قرص آناستروزول — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: آناستروزول
طبقه‌بندی دارویی: مهارکننده آروماتاز
طبقه‌بندی مکانیسم اثر: مهارکننده های آروماتاز
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2025-09-01

موارد مصرف

آناستروزول یک مهارکننده آروماتاز است که برای موارد زیر تجویز می شود:

درمان کمکی زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان اولیه با گیرنده هورمونی مثبت (خطا! مرجع لینک معتبر نیست. )
درمان خط اول زنان یائسه با گیرنده هورمونی مثبت یا گیرنده هورمونی ناشناخته سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک موضعی (خطا! مرجع لینک معتبر نیست. )
درمان سرطان پستان پیشرفته در زنان یائسه با پیشرفت بیماری به دنبال درمان با تاموکسیفن. بیماران مبتلا به بیماری ER منفی و بیمارانی که به درمان قبلی تاموکسیفن پاسخ ندادند به ندرت به آناستروزول پاسخ دادند (خطا! مرجع لینک معتبر نیست. )

1.1 درمان کمکی آناستروزول برای درمان کمکی زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان اولیه با گیرنده هورمون مثبت اندیکاسیون دارد.

1.2 درمان خط اول آناستروزول برای درمان خط اول زنان یائسه با گیرنده هورمونی مثبت یا گیرنده هورمونی ناشناخته سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک موضعی اندیکاسیون دارد.

1.3 درمان خط دوم آناستروزول برای درمان سرطان پستان پیشرفته در زنان یائسه با پیشرفت بیماری به دنبال درمان با تاموکسیفن اندیکاسیون دارد. بیماران مبتلا به بیماری ER-منفی و بیمارانی که به درمان قبلی تاموکسیفن پاسخ ندادند به ندرت به آناستروزول پاسخ دادند.

دوز و روش مصرف

یک قرص 1 میلی گرمی یک بار در روز مصرف می شود (2.1)

2.1 دوز توصیه شده دوز آناستروزول یک قرص 1 میلی گرمی یک بار در روز مصرف می شود. برای بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته، قرص آناستروزول باید تا زمان پیشرفت تومور ادامه یابد. قرص آناستروزول را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. برای درمان کمکی سرطان پستان اولیه در زنان یائسه، مدت زمان مطلوب درمان مشخص نیست. در آزمایش ATAC، آناستروزول به مدت پنج سال تجویز شد [به خطا مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ]. هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا بیماران مسن لازم نیست [به خطا مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ].

2.2 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ تغییری در دوز برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط توصیه نمی شود. قرص آناستروزول در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است [به Error مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ].

اشکال و قدرت‌های دارویی

قرص‌های آناستروزول، USP 1 میلی‌گرم، قرص‌هایی به رنگ سفید، دایره‌ای، دو محدب هستند که در یک طرف با علامت YL و در طرف دیگر با علامت «111» برجسته شده‌اند. قرص های 1 میلی گرمی (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. )

موارد منع مصرف

بیمارانی که حساسیت نشان داده شده به قرص های آناستروزول یا هر ماده جانبی (اشتباه! مرجع لینک معتبر نیست.) حساسیت بیش از حد آناستروزول در بیمارانی که واکنش حساسیت به دارو یا هر یک از مواد کمکی نشان داده اند منع مصرف دارد. واکنش های مشاهده شده شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و کهیر است [به Error! مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ].

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

در زنان مبتلا به بیماری ایسکمیک قلبی از قبل، افزایش بروز حوادث قلبی عروقی ایسکمیک با مصرف قرص آناستروزول در مقایسه با مصرف تاموکسیفن رخ داد. خطرات و منافع را در نظر بگیرید. (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. , خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. )
کاهش تراکم مواد معدنی استخوان ممکن است رخ دهد. نظارت بر تراکم مواد معدنی استخوان را در نظر بگیرید. (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. , خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. )
افزایش کلسترول تام ممکن است رخ دهد. نظارت بر کلسترول را در نظر بگیرید. (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. , خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. )
مسمومیت جنینی- جنینی: قرص آناستروزول ممکن است باعث آسیب جنین شود. به بیماران در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده موثر از پیشگیری از بارداری توصیه کنید. (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. , خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. )

5.1 رویدادهای قلبی عروقی ایسکمیک در زنان مبتلا به بیماری ایسکمیک قلبی از قبل، افزایش بروز حوادث قلبی عروقی ایسکمیک با آناستروزول در کارآزمایی ATAC مشاهده شد (17٪ از بیماران آناستروزول و 10٪ از بیماران تاموکسیفن). خطر و مزایای درمان با آناستروزول را در بیماران مبتلا به بیماری ایسکمیک قلبی از قبل در نظر بگیرید [به خطا مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ].

5.2 اثرات استخوانی نتایج حاصل از مطالعه فرعی استخوان ATAC در 12 و 24 ماه نشان داد که بیمارانی که آناستروزول دریافت می‌کردند کاهش متوسطی در تراکم استخوان کمری و کل تراکم استخوان لگن (BMD) در مقایسه با پایه داشتند. بیمارانی که تاموکسیفن دریافت می کردند، میانگین افزایش تراکم استخوان در ستون فقرات کمری و کل هیپ را در مقایسه با پایه داشتند. پایش تراکم مواد معدنی استخوان را در بیماران تحت درمان با قرص آناستروزول در نظر بگیرید [به خطا مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ].

5.3 کلسترول در طول کارآزمایی ATAC، تعداد بیشتری از بیماران دریافت کننده آناستروزول در مقایسه با بیماران دریافت کننده تاموکسیفن (به ترتیب 9٪ در مقابل 3.5٪) کلسترول سرم بالاتری داشتند [به خطا مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ].

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، آناستروزول هنگام تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. آناستروزول بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) باعث ایجاد سمیت جنینی-جنی در موش‌های صحرایی در مواجهه با مادر شد که 9 برابر مواجهه بالینی انسان بود. در خرگوش ها، آناستروزول در دوزهای مساوی یا بیشتر از 16 برابر دوز توصیه شده انسان بر اساس mg/m2 باعث نارسایی بارداری شد. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با آناستروزول و حداقل 3 هفته پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست، خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ) و خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ].

تداخلات دارویی

تاموکسیفن: همراه با قرص آناستروزول استفاده نشود. هیچ مزیت اضافی نسبت به تک درمانی تاموکسیفن دیده نمی شود. (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. , خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. )
محصولات حاوی استروژن: استفاده ترکیبی ممکن است فعالیت قرص آناستروزول را کاهش دهد. (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. )

7.1 تاموکسیفن مصرف همزمان آناستروزول و تاموکسیفن در بیماران مبتلا به سرطان پستان غلظت پلاسمایی آناستروزول را تا 27% کاهش داد. با این حال، مصرف همزمان آناستروزول و تاموکسیفن بر فارماکوکینتیک تاموکسیفن یا N-desmethyltamoxifen تأثیری نداشت. در یک پیگیری متوسط 33 ماهه، ترکیب آناستروزول و تاموکسیفن در مقایسه با تاموکسیفن در همه بیماران و همچنین در زیرجمعیت‌های گیرنده هورمونی مثبت اثربخشی را نشان نداد. این بازوی درمانی از دوره آزمایشی متوقف شد [به خطا مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ]. بر اساس نتایج بالینی و فارماکوکینتیک از کارآزمایی ATAC، تاموکسیفن نباید همراه با آناستروزول تجویز شود.

7.2 درمان های حاوی استروژن نباید با آناستروزول استفاده شوند زیرا ممکن است اثر دارویی آن را کاهش دهند.

7.3 وارفارین در مطالعه ای که بر روی 16 مرد داوطلب انجام شد، آناستروزول میزان قرار گرفتن در معرض (براساس Cmax و AUC اندازه گیری شده) و فعالیت ضد انعقادی (که با زمان پروترومبین، زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال و زمان ترومبین اندازه گیری می شود) را تغییر نداد.

7.4 سیتوکروم P450 بر اساس نتایج in vitro و in vivo، بعید است که مصرف همزمان آناستروزول 1 میلی گرم بر داروهای دیگر در نتیجه مهار سیتوکروم P450 تأثیر بگذارد [به خطا مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ].

عوارض جانبی

عوارض جانبی جدی با آناستروزول که در کمتر از 1 بیمار از هر 10000 بیمار رخ می دهد، عبارتند از: 1) واکنش های پوستی مانند ضایعات، زخم، یا تاول. 2) واکنش های آلرژیک همراه با تورم صورت، لب ها، زبان و/یا گلو. این ممکن است باعث مشکل در بلع و/یا تنفس شود. و 3) تغییرات در آزمایش خون عملکرد کبد، از جمله التهاب کبد با علائمی که ممکن است شامل احساس عمومی خوب نبودن، با یا بدون زردی، درد کبد یا تورم کبد باشد [به خطا مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ]. عوارض جانبی متداول (با بروز ≥10%) در زنانی که آناستروزول مصرف می‌کنند عبارتند از: گرگرفتگی، آستنی، آرتریت، درد، آرترالژی، فشار خون بالا، افسردگی، تهوع و استفراغ، بثورات پوستی، پوکی استخوان، شکستگی، کمردرد، بی خوابی، سردرد، درد استخوان، ادم محیطی، افزایش سرفه، تنگی نفس، فارنژیت و لنف ادم. در کارآزمایی ATAC، شایع ترین واکنش نامطلوب گزارش شده (> 0.1٪) که منجر به قطع درمان برای هر دو گروه درمان شد، گرگرفتگی بود، اگرچه بیماران کمتری بودند که درمان را در نتیجه گرگرفتگی در گروه آناستروزول قطع کردند. از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مطالعه اولیه سرطان پستان (ATAC)، شایع‌ترین عوارض جانبی (با بروز بیش از 10%) در زنانی که قرص آناستروزول مصرف می‌کردند، شامل: گرگرفتگی، آستنی، آرتریت، درد، آرترالژی، فارنژیت، فشار خون بالا، افسردگی، تهوع و استفراغ، بثورات پوستی، پوکی استخوان، سر درد، شکستگی سر و لنف ادم، بدون توجه به علت. (خطا! مرجع پیوند معتبر نیست.) در مطالعات پیشرفته سرطان پستان، شایع ترین عوارض جانبی (با بروز بیش از 10٪) در زنانی که قرص آناستروزول مصرف می کنند شامل: گرگرفتگی، حالت تهوع، آستنی، درد، سردرد، کمردرد، درد استخوان، افزایش سرفه، تنگی نفس، فارنژیت و التهاب محیطی است. ( خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Avet Pharmaceuticals Inc. به شماره 1-866-901-DRUG (3784) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تماس بگیرید. آزمایشی [به خطا مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ]. میانگین مدت درمان کمکی برای ارزیابی ایمنی برای بیمارانی که آناستروزول 1 میلی‌گرم و تاموکسیفن 20 میلی‌گرم دریافت می‌کردند، 59.8 ماه و 59.6 ماه بود. عوارض جانبی که با بروز حداقل 5 درصد در هر دو گروه درمانی در طول درمان یا در 14 روز پس از پایان درمان رخ می دهد در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1 - عوارض جانبی با بروز حداقل 5٪ در هر دو گروه درمانی در طول درمان، یا ظرف 14 روز پس از پایان درمان در کارآزمایی ATAC * سیستم بدن و واکنش های جانبی توسط COSTART † اصطلاح ترجیحی † آناستروزول 1 میلی گرم (N § = 3,092) تاموکسیفن 9 = 20 mg 575 (19) 544 (18) درد 533 (17) 485 (16) کمردرد 321 (10) 309 (10) سردرد 314 (10) 249 (8) درد شکم 271 (9) 276 (9) عفونت 285 (9) 276 (9) آسیب تصادفی 311 (10) 303 (10) سندرم آنفولانزا 175 (6) 195 (6) درد (6) نئوپلاسم (6) قفسه سینه 162 (5) 144 (5) کیست 138 (5) 162 (5) اتساع عروق قلبی 1104 (36) 1264 (41) فشار خون بالا 402 (13) 349 (11) تهوع گوارشی 343 (1129) احتقان 343 (1124) (8) اسهال 265 (9) 216 (7) سوء هاضمه 206 (7) 169 (6) اختلال گوارشی 210 (7) 158 (5) لنف ادم همیک و لنفاوی 304 (10) 341 (11) کم خونی 113 (4) 159 (5) متابولیک و تغذیه (5) متابولیک و تغذیه محیطی (313) 285 (9) 274 (9) هیپرکلسترولمی 278 (9) 108 (3.5) آرتریت اسکلتی عضلانی 512 (17) 445 (14) آرترالژی 467 (15) 344 (11) پوکی استخوان 325 (201) شکستگی 325 (11) (7) درد استخوان 201 (7) 185 (6) آرتروز 207 (7) 156 (5) اختلال مفصل 184 (6) 160 (5) میالژی 179 (6) 160 (5) سیستم عصبی افسردگی 413 (13) 382 (12) (12) اینچ سرگیجه 236 (8) 234 (8) اضطراب 195 (6) 180 (6) پارستزی 215 (7) 145 (5) فارنژیت تنفسی 443 (14) 422 (14) سرفه افزایش یافته 261 (8) 287 (9) سینوسی 234 (234) 184 (6) 159 (5) برونشیت 167 (5) 153 (5) پوست و ضمائم راش 333 (11) 387 (13) تعریق 145 (5) 177 (6) آب مروارید حواس خاص مشخص شده 182 (6) 213 (7) لکوره ادراری - تناسلی 86 (3) 286 (9) عفونت سینه (9) (9) 24 ادراری درد 251 (8) 169 (6) نئوپلاسم پستان 164 (5) 139 (5) ولوواژینیت 194 (6) 150 (5) خونریزی واژن ¶ 122 (4) 180 (6) واژینیت 125 (4) 158 (5) دیسک بازو ترکیبی به دلیل عدم بهره وری در 33 ماه پیگیری. † نمادهای کدگذاری COSTART برای اصطلاحنامه شرایط واکنش نامطلوب. یک بیمار ممکن است بیش از 1 واکنش نامطلوب داشته باشد، از جمله بیش از 1 واکنش نامطلوب در همان سیستم بدن. § N=تعداد بیماران دریافت کننده درمان. ¶ خونریزی واژن بدون تشخیص بیشتر. برخی از واکنش‌های جانبی و ترکیبی از واکنش‌های نامطلوب، بر اساس ویژگی‌های دارویی شناخته شده و پروفایل‌های عوارض جانبی دو دارو به صورت آینده‌نگر برای تجزیه و تحلیل مشخص شدند (جدول 2 را ببینید). جدول 2 - تعداد بیماران با عوارض جانبی از پیش تعیین شده در کارآزمایی ATAC* آناستروزول N= 3,092 (%) تاموکسیفن N=3,094 (%) نسبت شانس 95% گرگرفتگی CI 1,104 (36) 1,264 (41) 0.793-Eventsculos † 1,100 (36) 911 (29) 1.32 1.19 - 1.47 خستگی/استنی 575 (19) 544 (18) 1.07 0.94 - 1.22 اختلالات خلقی 597 (19) 554.7 (19) تهوع و استفراغ 393 (13) 384 (12) 1.03 0.88 - 1.19 همه شکستگی‌ها 315 (10) 209 (7) 1.57 1.30 - 1.88 شکستگی‌های ستون فقرات، لگن یا مچ دست 133 (4) 91 (3) 1.48 1.15 1.13 Wracture 7 - 1.13. 50 (2) شکستگی ستون فقرات 43 (1) 22 (1) شکستگی لگن 28 (1) 26 (1) آب مروارید 182 (6) 213 (7) 0.85 0.69 - 1.04 خونریزی واژینال 167 (5) 317.150 -10.10. بیماری های قلبی عروقی 127 (4) 104 (3) 1.23 0.95 - 1.60 واژینال تخلیه 109 (4) 408 (13) 0.24 0.19 - 0.30 رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی 87 (3) 140 (5) 0.61 0.47 - 0.80 رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی عمقی 48 (2) 740.34 -40.30. رویداد عروقی مغز 62 (2) 88 (3) 0.70 0.50 - 0.97 سرطان آندومتر ‡ 4 (0.2) 13 (0.6) 0.31 0.10 - 0.94 * بیماران با چندین رویداد در یک دسته فقط یک بار در آن دسته شمارش می شوند. † به علائم مفصلی، از جمله اختلال مفصل، آرتریت، آرتروز و آرترالژی اشاره دارد. ‡ درصدهای محاسبه شده بر اساس تعداد بیماران با رحم دست نخورده در شروع رویدادهای قلبی عروقی ایسکمیک بین گروه های درمانی در جمعیت کلی 6186 بیمار، تفاوت آماری در حوادث قلبی عروقی ایسکمیک وجود نداشت (آناستروزول 4 درصد در مقابل تاموکسیفن 3 درصد). در کل جمعیت، آنژین صدری در 71/3092 (2.3%) بیمار در بازوی آناستروزول و 51/3094 (1.6%) بیمار در بازوی تاموکسیفن گزارش شد. انفارکتوس میوکارد در 37/3092 (1.2%) بیمار در بازوی آناستروزول و 34/3094 (1.1%) بیمار در بازوی تاموکسیفن گزارش شد. در زنان مبتلا به بیماری ایسکمیک قلبی از قبل 465/6186 (7.5%)، بروز حوادث قلبی عروقی ایسکمیک در بیمارانی که آناستروزول مصرف می کردند، 17% و در بیمارانی که تاموکسیفن مصرف می کردند، 10% بود. در این جمعیت بیمار، آنژین صدری در 25/216 (11.6%) بیماران دریافت کننده آناستروزول و 13/249 (5.2%) بیماران دریافت کننده تاموکسیفن گزارش شد. انفارکتوس میوکارد در 2/216 (0.9%) بیماران دریافت کننده آناستروزول و 8/249 (3.2%) بیماران دریافت کننده تاموکسیفن گزارش شد. یافته‌های تراکم مواد معدنی استخوان نتایج حاصل از مطالعه فرعی استخوان ATAC در ماه‌های 12 و 24 نشان داد که بیمارانی که آناستروزول دریافت می‌کردند کاهش متوسطی در تراکم استخوان کمری و کل تراکم استخوان لگن (BMD) در مقایسه با پایه داشتند. بیمارانی که تاموکسیفن دریافت می کردند، میانگین افزایش تراکم استخوان در ستون فقرات کمری و کل هیپ را در مقایسه با پایه داشتند. از آنجا که آناستروزول سطح استروژن در گردش را کاهش می دهد، ممکن است باعث کاهش تراکم مواد معدنی استخوان شود. یک کارآزمایی پس از بازاریابی، اثرات ترکیبی آناستروزول و بیس فسفونات ریزدرونات را بر تغییرات از سطح پایه در BMD و نشانگرهای تحلیل و تشکیل استخوان در زنان یائسه با سرطان پستان اولیه با گیرنده هورمونی مثبت ارزیابی کرد. همه بیماران مکمل کلسیم و ویتامین D دریافت کردند. در 12 ماهگی، کاهش اندکی در تراکم استخوان ستون فقرات کمری در بیمارانی که بیس فسفونات دریافت نمی کردند، مشاهده شد. درمان بیس فسفونات تراکم استخوان را در اکثر بیماران در معرض خطر شکستگی حفظ کرد. زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان اولیه که قرار است با آناستروزول درمان شوند، باید وضعیت استخوان خود را طبق دستورالعمل‌های درمانی که قبلاً برای زنان یائسه با خطر مشابه شکستگی شکنندگی در دسترس است، مدیریت کنند. کلسترول در طول کارآزمایی ATAC، تعداد بیشتری از بیماران دریافت کننده آناستروزول در مقایسه با بیماران دریافت کننده تاموکسیفن (به ترتیب 9 درصد در مقابل 3.5 درصد) کلسترول سرم بالاتری داشتند. یک کارآزمایی پس از بازاریابی نیز هرگونه اثرات بالقوه آناستروزول را بر پروفایل لیپیدی ارزیابی کرد. در جمعیت تجزیه و تحلیل اولیه برای لیپیدها (آناستروزول به تنهایی)، هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در LDL-C از پایه تا 12 ماه و HDL-C از پایه تا 12 ماه مشاهده نشد. در جمعیت ثانویه برای لیپیدها (آناستروزول + رزدرونات)، همچنین هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در LDL-C و HDL-C از پایه تا 12 ماه مشاهده نشد. در هر دو جمعیت برای لیپیدها، هیچ تفاوت بالینی معنی داری در کلسترول تام (TC) یا تری گلیسیرید سرم (TG) در 12 ماه در مقایسه با پایه وجود نداشت. در این کارآزمایی، درمان به مدت 12 ماه با آناستروزول به تنهایی تأثیری خنثی بر پروفایل لیپیدی داشت. درمان ترکیبی با آناستروزول و رزیدرونات نیز اثر خنثی بر پروفایل لیپیدی داشت. این کارآزمایی شواهدی را ارائه می‌کند که زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان اولیه که قرار است با آناستروزول درمان شوند، باید با استفاده از دستورالعمل‌های برنامه ملی آموزش کلسترول فعلی برای مدیریت مبتنی بر خطر قلبی عروقی بیماران فردی با افزایش LDL مدیریت شوند. سایر عوارض جانبی بیمارانی که آناستروزول دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که تاموکسیفن دریافت می کردند، اختلالات مفصلی (از جمله آرتریت، آرتروز و آرترالژی) افزایش یافت. بیماران دریافت کننده آناستروزول در مقایسه با بیماران دریافت کننده تاموکسیفن [209 (7%)] در بروز همه شکستگی ها (به ویژه شکستگی های ستون فقرات، لگن و مچ دست) [315 (10%)] افزایش داشتند. بیمارانی که آناستروزول دریافت می کردند، در مقایسه با بیمارانی که تاموکسیفن دریافت می کردند [22 (0.7٪)]، شیوع بیشتری برای سندرم تونل کارپ داشتند [78 (2.5٪]). خونریزی واژینال در بیماران تحت درمان با تاموکسیفن در مقایسه با بیماران تحت درمان با آناستروزول به ترتیب 317 (10%) در مقابل 167 (5%) بیشتر رخ داد. بیمارانی که آناستروزول دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که تاموکسیفن دریافت می کردند، بروز گرگرفتگی، خونریزی واژینال، ترشحات واژن، سرطان آندومتر، حوادث ترومبوآمبولیک وریدی و حوادث عروقی مغزی ایسکمیک کمتری داشتند. نتایج ایمنی پیگیری متوسط 10 ساله از نتایج آزمایشی ATAC با تجزیه و تحلیل های قبلی سازگار است. عوارض جانبی جدی بین آناستروزول (50%) و تاموکسیفن (51%) مشابه بود.

حوادث قلبی عروقی با پروفایل های ایمنی شناخته شده آناستروزول و تاموکسیفن سازگار بود.
بروز تجمعی همه شکستگی‌های اولیه (چه جدی و چه غیرجدی، که در طول درمان یا بعد از درمان اتفاق می‌افتد) در گروه آناستروزول (15%) در مقایسه با گروه تاموکسیفن (11%) بیشتر بود. این افزایش نرخ اولین شکستگی در طول درمان در دوره پیگیری پس از درمان ادامه پیدا نکرد.
بروز تجمعی سرطان های اولیه جدید در گروه آناستروزول (7/13 درصد) در مقایسه با گروه تاموکسیفن (9/13 درصد) مشابه بود. مطابق با تجزیه و تحلیل های قبلی، سرطان آندومتر در گروه تاموکسیفن (0.8٪) در مقایسه با گروه آناستروزول (0.2٪) بیشتر بود.
تعداد کلی مرگ و میر (در طول درمان یا خارج از آزمایش) بین گروه های درمان مشابه بود. مرگ و میر مربوط به سرطان سینه در تاموکسیفن بیشتر از گروه درمان با آناستروزول بود. درمان خط اول واکنش‌های نامطلوب با بروز حداقل 5 درصد در هر یک از گروه‌های درمانی کارآزمایی 0030 و 0027 در طول یا طی 2 هفته پس از پایان درمان در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3 - عوارض جانبی رخ می دهد با بروز حداقل 5٪ در کارآزمایی های 0030 و 0027 سیستم بدن واکنش نامطلوب * تعداد (%) افراد آناستروزول (N=506) تاموکسیفن (N=511) استنی کل بدن 83 (16) (16) 147 Pain (811) 60 (12) 68 (13) سردرد 47 (9) 40 (8) درد شکم 40 (8) 38 (7) درد قفسه سینه 37 (7) 37 (7) سندرم آنفولانزا 35 (7) 30 (6) درد لگن 23 (5) 30 (6) اتساع عروق قلبی عروقی 128 (25) 106 (21) فشار خون بالا 25 (5) 36 (7) تهوع گوارشی 94 (19) 106 (21) یبوست 47 (9) 66 (13) اسهال 40 (8) 3338 (7) استفراغ (7) 26 (5) 46 (9) ادم محیطی متابولیک و تغذیه ای 51 (10) 41 (8) درد استخوانی عضلانی 54 (11) 52 (10) سرگیجه عصبی 30 (6) 22 (4) بی خوابی 30 (2) (3) (6) 5 افسردگی هایپرتونی 16 (3) 26 (5) سرفه تنفسی افزایش یافت 55 (11) 52 (10) تنگی نفس 51 (10) 47 (9) فارنژیت 49 (10) 68 (13) پوست و ضمائم راش 38 (8) 34 (8) دستگاه ادراری تناسلی (8) ممکن است لکوره ادراری - تناسلی بیش از 319 (19) رویداد تجارب نامطلوب کمتر گزارش شده در بیماران دریافت کننده آناستروزول 1 میلی گرم در کارآزمایی 0030 یا کارآزمایی 0027 مشابه موارد گزارش شده برای درمان خط دوم بود. بر اساس نتایج حاصل از درمان خط دوم و مشخصات ایمنی تثبیت شده تاموکسیفن، بروز 9 دسته عوارض جانبی از پیش تعیین شده به طور بالقوه به دلیل فارماکولوژی آنها به یک یا هر دو درمان مرتبط است. تفاوت معنی داری بین گروه های درمانی مشاهده نشد. جدول 4 - تعداد بیماران با عوارض جانبی از پیش تعیین شده در کارآزمایی‌ها 0030 و 0027 تعداد (n) و درصد بیماران واکنش نامطلوب * آناستروزول 1 میلی‌گرم (N=506) n (%) NOLVADEX 20 میلی‌گرم (N=511) n (2re) (31) 5 مور (3) 18 (4) بیماری ترومبوآمبولیک † 18 (4) 33 (6) وریدی † 5 15 کرونری و مغزی ‡ 13 19 اختلال گوارشی 170 (34) 196 (38) گرگرفتگی 134 (26) 118 (23) خشکی واژن 9 (2) 3 (1) بی حالی 6 (1) 15 (3) خونریزی واژن 5 (1) 11 (2) افزایش وزن 11 (2) 8 (2) * ممکن است بیمار بیش از 1 واکنش نامطلوب داشته باشد. † شامل آمبولی ریه، ترومبوفلبیت، ترومبوز سیاهرگ شبکیه می باشد. ‡ شامل انفارکتوس میوکارد، ایسکمی میوکارد، آنژین صدری، تصادف عروق مغزی، ایسکمی مغزی و انفارکتوس مغزی است. درمان خط دوم آناستروزول در دو کارآزمایی بالینی کنترل‌شده (یعنی کارآزمایی‌های 0004 و 0005)، با کمتر از 3.3 درصد از بیماران تحت درمان با آناستروزول و 4.0 درصد از بیماران تحت درمان با مژسترول استات به دلیل واکنش نامطلوب، تحمل شد. عارضه جانبی اصلی که با آناستروزول شایع تر از مژسترول استات بود، اسهال بود. عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 5 درصد از بیماران در هر یک از گروه های درمانی در این دو کارآزمایی بالینی کنترل شده، صرف نظر از علت، در زیر ارائه شده است: جدول 5 - تعداد (n) و درصد بیماران با عوارض جانبی در کارآزمایی‌ها 0004 و 0005 واکنش نامطلوب * آناستروزول آناستروزول مژسترول استات 1 میلی‌گرم 10 میلی‌گرم 160 میلی‌گرم (N=262) (N=246) (N=253) (N=253) 4 %3 n %1 (13) 47 (19) تهوع 41 (16) 48 (20) 28 (11) سردرد 34 (13) 44 (18) 24 (9) گرگرفتگی 32 (12) 29 (11) 21 (8) درد 28 (11) (11) 38 (11) 38 (11) 38 (11) پشت 26 (11) 19 (8) تنگی نفس 24 (9) 27 (11) 53 (21) استفراغ 24 (9) 26 (11) 16 (6) سرفه افزایش یافته 22 (8) 18 (7) 19 (8) اسهال 22 (8) 18 (7) 7 (3) (7) (7) (3) درد شکم 18 (7) 14 (6) 18 (7) بی اشتهایی 18 (7) 19 (8) 11 (4) درد استخوان 17 (6) 26 (12) 19 (8) فارنژیت 16 (6) 23 (9) 15 (6) (6) (6) (6) 11 سرگیجه (6) 15 (6) 19 (8) خشکی دهان 15 (6) 11 (4) 13 (5) محیطی ادم 14 (5) 21 (9) 28 (11) درد لگن 14 (5) 17 (7) 13 (5) افسردگی 14 (5) 6 (2) 5 (2) درد قفسه سینه 13 (5) 18 (7) 13 (5) پارستزی 12 (6) واژینال 6 (2) 4 (2) 13 (5) افزایش وزن 4 (2) 9 (4) 30 (12) تعریق 4 (2) 3 (1) 16 (6) افزایش اشتها 0 (0) 1 (0) 13 (5) * ممکن است یک بیمار بیش از یک واکنش نامطلوب داشته باشد. سایر عوارض جانبی کمتر (2٪ تا 5٪) گزارش شده در بیمارانی که آناستروزول 1 میلی گرم در کارآزمایی 0004 یا کارآزمایی 0005 دریافت می کنند، در زیر فهرست شده اند. این تجارب نامطلوب بر اساس سیستم بدن فهرست شده و به ترتیب کاهش فراوانی در هر سیستم بدن بدون توجه به علیت ارزیابی شده است. بدن به عنوان یک کل: سندرم آنفولانزا. تب؛ درد گردن؛ بی حالی آسیب تصادفی؛ عفونت قلبی عروقی: فشار خون بالا. ترومبوفلبیت کبدی: گاما GT افزایش یافته است. SGOT افزایش یافت. SGPT افزایش هماتولوژیک: کم خونی. لکوپنی متابولیک و تغذیه: آلکالین فسفاتاز افزایش یافته است. کاهش وزن متوسط سطح کلسترول تام سرم در بیماران دریافت کننده آناستروزول 0.5 میلی مول در لیتر افزایش یافت. نشان داده شده است که افزایش کلسترول LDL به این تغییرات کمک می کند. عضلانی اسکلتی: میالژی. آرترالژی؛ شکستگی پاتولوژیک عصبی: خواب آلودگی. گیجی؛ بی خوابی؛ اضطراب؛ عصبی تنفسی: سینوزیت; برونشیت؛ رینیت پوست و ضمائم: نازک شدن مو (آلوپسی). خارش ادراری تناسلی: عفونت دستگاه ادراری. درد پستان بروز گروه های واکنش نامطلوب زیر که به طور بالقوه به دلیل فارماکولوژی آنها به یک یا هر دو درمان مرتبط است، از نظر آماری مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت: افزایش وزن، ادم، بیماری ترومبوآمبولی، اختلالات گوارشی، گرگرفتگی، و خشکی واژن. این شش گروه و واکنش های نامطلوب ثبت شده در گروه ها به صورت آینده نگر تعریف شدند. نتایج در جدول زیر نشان داده شده است. جدول 6 - تعداد (n) و درصد بیماران با عوارض جانبی از پیش تعیین شده در کارآزمایی ها 0004 و 0005 گروه واکنش نامطلوب آناستروزول آناستروزول مژسترول استات 1 میلی گرم 10 میلی گرم 160 میلی گرم (N=262) (N=246) (N=253) (N=253) اختلال 77 (29) 81 (33) 54 (21) گرگرفتگی 33 (13) 29 (12) 35 (14) ادم 19 (7) 28 (11) 35 (14) بیماری ترومبوآمبولیک 9 (3) 4 (2) (2) (12) خشکی واژن 5 (2) 3 (1) 2 (1) افزایش وزن 4 (2) 10 (4) 30 (12)

6.2 تجربه پس از بازاریابی این واکنش های نامطلوب به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شود. بنابراین، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. موارد زیر در استفاده پس از تایید آناستروزول گزارش شده است:

رویدادهای کبدی صفراوی شامل افزایش آلکالین فسفاتاز، آلانین آمینوترانسفراز، آسپارتات آمینوترانسفراز، گاما-GT و بیلی روبین. هپاتیت
بثورات شامل مواردی از اختلالات پوستی مخاطی مانند اریتم مولتی فرم و سندرم استیونز جانسون
موارد واکنش های آلرژیک از جمله آنژیوادم، کهیر و آنافیلاکسی [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]
میالژی، انگشت ماشه ای و هیپرکلسمی (با یا بدون افزایش هورمون پاراتیروئید)

مصرف بیش از حد

کارآزمایی‌های بالینی با آناستروزول انجام شده است، تا 60 میلی‌گرم در یک دوز به مردان داوطلب سالم و تا 10 میلی‌گرم روزانه برای زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان پیشرفته داده می‌شود. این دوزها تحمل شد. یک دوز واحد آناستروزول که منجر به علائم تهدید کننده زندگی شود، ثابت نشده است. هیچ پادزهر خاصی برای مصرف بیش از حد وجود ندارد و درمان باید علامتی باشد. در مدیریت مصرف بیش از حد، در نظر بگیرید که ممکن است چندین دارو مصرف شده باشد. در صورت هوشیاری بیمار ممکن است استفراغ ایجاد شود. دیالیز ممکن است مفید باشد زیرا آناستروزول به پروتئین زیاد متصل نیست. مراقبت های حمایتی عمومی، شامل نظارت مکرر علائم حیاتی و مشاهده دقیق بیمار، اندیکاسیون دارد.

مصرف در گروه‌های خاص

شیردهی: از شیر دادن خودداری کنید. (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. )
زنان و مردان با پتانسیل باروری: وضعیت بارداری را قبل از شروع قرص آناستروزول بررسی کنید. (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. )
بیماران اطفال: اثربخشی برای پسران بلوغ در سنین نوجوانی مبتلا به ژنیکوماستی یا دختران مبتلا به سندرم مک کان-آلببرایت و بلوغ زودرس پیشرونده نشان داده نشده است. ( خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست.
برای اطلاعات مشاوره بیمار و برچسب زدن بیمار مورد تایید FDA به 17 مراجعه کنید. تجدید نظر: 03/2023 8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، آناستروزول ممکن است هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به خطا مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ]. هیچ مطالعه ای در مورد استفاده از آناستروزول در زنان باردار وجود ندارد. آناستروزول بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) باعث ایجاد سمیت جنینی-جنی در موش‌های صحرایی در مواجهه با مادر شد که 9 برابر مواجهه بالینی انسان بود. در خرگوش ها، آناستروزول در دوزهای مساوی یا بیشتر از 16 برابر دوز توصیه شده انسان بر اساس mg/m2 باعث نارسایی بارداری شد. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در مطالعات تولید مثل حیوانی، موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی آناستروزول را به ترتیب با دوزهای برابر یا بیشتر از 0.1 و 0.02 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند (به ترتیب حدود 1 و 1/3 دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس mg/m2). در هر دو گونه، آناستروزول از جفت عبور کرد و از دست دادن بارداری افزایش یافت (افزایش از دست دادن قبل و/یا پس از لانه گزینی، افزایش جذب، و کاهش تعداد جنین های زنده). در موش‌ها، این اثرات مربوط به دوز بود و وزن جفت در دوزهای مساوی یا بیشتر از 0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به طور قابل‌توجهی افزایش یافت. سمیت جنینی، از جمله تاخیر در رشد جنین (یعنی استخوان سازی ناقص و کاهش وزن بدن جنین)، در موش های صحرایی با دوزهای آناستروزول 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز رخ داد که حداکثر سطوح پلاسما را 19 برابر بیشتر از سطوح سرمی در انسان در دوز درمانی (AUC 0-24 برابر بیشتر در ساعت) ایجاد کرد. در خرگوش ها، آناستروزول در دوزهای مساوی یا بیشتر از 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 16 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2) باعث نارسایی بارداری شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود آناستروزول یا متابولیت های آن در شیر انسان، یا اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل تومورزایی نشان داده شده برای آناستروزول در مطالعات حیوانی، یا احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده از آناستروزول، به زنان شیرده توصیه می شود که در طول درمان با آناستروزول و تا 2 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع آناستروزول وضعیت حاملگی زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. زنان باردار بر اساس مطالعات حیوانی، آناستروزول می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به خطا مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ]. به خانم های بالقوه باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص آناستروزول و حداقل 3 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری ماده ها بر اساس مطالعات انجام شده بر روی حیوانات ماده، آناستروزول ممکن است باروری را در ماده های بالقوه باروری مختل کند [به خطا مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ].

8.4 استفاده در کودکان مطالعات بالینی در بیماران اطفال شامل یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما در پسران بلوغ در سنین نوجوانی مبتلا به ژنیکوماستی و یک کارآزمایی تک دستی در دختران مبتلا به سندرم مک کان-آلبرایت و بلوغ زودرس پیشرونده بود. اثربخشی قرص آناستروزول در درمان ژنیکوماستی بلوغ در پسران نوجوان و در درمان بلوغ زودرس در دختران مبتلا به سندرم مک‌کون آلبرایت ثابت نشده است. مطالعه ژنیکوماستی یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و چند مرکزی، 80 پسر مبتلا به ژنیکوماستی بلوغ را در سنین 11 تا 18 سال مورد مطالعه قرار داد. بیماران به طور تصادفی به یک رژیم روزانه قرص آناستروزول 1 میلی گرم یا دارونما تقسیم شدند. پس از 6 ماه درمان، تفاوت آماری معنی‌داری در درصد بیمارانی که کاهش 50% در ژنیکوماستی را تجربه کردند (تجزیه و تحلیل اثربخشی اولیه) وجود نداشت. آنالیزهای اثربخشی ثانویه (تغییر مطلق در حجم سینه، درصد بیمارانی که هر گونه کاهش در حجم محاسبه شده ژنیکوماستی داشتند، وضوح درد پستان) با تجزیه و تحلیل اثربخشی اولیه سازگار بود. غلظت سرمی استرادیول در ماه ششم درمان به میزان 15.4 درصد در گروه آناستروزول و 4.5 درصد در گروه دارونما کاهش یافت. عوارض جانبی که توسط محققین به عنوان مرتبط با درمان ارزیابی شد، در 16.3٪ از بیماران تحت درمان با آناستروزول و 8.1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما با شایع ترین آکنه (7٪ آناستروزول و 2.7٪ دارونما) و سردرد (7٪ آناستروزول و 0٪ دارونما) رخ داد. تمام عوارض جانبی دیگر تفاوت های کوچکی را بین گروه های درمانی نشان داد. یکی از بیماران تحت درمان با قرص آناستروزول کارآزمایی را به دلیل بزرگ شدن بیضه متوقف کرد. میانگین کاهش حجم بیضه پس از 6 ماه درمان 9/7 ± 6/6 سانتی متر مکعب در بیماران تحت درمان با آناستروزول و 0/8 ± 2/5 سانتی متر مکعب در گروه دارونما بود. مطالعه نشانگان مک‌کون آلبرایت یک مطالعه چند مرکزی، تک بازو، با برچسب باز روی 28 دختر مبتلا به سندرم مک‌کون-آلبرایت و بلوغ زودرس پیشرونده در سنین 2 تا 10 سال انجام شد. همه بیماران یک دوز روزانه 1 میلی گرم قرص آناستروزول دریافت کردند. مدت زمان آزمایش 12 ماه بود. بیماران بر اساس تشخیص سندرم مک کیون آلبرایت معمولی (28/27) یا غیر معمول (27/1)، بلوغ زودرس، سابقه خونریزی واژینال و/یا سن استخوانی پیشرفته وارد مطالعه شدند. ویژگی های پایه بیماران شامل موارد زیر بود: میانگین سن تقویمی 0/2 ± 9/5 سال، میانگین سن استخوانی 6/2 ± 6/8 سال، متوسط نرخ رشد 9/2 ± 9/7 سانتی‌متر در سال و میانگین مرحله تنر برای پستان 81/0 ± 7/2 است. در مقایسه با داده‌های قبل از درمان، هیچ کاهش معنی‌داری در طول درمان در دفعات روزهای خونریزی واژینال، یا در میزان افزایش سن استخوانی (به عنوان نسبت بین تغییر در سن استخوان نسبت به تغییر سن تقویمی تعریف می‌شود) وجود نداشت. هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در مرحله بندی تانر، میانگین حجم تخمدان، میانگین حجم رحم و میانگین قد پیش بینی شده بزرگسالان وجود نداشت. کاهش کوچک اما از نظر آماری معنی‌دار نرخ رشد از 9/2 ± 9/7 سانتی‌متر در سال به 8/2 ± 5/6 سانتی‌متر در سال مشاهده شد، اما فقدان گروه کنترل، انتساب این اثر را به درمان یا سایر عوامل مخدوش‌کننده مانند تغییرات در سطوح استروژن درون‌زا که معمولاً در بیماران مبتلا به سندرم مک‌کون آلبرایت دیده می‌شود، منع می‌کند. پنج بیمار (18٪) عوارض جانبی را تجربه کردند که احتمالاً مربوط به قرص آناستروزول در نظر گرفته شد. اینها تهوع، آکنه، درد در اندام، افزایش آلانین ترانس آمیناز و آسپارتات ترانس آمیناز و درماتیت آلرژیک بودند. فارماکوکینتیک در بیماران اطفال پس از تجویز 1 میلی گرم یک بار در روز در بیماران اطفال، میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت آناستروزول 1 ساعت بود. میانگین (محدوده) پارامترهای وضعیت آناستروزول در بیماران اطفال با CL/F 1.54 L/h (0.77 تا 4.53 L/h) و V/F 98.4 L (50.7 تا 330.0 L) توصیف شد. نیمه عمر حذف نهایی 46.8 ساعت بود که مشابه با زنان یائسه ای بود که برای سرطان سینه تحت درمان با آناستروزول بودند. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، فارماکوکینتیک آناستروزول در پسران مبتلا به ژنیکوماستی بلوغ و دختران مبتلا به سندرم مک کان-آلبرایت مشابه بود.

8.5 استفاده در سالمندان در مطالعات 0030 و 0027، حدود 50 درصد از بیماران 65 سال یا بیشتر بودند. بیماران بالای 65 سال پاسخ تومور و زمان پیشرفت تومور نسبتاً بهتری نسبت به بیماران کمتر از 65 سال بدون توجه به درمان تصادفی داشتند. در مطالعات 0004 و 0005، 50 درصد بیماران 65 سال یا بیشتر بودند. نرخ پاسخ و زمان پیشرفت برای بیماران بالای 65 و جوانتر مشابه بود. در مطالعه ATAC، 45 درصد از بیماران 65 سال یا بیشتر سن داشتند. اثربخشی آناستروزول در مقایسه با تاموکسیفن در بیماران 65 سال یا بیشتر (N=1413 برای آناستروزول و N=1410 برای تاموکسیفن، نسبت خطر برای بقای بدون بیماری 0.93 بود [95% CI: 0.80، 1.08]) کمتر از اثربخشی مشاهده شده در بیماران کمتر از 65 سال بود (N=1712 برای آناستروزول و N=1706 برای تاموکسیفن، نسبت خطر برای بقای بدون بیماری 0.79 بود [95% CI: 0.947]). فارماکوکینتیک آناستروزول تحت تأثیر سن قرار نمی گیرد.

8.6 نارسایی کلیوی از آنجایی که تنها حدود 10 درصد آناستروزول بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود، نارسایی کلیوی بر کلیرانس کل بدن تأثیری ندارد. تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ضروری نیست [به Error مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. و خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ] .

8.7 اختلال کبدی غلظت آناستروزول پلاسما در افراد مبتلا به سیروز کبدی در محدوده غلظتی بود که در افراد عادی در تمام کارآزمایی‌های بالینی مشاهده شد. بنابراین، تنظیم دوز در بیماران مبتلا به سیروز کبدی پایدار نیز ضروری نیست. آناستروزول در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است [به Error! مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. و خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ].

بارداری

خلاصه خطر بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، آناستروزول ممکن است هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به خطا مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ]. هیچ مطالعه ای در مورد استفاده از آناستروزول در زنان باردار وجود ندارد. آناستروزول بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) باعث ایجاد سمیت جنینی-جنی در موش‌های صحرایی در مواجهه با مادر شد که 9 برابر مواجهه بالینی انسان بود. در خرگوش ها، آناستروزول در دوزهای مساوی یا بیشتر از 16 برابر دوز توصیه شده انسان بر اساس mg/m2 باعث نارسایی بارداری شد. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در مطالعات تولید مثل حیوانی، موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی آناستروزول را به ترتیب با دوزهای برابر یا بیشتر از 0.1 و 0.02 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند (به ترتیب حدود 1 و 1/3 دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس mg/m2). در هر دو گونه، آناستروزول از جفت عبور کرد و از دست دادن بارداری افزایش یافت (افزایش از دست دادن قبل و/یا پس از لانه گزینی، افزایش جذب، و کاهش تعداد جنین های زنده). در موش‌ها، این اثرات مربوط به دوز بود و وزن جفت در دوزهای مساوی یا بیشتر از 0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به طور قابل‌توجهی افزایش یافت. سمیت جنینی، از جمله تاخیر در رشد جنین (یعنی استخوان سازی ناقص و کاهش وزن بدن جنین)، در موش های صحرایی با دوزهای آناستروزول 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز رخ داد که حداکثر سطوح پلاسما را 19 برابر بیشتر از سطوح سرمی در انسان در دوز درمانی (AUC 0-24 برابر بیشتر در ساعت) ایجاد کرد. در خرگوش ها، آناستروزول در دوزهای مساوی یا بیشتر از 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 16 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2) باعث نارسایی بارداری شد.

مادران شیرده

مصرف در کودکان

مطالعات بالینی در بیماران اطفال شامل یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما در پسران بلوغ در سنین نوجوانی مبتلا به ژنیکوماستی و یک کارآزمایی تک دستی در دختران مبتلا به سندرم مک یون آلبرایت و بلوغ زودرس پیشرونده بود. اثربخشی قرص آناستروزول در درمان ژنیکوماستی بلوغ در پسران نوجوان و در درمان بلوغ زودرس در دختران مبتلا به سندرم مک‌کون آلبرایت ثابت نشده است. مطالعه ژنیکوماستی یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و چند مرکزی، 80 پسر مبتلا به ژنیکوماستی بلوغ را در سنین 11 تا 18 سال مورد مطالعه قرار داد. بیماران به طور تصادفی به یک رژیم روزانه قرص آناستروزول 1 میلی گرم یا دارونما تقسیم شدند. پس از 6 ماه درمان، تفاوت آماری معنی‌داری در درصد بیمارانی که کاهش 50% در ژنیکوماستی را تجربه کردند (تجزیه و تحلیل اثربخشی اولیه) وجود نداشت. آنالیزهای اثربخشی ثانویه (تغییر مطلق در حجم سینه، درصد بیمارانی که هر گونه کاهش در حجم محاسبه شده ژنیکوماستی داشتند، وضوح درد پستان) با تجزیه و تحلیل اثربخشی اولیه سازگار بود. غلظت سرمی استرادیول در ماه ششم درمان به میزان 15.4 درصد در گروه آناستروزول و 4.5 درصد در گروه دارونما کاهش یافت. عوارض جانبی که توسط محققین به عنوان مرتبط با درمان ارزیابی شد، در 16.3٪ از بیماران تحت درمان با آناستروزول و 8.1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما با شایع ترین آکنه (7٪ آناستروزول و 2.7٪ دارونما) و سردرد (7٪ آناستروزول و 0٪ دارونما) رخ داد. تمام عوارض جانبی دیگر تفاوت های کوچکی را بین گروه های درمانی نشان داد. یکی از بیماران تحت درمان با قرص آناستروزول کارآزمایی را به دلیل بزرگ شدن بیضه متوقف کرد. میانگین کاهش حجم بیضه پس از 6 ماه درمان 9/7 ± 6/6 سانتی متر مکعب در بیماران تحت درمان با آناستروزول و 0/8 ± 2/5 سانتی متر مکعب در گروه دارونما بود. مطالعه نشانگان مک‌کون آلبرایت یک مطالعه چند مرکزی، تک بازو، با برچسب باز روی 28 دختر مبتلا به سندرم مک‌کون-آلبرایت و بلوغ زودرس پیشرونده در سنین 2 تا 10 سال انجام شد. همه بیماران یک دوز روزانه 1 میلی گرم قرص آناستروزول دریافت کردند. مدت زمان آزمایش 12 ماه بود. بیماران بر اساس تشخیص سندرم مک کیون آلبرایت معمولی (28/27) یا غیر معمول (27/1)، بلوغ زودرس، سابقه خونریزی واژینال و/یا سن استخوانی پیشرفته وارد مطالعه شدند. ویژگی های پایه بیماران شامل موارد زیر بود: میانگین سن تقویمی 0/2 ± 9/5 سال، میانگین سن استخوانی 6/2 ± 6/8 سال، متوسط نرخ رشد 9/2 ± 9/7 سانتی‌متر در سال و میانگین مرحله تنر برای پستان 81/0 ± 7/2 است. در مقایسه با داده‌های قبل از درمان، هیچ کاهش معنی‌داری در طول درمان در دفعات روزهای خونریزی واژینال، یا در میزان افزایش سن استخوانی (به عنوان نسبت بین تغییر در سن استخوان نسبت به تغییر سن تقویمی تعریف می‌شود) وجود نداشت. هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در مرحله بندی تانر، میانگین حجم تخمدان، میانگین حجم رحم و میانگین قد پیش بینی شده بزرگسالان وجود نداشت. کاهش کوچک اما از نظر آماری معنی‌دار نرخ رشد از 9/2 ± 9/7 سانتی‌متر در سال به 8/2 ± 5/6 سانتی‌متر در سال مشاهده شد، اما فقدان گروه کنترل، انتساب این اثر را به درمان یا سایر عوامل مخدوش‌کننده مانند تغییرات در سطوح استروژن درون‌زا که معمولاً در بیماران مبتلا به سندرم مک‌کون آلبرایت دیده می‌شود، منع می‌کند. پنج بیمار (18٪) عوارض جانبی را تجربه کردند که احتمالاً مربوط به قرص آناستروزول در نظر گرفته شد. اینها تهوع، آکنه، درد در اندام، افزایش آلانین ترانس آمیناز و آسپارتات ترانس آمیناز و درماتیت آلرژیک بودند. فارماکوکینتیک در بیماران اطفال پس از تجویز 1 میلی گرم یک بار در روز در بیماران اطفال، میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت آناستروزول 1 ساعت بود. میانگین (محدوده) پارامترهای وضعیت آناستروزول در بیماران اطفال با CL/F 1.54 L/h (0.77 تا 4.53 L/h) و V/F 98.4 L (50.7 تا 330.0 L) توصیف شد. نیمه عمر حذف نهایی 46.8 ساعت بود که مشابه با زنان یائسه ای بود که برای سرطان سینه تحت درمان با آناستروزول بودند. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، فارماکوکینتیک آناستروزول در پسران مبتلا به ژنیکوماستی بلوغ و دختران مبتلا به سندرم مک کان-آلبرایت مشابه بود.

مصرف در سالمندان

در مطالعات 0030 و 0027، حدود 50 درصد از بیماران 65 سال یا بیشتر بودند. بیماران بالای 65 سال پاسخ تومور و زمان پیشرفت تومور نسبتاً بهتری نسبت به بیماران کمتر از 65 سال بدون توجه به درمان تصادفی داشتند. در مطالعات 0004 و 0005، 50 درصد بیماران 65 سال یا بیشتر بودند. نرخ پاسخ و زمان پیشرفت برای بیماران بالای 65 و جوانتر مشابه بود. در مطالعه ATAC، 45 درصد از بیماران 65 سال یا بیشتر سن داشتند. اثربخشی آناستروزول در مقایسه با تاموکسیفن در بیماران 65 سال یا بیشتر (N=1413 برای آناستروزول و N=1410 برای تاموکسیفن، نسبت خطر برای بقای بدون بیماری 0.93 بود [95% CI: 0.80، 1.08]) کمتر از اثربخشی مشاهده شده در بیماران کمتر از 65 سال بود (N=1712 برای آناستروزول و N=1706 برای تاموکسیفن، نسبت خطر برای بقای بدون بیماری 0.79 بود [95% CI: 0.947]). فارماکوکینتیک آناستروزول تحت تأثیر سن قرار نمی گیرد.

توضیحات

قرص آناستروزول، USP برای تجویز خوراکی حاوی 1 میلی گرم آناستروزول، یک مهارکننده آروماتاز غیر استروئیدی است. از نظر شیمیایی به عنوان 1،3-بنزندی استونیتریل، a، a، a'، a'-tetramethyl-5-(1H-1،2،4-triazol-1-ylmethyl) توصیف می شود. فرمول مولکولی آن C 17 H 19 N 5 و فرمول ساختاری آن: Anastrozole, USP پودری مایل به سفید با وزن مولکولی 293.4 است. آناستروزول، USP دارای حلالیت متوسط در آب (0.5 میلی گرم در میلی لیتر در 25 درجه سانتیگراد) است. حلالیت مستقل از pH در محدوده فیزیولوژیکی است. آناستروزول، USP آزادانه در متانول، استون، اتانول و تتراهیدروفوران محلول است و در استونیتریل بسیار محلول است. هر قرص حاوی مواد غیرفعال است: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، هیپروملوز، لاکتوز مونوهیدرات، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی، پلی اتیلن گلیکول/ماکروگل سدیم نشاسته گلیکولات و دی اکسید تیتانیوم. ساختار شیمیایی آناستروزول

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم عمل رشد بسیاری از سرطان های سینه توسط استروژن ها تحریک یا حفظ می شود. در زنان یائسه، استروژن‌ها عمدتاً از عملکرد آنزیم آروماتاز به دست می‌آیند که آندروژن‌های آدرنال (عمدتا آندروستندیون و تستوسترون) را به استرون و استرادیول تبدیل می‌کند. بنابراین، سرکوب بیوسنتز استروژن در بافت‌های محیطی و در خود بافت سرطانی می‌تواند با مهار آنزیم آروماتاز انجام شود. آناستروزول یک مهارکننده انتخابی آروماتاز غیر استروئیدی است. به طور قابل توجهی غلظت استرادیول سرم را کاهش می دهد و هیچ اثر قابل تشخیصی بر تشکیل کورتیکواستروئیدهای آدرنال یا آلدوسترون ندارد.

12.2 اثر فارماکودینامیک بر استرادیول میانگین غلظت سرمی استرادیول در کارآزمایی‌های چندگانه دوز روزانه با 0.5، 1، 3، 5 و 10 میلی‌گرم آناستروزول در زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان پیشرفته ارزیابی شد. سرکوب قابل توجه بالینی استرادیول سرم با تمام دوزها مشاهده شد. دوزهای 1 میلی گرم و بالاتر منجر به سرکوب میانگین غلظت سرمی استرادیول تا حد پایین تشخیص (3.7 pmol/L) شد. دوز توصیه شده روزانه، آناستروزول 1 میلی گرم، استرادیول را تقریباً 70٪ در عرض 24 ساعت و تقریباً 80٪ پس از 14 روز مصرف روزانه کاهش داد. سرکوب استرادیول سرم تا 6 روز پس از قطع دوز روزانه با آناستروزول 1 میلی گرم حفظ شد. اثر آناستروزول در زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان زودرس یا پیشرفته مورد مطالعه قرار نگرفته است. از آنجایی که معطر شدن آندروژن های آدرنال منبع قابل توجهی از استرادیول در زنان یائسه نیست، انتظار نمی رود آناستروزول سطح استرادیول را در زنان یائسه کاهش دهد. اثر بر کورتیکواستروئیدها در کارآزمایی‌های روزانه با دوزهای 3، 5 و 10 میلی‌گرم، گزینش‌پذیری آناستروزول با بررسی اثرات روی سنتز کورتیکواستروئید ارزیابی شد. برای تمام دوزها، آناستروزول بر ترشح کورتیزول یا آلدوسترون در ابتدا یا در پاسخ به ACTH تأثیری نداشت. هیچ درمان جایگزینی با گلوکوکورتیکوئید یا مینرالوکورتیکوئید با آناستروزول ضروری نیست. سایر اثرات غدد درون ریز در کارآزمایی‌های روزانه با دوزهای 5 و 10 میلی‌گرم، هورمون محرک تیروئید (TSH) اندازه‌گیری شد. هیچ افزایشی در TSH در طول تجویز آناستروزول وجود نداشت. آناستروزول فعالیت مستقیم پروژسترونیک، آندروژنیک یا استروژنی در حیوانات ندارد، اما سطح گردش پروژسترون، آندروژن و استروژن را مختل می کند.

12.3 فارماکوکینتیک جذب مهار فعالیت آروماتاز عمدتاً به دلیل آناستروزول، داروی اصلی است. جذب آناستروزول سریع است و حداکثر غلظت پلاسمایی معمولاً طی 2 ساعت پس از مصرف در شرایط ناشتا رخ می دهد. مطالعات با داروی نشاندار رادیویی نشان داده است که آناستروزول خوراکی به خوبی در گردش خون سیستمیک جذب می شود. غذا سرعت جذب آناستروزول را کاهش می دهد، اما نه میزان کلی جذب آناستروزول. میانگین Cmax آناستروزول 16% کاهش یافت و میانگین Tmax از 2 تا 5 ساعت به تاخیر افتاد که آناستروزول 30 دقیقه بعد از غذا تجویز شد. فارماکوکینتیک آناستروزول در محدوده دوز 1 تا 20 میلی گرم خطی است و با دوز مکرر تغییر نمی کند. فارماکوکینتیک آناستروزول در بیماران و داوطلبان سالم مشابه بود. توزیع سطح پلاسمایی حالت پایدار تقریباً 3 تا 4 برابر بیشتر از سطوح مشاهده شده پس از یک دوز منفرد آناستروزول است. غلظت پلاسما در حدود 7 روز از دوز یک بار در روز به سطح پایدار نزدیک می شود. آناستروزول در محدوده درمانی 40% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متابولیسم متابولیسم آناستروزول توسط N-dealkylation، hydroxylation و glucuronidation رخ می دهد. سه متابولیت آناستروزول (تریازول، یک مزدوج گلوکورونید هیدروکسی آناستروزول، و یک مزدوج گلوکورونید خود آناستروزول) در پلاسما و ادرار انسان شناسایی شده است. متابولیت اصلی در گردش آناستروزول، تریازول، فاقد فعالیت دارویی است. آناستروزول واکنش‌های کاتالیز شده توسط سیتوکروم P450 1A2، 2C8/9 و 3A4 را در شرایط آزمایشگاهی با مقادیر Ki که تقریباً 30 برابر بیشتر از میانگین مقادیر Cmax حالت پایدار مشاهده‌شده پس از دوز 1 میلی‌گرم در روز بود، مهار کرد. آناستروزول هیچ اثر مهاری بر واکنش های کاتالیز شده توسط سیتوکروم P450 2A6 یا 2D6 در شرایط آزمایشگاهی نداشت. تجویز یک دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم یا چندین دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم آناستروزول به افراد سالم تأثیری بر پاکسازی آنتی پیرین یا بازیابی ادراری متابولیت های آنتی پیرین نداشت. دفع هشتاد و پنج درصد آناستروزول نشاندار شده رادیویی در مدفوع و ادرار بازیابی شد. متابولیسم کبدی تقریباً 85 درصد از دفع آناستروزول را تشکیل می دهد. حذف کلیوی تقریباً 10٪ از کل کلیرانس را تشکیل می دهد. میانگین نیمه عمر حذف آناستروزول 50 ساعت است. اثر جنسیت و سن فارماکوکینتیک آناستروزول در داوطلبان زن یائسه و بیماران مبتلا به سرطان سینه بررسی شده است. هیچ اثر مرتبط با سن در محدوده <50 تا> 80 سال مشاهده نشد. اثر سطوح سرمی استرادیول و استرون سولفات نژاد بین زنان یائسه ژاپنی و قفقازی که روزانه 1 میلی گرم آناستروزول به مدت 16 روز دریافت می کردند، مشابه بود. میانگین حداقل غلظت پلاسمایی آناستروزول در زنان یائسه قفقازی و ژاپنی به ترتیب 25.7 و 30.4 نانوگرم در میلی لیتر بود. اثر نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک آناستروزول در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی بررسی شده است. ترخیص کالا از گمرک کلیوی آناستروزول به طور متناسب با کلیرانس کراتینین کاهش یافت و در داوطلبان با نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) تقریباً 50 درصد کمتر از گروه کنترل بود. کل ترخیص کالا از گمرک تنها 10٪ کاهش یافت. هیچ تنظیم دوز برای نارسایی کلیوی لازم نیست [به خطا مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. و خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ]. اثر اختلالات کبدی فارماکوکینتیک آناستروزول در افراد مبتلا به سیروز کبدی مرتبط با سوء مصرف الکل بررسی شده است. ترخیص کالا از گمرک ظاهری خوراکی (CL/F) آناستروزول در افراد مبتلا به سیروز کبدی پایدار تقریباً 30 درصد کمتر از افراد کنترل با عملکرد طبیعی کبد بود. با این حال، این غلظت های پلاسما هنوز با محدوده مقادیر مشاهده شده در افراد عادی بود. اثر نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفت. هیچ تنظیم دوز برای سیروز کبدی پایدار لازم نیست [به Error مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. و خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ].

مکانیسم اثر

رشد بسیاری از سرطان های سینه توسط استروژن ها تحریک یا حفظ می شود. در زنان یائسه، استروژن‌ها عمدتاً از عملکرد آنزیم آروماتاز به دست می‌آیند که آندروژن‌های آدرنال (عمدتا آندروستندیون و تستوسترون) را به استرون و استرادیول تبدیل می‌کند. بنابراین، سرکوب بیوسنتز استروژن در بافت‌های محیطی و در خود بافت سرطانی می‌تواند با مهار آنزیم آروماتاز انجام شود. آناستروزول یک مهارکننده انتخابی آروماتاز غیر استروئیدی است. به طور قابل توجهی غلظت استرادیول سرم را کاهش می دهد و هیچ اثر قابل تشخیصی بر تشکیل کورتیکواستروئیدهای آدرنال یا آلدوسترون ندارد.

فارماکودینامیک

Effect on Estradiol Mean serum concentrations of estradiol were evaluated in multiple daily dosing trials with 0.5, 1, 3, 5, and 10 mg of anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer. Clinically significant suppression of serum estradiol was seen with all doses. Doses of 1 mg and higher resulted in suppression of mean serum concentrations of estradiol to the lower limit of detection (3.7 pmol/L). The recommended daily dose, anastrozole 1 mg, reduced estradiol by approximately 70% within 24 hours and by approximately 80% after 14 days of daily dosing. Suppression of serum estradiol was maintained for up to 6 days after cessation of daily dosing with anastrozole 1 mg. The effect of anastrozole in premenopausal women with early or advanced breast cancer has not been studied. Because aromatization of adrenal androgens is not a significant source of estradiol in premenopausal women, anastrozole would not be expected to lower estradiol levels in premenopausal women. Effect on Corticosteroids In multiple daily dosing trials with 3, 5, and 10 mg, the selectivity of anastrozole was assessed by examining effects on corticosteroid synthesis. For all doses, anastrozole did not affect cortisol or aldosterone secretion at baseline or in response to ACTH. No glucocorticoid or mineralocorticoid replacement therapy is necessary with anastrozole. Other Endocrine Effects In multiple daily dosing trials with 5 and 10 mg, thyroid stimulating hormone (TSH) was measured; there was no increase in TSH during the administration of anastrozole. Anastrozole does not possess direct progestogenic, androgenic, or estrogenic activity in animals, but does perturb the circulating levels of progesterone, androgens, and estrogens.

فارماکوکینتیک

Absorption Inhibition of aromatase activity is primarily due to anastrozole, the parent drug. Absorption of anastrozole is rapid and maximum plasma concentrations typically occur within 2 hours of dosing under fasted conditions. Studies with radiolabeled drug have demonstrated that orally administered anastrozole is well absorbed into the systemic circulation. Food reduces the rate but not the overall extent of anastrozole absorption. The mean Cmax of anastrozole decreased by 16% and the median Tmax was delayed from 2 to 5 hours when anastrozole was administered 30 minutes after food. The pharmacokinetics of anastrozole are linear over the dose range of 1 to 20 mg, and do not change with repeated dosing. The pharmacokinetics of anastrozole were similar in patients and healthy volunteers. Distribution Steady-state plasma levels are approximately 3- to 4-fold higher than levels observed after a single dose of anastrozole. Plasma concentrations approach steady-state levels at about 7 days of once daily dosing. Anastrozole is 40% bound to plasma proteins in the therapeutic range. Metabolism Metabolism of anastrozole occurs by N-dealkylation, hydroxylation and glucuronidation. Three metabolites of anastrozole (triazole, a glucuronide conjugate of hydroxy-anastrozole, and a glucuronide conjugate of anastrozole itself) have been identified in human plasma and urine. The major circulating metabolite of anastrozole, triazole, lacks pharmacologic activity. Anastrozole inhibited reactions catalyzed by cytochrome P450 1A2, 2C8/9, and 3A4 in vitro with Ki values which were approximately 30 times higher than the mean steady-state C max values observed following a 1 mg daily dose. Anastrozole had no inhibitory effect on reactions catalyzed by cytochrome P450 2A6 or 2D6 in vitro . Administration of a single 30 mg/kg or multiple 10 mg/kg doses of anastrozole to healthy subjects had no effect on the clearance of antipyrine or urinary recovery of antipyrine metabolites. Excretion Eighty-five percent of radiolabeled anastrozole was recovered in feces and urine. Hepatic metabolism accounts for approximately 85% of anastrozole elimination. Renal elimination accounts for approximately 10% of total clearance. The mean elimination half-life of anastrozole is 50 hours. Effect of Gender and Age Anastrozole pharmacokinetics have been investigated in postmenopausal female volunteers and patients with breast cancer. No age-related effects were seen over the range <50 to >80 years. Effect of Race Estradiol and estrone sulfate serum levels were similar between Japanese and Caucasian postmenopausal women who received 1 mg of anastrozole daily for 16 days. Anastrozole mean steady-state minimum plasma concentrations in Caucasian and Japanese postmenopausal women were 25.7 and 30.4 ng/mL, respectively. Effect of Renal Impairment Anastrozole pharmacokinetics have been investigated in subjects with renal impairment. Anastrozole renal clearance decreased proportionally with creatinine clearance and was approximately 50% lower in volunteers with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 mL/min/1.73m 2 ) compared to controls. Total clearance was only reduced 10%. No dosage adjustment is needed for renal impairment [ see Error! Hyperlink reference not valid. and Error! Hyperlink reference not valid. ]. Effect of Hepatic Impairment Anastrozole pharmacokinetics have been investigated in subjects with hepatic cirrhosis related to alcohol abuse. The apparent oral clearance (CL/F) of anastrozole was approximately 30% lower in subjects with stable hepatic cirrhosis than in control subjects with normal liver function. However, these plasma concentrations were still with the range of values observed in normal subjects. The effect of severe hepatic impairment was not studied. No dose adjustment is necessary for stable hepatic cirrhosis [see Error! Hyperlink reference not valid. and Error! Hyperlink reference not valid. ].

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

, Mutagenesis, Impairment of Fertility A conventional carcinogenesis study in rats at doses of 1.0 to 25 mg/kg/day (about 10 to 243 times the daily maximum recommended human dose on a mg/m 2 basis) administered by oral gavage for up to 2 years revealed an increase in the incidence of hepatocellular adenoma and carcinoma and uterine stromal polyps in females and thyroid adenoma in males at the high dose. A dose-related increase was observed in the incidence of ovarian and uterine hyperplasia in females. At 25 mg/kg/day, plasma AUC 0-24 hr levels in rats were 110 to 125 times higher than the level exhibited in postmenopausal volunteers at the recommended dose. A separate carcinogenicity study in mice at oral doses of 5 to 50 mg/kg/day (about 24 to 243 times the daily maximum recommended human dose on a mg/m 2 basis) for up to 2 years produced an increase in the incidence of benign ovarian stromal, epithelial and granulosa cell tumors at all dose levels. A dose-related increase in the incidence of ovarian hyperplasia was also observed in female mice. These ovarian changes are considered to be rodent-specific effects of aromatase inhibition and are of questionable significance to humans. The incidence of lymphosarcoma was increased in males and females at the high dose. At 50 mg/kg/day, plasma AUC levels in mice were 35 to 40 times higher than the level exhibited in postmenopausal volunteers at the recommended dose. Anastrozole has not been shown to be mutagenic in in vitro tests (Ames and E. coli bacterial tests, CHO-K1 gene mutation assay) or clastogenic either in vitro (chromosome aberrations in human lymphocytes) or in vivo (micronucleus test in rats). Oral administration of anastrozole to female rats (from 2 weeks before mating to pregnancy day 7) produced significant incidence of infertility and reduced numbers of viable pregnancies at 1 mg/kg/day (about 10 times the recommended human dose on a mg/m 2 basis and 9 times higher than the AUC 0-24 hr found in postmenopausal volunteers at the recommended dose). Pre-implantation loss of ova or fetus was increased at doses equal to or greater than 0.02 mg/kg/day (about one-fifth the recommended human dose on a mg/m 2 basis). Recovery of fertility was observed following a 5-week non-dosing period which followed 3 weeks of dosing. It is not known whether these effects observed in female rats are indicative of impaired fertility in humans. Multiple-dose studies in rats administered anastrozole for 6 months at doses equal to or greater than 1 mg/kg/day (which produced plasma anastrozole C ssmax and AUC 0-24 hr that were 19 and 9 times higher than the respective values found in postmenopausal volunteers at the recommended dose) resulted in hypertrophy of the ovaries and the presence of follicular cysts. In addition, hyperplastic uteri were observed in 6-month studies in female dogs administered doses equal to or greater than 1 mg/kg/day (which produced plasma anastrozole C ssmax and AUC 0-24 hr that were 22 times and 16 times higher than the respective values found in postmenopausal women at the recommended dose). It is not known whether these effects on the reproductive organs of animals are associated with impaired fertility in premenopausal women.

اطلاعات برای بیماران

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION See FDA approved patient labeling (Patient Information). Hypersensitivity Reactions Inform patients of the possibility of serious allergic reactions with swelling of the face, lips, tongue and/or throat (angioedema) which may cause difficulty in swallowing and/or breathing and to seek medical attention immediately [ see Contraindications (4) ]. Ischemic Cardiovascular Events Patients with pre-existing ischemic heart disease should be informed that an increased incidence of cardiovascular events has been observed with anastrozole use compared to tamoxifen use. Advise patients if new or worsening chest pain or shortness of breath occurs to seek medical attention immediately [see Error! Hyperlink reference not valid. ] . Bone Effects Inform patients that anastrozole lowers the level of estrogen. This may lead to a loss of the mineral content of bones, which might decrease bone strength. A possible consequence of decreased mineral content of bones is an increase in the risk of fractures [ see Error! Hyperlink reference not valid. ]. Cholesterol Inform patients that an increased level of cholesterol might be seen while receiving anastrozole [see Error! Hyperlink reference not valid. ]. Carpal Tunnel Patients should be informed that if they experience tickling, tingling, or numbness they should notify their health care provider [ see Error! Hyperlink reference not valid. ]. Tamoxifen Patients should be advised not to take anastrozole with Tamoxifen[ see Error! Hyperlink reference not valid. ]. Missed Doses Inform patients that if they miss a dose, take it as soon as they remember. If it is almost time for their next dose, skip the missed dose and take the next regularly scheduled dose. Patients should not take two doses at the same time. Embryo-Fetal Toxicity Advise females of reproductive potential of the potential risk to a fetus and to use effective contraception during anastrozole therapy and for at least 3 weeks after the last dose. Advise females to contact their healthcare provider if they become pregnant, or if pregnancy is suspected, during treatment with anastrozole [ see Error! Hyperlink reference not valid. and Use in Specific Populations ( Error! Hyperlink reference not valid. , Error! Hyperlink reference not valid. ) ]. Lactation Advise women not to breastfeed during anastrozole treatment and for at least 2 weeks after the last dose [ see Error! Hyperlink reference not valid. ]. Dispense with Patient Information available at: www.avetpharma.com/product. Manufactured by: Beijing Yiling Bio-engineering Technology Co., Ltd. No. 23 Keji Road, Industrial Park, Miyun, Beijing, China, 101500 Manufactured for: Avet Pharmaceuticals Inc. East Brunswick, NJ 08816 1 .866.901 .DRUG (3784) Relabeled by: Proficient Rx LP Thousand Oaks, CA 91320 Revised: 03/2023 avet logo

شرایط نگهداری

Storage Store at 20°to 25°C (68°to 77°F) [see USP Controlled Room Temperature].