زونیسامید

واکنش‌های بالقوه کشنده به سولفونامیدها: مرگ و میرها اتفاق افتاده است، هرچند به ندرت، در نتیجه واکنش‌های شدید به سولفونامیدها (زونیسامید یک سولفونامید است) از جمله سندرم استیونز-جانسون، نکروز سمی اپیدرمی، نکروز فولمینانت کبدی، آگرانولوسیتوز آگرانولوسیتوز، آگرانولوسیتوز خونی، و سایر موارد. چنین واکنش هایی ممکن است زمانی رخ دهد که یک سولفونامید بدون توجه به مسیر مصرف مجدداً تجویز شود. در صورت بروز علائم حساسیت مفرط یا سایر واکنش های جدی، فورا مصرف زونیسامید را قطع کنید. تجربه خاص با واکنش نامطلوب نوع سولفونامید به زونیسامید در زیر توضیح داده شده است. واکنش های جدی پوستی: در بیمارانی که دچار بثورات غیر قابل توضیح دیگری می شوند، باید به قطع مصرف زونیسامید توجه شود. در صورت قطع نشدن دارو، بیماران باید به طور مکرر تحت نظر باشند. هفت مرگ ناشی از راش شدید [یعنی. سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)] در 11 سال اول بازاریابی در ژاپن گزارش شد. همه بیماران علاوه بر زونیسامید، داروهای دیگری نیز دریافت می کردند. در تجربه پس از بازاریابی از ژاپن، در مجموع 49 مورد SJS یا TEN گزارش شده است که نرخ گزارش 46 در هر میلیون بیمار-سال قرار گرفتن در معرض است. اگرچه این میزان بیشتر از پیشینه است، اما احتمالاً به دلیل گزارش کم، میزان بروز واقعی را دست کم گرفته شده است. هیچ مورد تایید شده ای از SJS یا TEN در برنامه های توسعه ایالات متحده، اروپا یا ژاپن وجود نداشت. در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده در ایالات متحده و اروپا، 6 نفر از 269 بیمار (2.2 درصد) زونیسامید درمان را به دلیل راش قطع کردند در مقایسه با هیچ‌یک از بیماران دارونما. در تمام کارآزمایی‌ها در طول توسعه ایالات متحده و اروپا، راش‌هایی که منجر به قطع داروی زونیسامید شد در 1.4 درصد از بیماران گزارش شد (12 رویداد در هر 1000 بیمار-سال مواجهه). در طول توسعه ژاپنی، راش یا بثورات جدی که منجر به قطع دارو در مطالعه شد در 2% از بیماران گزارش شد (27.8 رویداد در هر 1000 بیمار- سال). راش معمولاً در اوایل درمان رخ می دهد، به طوری که 85٪ در طی 16 هفته در مطالعات ایالات متحده و اروپا و 90٪ در طی دو هفته در مطالعات ژاپنی گزارش شده اند. هیچ رابطه آشکاری بین دوز با بروز بثورات وجود نداشت. رویدادهای جدی هماتولوژیک: دو مورد تایید شده از کم خونی آپلاستیک و یک مورد تایید شده آگرانولوسیتوز در 11 سال اول بازاریابی در ژاپن گزارش شد، نرخ هایی بیشتر از نرخ های پس زمینه به طور کلی پذیرفته شده است. هیچ موردی از کم خونی آپلاستیک و دو مورد تایید شده آگرانولوسیتوز در برنامه های توسعه ایالات متحده، اروپا یا ژاپن وجود نداشت. اطلاعات کافی برای ارزیابی رابطه، در صورت وجود، بین دوز و مدت درمان و این رویدادها وجود ندارد. واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند عضوی: واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند عضوی شناخته می شود، با زونیسامید رخ داده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های خونی، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. این اختلال در بیان آن متغیر است و سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته مهم است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط (به عنوان مثال، تب، لنفادنوپاتی) ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشود، باید مصرف زونیسامید را قطع کرد. Oligohidrosis و Hyperthermia در بیماران اطفال: Oligohidrosis که گاهی منجر به گرمازدگی و بستری شدن در بیمارستان می شود، همراه با زونیسامید در بیماران اطفال دیده می شود. در طول برنامه توسعه پیش از تأیید در ژاپن، یک مورد اولیگوهیدروزیس در 403 بیمار اطفال گزارش شد که بروز 1 مورد در هر 285 بیمار-سال مواجهه بود. در حالی که هیچ موردی در برنامه های توسعه ایالات متحده یا اروپا گزارش نشده است، کمتر از 100 بیمار اطفال در این کارآزمایی ها شرکت کردند. در 11 سال اول بازاریابی در ژاپن، 38 مورد گزارش شد که نرخ گزارش تخمینی آن حدود 1 مورد در هر 10000 بیمار-سال مواجهه بود. در سال اول بازاریابی در ایالات متحده، 2 مورد گزارش شد که نرخ گزارش تخمینی آن حدود 12 مورد در هر 10000 بیمار-سال مواجهه بود. این نرخ‌ها به دلیل گزارش‌دهی کم، کمتر از میزان بروز واقعی هستند. همچنین یک گزارش از گرمازدگی در یک بیمار 18 ساله در ایالات متحده وجود دارد. کاهش تعریق و افزایش دمای بدن بیش از حد طبیعی مشخصه این موارد بود. بسیاری از موارد پس از قرار گرفتن در معرض دمای محیطی بالا گزارش شده است. گرمازدگی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشت، در برخی موارد تشخیص داده شد. مرگ و میر گزارش نشده است. به نظر می رسد که بیماران اطفال در معرض افزایش خطر اولیگوهیدروزیس و هیپرترمی مرتبط با زونیسامید هستند. بیماران، به ویژه بیماران اطفال تحت درمان با زونیزامید باید از نظر کاهش تعریق و افزایش دمای بدن، به ویژه در هوای گرم یا گرم، به دقت تحت نظر باشند. هنگام تجویز زونیزامید با سایر داروهایی که بیماران را مستعد اختلالات مربوط به گرما می کنند، باید احتیاط کرد. این داروها شامل، اما نه محدود به، مهارکننده های کربنیک انیدراز و داروهایی با فعالیت آنتی کولینرژیک هستند. پزشک باید بداند که ایمنی و اثربخشی زونیسامید در بیماران اطفال ثابت نشده است و استفاده از زونیسامید در بیماران اطفال تایید نشده است. نزدیک بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه: نزدیک بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه در بیمارانی که زونیسامید دریافت می کنند گزارش شده است. افزایش فشار داخل چشم در صورت عدم درمان می تواند منجر به عواقب جدی از جمله از دست دادن دائمی بینایی شود. علائم در موارد گزارش شده شامل شروع حاد کاهش حدت بینایی و/یا درد چشمی است. یافته های چشم پزشکی می تواند شامل نزدیک بینی، کم عمقی محفظه قدامی، پرخونی چشم (قرمزی) و افزایش فشار داخل چشم باشد. میدریاز ممکن است وجود داشته باشد یا نباشد. این سندرم ممکن است با افیوژن مژکوروئیدی که منجر به جابجایی قدامی عدسی و عنبیه می شود، همراه با گلوکوم زاویه بسته ثانویه همراه باشد. علائم معمولاً در عرض یک ماه پس از شروع درمان با زونیسامید رخ می دهد. برخلاف گلوکوم با زاویه باریک اولیه، که در سنین زیر 40 سال نادر است، گلوکوم زاویه بسته ثانویه همراه با زونیسامید هم در بیماران اطفال و هم در بزرگسالان گزارش شده است. طبق قضاوت پزشک معالج، درمان اولیه برای معکوس کردن علائم، قطع هرچه سریعتر زونیسامید است. سایر اقدامات درمانی، همراه با قطع زونیسامید، ممکن است مفید باشد. نزدیک بینی و گلوکوم زاویه بسته ثانویه معمولاً پس از قطع زونیسامید برطرف یا بهبود می یابند. رفتار و افکار خودکشی: داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله زونیسامید، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. خطر مطلق و نسبی را با نشانه برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 3: خطر بر اساس اندیکاسیون داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانه بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با حوادث در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها در هر 1000 بیمار صرع 1 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 1.9 خطر نسبی سه گانه بالینی یا افکار بالینی برای خودکشی بیشتر بود. کارآزمایی‌ها برای شرایط روان‌پزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت‌های خطر مطلق برای صرع و نشانه‌های روانپزشکی مشابه بود. هرکسی که قصد تجویز زونیسامید یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر. به بیماران، مراقبان آنها و خانواده‌ها باید اطلاع داده شود که AEDها خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش می‌دهند و باید از لزوم هوشیاری برای ظهور یا بدتر شدن علائم و نشانه‌های افسردگی، هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار، یا ظهور افکار، رفتار یا افکار خودکشی در مورد آسیب رساندن به خود آگاه شوند. رفتارهای نگران کننده باید بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش شود (به بخش زیر مراجعه کنید). اسیدوز متابولیک: زونیسامید باعث هیپرکلرمیک، شکاف غیر آنیونی، اسیدوز متابولیک می شود (به عنوان مثال، کاهش بی کربنات سرم زیر محدوده مرجع طبیعی در غیاب آلکالوز مزمن تنفسی) (به احتیاط ها، بخش تست های آزمایشگاهی مراجعه کنید). این اسیدوز متابولیک در اثر از دست دادن بی کربنات کلیوی به دلیل اثر مهاری زونیسامید بر کربنیک انیدراز ایجاد می شود. به طور کلی، اسیدوز متابولیک ناشی از زونیسامید در اوایل درمان رخ می دهد، اما می تواند در هر زمانی در طول درمان ایجاد شود. اسیدوز متابولیک به طور کلی به نظر می رسد وابسته به دوز باشد و می تواند در دوزهای پایین 25 میلی گرم در روز رخ دهد. شرایط یا درمان هایی که مستعد اسیدوز هستند (مانند بیماری کلیوی، اختلالات تنفسی شدید، وضعیت صرع، اسهال، رژیم کتوژنیک یا داروهای خاص) ممکن است به اثرات کاهش بی کربنات زونیسامید اضافه شود. برخی از تظاهرات اسیدوز متابولیک حاد یا مزمن شامل تهویه هوا، علائم غیراختصاصی مانند خستگی و بی اشتهایی یا عواقب شدیدتر از جمله آریتمی قلبی یا بی‌حسی است. اسیدوز متابولیک مزمن، درمان نشده ممکن است خطر ابتلا به سنگ کلیه یا نفروکلسینوز را افزایش دهد. نفرولیتیازیس در برنامه توسعه بالینی در 4٪ از بزرگسالان تحت درمان با زونیزامید مشاهده شده است، همچنین توسط سونوگرافی کلیه در 8٪ از بیماران تحت درمان اطفال که حداقل یک سونوگرافی به صورت آتی جمع آوری شده بودند، شناسایی شده است، و به عنوان یک عارضه جانبی در 3٪ (4/133) از بیماران کودکان Stoneybonestalic گزارش شده است. اسیدوز نیز می تواند افزایش خطر هیپرآمونمی، به ویژه در حضور داروهایی که می توانند باعث هیپرآمونمی شوند. اسیدوز متابولیک مزمن و درمان نشده ممکن است منجر به استئومالاسی (به عنوان راشیتیسم در بیماران کودکان) و/یا پوکی استخوان با افزایش خطر شکستگی شود. ارتباط بالقوه، درمان زونیسامید با کاهش فسفر سرم و افزایش آلکالین فسفاتاز سرم همراه بود، تغییراتی که ممکن است با اسیدوز متابولیک و استئومالاسی مرتبط باشد (به احتیاط ها، بخش تست های آزمایشگاهی مراجعه کنید). اسیدوز متابولیک مزمن و درمان نشده در بیماران اطفال ممکن است نرخ رشد را کاهش دهد. کاهش سرعت رشد ممکن است در نهایت حداکثر قد به دست آمده را کاهش دهد. اثر زونیسامید بر رشد و عواقب مربوط به استخوان به طور سیستماتیک بررسی نشده است. اندازه گیری بیکربنات سرم پایه و دوره ای در طول درمان توصیه می شود. اگر اسیدوز متابولیک ایجاد شود و ادامه یابد، باید به کاهش دوز یا قطع مصرف زونیسامید (با استفاده از کاهش دوز) توجه کرد. اگر تصمیم به ادامه مصرف زونیسامید در بیماران در مواجهه با اسیدوز مداوم گرفته شود، درمان قلیایی باید در نظر گرفته شود. بی کربنات سرم در کارآزمایی‌های کنترل‌شده کمکی بزرگسالان مبتلا به صرع اندازه‌گیری نشد. با این حال، بی کربنات سرم در سه کارآزمایی بالینی برای اندیکاسیون هایی که مورد تایید قرار نگرفته بودند مورد مطالعه قرار گرفت: یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما برای پیشگیری از میگرن در بزرگسالان، یک کارآزمایی کنترل شده برای تک درمانی در صرع در بزرگسالان، و یک کارآزمایی با برچسب باز برای درمان کمکی صرع در بیماران کودکان (3 تا 16 سال). در بزرگسالان، میانگین کاهش بی کربنات سرم از تقریباً 2 میلی اکی والان در لیتر در دوزهای روزانه 100 میلی گرم تا نزدیک به 4 میلی اکی والان در لیتر در دوزهای روزانه 300 میلی گرم بود. در بیماران اطفال، میانگین کاهش بی کربنات سرم از حدود 2 میلی اکی والان در لیتر در دوزهای روزانه از بالای 100 میلی گرم تا 300 میلی گرم، تا نزدیک به 4 میلی اکی والان در لیتر در دوزهای روزانه از بالای 400 میلی گرم تا 600 میلی گرم متغیر بود. در دو مطالعه کنترل‌شده در بزرگسالان، بروز کاهش مداوم بی‌کربنات سرم ناشی از درمان به کمتر از 20 میلی‌اکی‌والان در لیتر (که در 2 یا بیشتر ویزیت‌های متوالی یا بازدید نهایی مشاهده شد) در دوزهای نسبتاً پایین زونیزامید وابسته به دوز بود. در کارآزمایی تک‌درمانی صرع، بروز کاهش مداوم بی‌کربنات سرم 21 درصد برای دوز روزانه 25 میلی‌گرم یا 100 میلی‌گرم زونیسامید و 43 درصد در دوز روزانه 300 میلی‌گرم بود. در یک کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما برای پیشگیری از میگرن، بروز کاهش مداوم بی‌کربنات سرم برای دارونما 7 درصد، برای 150 میلی‌گرم روزانه 29 درصد و برای 300 میلی‌گرم روزانه 34 درصد بود. بروز بی کربنات سرم به طور قابل توجهی و غیرطبیعی کم (کاهش به کمتر از 17 میلی اکی والان در لیتر و بیش از 5 میلی اکی والان در لیتر از مقدار پیش تیمار حداقل 20 میلی اکی والان در لیتر) در این کارآزمایی های کنترل شده 2 درصد یا کمتر بود. در مطالعه اطفال، بروز کاهش مداوم و اورژانسی در بی کربنات سرم به سطوح کمتر از mEq/L 20 در دوزهای تا 100 میلی گرم در روز 52 درصد بود، برای طیف وسیعی از دوزهای تا 600 میلی گرم روزانه 90 درصد بود، و به طور کلی به نظر می رسید که با دوزهای بالاتر افزایش می یابد. میزان بیکربنات سرم به طور قابل توجهی و غیرطبیعی کم مداوم 4 درصد در دوزهای تا 100 میلی گرم در روز، 18 درصد برای طیف وسیعی از دوزهای تا 600 میلی گرم در روز بود، و به طور کلی به نظر می رسد که با دوزهای بالاتر افزایش می یابد. برخی از بیماران کاهش متوسط ​​شدید بی کربنات سرم را تا سطح 10 میلی اکیوالان در لیتر تجربه کردند. فراوانی نسبتاً بالا با شدت های مختلف اسیدوز متابولیک مشاهده شده در این مطالعه بر روی بیماران اطفال (در مقایسه با فراوانی و شدت مشاهده شده در برنامه های توسعه کارآزمایی بالینی مختلف در بزرگسالان) نشان می دهد که احتمال ابتلا به اسیدوز متابولیک در بیماران کودکان بیشتر از بزرگسالان است. تشنج هنگام خروج: مانند سایر AEDها، قطع ناگهانی زونیسامید در بیماران مبتلا به صرع ممکن است باعث افزایش دفعات تشنج یا وضعیت صرع شود. کاهش دوز یا قطع زونیسامید باید به تدریج انجام شود. تراتوژنیسیتی: به زنانی که در سنین باروری هستند و زونیسامید مصرف می کنند باید توصیه شود که از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. زونیسامید در موش‌ها، موش‌های صحرایی و سگ‌ها تراتوژن و در میمون‌ها کشنده بود. انواع ناهنجاری های جنینی، از جمله نقایص قلبی عروقی، و مرگ و میر جنینی- جنینی در سطوح پلاسمایی مادر مشابه یا کمتر از سطوح درمانی در انسان رخ داده است. این یافته ها نشان می دهد که استفاده از زونیسامید در دوران بارداری در انسان ممکن است خطر قابل توجهی برای جنین داشته باشد (به بخش فرعی مراجعه کنید). زونیسامید فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. عوارض جانبی شناختی/عصب روانپزشکی: استفاده از زونیسامید اغلب با عوارض جانبی مرتبط با سیستم عصبی مرکزی همراه بود. مهم‌ترین آنها را می‌توان به سه دسته کلی طبقه‌بندی کرد: 1) علائم روان‌پزشکی، از جمله افسردگی و روان‌پریشی، 2) کندی روانی حرکتی، مشکل در تمرکز، و مشکلات گفتاری یا زبانی، به‌ویژه مشکلات واژه‌یابی، و 3) خواب‌آلودگی یا خستگی. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، 2.2 درصد از بیماران مصرف زونیسامید را قطع کردند یا به دلیل افسردگی در بیمارستان بستری شدند در مقایسه با 0.4 درصد از بیماران دارونما. در بین تمام بیماران صرعی که با زونیسامید درمان شدند، 1.4٪ به دلیل افسردگی یا اقدام به خودکشی گزارش شده قطع و 1٪ در بیمارستان بستری شدند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، 2.2 درصد از بیماران مصرف زونیسامید را قطع کردند یا به دلیل روان‌پریشی یا علائم مربوط به روان‌پریشی در بیمارستان بستری شدند، در مقایسه با هیچ یک از بیماران دارونما. در میان تمام بیماران صرعی که با زونیسامید درمان شدند، 0.9٪ به دلیل روان پریشی یا علائم مرتبط، درمان قطع و 1.4٪ در بیمارستان بستری شدند. کندی روانی حرکتی و مشکل در تمرکز در ماه اول درمان رخ داد و با دوزهای بالای 300 میلی گرم در روز همراه بود. مشکلات گفتاری و زبانی معمولاً پس از 6 تا 10 هفته درمان و در دوزهای بالای 300 میلی گرم در روز رخ می دهد. اگرچه در بیشتر موارد این حوادث با شدت خفیف تا متوسط ​​بود، اما در برخی مواقع منجر به ترک درمان می‌شد. در طول کارآزمایی‌های بالینی با زونیسامید، خواب‌آلودگی و خستگی مکرراً عوارض جانبی CNS گزارش شد. اگرچه در بیشتر موارد این حوادث با شدت خفیف تا متوسط ​​بودند، اما در 0.2 درصد از بیمارانی که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده ثبت‌نام کردند، منجر به ترک درمان شد. خواب آلودگی و خستگی معمولاً در ماه اول درمان رخ می دهد. خواب آلودگی و خستگی بیشتر در دوزهای 300 تا 500 میلی گرم در روز رخ می دهد. بیماران باید در مورد این احتمال احتیاط کنند و در صورت رانندگی، کار با ماشین آلات یا انجام کارهای خطرناک باید مراقبت های ویژه ای توسط بیماران انجام شود. هیپرآمونمی و آنسفالوپاتی: هیپرآمونمی و انسفالوپاتی با استفاده پس از فروش زونیسامید گزارش شده است. درمان زونیسامید فعالیت کربنیک انیدراز را مهار می کند، که ممکن است باعث اسیدوز متابولیک شود که با افزایش خطر ابتلا به هیپرآمونمی همراه است. هیپرآمونمی ناشی از زونیسامید نیز می تواند بدون علامت باشد. خطرات هیپرآمونمی و تظاهرات مختلف آنسفالوپاتی ممکن است در بیماران تحت درمان با زونیسامید و مصرف همزمان داروهای دیگری که می توانند باعث هیپرآمونمی شوند، از جمله والپروئیک اسید یا توپیرامات، افزایش یابد (احتیاط ها را ببینید). بیماران با خطاهای ذاتی متابولیسم یا کاهش فعالیت میتوکندری کبدی ممکن است در معرض افزایش خطر هیپرآمونمی با یا بدون آنسفالوپاتی باشند و این خطر ممکن است با استفاده از زونیسامید افزایش یابد. در صورت بروز علائم یا علائم (مانند تغییر غیرقابل توضیح در وضعیت ذهنی، استفراغ یا بی حالی) آنسفالوپاتی، غلظت آمونیاک سرم را اندازه گیری کنید. هیپرآمونمی ناشی از زونیسامید با قطع مصرف زونیسامید برطرف می شود. هیپرآمونمی ناشی از زونیسامید ممکن است با کاهش دوز روزانه برطرف شود یا شدت آن کاهش یابد.

خواب آلودگی عمومی معمولاً گزارش می شود، به ویژه در دوزهای بالاتر زونیسامید (به بخش زیر مراجعه کنید). زونیسامید توسط کبد متابولیزه شده و توسط کلیه ها دفع می شود. بنابراین هنگام تجویز زونیسامید در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی و کلیوی باید احتیاط کرد (به بخش "فارماکولوژی بالینی"، بخش جمعیت های خاص مراجعه کنید. سنگ کلیه: از بین 991 بیمار تحت درمان در طول توسعه زونیسامید، 40 بیمار (4٪) مبتلا به صرع که زونیزامید دریافت کرده بودند، سنگ کلیه از نظر بالینی ممکن یا تایید شده (مانند علائم بالینی، سونوگرافی و غیره) ایجاد کردند که نرخ 34 در هر 1000 بیمار-سال مواجهه (40 بیمار با 116 سال مواجهه) است. از این تعداد، 12 مورد علامت دار بودند و 28 مورد به عنوان سنگ کلیه احتمالی بر اساس تشخیص سونوگرافی توصیف شدند. در 9 بیمار، تشخیص با عبور سنگ یا با یافته قطعی سونوگرافی تایید شد. میزان بروز سنگ کلیه 28.7 در 1000 بیمار-سال مواجهه در شش ماه اول، 62.6 در 1000 بیمار-سال مواجهه بین 6 تا 12 ماه و 24.3 در هر 1000 بیمار-سال مواجهه پس از 12 ماه استفاده بود. هیچ اطلاعات هنجاری سونوگرافی برای جمعیت عمومی یا بیماران مبتلا به صرع در دسترس نیست. اگرچه ممکن است اهمیت بالینی یافته های سونوگرافی قطعی نباشد، ایجاد نفرولیتیازیس ممکن است با اسیدوز متابولیک مرتبط باشد (به بخش فرعی مراجعه کنید). سنگ های مورد تجزیه و تحلیل از نمک های کلسیم یا اورات تشکیل شده اند. به طور کلی، افزایش مصرف مایعات و خروجی ادرار می تواند به کاهش خطر تشکیل سنگ کمک کند، به ویژه در کسانی که عوامل خطر مستعد کننده دارند. با این حال، مشخص نیست که آیا این اقدامات خطر تشکیل سنگ را در بیماران تحت درمان با زونیسامید کاهش می دهد یا خیر. اگرچه در بیماران اطفال تایید نشده است، یافته های سونوگرافی منطبق با نفرولیتیازیس نیز در 8 درصد از زیرمجموعه ای از بیماران اطفال تحت درمان با زونیسامید که حداقل یک سونوگرافی کلیوی در برنامه توسعه بالینی انجام شده بود شناسایی شد. بروز سنگ کلیه به عنوان یک عارضه جانبی 3 درصد بود (به بخش فرعی مراجعه کنید). تأثیر بر عملکرد کلیه: در چندین مطالعه بالینی، زونیسامید با افزایش معنی‌دار آماری 8 درصدی نسبت به سطح پایه کراتینین سرم و نیتروژن اوره خون (BUN) در مقایسه با عدم تغییر اساساً در بیماران دارونما همراه بود. به نظر می رسید که افزایش در طول زمان ادامه داشته باشد، اما پیشرونده نبود. این به عنوان یک اثر بر نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) تفسیر شده است. هیچ قسمتی از نارسایی حاد کلیوی غیرقابل توضیح در توسعه بالینی در ایالات متحده، اروپا یا ژاپن وجود نداشت. کاهش GFR در 4 هفته اول درمان ظاهر شد. در یک مطالعه 30 روزه، GFR طی 2 تا 3 هفته پس از قطع دارو به حالت اولیه بازگشت. هیچ اطلاعاتی در مورد برگشت پذیری، پس از قطع دارو، اثرات بر GFR پس از مصرف طولانی مدت وجود ندارد. در بیمارانی که دچار نارسایی حاد کلیوی یا افزایش مداوم بالینی قابل توجه در غلظت کراتینین/BUN می شوند، مصرف زونیسامید باید قطع شود. زونیسامید نباید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (تخمین GFR کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه) استفاده شود زیرا تجربه کافی در مورد دوز دارو و مسمومیت وجود ندارد. وضعیت صرع: تخمین بروز صرع وضعیت اضطراری درمان در بیماران تحت درمان با زونیسامید دشوار است زیرا یک تعریف استاندارد به کار گرفته نشده است. با این وجود، در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، 1.1 درصد از بیماران تحت درمان با زونیسامید، در مقایسه با هیچ‌یک از بیمارانی که با دارونما تحت درمان قرار نگرفته بودند، رویدادی به‌عنوان وضعیت صرع داشتند. در میان بیماران تحت درمان با زونیسامید در تمام مطالعات صرع (کنترل شده و کنترل نشده)، 1٪ از بیماران یک رویداد به عنوان وضعیت صرع گزارش شده بودند. اطلاعات برای بیماران: بیماران را از در دسترس بودن یک راهنمای دارویی مطلع کنید و به آنها آموزش دهید که قبل از مصرف زونیسامید راهنمای دارویی را مطالعه کنند. به بیماران آموزش دهید که زونیسامید را فقط طبق تجویز مصرف کنند. به بیماران به شرح زیر توصیه کنید: (به راهنمای دارو مراجعه کنید) زونیسامید ممکن است باعث خواب آلودگی شود، به خصوص در دوزهای بالاتر. باید به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد زونیسامید برای تعیین اینکه آیا این دارو بر عملکرد آنها تأثیر می‌گذارد یا نه، رانندگی نکنند یا ماشین‌های پیچیده دیگر را کار نکنند. به دلیل پتانسیل زونیسامید برای ایجاد افسردگی CNS، و همچنین سایر عوارض جانبی شناختی و/یا عصبی، زونیسامید در صورت استفاده همراه با الکل یا سایر داروهای مضعف CNS باید با احتیاط مصرف شود. در صورت ایجاد بثورات پوستی، بیماران باید فوراً با پزشک خود تماس بگیرند (به بخش هشدارها، واکنش های جدی پوستی مراجعه کنید). به بیماران دستور دهید در صورت مشاهده تاری دید، اختلالات بینایی یا درد اطراف چشم، فوراً به دنبال مراقبت پزشکی باشند (به بخش هشدارها، نزدیک بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه مراجعه کنید). در صورت بروز علائم یا علائمی مانند کمردرد ناگهانی، درد شکم و/یا وجود خون در ادرار که می تواند نشان دهنده سنگ کلیه باشد، بیماران باید فوراً با پزشک خود تماس بگیرند. افزایش مصرف مایعات و برون ده ادرار ممکن است خطر تشکیل سنگ را کاهش دهد، به ویژه در کسانی که عوامل خطر مستعد کننده سنگ را دارند (به احتیاط ها، زیربخش سنگ کلیه مراجعه کنید). اگر کودکی زونیسامید مصرف کرده است و طبق معمول با یا بدون تب عرق نمی کند، بیماران باید فوراً با پزشک خود تماس بگیرند (به بخش هشدارها، اولیگوهیدروزیس و هایپرترمی در بیماران اطفال مراجعه کنید). از آنجایی که زونیسامید می تواند عوارض خونی ایجاد کند، بیماران در صورت بروز تب، گلودرد، زخم دهان یا کبودی آسان باید فوراً با پزشک خود تماس بگیرند (به بخش هشدارها، رویدادهای جدی هماتولوژیک مراجعه کنید). به بیماران و مراقبان توصیه کنید که AEDها، از جمله زونیسامید، ممکن است خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش دهند و آنها را در مورد نیاز به هوشیاری برای ظهور یا بدتر شدن علائم افسردگی، هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار، یا ظهور افکار، رفتار یا افکار خودکشی در مورد آسیب رساندن به خود توصیه کنید. رفتارهای نگران کننده باید فوراً به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش شود (به بخش هشدارها، رفتار خودکشی و افکار خودکشی مراجعه کنید). به بیماران در مورد احتمال بروز هیپرآمونمی با یا بدون آنسفالوپاتی هشدار دهید. اگرچه هیپرآمونمی ممکن است بدون علامت باشد، علائم بالینی آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک اغلب شامل تغییرات حاد در سطح هوشیاری و/یا عملکرد شناختی همراه با بی حالی و/یا استفراغ است. به بیماران دستور دهید در صورت بروز بی‌حالی، استفراغ یا تغییر وضعیت ذهنی غیرقابل توضیح با پزشک خود تماس بگیرند (به بخش هشدارها، هیپرآمونمی و انسفالوپاتی مراجعه کنید). اسیدوز (به بخش هشدارها، اسیدوز متابولیک مراجعه کنید). مانند سایر داروهای AED، اگر بیماران قصد بارداری دارند یا در طول درمان با زونیسامید باردار هستند، باید با پزشک خود تماس بگیرند. اگر بیماران قصد شیردهی یا شیر دادن به نوزادی را دارند، باید به پزشک خود اطلاع دهند (به بخش احتیاط ها، استفاده در مادران شیرده مراجعه کنید). بیماران را تشویق کنید تا در صورت باردار شدن در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. این رجیستری اطلاعاتی در مورد ایمنی داروهای ضد صرع در دوران بارداری جمع آوری می کند. برای ثبت نام، بیماران می توانند با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 تماس بگیرند (به بخش فرعی مراجعه کنید). تست های آزمایشگاهی: در چندین مطالعه بالینی، زونیسامید با افزایش میانگین غلظت کراتینین سرم و نیتروژن اوره خون (BUN) تقریباً 8 درصد بیش از اندازه گیری پایه همراه بود. باید به نظارت دوره ای عملکرد کلیه توجه شود (به بخش احتیاط ها، تأثیر بر عملکرد کلیه مراجعه کنید). زونیسامید کلرید سرم و آلکالین فسفاتاز را افزایش می دهد و بی کربنات سرم (به بخش فرعی)، فسفر، کلسیم و آلبومین را کاهش می دهد. تداخلات دارویی با داروهای مضعف CNS: تجویز همزمان زونیسامید و الکل یا سایر داروهای مضعف CNS در مطالعات بالینی مورد ارزیابی قرار نگرفته است. به دلیل پتانسیل زونیسامید برای ایجاد افسردگی CNS، و همچنین سایر عوارض جانبی شناختی و/یا عصبی، زونیسامید در صورت استفاده همراه با الکل یا سایر داروهای مضعف CNS باید با احتیاط مصرف شود. سایر مهارکننده های کربنیک انیدراز: مصرف همزمان زونیسامید، یک مهارکننده کربنیک انیدراز، با هر مهارکننده دیگر کربنیک انیدراز (مانند. توپیرامات، استازولامید یا دی کلرفنامید)، ممکن است شدت اسیدوز متابولیک را افزایش دهد و همچنین ممکن است خطر تشکیل سنگ کلیه یا خطر هیپرآمونمی را افزایش دهد. بنابراین، اگر زونیسامید همزمان با یک مهارکننده کربنیک انیدراز دیگر تجویز شود، بیمار باید از نظر ظاهر یا بدتر شدن اسیدوز متابولیک تحت نظر باشد (به بخش فارماکولوژی بالینی، تداخلات زونیسامید با سایر مهارکننده‌های کربنیک آنهیدراز و هشدارها، هیپراسیدوسیپرآملوازمی و ساب انحراف خون مراجعه کنید. زیربخش). سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری: هیچ شواهدی دال بر سرطان زایی در موش ها یا موش ها به دنبال تجویز رژیم غذایی زونیسامید به مدت دو سال در دوزهای تا 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یافت نشد. در موش ها، این دوز تقریباً معادل حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 400 میلی گرم در روز بر اساس میلی گرم بر متر مربع است. در موش‌ها، این دوز 1 تا 2 برابر MRHD بر اساس mg/m2 است. Zonisamide در یک روش آزمایشگاهی انحراف کروموزومی در سلول های CHL جهش زا بود. زونیسامید در سایر سنجش‌های آزمایشگاهی (آمز، سنجش tk لنفوم موش، انحراف کروموزومی در لنفوسیت‌های انسانی) یا در سنجش سیتوژنتیک مغز استخوان موش صحرایی در داخل بدن، جهش‌زا یا کلاستوژنیک نبود. موش‌های تحت درمان با زونیسامید (20، 60 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم) قبل از جفت‌گیری و در طول مرحله اولیه بارداری، علائم سمیت تولید مثلی (کاهش جسم زرد، لانه‌گزینی و جنین‌های زنده) را در تمام دوزها نشان دادند. دوز پایین در این مطالعه تقریباً 0.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) بر اساس mg/m2 است. بارداری: (به بخش فرعی مراجعه کنید): زونیسامید بر اساس داده های بالینی و غیر بالینی ممکن است عوارض جانبی جدی روی جنین ایجاد کند. زونیسامید در چندین گونه جانوری تراتوژن بود. درمان زونیسامید باعث اسیدوز متابولیک در انسان می شود. اثر اسیدوز متابولیک ناشی از زونیسامید در بارداری مطالعه نشده است. با این حال، اسیدوز متابولیک در بارداری (به دلایل دیگر) ممکن است با کاهش رشد جنین، کاهش اکسیژن رسانی جنین و مرگ جنین همراه باشد و ممکن است بر توانایی جنین برای تحمل زایمان تأثیر بگذارد. بیماران باردار باید از نظر اسیدوز متابولیک تحت نظر باشند و مانند حالت غیر باردار درمان شوند. (به بخش فرعی مراجعه کنید). نوزادان مادرانی که تحت درمان با زونیزامید هستند، باید از نظر اسیدوز متابولیک تحت نظر باشند، زیرا زونیسامید به جنین منتقل می شود و احتمال وقوع اسیدوز متابولیک گذرا پس از تولد وجود دارد. اسیدوز متابولیک گذرا در نوزادان متولد شده از مادران تحت درمان با مهارکننده های کربنیک انیدراز متفاوت گزارش شده است. زونیسامید در موش‌ها، موش‌ها و سگ‌ها تراتوژن و در میمون‌ها کشنده بود. ناهنجاری های جنینی یا مرگ جنینی جنینی در این گونه ها در دوز زونیسامید و سطوح پلاسمایی مادر مشابه یا کمتر از سطوح درمانی در انسان رخ داده است که نشان می دهد مصرف این دارو در بارداری خطر قابل توجهی برای جنین دارد. انواع ناهنجاری های خارجی، احشایی و اسکلتی در حیوانات با قرار گرفتن در معرض زونیسامید قبل از تولد ایجاد شد. نقایص قلبی عروقی در هر دو موش و سگ برجسته بود. پس از تجویز زونیسامید (10، 30 یا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به سگ های باردار در طول اندام زایی، افزایش بروز ناهنجاری های قلبی عروقی جنین (نقایص سپتوم بطنی، کاردیومگالی، ناهنجاری های دریچه ای و شریانی مختلف) در دوزهای 30 میلی گرم در هر کیلوگرم یا افزایش یافت. دوز اثر کم برای ناهنجاری ها حداکثر سطح زونیسامید پلاسمایی مادر (25 میکروگرم در میلی لیتر) را حدود 0.5 برابر بالاترین سطح پلاسمایی اندازه گیری شده در بیمارانی که حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 400 میلی گرم در روز را دریافت می کردند، ایجاد کرد. در سگ‌ها، ناهنجاری‌های قلبی عروقی تقریباً در 50 درصد از تمام جنین‌هایی که در معرض دوز بالا قرار گرفتند، مشاهده شد که با سطوح پلاسمایی مادر (44 میکروگرم در میلی‌لیتر) تقریباً برابر با بالاترین سطوح اندازه‌گیری شده در انسان‌های دریافت‌کننده MRHD بود. بروز ناهنجاری‌های اسکلتی نیز در دوز بالا افزایش یافت و در این مطالعه تاخیر رشد جنین و افزایش فراوانی تغییرات اسکلتی در تمام دوزها مشاهده شد. دوز پایین باعث ایجاد سطوح پلاسمایی مادر (12 میکروگرم در میلی لیتر) در حدود 0.25 برابر بالاترین سطح انسان می شود. در میمون‌های سینومولگوس، تجویز زونیسامید (10 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به حیوانات باردار در طول اندام‌زایی منجر به مرگ جنین و جنین در هر دو دوز شد. این احتمال که این مرگ‌ها به دلیل ناهنجاری‌ها بوده است را نمی‌توان رد کرد. کمترین دوز جنین کشنده در میمون ها با اوج سطح زونیسامید پلاسمایی مادر (5 میکروگرم در میلی لیتر) تقریباً 0.1 برابر بالاترین سطح اندازه گیری شده در بیماران در MRHD همراه بود. در یک مطالعه رشد جنین و جنین موش، درمان حیوانات باردار با زونیسامید (125، 250، یا 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره اندام زایی منجر به افزایش بروز ناهنجاری های جنینی (نقایص اسکلتی و/یا جمجمه-صورتی) در تمام دوزهای آزمایش شده شد. دوز پایین در این مطالعه تقریباً 1.5 برابر MRHD بر اساس mg/m2 است. در موش‌های صحرایی، افزایش فراوانی ناهنجاری‌ها (نقایص قلبی عروقی) و تغییرات (طناب‌های پایدار بافت تیموس، کاهش استخوان‌سازی اسکلتی) در بین فرزندان سدهای تحت درمان با زونیزامید (20، 60، یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در تمام اندام‌زایی مشاهده شد. دوز اثر کم تقریباً 0.5 برابر MRHD بر اساس mg/m2 است. مرگ پری ناتال در میان فرزندان موش‌های تحت درمان با زونیسامید (10، 30 یا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از اواخر دوران بارداری تا از شیر گرفتن در دوز بالا یا تقریباً 1.4 برابر MRHD بر اساس mg/m2 افزایش یافت. سطح بدون تأثیر mg/kg/day 30 تقریباً 0.7 برابر MRHD بر اساس mg/m2 است. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. زونیسامید فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. برای ارائه اطلاعات در مورد اثرات قرار گرفتن در معرض زونیسامید داخل رحمی، به پزشکان توصیه می شود که به بیماران بارداری که زونیسامید مصرف می کنند، در دفتر ثبت بارداری NAAED توصیه کنند. این کار با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 قابل انجام است و باید توسط خود بیماران انجام شود. اطلاعات مربوط به رجیستری را نیز می توانید در وب سایت http://www.aedpregnancyregistry.org/ بیابید. زایمان و زایمان: اثر زونیسامید بر زایمان و زایمان در انسان مشخص نیست. مصرف در مادران شیرده: زونیسامید در شیر انسان دفع می شود. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از زونیسامید، با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، باید تصمیم گرفت که شیردهی را قطع کند یا دارو را قطع کند. استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی زونیسامید در کودکان زیر 16 سال ثابت نشده است. نزدیک بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه در بیماران اطفال گزارش شده است (به بخش هشدارها، نزدیک بینی حاد و گلوکوم با زاویه بسته ثانویه مراجعه کنید). مواردی از اولیگوهیدروزیس و هیپرپیرکسی گزارش شده است (به بخش هشدارها، اولیگوهیدروز و هیپرترمی در بیماران اطفال مراجعه کنید). هیپرآمونمی همراه با آنسفالوپاتی در بیماران اطفال گزارش شده است (به بخش هشدارها، هیپرآمونمی و انسفالوپاتی مراجعه کنید). اسیدوز متابولیک مزمن درمان نشده در بیماران اطفال ممکن است باعث نفرولیتیازیس و/یا نفروکلسینوز، پوکی استخوان و/یا استئومالاسی (بالقوه منجر به راشیتیسم) شود و ممکن است نرخ رشد را کاهش دهد. کاهش سرعت رشد ممکن است در نهایت حداکثر قد به دست آمده را کاهش دهد. اثر زونیسامید بر رشد و عواقب مربوط به استخوان به طور سیستماتیک بررسی نشده است. استفاده در سالمندان: پارامترهای فارماکوکینتیک تک دوز در داوطلبان سالم سالمند و جوان مشابه است (به بخش فارماکولوژی بالینی، زیربخش جمعیت های خاص مراجعه کنید). مطالعات بالینی زونیسامید شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

شایع‌ترین واکنش‌های جانبی زونیسامید (با بروز حداقل 4 درصد بیشتر از دارونما) در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده و نشان داده شده به ترتیب نزولی، خواب‌آلودگی، بی‌اشتهایی، سرگیجه، آتاکسی، بی‌قراری/تحریک‌پذیری و مشکل در حافظه و/یا تمرکز بود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، 12 درصد از بیمارانی که زونیسامید را به‌عنوان درمان کمکی دریافت می‌کردند، به دلیل یک واکنش جانبی در مقایسه با 6 درصد که دارونما دریافت می‌کردند، قطع کردند. تقریباً 21 درصد از 1336 بیمار مبتلا به صرع که در مطالعات بالینی زونیسامید دریافت کردند، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع شد عبارت بودند از: خواب آلودگی، خستگی و/یا آتاکسی (6%)، بی اشتهایی (3%)، مشکل در تمرکز (2%)، مشکل در حافظه، کند شدن ذهن، تهوع/استفراغ (2%) و کاهش وزن (1%). بسیاری از این عوارض جانبی وابسته به دوز بودند (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). بروز واکنش های نامطلوب در کارآزمایی های بالینی کنترل شده: جدول 4 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 2٪ از بیماران تحت درمان با زونیزامید در کارآزمایی های بالینی کنترل شده رخ داده است که از نظر عددی در گروه زونیسامید شایع تر بودند. در این مطالعات، زونیسامید یا دارونما به درمان فعلی AED بیمار اضافه شد. جدول 4. واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های تکمیلی و کنترل‌شده با دارونما (رویدادهایی که در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با زونیسامید رخ داده و در بیماران تحت درمان با زونیزامید بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است) سردرد کامل 10 8 درد شکم 6 3 سندرم آنفولانزا 4 3 بی اشتهایی گوارشی 13 6 تهوع 9 6 اسهال 5 2 سوء هاضمه 3 1 یبوست 2 1 خشکی دهان 2 1 اکیموز خونی و لنفاوی 2 1 کاهش وزن متابولیک و تغذیه ای 3 2 سیستم عصبی سرگیجه 13 7 آتاکسی 6 1 نیستاگموس 4 PARSIACH 4 21 اختلال عملکرد شناختی تغییر عملکرد شناختی سردرگمی 6 3 مشکل در تمرکز 6 2 مشکل با حافظه 6 2 کندی ذهنی 4 2 اختلال عملکرد اعصاب و روان و شناختی - رفتاری ناهنجاری ها (غیر مرتبط با روان پریشی) بی قراری/تحریک پذیری 9 4 افسردگی 6 3 بی خوابی 6 3 اضطراب 3 2 عصبی 2 1 اعصاب روانپزشکی و اختلالات شناختی - رفتاری - رفتاری رفتار اسکیزوفرنی/اسکیزوفرنیک 2 0 اختلال عملکرد عصبی و شناختی- افسردگی CNS خواب آلودگی 17 7 خستگی 8 6 خستگی 7 5 عصب روانپزشکی و شناختی اختلال عملکرد- ناهنجاری های گفتار و زبان ناهنجاری های گفتاری 5 2 مشکلات در بیان کلامی 2 <1 رینیت تنفسی 2 1 پوست و ضمائم راش 3 2 حواس خاص Diplopia Perversion 63 کارآزمایی‌ها: زونیسامید در طول تمام کارآزمایی‌های بالینی بر روی 1598 نفر تجویز شده است که فقط برخی از آنها با دارونما کنترل شده بودند. فرکانس ها نشان دهنده نسبت 1598 فردی است که در معرض زونیسامید قرار گرفته اند که حداقل در یک موقعیت یک رویداد را تجربه کرده اند. همه رویدادها گنجانده شده‌اند به جز مواردی که قبلاً در جدول قبلی فهرست شده‌اند یا در هشدارها یا اقدامات احتیاطی مورد بحث قرار گرفته‌اند، رویدادهای بی‌اهمیت، آن‌هایی که بیش از حد عمومی برای اطلاع‌رسانی نیستند، و آن‌هایی که به طور منطقی با زونیسامید مرتبط نیستند. رویدادها بیشتر در هر دسته طبقه‌بندی می‌شوند و به ترتیب کاهش فراوانی به شرح زیر فهرست می‌شوند: مکرر در حداقل 1:100 بیمار رخ می‌دهد. به ندرت در 1:100 تا 1:1000 بیمار رخ می دهد. نادر در کمتر از 1:1000 بیمار رخ می دهد. بدن به عنوان یک کل: مکرر: آسیب تصادفی، آستنی. به ندرت: درد قفسه سینه، درد پهلو، بی حالی، واکنش آلرژیک، ادم صورت، سفتی گردن. نادر: لوپوس اریتماتوز. قلبی عروقی: به ندرت: تپش قلب، تاکی کاردی، نارسایی عروقی، افت فشار خون، فشار خون بالا، ترومبوفلبیت، سنکوپ، برادی کاردی. نادر: فیبریلاسیون دهلیزی، نارسایی قلبی، آمبولی ریوی، اکستراسیستول بطنی. دستگاه گوارش: مکرر: استفراغ. نادر: نفخ، ورم لثه، هیپرپلازی لثه، گاستریت، گاستروانتریت، استوماتیت، سنگ کلیه، گلوسیت، ملنا، خونریزی رکتوم، استوماتیت اولسراتیو، زخم معده و دوازدهه، دیسفاژی، خونریزی لثه. نادر: کلانژیت، هماتمز، کوله سیستیت، زردی کلستاتیک، کولیت، اثنی عشر، ازوفاژیت، بی اختیاری مدفوع، زخم دهان. هماتولوژیک و لنفاوی: نادر: لکوپنی، کم خونی، نقص ایمنی، لنفادنوپاتی. نادر: ترومبوسیتوپنی، کم خونی میکروسیتیک، پتشی. متابولیک و تغذیه: به ندرت: ادم محیطی، افزایش وزن، ادم، تشنگی، کم آبی بدن. نادر: هیپوگلیسمی، هیپوناترمی، افزایش لاکتیک دهیدروژناز، افزایش SGOT، افزایش SGPT. عضلانی اسکلتی: به ندرت: گرفتگی عضلات پا، میالژی، میاستنی، آرترالژی، آرتریت. سیستم عصبی: مکرر: لرزش، تشنج، راه رفتن غیرطبیعی، بیهوشی، ناهماهنگی. به ندرت: هیپرتونی، پرش، رویاهای غیرطبیعی، سرگیجه، کاهش میل جنسی، نوروپاتی، هیپرکینزی، اختلال حرکتی، دیس آرتری، تصادف عروق مغزی، هیپوتونی، نوریت محیطی، افزایش رفلکس. نادر: دیسکینزی، دیستونی، آنسفالوپاتی، فلج صورت، هیپوکینزی، هیپراستزی، میوکلونوس، بحران چشمی. ناهنجاری های رفتاری - غیر مرتبط با روان پریشی: نادر: سرخوشی. تنفسی: مکرر: فارنژیت، افزایش سرفه. نادر: تنگی نفس. نادر: آپنه، هموپتیزی. پوست و ضمائم: مکرر: خارش. نادر: بثورات ماکولوپاپولار، آکنه، آلوپسی، خشکی پوست، تعریق، اگزما، کهیر، هیرسوتیسم، بثورات پوسچولار، بثورات وزیکولوبولوز. حواس خاص: مکرر: آمبلیوپی، وزوز گوش. نادر: ورم ملتحمه، پاروسمی، ناشنوایی، نقص میدان بینایی، گلوکوم. نادر: فتوفوبیا، عنبیه. دستگاه ادراری تناسلی: به ندرت: تکرر ادرار، سوزش ادرار، بی اختیاری ادرار، هماچوری، ناتوانی جنسی، احتباس ادرار، فوریت ادرار، آمنوره، پلی اوری، شب ادراری. نادر: آلبومینوری، شب ادراری، درد مثانه، جرم مثانه، ژنیکوماستی، ورم پستان، منوراژی.

مکانیسم اثر: مکانیسم(های) دقیقی که زونیسامید از طریق آن اثر ضد تشنج خود را اعمال می کند ناشناخته است. Zonisamide فعالیت ضد تشنجی را در چندین مدل تجربی نشان داد. در حیوانات، زونیسامید در برابر تشنج‌های تونیک ناشی از الکتروشوک حداکثری مؤثر بود، اما در برابر تشنج‌های کلونیک ناشی از پنتیلن تترازول زیر جلدی مؤثر نبود. Zonisamide آستانه تشنج عمومی را در مدل موش کیندلد افزایش داد و مدت تشنج کانونی قشر ناشی از تحریک الکتریکی قشر بینایی در گربه ها را کاهش داد. علاوه بر این، زونیسامید هم میخ‌های اینترکتال و هم تشنج‌های عمومی‌شده ثانویه را که با کاربرد قشر ژل اسید تنگستیک در موش‌ها یا انجماد قشر مغز در گربه‌ها ایجاد می‌شد، سرکوب کرد. ارتباط این مدل ها با صرع انسانی ناشناخته است. زونیسامید ممکن است این اثرات را از طریق اثر در کانال های سدیم و کلسیم ایجاد کند. مطالعات فارماکولوژیک آزمایشگاهی نشان می‌دهد که زونیسامید کانال‌های سدیم را مسدود می‌کند و جریان‌های داخلی گذرا و وابسته به ولتاژ (جریان‌های Ca2+ نوع T) را کاهش می‌دهد، در نتیجه غشاهای عصبی را تثبیت می‌کند و همگام‌سازی نورون‌ها را سرکوب می‌کند. مطالعات اتصال آزمایشگاهی نشان داده‌اند که زونیسامید به کمپلکس یونوفور گیرنده گابا/بنزودیازپین به روش آلوستریک متصل می‌شود که تغییری در شار کلرید ایجاد نمی‌کند. سایر مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که زونیسامید (10 تا 30 میکروگرم در میلی‌لیتر) فعالیت الکتریکی ناشی از سیناپسی را بدون تأثیر بر پاسخ‌های GABA یا گلوتامات پس سیناپسی (نرون‌های نخاعی موش کشت شده) یا جذب عصبی یا گلیالی [3H]-GABAs هیپوکامپالیک (Hippocampallic) سرکوب می‌کند. بنابراین، به نظر نمی رسد زونیسامید فعالیت سیناپسی گابا را تقویت کند. مطالعات میکرودیالیز in vivo نشان داد که زونیسامید انتقال عصبی دوپامینرژیک و سروتونرژیک را تسهیل می کند. زونیسامید یک مهارکننده کربنیک انیدراز است. سهم این اثر دارویی در اثرات درمانی زونیسامید ناشناخته است. با این حال، زونیسامید به عنوان یک مهارکننده کربنیک انیدراز ممکن است باعث اسیدوز متابولیک شود (به بخش فرعی مراجعه کنید). فارماکوکینتیک: جذب پس از دوز 200 تا 400 میلی گرم زونیسامید خوراکی، حداکثر غلظت پلاسمایی (محدوده: 2 تا 5 میکروگرم در میلی لیتر) در داوطلبان عادی طی 2 تا 6 ساعت رخ می دهد. در حضور غذا، زمان رسیدن به حداکثر غلظت به تاخیر می افتد. در 4 تا 6 ساعت رخ می دهد، اما غذا تاثیری بر فراهمی زیستی زونیسامید ندارد. جذب زونیسامید متناسب با دوز در محدوده 200 تا 400 میلی گرم است. با این حال، Cmax و AUC به طور نامتناسبی در 800 میلی گرم افزایش می یابد، که احتمالاً به دلیل اتصال اشباع زونیسامید به گلبول های قرمز خون است. پس از رسیدن به دوز پایدار، حالت پایدار در عرض 14 روز حاصل می شود. توزیع حجم ظاهری توزیع (V/F) زونیسامید حدود 1.45 L/kg به دنبال دوز خوراکی 400 میلی گرم است. زونیسامید در غلظت های 1 تا 7 میکروگرم در میلی لیتر تقریباً 40٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. زونیسامید به طور گسترده به گلبول های قرمز متصل می شود و در نتیجه غلظت زونیسامید در گلبول های قرمز هشت برابر بیشتر از پلاسما است. اتصال پروتئین زونیزامید در حضور غلظت های درمانی فنی توئین، فنوباربیتال یا کاربامازپین بی تاثیر است. متابولیسم و ​​دفع پس از تجویز خوراکی 14 C-zonisamide به داوطلبان سالم، فقط زونیسامید در پلاسما شناسایی شد. زونیسامید عمدتاً به عنوان داروی اصلی و گلوکورونید یک متابولیت از طریق ادرار دفع می شود. پس از دوزهای متعدد، 62 درصد از دوز نشاندار شده رادیویی در ادرار و 3 درصد در مدفوع تا روز 10 بازیابی شد. زونیسامید تحت استیلاسیون توسط N-استیل-ترانسفرازها برای تشکیل N-استیل زونیسامید و احیا برای تشکیل متابولیت حلقه باز، 2-سولفاموئیل استیل فنل (SMAP) قرار می گیرد. از دوز دفع شده، 35٪ به عنوان زونیزامید، 15٪ به عنوان N-استیل زونیسامید، و 50٪ به عنوان گلوکورونید SMAP بازیابی شد. کاهش زونیسامید به SMAP توسط ایزوآنزیم 3A4 سیتوکروم P450 (CYP3A4) انجام می شود. زونیسامید متابولیسم خود را القا نمی کند. کلیرانس پلاسمایی زونیسامید خوراکی در بیمارانی که داروهای ضد صرع (AEDs) القاء کننده آنزیم دریافت نمی کنند، تقریباً 0.30 تا 0.35 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم است. ترخیص کالا از گمرک زونیسامید در بیمارانی که همزمان AEDهای القا کننده آنزیم مصرف می کنند به 0.5 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم افزایش می یابد. پس از تجویز تک دوز، کلیرانس کلیوی زونیسامید تقریباً 3.5 میلی لیتر در دقیقه است. پاکسازی دوز خوراکی زونیسامید از گلبول های قرمز 2 میلی لیتر در دقیقه است. نیمه عمر زونیسامید در پلاسما تقریباً 63 ساعت است. نیمه عمر زونیسامید در گلبول های قرمز تقریباً 105 ساعت است. جمعیت های خاص: نارسایی کلیوی: دوزهای 300 میلی گرمی زونیسامید تنها به سه گروه از داوطلبان داده شد. گروه 1 یک گروه سالم با کلیرانس کراتینین بین 70 تا 152 میلی لیتر در دقیقه بود. گروه 2 و گروه 3 به ترتیب دارای کلیرانس کراتینین بین 14.5 تا 59 میلی لیتر در دقیقه و 10 تا 20 میلی لیتر در دقیقه بودند. کلیرانس کلیوی زونیسامید با کاهش عملکرد کلیه کاهش یافت (به ترتیب 3.42، 2.50، 2.23 میلی لیتر در دقیقه). نارسایی بارز کلیوی (کلرانس کراتینین کمتر از 20 میلی لیتر در دقیقه) با افزایش AUC زونیسامید به میزان 35% همراه بود (به بخش دوز و تجویز مراجعه کنید). نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک زونیسامید در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد مورد مطالعه قرار نگرفته است (به بخش دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). سن: فارماکوکینتیک یک دوز واحد 300 میلی گرمی زونیسامید در افراد جوان (میانگین سنی 28 سال) و افراد مسن (میانگین سنی 69 سال) مشابه بود. جنسیت و نژاد: اطلاعاتی در مورد تأثیر جنسیت و نژاد بر فارماکوکینتیک زونیسامید در دسترس نیست. اثرات زونیزامید بر آنزیم‌های سیتوکروم P450 مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم‌های کبد انسان مهار ناچیز (<25%) ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 1A2، 2A6، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، 2D6، 2E1، و تقریباً در سطوح 2E1، 2B3 را نشان می‌دهد. دو برابر یا بیشتر از غلظت‌های سرمی مرتبط بالینی پیوند ناپذیر. بنابراین، انتظار نمی رود زونیسامید بر فارماکوکینتیک سایر داروها از طریق مکانیسم های واسطه سیتوکروم P450 تأثیر بگذارد. احتمال تأثیر زونیسامید بر سایر داروها داروهای ضد صرع در بیماران مبتلا به صرع، دوز در حالت پایدار با زونیزامید هیچ اثر فارماکوکینتیک بالینی مرتبطی بر کاربامازپین، لاموتریژین، فنی توئین یا سدیم والپروات نداشت. داروهای ضد بارداری خوراکی در افراد سالم، دوز حالت پایدار با زونیسامید بر غلظت سرمی اتینیل استرادیول یا نورتی استرون در یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی تأثیری نداشت. سوبستراهای CYP2D6 تجویز همزمان دوزهای متعدد زونیسامید تا 400 میلی گرم در روز با دوزهای منفرد 50 میلی گرم دزیپرامین تأثیر قابل توجهی بر پارامترهای فارماکوکینتیک دزیپرامین، یک داروی کاوشگر برای فعالیت CYP2D6 نداشت. بستر P-gp یک مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که زونیسامید یک مهارکننده ضعیف P-gp (MDR1) با IC 50 267 میکرومول در لیتر است. یک پتانسیل نظری برای زونیسامید وجود دارد که بر فارماکوکینتیک داروهایی که سوبستراهای P-gp هستند تأثیر بگذارد. هنگام شروع یا توقف زونیزامید یا تغییر دوز زونیزامید در بیمارانی که داروهایی را که سوبستراهای P-gp هستند (مانند دیگوکسین، کینیدین) نیز دریافت می کنند، احتیاط می شود. پتانسیل تأثیر فرآورده های دارویی بر زونیسامید داروهای همزمانی که می توانند CYP3A4 یا N-استیل ترانسفرازها را القا یا مهار کنند، ممکن است بر فارماکوکینتیک زونیسامید تأثیر بگذارند. انتظار نمی رود داروهایی که کونژوگاسیون گلوکورونید را مهار یا القاء می کنند بر فارماکوکینتیک زونیزامید تأثیر بگذارند. عدم وجود یک تعامل فارماکوکینتیک بالینی مهم بین زونیسامید و لاموتریژین نشان دهنده پتانسیل کم زونیسامید برای تعامل با موادی است که توسط UDP-GT متابولیزه می شوند. القای CYP3A4: داروهایی که آنزیم های کبدی را القا می کنند، متابولیسم و ​​کلیرانس زونیسامید را افزایش داده و نیمه عمر آن را کاهش می دهند. نیمه عمر زونیسامید پس از دوز 400 میلی گرمی در بیمارانی که به طور همزمان از داروهای AED القاء کننده آنزیم مانند فنی توئین، کاربامازپین یا فنوباربیتال استفاده می کردند بین 27 تا 38 ساعت بود. نیمه عمر زونیسامید در بیمارانی که همزمان از AED غیر آنزیمی القاکننده والپروات استفاده می کردند، 46 ساعت بود. زمانی که زونیسامید به درمان موجود اضافه شود، بعید است که این اثرات از اهمیت بالینی برخوردار باشند. با این حال، در صورتی که مصرف همزمان داروهای ضد صرع یا سایر داروهای القاکننده CYP3A4 قطع شود، دوز تنظیم شود یا تجویز شود، ممکن است تغییراتی در غلظت زونیسامید رخ دهد، ممکن است نیاز به تنظیم دوز زونیسامید باشد. اگر مصرف همزمان با یک القاء کننده قوی CYP3A4 (به عنوان مثال. ریفامپیسین) لازم است، بیمار باید به دقت تحت نظر باشد و دوز زونیسامید و سایر داروهایی که سوبسترای CYP3A4 هستند ممکن است نیاز به تنظیم داشته باشد. مهار CYP3A4: دوز ثابت کتوکونازول (400 میلی گرم در روز) یا سایمتیدین (1200 میلی گرم در روز) هیچ اثر بالینی مرتبطی بر روی فارماکوکینتیک تک دوز زونیسامید داده شده به افراد سالم نداشت. بنابراین، در صورت مصرف همزمان با مهارکننده‌های شناخته شده CYP3A4، تغییر دوز زونیسامید ضروری نیست. تداخلات زونیسامید با سایر مهارکننده های کربنیک انیدراز: مصرف همزمان زونیسامید، یک مهارکننده کربنیک انیدراز، با هر مهارکننده دیگر کربنیک انیدراز (مانند. توپیرامات، استازولامید یا دی کلرفنامید)، ممکن است شدت اسیدوز متابولیک را افزایش دهد و همچنین ممکن است خطر هیپرآمونمی و تشکیل سنگ کلیه را افزایش دهد. بنابراین، اگر زونیسامید همزمان با یک مهارکننده کربنیک انیدراز دیگر تجویز شود، بیمار باید از نظر ظاهر یا بدتر شدن اسیدوز متابولیک تحت نظر باشد (به بخش هشدارها، زیربخش اسیدوز متابولیک و زیربخش هیپرآمونمی و انسفالوپاتی مراجعه کنید). مطالعات بالینی: اثربخشی زونیسامید به عنوان درمان کمکی (اضافه شده به سایر داروهای ضد صرع) در سه کارآزمایی بالینی 3 ماهه دوسوکور، کنترل شده با دارونما، چند مرکزی (دو سوکور) بر روی 499 بیمار مبتلا به تشنج شروع نسبی مقاوم به درمان با یا بدون تعمیم ثانویه ثابت شده است. هر بیمار علیرغم دریافت یک یا دو داروی ضد صرع در غلظت های درمانی، سابقه حداقل چهار حمله نسبی در ماه را داشت. 499 بیمار (209 زن، 290 مرد) در محدوده سنی 13 تا 68 سال با میانگین سنی حدود 35 سال قرار داشتند. در دو مطالعه ایالات متحده، بیش از 80 درصد بیماران قفقازی بودند. 100% بیماران در مطالعه اروپایی قفقازی بودند. زونیسامید یا دارونما به درمان موجود اضافه شد. معیار اولیه اثربخشی کاهش متوسط ​​درصد از پایه در فراوانی تشنج جزئی بود. معیار ثانویه نسبت بیمارانی بود که به کاهش 50 درصدی یا بیشتر تشنج از سطح پایه (پاسخ دهندگان) دست یافتند. نتایج شرح داده شده در زیر برای تمام تشنج های جزئی در جمعیت های قصد درمان است. در مطالعه اول (203 نفر)، همه بیماران یک دوره مشاهده پایه 1 ماهه داشتند، سپس دارونما یا زونیسامید را در یکی از دو رژیم افزایش دوز دریافت کردند. 1) 100 میلی گرم در روز برای پنج هفته، 200 میلی گرم در روز برای یک هفته، 300 میلی گرم در روز برای یک هفته، و سپس 400 میلی گرم در روز برای پنج هفته. یا 2) 100 میلی گرم در روز برای یک هفته، به دنبال آن 200 میلی گرم در روز به مدت پنج هفته، سپس 300 میلی گرم در روز برای یک هفته، سپس 400 میلی گرم در روز به مدت پنج هفته. این طرح امکان مقایسه 100 میلی گرم در مقابل دارونما را در هفته های 1 تا 5 و مقایسه 200 میلی گرم در مقابل دارونما را در هفته های 2 تا 6 فراهم کرد. مقایسه اولیه 400 میلی گرم (هر دو گروه تشدید ترکیبی) در مقابل دارونما در هفته های 8 تا 12 بود. مجموع دوز روزانه دو بار در روز داده شد. تفاوت‌های آماری معنی‌داری در درمان به نفع زونیسامید برای دوزهای 100، 200 و 400 میلی‌گرم در روز مشاهده شد. در مطالعه دوم (152=n) و سوم (138=n)، بیماران 2 تا 3 ماه پایه داشتند، سپس به طور تصادفی به مدت سه ماه به دارونما یا زونیسامید اختصاص داده شدند. زونیسامید با تجویز 100 میلی گرم در روز برای هفته اول، 200 میلی گرم در روز در هفته دوم، سپس 400 میلی گرم در روز به مدت دو هفته معرفی شد، پس از آن دوز (زونیسامید یا دارونما) می تواند در صورت لزوم به حداکثر دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا حداکثر سطح پلاسما 40 میلی گرم در میلی لیتر تنظیم شود. در مطالعه دوم، کل دوز روزانه به عنوان دوز دو بار در روز داده شد. در مطالعه سوم، به صورت تک دوز روزانه داده شد. میانگین دوز نگهدارنده نهایی دریافتی در مطالعات به ترتیب 530 و 430 میلی گرم در روز در مطالعه دوم و سوم بود. هر دو مطالعه تفاوت‌های آماری معنی‌داری را نشان دادند که زونیسامید را برای دوزهای 400 تا 600 میلی‌گرم در روز ترجیح می‌دادند، و تفاوت آشکاری بین دوز یک بار در روز و دو بار در روز (در مطالعات مختلف) وجود نداشت. تجزیه و تحلیل داده‌ها (4 هفته اول) در طول تیتراسیون، تفاوت‌های آماری معنی‌داری را نشان داد که به نفع زونیسامید در دوزهای بین 100 تا 400 میلی‌گرم در روز بود. مقایسه اولیه در هر دو کارآزمایی برای هر دوز در هفته‌های 5 تا 12 بود. جدول 1. درصد کاهش متوسط در تمام تشنج‌های جزئی و درصد پاسخ‌دهندگان در آنالیزهای اثربخشی اولیه: مطالعه آنالیز قصد درمان میانگین درصد کاهش در تشنج‌های نسبی % پاسخ‌دهندگان Zonisamide1 Placebonis = 9 Placebonis n=98 n=72 هفته 8 تا 12: 40.5% 1 9% 41.8% 1 22.2% مطالعه 2: n=69 n=72 n=69 n=72 هفته 5 تا 12: 29.6% 1 -3.2% 29% 15% مطالعه 3: n=67 n=66 n=67 n=66 هفته 5 تا 12: 27.2% 1% 1 -08% 1. در مقایسه با دارونما جدول 2. میانگین درصد کاهش در تمام تشنج های جزئی و درصد پاسخ دهندگان به آنالیزهای دوز در مطالعه 1: گروه دوز تجزیه و تحلیل قصد درمان میانگین درصد کاهش در تشنج های نسبی % پاسخ دهندگان Zonisamide Placebo Zonisamide Placebo 100 تا 400 mg/day: n=112 n=83 n=112 n=83 هفته 1 تا 12: 32.3%* 5.6% 32.1%* 9.6% 100 میلی گرم در روز: n=56 n=80 n=56 n=80 هفته 1 تا 5.7% 1*3% 1. 3% 1*28. 200 میلی گرم در روز: n=55 n=82 n=55 n=82 هفته 2 تا 6: 20.4%* 4% 25.5%* 9.8% * p<0.05 در مقایسه با دارونما شکل 1 نسبت بیمارانی را نشان می دهد (محور X) که درصد کاهش درصد آنها از سطح پایه در نرخ تمام تشنج جزئی حداقل به اندازه آنچه در محور Y در کارآزمایی های دوم و سوم کنترل شده با دارونما نشان داده شده بود نشان می دهد. یک مقدار مثبت در محور Y نشان‌دهنده بهبود نسبت به پایه (یعنی کاهش میزان تشنج) است، در حالی که یک مقدار منفی نشان‌دهنده بدتر شدن از پایه (یعنی افزایش نرخ تشنج) است. بنابراین، در یک نمایشگر از این نوع، منحنی یک درمان موثر به سمت چپ منحنی برای دارونما منتقل می شود. نسبت بیمارانی که به سطح خاصی از کاهش در میزان تشنج دست می‌یابند برای گروه‌های زونیسامید در مقایسه با گروه‌های دارونما به طور مداوم بالاتر بود. به عنوان مثال، شکل 1 نشان می دهد که تقریباً 27٪ از بیماران تحت درمان با زونیسامید کاهش 75٪ یا بیشتر را تجربه کردند، در مقایسه با تقریباً 12٪ در گروه های دارونما. شکل 1 نسبت بیمارانی که به سطوح مختلف کاهش تشنج در گروه های زونیسامید و دارونما در مطالعات 2 و 3 دست می یابند، هیچ تفاوتی در اثربخشی بر اساس سن، جنس یا نژاد، همانطور که با تغییر در فرکانس تشنج از سطح پایه اندازه گیری شد، مشاهده نشد. شکل 1: نسبت بیمارانی که به سطوح مختلف کاهش تشنج در گروه های زونیسامید و دارونما در مطالعات 2 و 3 دست می یابند.