی HERNEXEOS شد عبارتند از سمیت کبدی، کاهش کسر جهشی، کم خونی، افزایش آلکالن فسفاتاز خون، اسهال، تنگی نفس، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، هموپتیز، افیوژن پریکارد، پنومونیت و پیورکسی. قطع دوز HERNEXEOS به دلیل یک واکنش نامطلوب در 34٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 2% از بیماران داشت عبارت بودند از سمیت کبدی، کاهش کسر جهشی، اسهال، کووید-19، بثورات پوستی و استفراغ. کاهش دوز HERNEXEOS به دلیل عوارض جانبی در 9٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥ 1٪ از بیماران داشتند عبارت بودند از سمیت کبدی، کاهش کسر جهشی و اسهال. جداول 3 و 4 واکنش های نامطلوب و ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در Beamion LUNG-1 را خلاصه می کنند. جدول 3 واکنش‌های نامطلوب (≥ 15%) در بیماران مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی با جهش‌های HER2 TKD که HERNEXEOS در Beamion LUNG-1 واکنش نامطلوب دریافت کردند HERNEXEOS N = 177 همه درجات 1% درجه 3 یا 4% نسخه NCI5 امتیاز شدند. 1 هیچ عارضه جانبی درجه 4 یا درجه 5 رخ نداده است. *اصطلاح گروهی اختلالات گوارشی اسهال* 56 2.8 تهوع 25 0.6 استوماتیت* 21 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش* 32 0.6 اختلالات ناخن* 21 0.6 خارش 15 0 اختلالات عمومی خستگی 6.6 هدادرد 0. اختلالات قفسه سینه و مدیاستن سرفه* 23 0 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی* 23 2.3 عفونت ها و آلودگی ها دستگاه تنفسی فوقانی عفونت های دستگاه* 23 0 واکنش های جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 15 درصد از بیمارانی که HERNEXEOS دریافت کردند شامل استفراغ، تنگی نفس، دیسگوزی و خشکی پوست بود. جدول 4 انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥ 20%) در بیماران مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی با جهش HER2 TKD که HERNEXEOS را در Beamion LUNG-1 پارامتر آزمایشگاهی دریافت کردند HERNEXEOS N = 177 همه درجات 1% درجه 3 یا 4% نسخه CA با استفاده از نسخه CA5 زوج درجه بندی شدند. 1 هیچ عارضه جانبی درجه 5 رخ نداد. خون شناسی لنفوسیت ها کاهش یافت 56 12 هموگلوبین کاهش یافت 37 1.1 لکوسیت ها کاهش یافت 35 1.1 زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال افزایش یافت 23 0 پلاکت ها کاهش یافت 20 1.1 شیمی آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 41 7 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 35 آمینو ترانسفراز 1.7 کلسیم کاهش یافت 28 0.6 آلبومین کاهش یافت 26 0 بیلی روبین افزایش یافت 25 1.1 لیپاز افزایش یافت 25 0 تری گلیسیرید افزایش یافت 25 0 سدیم کاهش یافت 22 0.6 بی کربنات کاهش یافت 22 0 منیزیم کاهش یافت 21 1.1 پتاسیم کاهش یافت 21 1.7 آلکالن فسفاتاز افزایش یافت 20 1.7

مصرف بیش از حد

مصرف بیش از حد در یک بیمار که 600 میلی گرم HERNEXEOS مصرف کرده بود منجر به تهوع و استفراغ شد.

مصرف در گروه‌های خاص

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، HERNEXEOS می‌تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از HERNEXEOS در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. تجویز خوراکی zongertinib به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی باعث ناهنجاری‌های ساختاری و تغییرات رشد در مواجهه‌های مادر به میزان ≥ 19 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه شده شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، موش های باردار دوزهای خوراکی 10، 30، یا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز زونژرتینیب را در طول دوره اندامزایی (روز 7 تا 18 بارداری) دریافت کردند. Zongertinib باعث کاهش وزن جنین، تاخیر در رشد سیستم ادراری و هیدرونفروز کلیه با دوز 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد (تقریباً 19 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه شده). در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در خرگوش، هیچ یافته نامطلوب جنینی- جنینی در حیوانات باردار که دوزهای خوراکی زونگرتینیب تا 120 میلی گرم/کیلوگرم در روز (2.4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه شده) در طول دوره اندامزایی (روز 6 تا 19 بارداری) تجویز شده بودند، وجود نداشت. یک ارزیابی مبتنی بر ادبیات از اثرات بر تولید مثل نشان داد که موش‌هایی که HER2 غیرفعال کاتالیزوری را بیان می‌کنند در اواسط بارداری به دلیل اختلال عملکرد قلبی می‌میرند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود زونگرتینیب یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با HERNEXEOS و تا 2 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، HERNEXEOS می‌تواند باعث آسیب جنین و جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع HERNEXEOS بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با HERNEXEOS و به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری زنان بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، HERNEXEOS ممکن است باروری در زنان را مختل کند. اثرات در حیوانات ماده برگشت پذیر بود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. نرها بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، HERNEXEOS ممکن است باروری را در مردان دارای پتانسیل باروری مختل کند. اثر روی بیضه ها در حیوانات در یک دوره نقاهت 4 هفته ای قابل برگشت نبود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی HERNEXEOS در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 292 بیمار مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی با جهش HER2 (ERBB2) که HERNEXEOS را در مطالعات بالینی دریافت کردند، 47٪ 65 سال و بالاتر و 13٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی HERNEXEOS بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد.

بارداری

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، HERNEXEOS می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از HERNEXEOS در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. تجویز خوراکی zongertinib به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی باعث ناهنجاری‌های ساختاری و تغییرات رشد در مواجهه‌های مادر به میزان ≥ 19 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه شده شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، موش های باردار دوزهای خوراکی 10، 30، یا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز زونژرتینیب را در طول دوره اندامزایی (روز 7 تا 18 بارداری) دریافت کردند. Zongertinib باعث کاهش وزن جنین، تاخیر در رشد سیستم ادراری و هیدرونفروز کلیه با دوز 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد (تقریباً 19 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه شده). در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در خرگوش، هیچ یافته نامطلوب جنینی- جنینی در حیوانات باردار که دوزهای خوراکی زونگرتینیب تا 120 میلی گرم/کیلوگرم در روز (2.4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه شده) در طول دوره اندامزایی (روز 6 تا 19 بارداری) تجویز شده بودند، وجود نداشت. یک ارزیابی مبتنی بر ادبیات از اثرات بر تولید مثل نشان داد که موش‌هایی که HER2 غیرفعال کاتالیزوری را بیان می‌کنند در اواسط بارداری به دلیل اختلال عملکرد قلبی می‌میرند.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی HERNEXEOS در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

از 292 بیمار مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی با جهش HER2 (ERBB2) که HERNEXEOS را در مطالعات بالینی دریافت کردند، 47٪ 65 سال و بالاتر و 13٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی HERNEXEOS بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد.

توضیحات

قرص HERNEXEOS برای تجویز خوراکی حاوی zongertinib، یک مهارکننده کیناز است. نام شیمیایی zongertinib 2-Propenamide، N-[1-[8-[[3-methyl-4-[(1-methyl-1 H-benzimidazol-5-yl)oxy]phenyl] amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidin-2-yl]-4-piperidinyl]- است. فرمول مولکولی آن C 29 H 29 N 9 O 2 و وزن مولکولی آن 535.6 است. فرمول ساختاری این است: Zongertinib یک جامد زرد تا زرد تیره یا نارنجی است. Zongertinib در pH 1.2 کمی محلول است و در pH های 3.6، 4.5، 5.4 و 6.8 عملا نامحلول است. هر قرص روکش دار HERNEXEOS حاوی 60 میلی گرم زونگرتینیب و مواد غیرفعال زیر است: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، کراسکارملوز سدیم، هیپروملوز استات سوکسینات، مانیتول، سلولز میکروکریستالی و سدیم استئاریل فومارات. علاوه بر این، پوشش فیلم حاوی مواد غیرفعال زیر است: اکسید آهن (زرد)، گلیسرول مونو و دیکاپریلوکاپرات، پلی وینیل الکل، سدیم لوریل سولفات، تالک و دی اکسید تیتانیوم. ساختار شیمیایی

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر Zongertinib یک مهارکننده کیناز گیرنده 2 فاکتور رشد اپیدرمی انسانی (HER2) است. در شرایط آزمایشگاهی، zongertinib فسفوریلاسیون HER2، سیگنال دهی پایین دستی HER2 (فسفوریلاسیون ERK) و تکثیر سلول های سرطانی ریه حاوی جهش های فعال کننده دامنه تیروزین کیناز HER2 را مهار کرد. در داخل بدن، zongertinib فعالیت ضد توموری را در مدل‌های پیوند زنوگرافت موش NSCLC نشان داد که دارای جهش‌های فعال کننده دامنه تیروزین کیناز HER2 است.

12.2 فارماکودینامیک رابطه مواجهه-پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک zongertinib به طور کامل مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب در 2.6 برابر میانگین حداکثر غلظت ارائه شده توسط دوز توصیه شده 120 میلی گرم، افزایش میانگین در فاصله QTc > 20 میلی ثانیه مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک Zongertinib در بیماران مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته یا متاستاتیک با انحراف HER2 در دوز توصیه شده تایید شده در حالت ثابت مشاهده شد و به عنوان میانگین هندسی (CV%) ارائه می شود، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. حداکثر غلظت زونگرتینیب (Cmax,ss) 3 (37%) میکرومول در لیتر و کل مواجهه سیستمیک (AUC) 34 (34%) میکرومول* ساعت در لیتر به دنبال HERNEXEOS 120 میلی گرم خوراکی در روز است. Zongertinib C max و AUC به صورت تقریباً متناسب با دوز در محدوده دوز 60 میلی گرم (0.5 برابر دوز توصیه شده تایید شده) تا 360 میلی گرم (3 برابر دوز توصیه شده تایید شده) افزایش می یابد. تجمع Zongertinib برای AUC تقریباً 1.5 برابر و برای C max در دوز توصیه شده تأیید شده 1.3 برابر است. حالت پایدار در عرض 2.5 روز به دست می آید. زمان متوسط جذب Zongertinib (دقیقه، حداکثر) تا حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) تقریباً 2 ساعت است (دقیقه، حداکثر: 2، 6 ساعت). فراهمی زیستی مطلق Zongertinib خوراکی 76٪ است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در zongertinib C max و AUC پس از تجویز یک دوز 240 میلی گرمی (2 برابر دوز توصیه شده تایید شده) با یک وعده غذایی پرچرب (تقریبا 1000 کالری، تقریباً 50٪ چربی) مشاهده نشد. توزیع Zongertinib اتصال به پروتئین پلاسما > 99٪ است. حجم ظاهری (خوراکی) توزیع 118 لیتر (29%) است. نیمه عمر موثر حذف زونگرتینیب 12 ساعت (21%) با کلیرانس ظاهری (خوراکی) 115 میلی لیتر در دقیقه (31%) است. متابولیسم بر اساس پروفایل متابولیت آزمایشگاهی، مسیرهای اکسیداسیون با واسطه CYP 48% تا 62% (عمدتاً CYP3A4 و CYP3A5)، گلوکورونیداسیون 13% تا 25% (عمدتا UGT1A4) و متابولیسم گلوتاتیون 26% از مجموع متابولیسم 13% را نشان می‌دهند. زونگرتینیب بدون تغییر اکثریت (75 درصد) رادیواکتیویته کل پلاسما را نشان می‌دهد. دفع پس از یک دوز خوراکی 60 میلی گرم زونگرتینیب نشاندار شده رادیویی برای شرکت کنندگان سالم، تقریباً 93 درصد از دوز در مدفوع (31 درصد بدون تغییر) و 1.3 درصد در ادرار (0.2 درصد بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص حجم ظاهری توزیع و کلیرانس zongertinib با افزایش وزن بدن (34 تا 122 کیلوگرم) افزایش می یابد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک zongertinib بر اساس سن (30 تا 88 سال)، جنسیت، نژاد (36٪ سفید پوست، 49٪ آسیایی، 1.3٪ سیاه پوست/آمریکایی آفریقایی)، eGFR 60 تا < 90 میلی لیتر در دقیقه، یا خفیف (تعریف شده به عنوان Child-Pugh A) مشاهده نشد. AST > ULN و بیلی روبین تام ≤ ULN. یا بیلی روبین کل > 1 تا 1.5× ULN و هر AST) و نارسایی کبدی متوسط (Child-Pugh B). اثر eGFR 15 تا < 60 میلی لیتر در دقیقه، بیماری کلیوی در مرحله پایانی (eGFR < 15 میلی لیتر در دقیقه) و نارسایی شدید کبدی بر روی فارماکوکینتیک زونژرتینیب مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی محرک‌های CYP3A: به دنبال مصرف همزمان کاربامازپین (القاء کننده قوی CYP3A) 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز، AUC Zongertinib 63٪ و Cmax تا 43٪ کاهش یافت. اثر استفاده همزمان از القاء کننده های CYP3A متوسط روی زونگرتینیب C max و AUC ناشناخته است. بسترهای BCRP: روزوواستاتین (سوبسترای BCRP) C max 3 برابر و AUC 2.3 برابر پس از مصرف همزمان HERNEXEOS 120 میلی گرم روزانه به مدت 12 روز افزایش یافت. سایر داروها: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک zongertinib هنگام استفاده همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A، P-gp، BCRP و رابپرازول (مهارکننده پمپ پروتون) مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک موارد زیر در هنگام استفاده همزمان با zongertinib مشاهده نشد: میدازولام (یک سوبسترای CYP3A)، دابیگاتران (یک سوبسترای P-gp)، متفورمین (یک سوبسترای OCT2 و MATE1/2-K)، یا رپاگلینید (یک سوبسترای حساس به C2C).

مکانیسم اثر

Zongertinib یک مهارکننده کیناز گیرنده 2 فاکتور رشد اپیدرمی انسانی (HER2) است. در شرایط آزمایشگاهی، zongertinib فسفوریلاسیون HER2، سیگنال دهی پایین دستی HER2 (فسفوریلاسیون ERK) و تکثیر سلول های سرطانی ریه حاوی جهش های فعال کننده دامنه تیروزین کیناز HER2 را مهار کرد. در داخل بدن، zongertinib فعالیت ضد توموری را در مدل‌های پیوند زنوگرافت موش NSCLC نشان داد که دارای جهش‌های فعال کننده دامنه تیروزین کیناز HER2 است.

فارماکودینامیک

رابطه مواجهه-پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیکی zongertinib به طور کامل مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب در 2.6 برابر میانگین حداکثر غلظت ارائه شده توسط دوز توصیه شده 120 میلی گرم، افزایش میانگین در فاصله QTc > 20 میلی ثانیه مشاهده نشد.

فارماکوکینتیک

فارماکوکینتیک Zongertinib در بیماران مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته یا متاستاتیک با انحراف HER2 در دوز توصیه شده تایید شده در حالت پایدار مشاهده شد و به عنوان میانگین هندسی (CV%) ارائه می‌شود، مگر اینکه خلاف آن مشخص شود. حداکثر غلظت زونگرتینیب (Cmax,ss) 3 (37%) میکرومول در لیتر و کل مواجهه سیستمیک (AUC) 34 (34%) میکرومول* ساعت در لیتر به دنبال HERNEXEOS 120 میلی گرم خوراکی در روز است. Zongertinib C max و AUC به صورت تقریباً متناسب با دوز در محدوده دوز 60 میلی گرم (0.5 برابر دوز توصیه شده تایید شده) تا 360 میلی گرم (3 برابر دوز توصیه شده تایید شده) افزایش می یابد. تجمع Zongertinib برای AUC تقریباً 1.5 برابر و برای C max در دوز توصیه شده تأیید شده 1.3 برابر است. حالت پایدار در عرض 2.5 روز به دست می آید. زمان متوسط جذب Zongertinib (دقیقه، حداکثر) تا حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) تقریباً 2 ساعت است (دقیقه، حداکثر: 2، 6 ساعت). فراهمی زیستی مطلق Zongertinib خوراکی 76٪ است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در zongertinib C max و AUC پس از تجویز یک دوز 240 میلی گرمی (2 برابر دوز توصیه شده تایید شده) با یک وعده غذایی پرچرب (تقریبا 1000 کالری، تقریباً 50٪ چربی) مشاهده نشد. توزیع Zongertinib اتصال به پروتئین پلاسما > 99٪ است. حجم ظاهری (خوراکی) توزیع 118 لیتر (29%) است. نیمه عمر موثر حذف زونگرتینیب 12 ساعت (21%) با کلیرانس ظاهری (خوراکی) 115 میلی لیتر در دقیقه (31%) است. متابولیسم بر اساس پروفایل متابولیت آزمایشگاهی، مسیرهای اکسیداسیون با واسطه CYP 48% تا 62% (عمدتاً CYP3A4 و CYP3A5)، گلوکورونیداسیون 13% تا 25% (عمدتا UGT1A4) و متابولیسم گلوتاتیون 26% از مجموع متابولیسم 13% را نشان می‌دهند. زونگرتینیب بدون تغییر اکثریت (75 درصد) رادیواکتیویته کل پلاسما را نشان می‌دهد. دفع پس از یک دوز خوراکی 60 میلی گرم زونگرتینیب نشاندار شده رادیویی برای شرکت کنندگان سالم، تقریباً 93 درصد از دوز در مدفوع (31 درصد بدون تغییر) و 1.3 درصد در ادرار (0.2 درصد بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص حجم ظاهری توزیع و کلیرانس zongertinib با افزایش وزن بدن (34 تا 122 کیلوگرم) افزایش می یابد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک zongertinib بر اساس سن (30 تا 88 سال)، جنسیت، نژاد (36٪ سفید پوست، 49٪ آسیایی، 1.3٪ سیاه پوست/آمریکایی آفریقایی)، eGFR 60 تا < 90 میلی لیتر در دقیقه، یا خفیف (تعریف شده به عنوان Child-Pugh A) مشاهده نشد. AST > ULN و بیلی روبین تام ≤ ULN. یا بیلی روبین کل > 1 تا 1.5× ULN و هر AST) و نارسایی کبدی متوسط (Child-Pugh B). اثر eGFR 15 تا < 60 میلی لیتر در دقیقه، بیماری کلیوی در مرحله پایانی (eGFR < 15 میلی لیتر در دقیقه) و نارسایی شدید کبدی بر روی فارماکوکینتیک زونژرتینیب مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی محرک‌های CYP3A: به دنبال مصرف همزمان کاربامازپین (القاء کننده قوی CYP3A) 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز، AUC Zongertinib 63٪ و Cmax تا 43٪ کاهش یافت. اثر استفاده همزمان از القاء کننده های CYP3A متوسط روی زونگرتینیب C max و AUC ناشناخته است. بسترهای BCRP: روزوواستاتین (سوبسترای BCRP) C max 3 برابر و AUC 2.3 برابر پس از مصرف همزمان HERNEXEOS 120 میلی گرم روزانه به مدت 12 روز افزایش یافت. سایر داروها: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک zongertinib هنگام استفاده همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A، P-gp، BCRP و رابپرازول (مهارکننده پمپ پروتون) مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک موارد زیر در هنگام استفاده همزمان با zongertinib مشاهده نشد: میدازولام (یک سوبسترای CYP3A)، دابیگاتران (یک سوبسترای P-gp)، متفورمین (یک سوبسترای OCT2 و MATE1/2-K)، یا رپاگلینید (یک سوبسترای حساس به C2C).

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات سرطان زایی با zongertinib انجام نشده است. جهش زایی Zongertinib در یک روش آزمایشگاهی جهش معکوس باکتریایی (Ames) جهش زا نبود. Zongertinib در آزمایش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش صحرایی در داخل بدن، ژنوتوکسیک نبود و باعث شکستگی DNA در سنجش دنباله‌دار در کبد یا دوازدهه نشد. اختلال در باروری مطالعات اختصاصی باروری حیوانی با zongertinib انجام نشده است. در یک مطالعه 13 هفته ای مسمومیت با دوز مکرر در موش ها، تجویز خوراکی zongertinib باعث واکوئلاسیون وابسته به دوز در بیضه در دوزهای ≥ 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (≥ 5.7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه شده)، آتروفی در غده پروستات ≥3 mg/kg در غده پروستات شد. 8.4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه شده) و آتروفی در رحم و هیپرپلازی/هیپرکراتوز دهانه رحم و واژن با دوز 90 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 17 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه شده). یافته‌ها در اندام‌های تناسلی در موش‌های ماده و آتروفی غده پروستات در موش‌های نر پس از یک دوره بهبودی 4 هفته‌ای برگشت‌پذیر بود. واکوئلاسیون در بیضه موش های صحرایی نر در یک دوره نقاهت 4 هفته ای قابل برگشت نبود.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. سمیت کبدی به بیماران اطلاع دهید که HERNEXEOS می تواند باعث ایجاد سمیت کبدی شدید و تهدید کننده زندگی شود و آنها باید تحت آزمایشات آزمایشگاهی برای نظارت بر آنزیم های کبدی در طول درمان قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید که فوراً برای علائم و نشانه های سمیت کبدی با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. اختلال عملکرد بطن چپ به بیماران اطلاع دهید که HERNEXEOS می تواند باعث اختلال شدید عملکرد بطن چپ شود. به بیماران توصیه کنید که فوراً برای علائم جدید یا بدتر شدن علائم قلبی عروقی با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت به بیماران اطلاع دهید که HERNEXEOS می‌تواند باعث التهاب شدید یا تهدید کننده حیات ILD/پنومونیت شود. به بیماران توصیه کنید برای مشاهده علائم جدید یا بدتر شدن علائم تنفسی فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اسهال به بیماران اطلاع دهید که HERNEXEOS می تواند باعث اسهال شود. به بیماران توصیه کنید برای اسهال جدید یا بدتر شدن فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید. به زنان توصیه کنید که به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهند. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با HERNEXEOS و به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با HERNEXEOS و به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری به زنان و مردان بالقوه باروری توصیه کنید که HERNEXEOS ممکن است باروری را مختل کند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. دستورالعمل های تجویز به بیماران با وزن کمتر از 90 کیلوگرم دستور دهید دو قرص 60 میلی گرمی را یک بار در روز مصرف کنند تا به دوز کامل 120 میلی گرم برسند و به بیماران با وزن 90 کیلوگرم یا بیشتر آموزش دهید که سه قرص 60 میلی گرمی را یک بار در روز مصرف کنند تا به دوز کامل 180 میلی گرمی دست یابند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید. قرص های روکش دار HERNEXEOS را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. به بیماران آموزش دهید که قرص HERNEXEOS را به طور کامل با آب قورت دهند. قرص ها را شکافته، له نکنید یا نجوید. به بیماران اطلاع دهید که اگر یک دوز از HERNEXEOS را ظرف 12 ساعت فراموش کردند، باید به محض یادآوری آن را مصرف کنند. اگر یک دوز بیش از 12 ساعت فراموش شود، بیمار باید دوز فراموش شده را نادیده بگیرد و تا نوبت برنامه ریزی شده بعدی صبر کند [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. اگر یک دوز استفراغ کرد، دوز اضافی مصرف نکنید. دوز بعدی را در زمان برنامه ریزی شده مصرف کنید.

شرایط نگهداری

در دمای 20 درجه سانتیگراد تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود، گشت و گذار در دمای 15 درجه سانتیگراد تا 30 درجه سانتیگراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. برای محافظت در برابر رطوبت در ظرف اصلی نگهداری شود. در بطری را محکم بسته نگه دارید. خشک کننده ها را حذف نکنید. پس از باز شدن، ظرف 3 ماه استفاده کنید. هر قرص استفاده نشده را 3 ماه پس از باز کردن بطری دور بریزید.