زورانولون

ZURZUVAE برای درمان افسردگی پس از زایمان (PPD) در بزرگسالان نشان داده شده است. ZURZUVAE یک استروئید عصبی فعال گاما آمینوبوتیریک اسید (GABA) یک تعدیل کننده گیرنده مثبت است که برای درمان افسردگی پس از زایمان (PPD) در بزرگسالان نشان داده شده است. (1)

با غذای حاوی چربی مصرف کنید. (2.1) دوز توصیه شده 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در شب به مدت 14 روز است. (2.1) در صورت بروز اثرات مضعف CNS، دوز ممکن است به 40 میلی گرم یک بار در روز کاهش یابد. (2.1) ZURZUVAE را می توان به تنهایی یا به عنوان مکمل درمان ضد افسردگی خوراکی استفاده کرد. (2.1) نارسایی شدید کبدی: دوز توصیه شده 30 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در شب به مدت 14 روز است. (2.3، 8.6) نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید: دوز توصیه شده 30 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در شب به مدت 14 روز است. ( 2.4 , 8.7 )

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده ZURZUVAE 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در عصر به مدت 14 روز است. ZURZUVAE را با غذای حاوی چربی (به عنوان مثال، 400 تا 1000 کالری، 25٪ تا 50٪ چربی) تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر بیماران در دوره 14 روزه اثرات مضعف CNS را تجربه کردند، دوز را به 40 میلی گرم یک بار در روز در عصر در دوره 14 روزه کاهش دهید. ZURZUVAE را می توان به تنهایی یا به عنوان مکمل درمان ضد افسردگی خوراکی استفاده کرد. ایمنی و اثربخشی استفاده از ZURZUVAE بیش از 14 روز در یک دوره درمانی ثابت نشده است.

2.2 تغییرات دوز برای استفاده همزمان با القاء کننده های CYP3A4 یا مهار کننده های CYP3A4 القاء کننده های CYP3A4 از مصرف همزمان ZURZUVAE با القا کننده های CYP3A4 خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (1) مراجعه کنید. مهارکننده‌های CYP3A4 در صورت استفاده همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4، دوز ZURZUVAE را به 30 میلی‌گرم خوراکی یک‌بار در روز در عصر به مدت 14 روز کاهش دهید [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. هنگامی که ZURZUVAE همزمان با یک مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​استفاده می شود، هیچ تغییر دوز توصیه نمی شود.

2.3 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز توصیه شده ZURZUVAE در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) 30 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در شب به مدت 14 روز است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و داروشناسی بالینی (1.2) مراجعه کنید. دوز توصیه شده در بیماران با نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) یا متوسط ​​(Child-Pugh B) مانند بیماران با عملکرد طبیعی کبد است.

2.4 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوز توصیه شده ZURZUVAE در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط یا شدید (eGFR <60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) 30 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در شب به مدت 14 روز است. 12.3)]. دوز توصیه شده در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (eGFR 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) مانند بیماران با عملکرد طبیعی کلیه است.

2.5 توصیه های مربوط به فراموشی دوز اگر یک نوبت عصر ZURZUVAE فراموش شد، نوبت بعدی را در زمان معمول عصر روز بعد مصرف کنید. برای جبران دوز فراموش شده، کپسول اضافی را در همان روز مصرف نکنید. مصرف ZURZUVAE را یک بار در روز تا پایان دوره درمان 14 روزه ادامه دهید.

کپسول: 20 میلی گرم: کلاهک نارنجی روشن، بدنه عاج تا زرد روشن، چاپ شده با "S-217 20mg" روی بدنه کپسول به رنگ مشکی 25 میلی گرم: درپوش نارنجی روشن، بدنه نارنجی روشن، چاپ شده با "S-217 25mg" روی بدنه کپسول در رنگ مشکی 30 میلی گرم چاپ شده با بدنه کپسول 7- نارنجی، چاپ شده با "S-217" با بدنه نارنجی روشن 30 میلی گرم اینچ روی بدنه کپسول در کپسول های مشکی: 20 میلی گرم، 25 میلی گرم و 30 میلی گرم. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

جدول 4 تداخلات دارویی مهم بالینی با ZURZUVAE را نشان می دهد. جدول 4. تداخلات دارویی مهم بالینی با داروهای مضعف CNS ZURZUVAE و تأثیر بالینی الکل به دلیل اثرات افزودنی دارویی، استفاده همزمان از داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، ممکن است باعث اختلال در عملکرد روانی حرکتی یا اثرات مضعف CNS شود. مدیریت اگر استفاده با سایر داروهای مضعف CNS اجتناب ناپذیر است، کاهش دوز را در نظر بگیرید. هنگامی که ZURZUVAE همراه با سایر داروهای CNS یا الکل تجویز می شود، باید احتیاط کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مهارکننده های قوی CYP3A4 تأثیر بالینی مصرف همزمان ZURZUVAE با یک مهارکننده قوی CYP3A4 قرار گرفتن در معرض زورانولون را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با ZURZUVAE را افزایش دهد. مدیریت دوز ZURZUVAE را در صورت استفاده با یک مهارکننده قوی CYP3A4 کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. تأثیر بالینی القاء کننده های CYP3A4 استفاده همزمان از ZURZUVAE با القا کننده CYP3A4 باعث کاهش قرار گرفتن در معرض زورانولون می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی ZURZUVAE را کاهش دهد. مدیریت از مصرف همزمان ZURZUVAE با القاء کننده های CYP3A4 خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. داروهای مضعف CNS: مصرف همزمان ممکن است باعث اختلال در عملکرد روانی حرکتی یا اثرات مضعف CNS شود. اگر استفاده با سایر داروهای مضعف CNS اجتناب ناپذیر است، کاهش دوز را در نظر بگیرید. ( 7 ) مهار کننده های قوی CYP3A4: مصرف همزمان ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با ZURZUVAE را افزایش دهد. در صورت استفاده همزمان با یک مهار کننده قوی CYP3A4، دوز ZURZUVAE را به 30 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در عصر به مدت 14 روز کاهش دهید. (2.2، 7) القاء کننده های CYP3A4: مصرف همزمان ممکن است اثربخشی ZURZUVAE را کاهش دهد. از مصرف همزمان خودداری کنید. ( 2.2 , 7 )

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: اختلال در توانایی رانندگی یا انجام سایر فعالیت‌های بالقوه خطرناک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] اثرات مضعف سیستم عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] افکار و رفتار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی رایج مراجعه کنید] (به هشدارها و اقدامات احتیاطی رایج مراجعه کنید) ≥5% و بیشتر از دارونما) خواب آلودگی، سرگیجه، اسهال، خستگی، نازوفارنژیت و عفونت دستگاه ادراری. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Biogen با شماره 1-844-987-9882 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی ZURZUVAE برای درمان افسردگی پس از زایمان (PPD) در دو مطالعه بالینی کنترل‌شده با دارونما در 347 زن مبتلا به PPD تحت درمان با 50 میلی‌گرم ZURZUVAE (مطالعه 1)، یا با فرمولاسیون کپسول زورانولون دیگر تقریباً معادل 40 میلی‌گرم ZURZUVAE یک بار در روز (Stu) مورد بررسی قرار گرفت. 14.1)]. این مطالعات شامل بیماران بزرگسال 18 تا 44 ساله با تشخیص PPD بود. در مطالعات بالینی PPD در تمام دوزهای مورد مطالعه (مطالعات 1 و 2)، واکنش های جانبی جدی شامل حالت گیج کننده (1٪) بود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در مطالعه 1، بروز عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف شد در بیماران تحت درمان با 50 میلی گرم ZURZUVAE و دارونما به ترتیب 2% و 1% بود. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع درمان در بیماران تحت درمان با ZURZUVAE شد، خواب آلودگی بود. کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 16٪ از بیماران تحت درمان با ZURZUVAE رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به کاهش دوز در بیماران تحت درمان با ZURZUVAE شد، خواب آلودگی (10٪) و سرگیجه (6٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥5% و بیشتر از دارونما) در بیماران تحت درمان با ZURZUVAE، خواب آلودگی، سرگیجه، اسهال، خستگی و عفونت دستگاه ادراری بود. جدول 2 واکنش های نامطلوبی را که در ≥2٪ از بیماران مبتلا به PPD تحت درمان با 50 میلی گرم ZURZUVAE و با شیوع بالاتر نسبت به بیمارانی که دارونما در مطالعه 1 دریافت کردند، نشان می دهد. جدول 2. عوارض جانبی که در ≥2٪ از بیماران مبتلا به PPD تحت درمان با 50 میلی گرم ZURZUVAE و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد (مطالعه 1). شامل سرگیجه 3 خستگی شامل استنی 4 درد شکم شامل درد بالای شکم خواب آلودگی 1 6 36 سرگیجه 2 9 13 اسهال 2 6 خستگی 3 2 5 عفونت مجاری ادراری 4 5 اختلال حافظه 0 3 درد شکم 4 0 3 لرزش 0 2 هیپواستزی 0 2 انقباض عضلانی 0 2 میالژی 0 2 کووید-19 0 1 2 ناتوانی اضطرابی بروز عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف در بیمارانی شد که فرمولاسیون کپسول زورانولون دیگری (تقریباً معادل 40 میلی گرم ZURZUVAE) و دارونما دریافت کردند. به ترتیب 1% و 0% واکنش نامطلوبی که منجر به قطع درمان شد، خواب آلودگی بود. کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 4٪ از بیماران تحت درمان با زورانولون رخ داد. عوارض جانبی که منجر به کاهش دوز شد، خواب آلودگی و حالت گیجی بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥5% و بیشتر از دارونما) در بیماران تحت درمان با زورانولون، خواب آلودگی، نازوفارنژیت، سرگیجه، خستگی و اسهال بود. جدول 3 واکنش های نامطلوبی را که در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با زورانولون با PPD و با شیوع بالاتر نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما در مطالعه 2 رخ داده است، خلاصه می کند. جدول 3. عوارض جانبی که در ≥2٪ از بیماران مبتلا به PPD تحت درمان با فرمولاسیون کپسول زورانولون دیگر * و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است (مطالعه 2) واکنش نامطلوب دارونما (N = 73) (%) یک فرمول دیگر کپسول زورانولون شامل فرمولاسیون کپسول زورانولون * (N = 178 شامل Soophumarynn) است. عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 3 خستگی شامل بی حالی است * این کپسول فرمول زورانولون تقریباً معادل 40 میلی گرم ZURZUVAE است. خواب آلودگی 1 11 19 نازوفارنژیت 2 3 9 سرگیجه 6 8 خستگی 3 1 5 اسهال 3 5 خشکی دهان 0 4 احتقان سینوسی 0 3 دندان درد 0 3

یک مورد مصرف بیش از حد عمدی با ZURZUVAE در طول کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی گزارش شده است. بیمار 330 میلی گرم (6.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده) ZURZUVAE مصرف کرد و گزارش شد که در وضعیت هوشیاری تغییر یافته قرار دارد. این رویداد روز بعد، پس از درمان با مایعات داخل وریدی برطرف شد. مصرف بیش از حد با ZURZUVAE ممکن است منجر به اثرات مضعف CNS بیش از حد مانند خواب آلودگی و اختلال در هوشیاری شود. هیچ پادزهر خاصی برای مصرف بیش از حد ZURZUVAE وجود ندارد. برای توصیه‌های بیشتر برای مدیریت مصرف بیش از حد، با خط کمک Poison (1-800-222-1222) یا یک سم‌شناس پزشکی تماس بگیرید.

9.1 ماده کنترل شده ZURZUVAE حاوی زورانولون، یک ماده کنترل شده در جدول IV است.

9.2 سوء استفاده زورانولون دارای پتانسیل سوء مصرف با خطرات مرتبط با سوء استفاده، سوء مصرف و اختلال مصرف مواد از جمله اعتیاد است. سوء استفاده عبارت است از استفاده عمدی غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مورد نظر آن. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف مواد مخدر (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر با وجود پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. افرادی که سابقه سوء مصرف مواد یا اختلالات مصرف مواد دارند ممکن است در معرض خطر بیشتری از این نتایج با ZURZUVAE باشند. در یک مطالعه بالقوه سوء مصرف انسانی، تک دوزهای خوراکی 30 میلی گرم، 60 میلی گرم و 90 میلی گرم ZURZUVAE (به ترتیب 0.6 بار، 1.2 برابر و 1.8 برابر دوز توصیه شده روزانه) با دوزهای خوراکی منفرد آلپرازولام (1.5 میلی گرم و 3 میلی گرم) و دارونما در افراد سالم و غیروابسته از مصرف مجدد CNS مقایسه شد. این مطالعه نشان داد که ZURZUVAE دارای پتانسیل سوء مصرف وابسته به دوز قابل مقایسه با آلپرازولام و پتانسیل سوء مصرف بیشتری نسبت به دارونما در معیارهای مثبت ذهنی "دوست داشتن دارو"، "محبت کلی دارو"، "مصرف مجدد دارو"، "بالا" و "اثرات خوب دارو" است. در مطالعه بالقوه سوء استفاده انسانی، واکنش‌های نامطلوب وابسته به دوز، از جمله حالت سرخوشی، احساس مستی، و خواب آلودگی، با استفاده از ZURZUVAE گزارش شد.

9.3 وابستگی ZURZUVAE ممکن است وابستگی فیزیکی ایجاد کند. وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو نمایان می شود. عوارض جانبی گزارش شده پس از قطع زورانولون در افراد سالمی که 50 میلی گرم زورانولون را به مدت 6 تا 7 روز دریافت کردند (در روز هفتم افراد 50 میلی گرم یا 100 میلی گرم دریافت کردند) شامل: بی خوابی، تپش قلب، کاهش اشتها، کابوس، حالت تهوع، هیپرهیدروزیس و پارانویا بود. این واکنش های نامطلوب نشان دهنده احتمال وابستگی فیزیکی به زورانولون است. این عوارض جانبی از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. خطر ایجاد وابستگی فیزیکی و سندرم ترک متعاقب قطع ناگهانی ZURZUVAE برای افرادی که دوز بالاتر از توصیه شده مصرف می‌کنند و/یا از ZURZUVAE برای مدت طولانی‌تر از توصیه‌شده استفاده می‌کنند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید] در مطالعات بالینی ارزیابی نشده است. با این حال، پس از قطع ناگهانی زورانولون پس از مصرف زورانولون در سگ ها به مدت 14 روز، تشنج در سگ مشاهده شد که بیش از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان قرار گرفت [به سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد افسردگی از جمله ZURZUVAE قرار گرفته اند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند تا بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد افسردگی به شماره 1-844-405-6185 یا مراجعه آنلاین به آدرس https://womensmentalhealth.org/research/pregnancyregistry/antidepressants/ ثبت نام کنند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. داده های موجود در مورد استفاده از ZURZUVAE در زنان باردار از برنامه توسعه بالینی برای ارزیابی خطر ناشی از مصرف دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در حیوانات، تجویز خوراکی زورانولون به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به مسمومیت رشدی، از جمله مرگ جنینی و ناهنجاری‌های جنینی، بدون سطح اثر نامطلوب مشاهده‌شده (NOAEL) مرتبط با مواجهه با پلاسمای مادر، 7 برابر بیشتر از انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 50 میلی‌گرم شد. تجویز خوراکی زورانولون به موش‌های باردار منجر به مسمومیت رشدی، از جمله کاهش وزن بدن جنین، کاهش استخوان‌سازی استخوانی و ناهنجاری‌های جنینی با NOAEL مرتبط با قرار گرفتن در معرض پلاسمای مادر مشابه آنچه در انسان در MRHD است، شد. تجویز خوراکی زورانولون به موش ها در دوران بارداری و شیردهی منجر به مسمومیت رشدی در فرزندان، از جمله مرگ و میر پری ناتال، در مواجهه مادری مشابه با انسان در MRHD شد. سمیت رشدی در دوزهایی که برای مادر نیز سمی بودند مشاهده شد. مرگ عصبی در موش‌هایی که در معرض زورانولون قرار گرفتند در طول دوره‌ای از رشد مغز مشاهده شد که در سه ماهه سوم بارداری در انسان شروع می‌شود و تا چند سال پس از تولد ادامه می‌یابد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی تجویز خوراکی زورانولون (0، 2.5، 7.5، یا 22.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در موش های باردار در طول اندام زایی منجر به افزایش بروز ناهنجاری های جنینی، کاهش بقای جنین، و کاهش وزن بدن جنین و همچنین کاهش مرگ و میر مادر و دوز در بالاترین مقدار شد. دوز بدون اثر (7.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) برای اثرات نامطلوب بر رشد جنینی با مواجهه مادر (AUC) تقریباً 7 برابر در انسان در MRHD 50 میلی گرم مرتبط بود. تجویز خوراکی زورانولون (0، 30، 100، یا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های باردار در طول اندام زایی منجر به آرام بخشی وابسته به دوز مادر شد که در 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شدید بود. کاهش نامطلوب وزن بدن در زنان باردار در 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز رخ داد که با استخوان سازی ناقص یا عدم وجود استخوانی در نوزادان همراه بود. افزایش بروز ناهنجاری ها (به عنوان مثال، شکاف کام) در 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (4 برابر قرار گرفتن در معرض AUC در MRHD) وجود داشت. NOAEL برای رشد جنینی 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز با قرار گرفتن در معرض مادر (AUC) تقریباً 1.5 برابر در انسان در MRHD بود. تجویز خوراکی زورانولون (0، 1، 4 یا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش ها در طول بارداری و شیردهی منجر به افزایش مرگ و میر پری ناتال و کاهش مداوم وزن بدن در فرزندان در دوزهای متوسط ​​و بالا شد که همچنین باعث مرگ و میر مادر و علائم بالینی نامطلوب شد. دوز بدون اثر (1 میلی گرم/کیلوگرم در روز) برای اثرات نامطلوب بر رشد قبل و بعد از تولد در موش صحرایی با قرار گرفتن در معرض مادر (AUC) تقریباً 2 برابر در انسان در MRHD همراه بود. تجویز خوراکی یک دوز زورانولون (0، 2.5 یا 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش ها در روز 7 پس از زایمان منجر به افزایش تخریب نوروپتوتیک در مغز در بالاترین دوز آزمایش شده شد. دوز بدون اثر (2.5 mg/kg) با قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در مقایسه با انسان در MRHD همراه بود. رشد مغز در PND 7 در موش‌ها مربوط به دوره‌ای از رشد مغز است که در سه ماهه سوم بارداری در انسان شروع می‌شود و تا چند سال پس از تولد ادامه می‌یابد.

ایمنی و اثربخشی ZURZUVAE در بیماران اطفال ثابت نشده است.

PPD یک وضعیت مرتبط با بارداری است. هیچ تجربه سالمندی با ZURZUVAE در بیماران مبتلا به PPD وجود ندارد.

ZURZUVAE حاوی زورانولون، یک استروئید عصبی فعال گاما آمینو بوتیریک اسید (GABA) یک تعدیل کننده گیرنده مثبت است. نام شیمیایی 1-[(3α, 5β)-3-هیدروکسی-3-متیل-20- oxo-19-norpregnan-21-yl]-1H-pyrazole-4-carbonitrile است و دارای ساختار شیمیایی زیر است: فرمول مولکولی zuranolone C 25 H 32 و جرم نسبی N 30.5 است. زورانولون یک جامد کریستالی سفید تا مایل به سفید، غیر رطوبت گیر است. در اتیل استات، متانول و اتانول کمی محلول است. کمی محلول در متیل ترت بوتیل اتر و ایزوپروپانول. محلول در تتراهیدروفوران و استون؛ و عملا در آب و n-هپتان نامحلول است. ZURZUVAE در کپسول های 20 میلی گرم، 25 میلی گرم و 30 میلی گرم برای تجویز خوراکی موجود است. هر کپسول حاوی زورانولون به عنوان ماده فعال و مواد غیرفعال زیر است: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، سدیم کراسکارملوز، مانیتول، سلولز میکروکریستالی و سدیم استئاریل فومارات. پوسته کپسول حاوی ژلاتین، اکسید آهن قرمز، دی اکسید تیتانیوم و اکسید آهن زرد است و با جوهر سیاه (حاوی هیدروکسید آمونیوم، اکسید آهن سیاه، پروپیلن گلیکول و لعاب شلاک) حک شده است. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر زورانولون در درمان PPD به طور کامل شناخته نشده است، اما تصور می شود که با مدولاسیون مثبت آلوستریک گیرنده های GABA A مرتبط باشد.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده، ZURZUVAE باعث طولانی شدن فاصله QTc قابل توجه بالینی نمی شود. عملکرد روانی حرکتی با الکل یا آلپرازولام تجویز همزمان دوزهای مکرر 50 میلی گرم روزانه ZURZUVAE با الکل یا آلپرازولام منجر به اختلال در عملکرد روانی حرکتی شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

12.3 فارماکوکینتیک قرار گرفتن در معرض زورانولون (Cmax و AUC) تقریباً با دوزهای مختلف از 30 میلی گرم تا 60 میلی گرم (1.2 برابر دوز توصیه شده ZURZUVAE) با یک وعده غذایی با چربی متوسط ​​(700 کالری؛ 30 درصد چربی) دوز را افزایش داد. تجویز یک بار در روز ZURZUVAE منجر به تجمع تقریباً 1.5 برابری در مواجهه های سیستمیک شد و حالت پایدار در 3 تا 5 روز به دست آمد. جذب پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت زورانولون در 5 تا 6 ساعت (T max) رخ می دهد. فراهمی زیستی مطلق ZURZUVAE مورد ارزیابی قرار نگرفت. تأثیر غذا پس از تجویز 30 میلی گرم ZURZUVAE به افراد سالم، C max تقریباً 3.5 برابر و AUC آخرین بار تقریباً 1.8 برابر با یک وعده غذایی کم چرب (400 تا 500 کالری، 25 درصد چربی) در مقایسه با شرایط ناشتا افزایش یافت. Cmax تقریباً 4.3 برابر و AUC آخرین بار با یک وعده غذایی پرچرب (800 تا 1000 کالری، 50٪ چربی) در مقایسه با شرایط ناشتا تقریباً 2 برابر افزایش یافت. T max تحت تأثیر غذا قرار نگرفت. توزیع حجم توزیع زورانولون پس از مصرف خوراکی بیشتر از 500 لیتر است. میانگین نسبت غلظت خون به پلاسما بین 0.54 تا 0.58 بود. اتصال به پروتئین پلاسما بیش از 99.5٪ است. حذف نیمه عمر نهایی زورانولون تقریباً 19.7 تا 24.6 ساعت در جمعیت بالغ است. میانگین کلیرانس ظاهری (CL/F) زورانولون 33 لیتر در ساعت است. متابولیسم زورانولون متابولیسم گسترده ای را متحمل می شود و CYP3A4 به عنوان آنزیم اولیه درگیر می شود. هیچ متابولیت انسانی در گردش بیش از 10 درصد از کل مواد مرتبط با دارو وجود نداشت و هیچ کدام در تأثیرات درمانی زورانولون در نظر گرفته نمی‌شوند. دفع پس از تجویز خوراکی زورانولون نشاندار شده با رادیواکتیو، 45 درصد از دوز در ادرار به عنوان متابولیت با زورانولون تغییر ناپذیر ناچیز و 41 درصد در مدفوع به عنوان متابولیت با کمتر از 2 درصد به عنوان زورانولون بدون تغییر در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص مرد و زن، گروه های نژادی یا قومی، و سن هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک زورانولون بر اساس سن (81-18 سال)، جنس، یا نژاد مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض زورانولون در جمعیت های خاص در شکل 1 خلاصه شده است [دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.5) را ببینید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و بیماران مبتلا به نارسایی کبدی قرار گرفتن در معرض زورانولون در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در شکل 1 خلاصه شده است [دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.5) و استفاده در جمعیت های خاص را ببینید (8.7)، (8.7). شکل 1. اثر جمعیت های خاص بر فارماکوکینتیک AUC زورانولون = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان. CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت مشاهده شده. GMR = نسبت متوسط ​​هندسی. نوار نشان دهنده 90٪ CI است. نماد GMR است. داده های نشان داده شده برای شرکت کنندگان مسن (بیش از 65 سال) نسبت به شرکت کنندگان جوانتر (18 تا 45 سال) است. داده های نشان داده شده برای شرکت کنندگان زن نسبت به شرکت کنندگان مرد است. داده‌های نشان‌داده‌شده برای نارسایی کبدی مربوط به شرکت‌کنندگان با عملکرد طبیعی کبد است. داده‌های نشان‌داده‌شده برای نارسایی کلیوی مربوط به شرکت‌کنندگانی است که عملکرد کلیوی طبیعی دارند. شکل 1 مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک زورانولون در شکل 2 خلاصه شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. داروهای مضعف CNS و الکل تجویز همزمان آلپرازولام یا اتانول، فارماکوکینتیک زورانولون را که در شکل 2 خلاصه شده است، تغییر نداد. ZURZUVAE بر فارماکوکینتیک آلپرازولام یا اتانول تأثیری نداشت. شکل 2. اثر داروهای همزمان بر روی فارماکوکینتیک AUC زورانولون = ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان. CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت مشاهده شده. GMR = نسبت متوسط ​​هندسی. نوار نشان دهنده 90٪ CI است. نماد GMR است. شکل 2 مطالعات آزمایشگاهی سیستم های آنزیمی: زورانولون مهارکننده CYP1A2، 2B6، 2C19، 2C8، 2C9، 2D6 یا 3A4 نیست. زورانولون در محدوده دوز درمانی القاکننده CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 نیست. سیستم های حمل و نقل: زورانولون سوبسترای P-glycoprotein (P-gp)، BCRP، OATP1B1 یا OATP1B3 نیست. زورانولون P-gp، BCRP، BSEP، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، MATE1 یا MATE2 را مهار نمی کند.

مکانیسم اثر زورانولون در درمان PPD به طور کامل شناخته نشده است، اما تصور می‌شود که با مدولاسیون مثبت آلوستریک گیرنده‌های GABA A مرتبط باشد.

الکتروفیزیولوژی قلب در 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده، ZURZUVAE باعث طولانی شدن فاصله QTc قابل توجه بالینی نمی شود. عملکرد روانی حرکتی با الکل یا آلپرازولام تجویز همزمان دوزهای مکرر 50 میلی گرم روزانه ZURZUVAE با الکل یا آلپرازولام منجر به اختلال در عملکرد روانی حرکتی شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

Zuranolone exposure (C max and AUC) increased approximately dose proportionally with doses ranging from 30 mg to 60 mg (1.2 times of the recommended dosage of ZURZUVAE) with a moderate-fat meal (700 calories; 30% fat). Once-daily administration of ZURZUVAE resulted in accumulation of approximately 1.5-fold in systemic exposures and steady state was achieved in 3 to 5 days. Absorption Following oral administration, peak zuranolone concentrations occur at 5 to 6 hours (T max ). The absolute bioavailability of ZURZUVAE was not evaluated. Effect of Food Following administration of 30 mg of ZURZUVAE to healthy subjects, the C max increased by approximately 3.5-fold and the AUC last increased by approximately 1.8-fold with a low-fat meal (400 to 500 calories, 25% fat) compared to fasted conditions. The C max increased by approximately 4.3-fold and the AUC last increased by approximately 2-fold with a high-fat meal (800 to 1,000 calories, 50% fat) compared to fasted conditions. The T max was not impacted by food. Distribution The volume of distribution of zuranolone following oral administration is greater than 500 L. The mean blood-to-plasma concentration ratio ranged from 0.54 to 0.58. Plasma protein binding is greater than 99.5%. Elimination The terminal half-life of zuranolone is approximately 19.7 to 24.6 hours in an adult population. The mean apparent clearance (CL/F) of zuranolone is 33 L/h. Metabolism Zuranolone undergoes extensive metabolism, with CYP3A4 identified as a primary enzyme involved. There were no circulating human metabolites greater than 10% of total drug-related materials and none are considered to contribute to the therapeutic effects of zuranolone. Excretion Following oral administration of radiolabeled zuranolone, 45% of the dose was recovered in urine as metabolites with negligible unchanged zuranolone and 41% in feces as metabolites with less than 2% as unchanged zuranolone. Specific Populations Male and Female, Racial or Ethnic Groups, and Age No clinically meaningful differences in pharmacokinetics of zuranolone were observed based on age (18-81 years), sex, or race. Exposures of zuranolone in specific populations are summarized in Figure 1 [see Dosage and Administration ( 2.4 , 2.5 )] . Patients with Renal Impairment and Patients with Hepatic Impairment Exposures of zuranolone in patients with renal impairment and patients with hepatic impairment are summarized in Figure 1 [see Dosage and Administration ( 2.4 , 2.5 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 , 8.7 )] . Figure 1. Effect of Specific Populations on the Pharmacokinetics of Zuranolone AUC = area under the concentration-time curve; CI = confidence interval; C max = maximum observed concentration; GMR = geometric mean ratio. The bar represents the 90% CI. The symbol is the GMR. Data shown for elderly participants (≥65 years of age) are relative to younger participants (18 to 45 years of age). Data shown for female participants are relative to male participants. Data shown for hepatic impairment are relative to participants with normal hepatic function. Data shown for renal impairment are relative to participants with normal renal function. Figure 1 Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches The effect of co-administered drugs on the pharmacokinetics of zuranolone is summarized in Figure 2 [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Drug Interactions ( 7 )] . CNS Depressant Drugs and Alcohol Concomitant administration of alprazolam or ethanol did not alter the pharmacokinetics of zuranolone as summarized in Figure 2 . ZURZUVAE did not affect the pharmacokinetics of alprazolam or ethanol. Figure 2. Effect of Co-Administered Drugs on the Pharmacokinetics of Zuranolone AUC = area under the concentration-time curve; CI = confidence interval; C max = maximum observed concentration; GMR = geometric mean ratio. The bar represents the 90% CI. The symbol is the GMR. Figure 2 In Vitro Studies Enzyme systems: Zuranolone is not an inhibitor of CYP1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 or 3A4. Zuranolone is not an inducer for CYP1A2, CYP2B6 or CYP3A4 at the therapeutic dose range. Transporter systems: Zuranolone is not a substrate of P-glycoprotein (P-gp), BCRP, OATP1B1 or OATP1B3. Zuranolone does not inhibit P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, or MATE2.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis Oral administration of zuranolone in a 26-week carcinogenicity study in transgenic mice (0, 10, 30, or 100 mg/kg/day), and in a 104-week carcinogenicity study in rats (0, 2, 6, or 20 mg/kg/day in males and 0, 0.2, 0.6, or 1.5 mg/kg/day in females) was not associated with increases in tumors in either species. Plasma exposures (AUC) in rats at the highest dose tested were approximately 4 times that in humans at the maximum recommended human dose (MRHD) of 50 mg. Mutagenesis Zuranolone was not genotoxic when tested in an in vitro microbial mutagenicity (Ames) assay, an in vitro chromosome aberration assay in Chinese hamster ovary cells, and an in vivo bone marrow micronucleus assay in rats. Impairment of Fertility Oral administration of zuranolone (0, 3, 10, or 30 mg/kg/day) to male rats prior to and during mating with untreated females resulted in increased post-implantation loss and a corresponding decrease in the number of viable embryos at the high dose, which was also paternally toxic. There were no adverse effects on fertility or sperm parameters. Adverse effects on reproduction were not observed when males were remated after a 6-week treatment-free period. The no effect dose (10 mg/kg/day) for male reproductive toxicity was associated with a plasma zuranolone exposure (AUC) of approximately 4 times the human exposure at the MRHD. Oral administration of zuranolone (0, 1, 3, or 10 mg/kg/day) to female rats prior to and throughout mating and continuing through early gestation resulted in disruption of estrous cyclicity at the high dose, but there were no adverse effects on fertility or early embryonic development. The no-effect dose (3 mg/kg/day) for female reproductive toxicity was associated with exposures approximately 4 times that in humans at the MRHD.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide ). Impaired Ability to Drive or Engage in Other Potentially Hazardous Activities Inform patients that ZURZUVAE causes driving impairment. Advise patients to take ZURZUVAE in the evening. Advise patients not to drive a motor vehicle or engage in other potentially hazardous activities requiring complete mental alertness, such as operating machinery, until at least 12 hours after ZURZUVAE administration. Warn patients that they may not be able to assess their own ability to drive or the degree of impairment caused by ZURZUVAE [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Central Nervous System Depressant Effects Inform patients that ZURZUVAE can cause somnolence, dizziness, sedation, and confusion. Advise patients to use caution if taking ZURZUVAE in combination with alcohol, other CNS depressants, or medications that increase the concentration of ZURZUVAE [see Warnings and Precautions ( 5.2 ), Adverse Reactions ( 6.1 ) and Drug Interactions ( 7 )] . Suicidal Thoughts and Behavior Advise patients to look for the emergence of suicidal thoughts and behaviors and instruct them to report such symptoms to the healthcare provider immediately [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Administration Instructions Inform patients to take ZURZUVAE with fat-containing food [see Dosage and Administration ( 2.1 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . Instruct patients that if a daily dose is missed, the missed dose should be taken the next day as scheduled. Patients should be advised not to take extra capsules to make up for the missed dose [see Dosage and Administration ( 2.1 , 2.5 )] . Abuse, Misuse, and Physical Dependence Advise patients that ZURZUVAE has abuse potential with associated risks of misuse, abuse, and substance use disorder including addiction and that ZURZUVAE is associated with the potential for physical dependence [ see Drug Abuse and Dependence ( 9.2 , 9.3 )] . Pregnancy Advise pregnant women and females of reproductive potential of the potential risk to a fetus and to notify their healthcare provider if they become pregnant or intend to become pregnant during treatment with ZURZUVAE. Advise female patients of reproductive potential to use effective contraception during treatment with ZURZUVAE and for one week after the final dose [see Warnings and Precautions ( 5.4 ), and Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.3 )] . Advise patients that there is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to ZURZUVAE during pregnancy [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Manufactured for: Biogen Inc. 225 Binney Street Cambridge, MA 02142 USA ZURZUVAE is a registered trademark of Sage Therapeutics licensed to Supernus Pharmaceuticals, Inc. © 2026 Sage Therapeutics and Biogen Inc. and Supernus Pharmaceuticals, Inc. All rights reserved. 21710-6

Storage Store at room temperature 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted between 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].