آندگزانت آلفا

ANDEXXA برای بیمارانی که با ریواروکسابان یا آپیکسابان درمان می‌شوند، در مواردی که نیاز به معکوس کردن داروهای ضد انعقاد به دلیل خونریزی‌های خطرناک یا کنترل‌نشده باشد، تجویز می‌شود. این اندیکاسیون تحت تأیید تسریع شده بر اساس تغییر از سطح پایه در فعالیت ضد FXa در داوطلبان سالم تأیید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بهبودی در هموستاز ثابت نشده است. ادامه تأیید برای این اندیکاسیون ممکن است مشروط به نتایج مطالعاتی باشد که بهبود هموستاز را در بیماران نشان می دهد. ANDEXXA (فاکتور انعقادی Xa (نوترکیب)، غیرفعال-zhzo) یک پروتئین نوترکیب تغییر یافته فاکتور انسانی Xa (FXa) است که برای بیمارانی که با ریواروکسابان یا آپیکسابان درمان می‌شوند، زمانی که نیاز به معکوس کردن ضد انعقاد به دلیل خونریزی‌های خطرناک یا کنترل‌نشده باشد، تجویز می‌شود. (1) این نشانه بر اساس تغییر از سطح پایه در فعالیت ضد FXa در داوطلبان سالم، تحت تأیید تسریع شده تأیید شده است. بهبودی در هموستاز ثابت نشده است. ادامه تأیید برای این اندیکاسیون ممکن است مشروط به نتایج مطالعاتی باشد که بهبود هموستاز را در بیماران نشان می دهد. (1 و 14) محدودیت‌های استفاده نشان داده نشده است که ANDEXXA برای درمان خونریزی مربوط به مهارکننده‌های FXa به غیر از آپیکسابان یا ریواروکسابان مؤثر است و برای آن تجویز نشده است. ( 1 ) محدودیت های استفاده نشان داده نشده است که ANDEXXA برای درمان خونریزی مرتبط با مهارکننده های FXa به غیر از آپیکسابان یا ریواروکسابان موثر است و برای آن توصیه نمی شود.

فقط برای داخل وریدی (IV) استفاده کنید.

• دوز ANDEXXA بر اساس مهارکننده خاص FXa، دوز مهارکننده FXa و زمان از آخرین دوز مهارکننده FXa توسط بیمار. (2)
• به صورت بولوس وریدی با سرعت هدف 30 میلی گرم در دقیقه و سپس انفوزیون مداوم به مدت 120 دقیقه تجویز شود. (2.3)
• دو رژیم دوز وجود دارد: دوز ایمنی و اثربخشی بیش از یک دوز ارزیابی نشده است. ( 2.1 ) تزریق اولیه IV بولوس پیگیری IV دوز کم 400 میلی گرم با سرعت هدف 30 میلی گرم در دقیقه 4 میلی گرم در دقیقه به مدت 120 دقیقه دوز بالا 800 میلی گرم با سرعت هدف 30 میلی گرم در دقیقه 8 میلی گرم در دقیقه برای 120 دقیقه 2.1 دوز فقط برای استفاده داخل وریدی (IV). دو رژیم دوز وجود دارد (جدول 1 را ببینید). ایمنی و اثربخشی دوز اضافی ثابت نشده است. جدول 1: دوز رژیم های دوز ANDEXXA ایمنی و اثربخشی بیش از یک دوز ارزیابی نشده است. تزریق اولیه بولوس IV تعداد کل ویال 200 میلی گرم دوز کم 400 میلی گرم با سرعت هدف 30 میلی گرم در دقیقه 4 میلی گرم در دقیقه به مدت 120 دقیقه (480 میلی گرم) 5 (2 ویال بولوس + 3 ویال انفوزیون) دوز بالا 800 میلی گرم در دقیقه 800 میلی گرم در دقیقه با سرعت هدف 10 میلی گرم در دقیقه 9 (4 ویال بولوس + 5 ویال انفوزیون) دوز توصیه شده ANDEXXA بر اساس مهارکننده خاص FXa، دوز مهارکننده FXa، و زمان از آخرین دوز مهارکننده FXa توسط بیمار (جدول 2 را ببینید). جدول 2: دوز ANDEXXA بر اساس دوز ریواروکسابان یا آپیکسابان (زمان مصرف آخرین دوز مهارکننده FXa قبل از شروع ANDEXXA) مهارکننده FXa آخرین دوز < 8 ساعت یا ناشناخته ≥ 8 ساعت ریواروکسابان با دوز بالا ≤ دوز پایین ≤ 10 آپیکسابان ≤ 5 میلی گرم دوز کم > 5 میلی گرم یا دوز بالا ناشناخته 2.2 بازسازی
• محلول بازسازی شده حاوی فاکتور انعقادی Xa (نوترکیب)، غیر فعال-zhzo با غلظت 10 میلی گرم در میلی لیتر است.
• ANDEXXA بازسازی شده در ویال ها در دمای اتاق تا هشت ساعت پایدار است یا ممکن است تا 24 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری شود.
• ANDEXXA بازسازی شده در کیسه های IV در دمای اتاق تا هشت ساعت پایدار است. آماده سازی بولوس IV تعداد کل ویال های مورد نیاز را تعیین کنید (جدول 1 را ببینید). ویال های 200 میلی گرمی: ویال 200 میلی گرمی ANDEXXA را با 20 میلی لیتر آب استریل برای تزریق (SWFI) بازسازی کنید. از یک سرنگ 20 میلی لیتری (یا بزرگتر) و سوزن گیج 20 (یا قطر کمتر، به عنوان مثال، گیج 21) استفاده کنید. SWFI را به آرامی تزریق کنید، محلول را روی دیواره داخلی ویال هدایت کنید تا کف کردن به حداقل برسد. برای کاهش کل زمان بازسازی مورد نیاز در طول آماده سازی، تمام ویال های مورد نیاز را پشت سر هم بازسازی کنید. برای اطمینان از حل شدن کیک یا پودر، هر ویال را به آرامی بچرخانید تا زمانی که پودر کاملا حل شود (A). تکان نخورید (B)؛ تکان دادن می تواند منجر به ایجاد کف شود. زمان انحلال معمول برای هر ویال تقریباً سه تا پنج دقیقه است. اگر انحلال کامل نیست، ویال را دور بیندازید و از محصول استفاده نکنید. پس از بازسازی، محصول دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی شود. (الف) (ب) از سرنگ 40 میلی لیتری (یا بزرگتر) با سوزن گیج 20 (یا قطر کمتر، مثلاً گیج 21) برای خارج کردن محلول ANDEXXA بازسازی شده از هر یک از ویال ها تا رسیدن به حجم دوز مورد نیاز استفاده کنید. به حجم کل خارج شده در سرنگ توجه کنید. محلول ANDEXXA را از سرنگ به یک کیسه خالی پلی اولفین یا پلی وینیل کلراید IV با حجم 250 میلی لیتر یا کمتر منتقل کنید. سرنگ و سوزن را دور بیندازید. ویال ها، از جمله هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. شکل شکل یک شکل B شکل II آماده سازی انفوزیون IV مداوم
• برای تهیه بولوس IV همان روشی را که در بالا ذکر شد دنبال کنید. بر اساس دوز مورد نیاز، تعداد کل ویال های مورد نیاز را دوباره بسازید. ممکن است بیش از یک سرنگ 40 تا 60 میلی لیتری یا یک سرنگ 100 میلی لیتری معادل آن برای انتقال محلول بازسازی شده به کیسه IV استفاده شود.
• تزریق به یک پلی اتر سولفون خطی 0.2 یا 0.22 میکرون یا فیلتر مشابه با اتصال کم پروتئین نیاز دارد.

2.3 مدیریت

• پس از بازسازی، محصول دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی شود.
• ANDEXXA را به صورت داخل وریدی با استفاده از یک پلی اتر سولفون خطی 0.2 یا 0.22 میکرون یا فیلتر مشابه با اتصال کم پروتئین تجویز کنید.
• بولوس را با سرعت هدف تقریباً 30 میلی گرم در دقیقه شروع کنید.
• در عرض دو دقیقه پس از دوز بولوس، انفوزیون IV مداوم را به مدت 120 دقیقه انجام دهید.

2.4 شروع مجدد درمان ضد انعقاد بیماران تحت درمان با مهارکننده FXa حالت های بیماری زمینه ای دارند که آنها را مستعد حوادث ترومبوآمبولی می کند. معکوس کردن درمان با مهارکننده FXa، بیماران را در معرض خطر ترومبوتیک بیماری زمینه‌ای قرار می‌دهد. برای کاهش خطر ترومبوز، درمان ضد انعقاد را به محض اینکه پس از درمان با ANDEXXA از نظر پزشکی مناسب بود، از سر بگیرید.

ANDEXXA به صورت پودر لیوفیلیزه سفید تا مایل به سفید در ویال های تک دوز 200 میلی گرمی فاکتور انعقادی Xa (نوترکیب)، غیر فعال-zhzo موجود است. ANDEXXA به صورت پودر لیوفیلیزه در ویال های تک دوز 200 میلی گرمی فاکتور انعقادی Xa (نوترکیب)، غیر فعال-zhzo موجود است. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• حوادث ترومبوآمبولیک شریانی و وریدی، حوادث ایسکمیک، و حوادث قلبی، از جمله مرگ ناگهانی، در طول درمان با ANDEXXA رخ داده است. پس از درمان با ANDEXXA به محض اینکه از نظر پزشکی مناسب باشد، درمان ضد انعقاد را از سر بگیرید. (5.1)
• پس از تجویز ANDEXXA، عدم پاسخگویی به هپارین شکسته نشده گزارش شده است. (5.2)
• افزایش مجدد یا برگشت ناقص فعالیت ضد انعقادی ممکن است رخ دهد. (5.3)

5.1 خطرات ترومبوآمبولی و ایسکمیک خطرات ترومبوآمبولیک و ایسکمیک در 419 بیمار خونریزی‌دهنده در مطالعه ANNEXA-4 که ​​ANDEXXA دریافت کرده بودند و با آپیکسابان یا ریواروکسابان تحت درمان قرار گرفتند، ارزیابی شد. 45/419 (10.7%) بیمارانی که یک رویداد ترومبوتیک را تجربه کردند وجود داشت. میانگین زمان تا اولین رویداد 10 روز بود و 17 بیمار این رویداد را طی سه روز پس از درمان تجربه کردند. از 419 بیمار که ANDEXXA دریافت کردند، 266 نفر حداقل یک دوز ضد انعقاد را ظرف 30 روز پس از درمان به عنوان یک اقدام پیشگیرانه دریافت کردند. از این 266 بیمار، 14 بیمار (5.3٪) پس از شروع مجدد دچار یک رویداد ترومبوتیک شدند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران تحت درمان با ANDEXXA را از نظر علائم و نشانه های حوادث ترومبوآمبولی شریانی و وریدی، حوادث ایسکمیک و ایست قلبی تحت نظر بگیرید. برای کاهش خطر ترومبوآمبولی، درمان ضد انعقاد را به محض اینکه پس از درمان با ANDEXXA از نظر پزشکی مناسب بود، از سر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید. ایمنی ANDEXXA در بیمارانی که حوادث ترومبوآمبولی یا انعقاد داخل عروقی منتشر را در طی دو هفته قبل از رویداد خونریزی تهدید کننده زندگی که نیاز به درمان با ANDEXXA دارد، ارزیابی نشده است. همچنین ایمنی ANDEXXA در بیمارانی که کنسانتره کمپلکس پروترومبین، فاکتور نوترکیب VIIa یا فرآورده‌های خون کامل را طی هفت روز قبل از وقوع خونریزی دریافت کرده‌اند، ارزیابی نشده است.

5.2 عدم پاسخگویی به هپارین شکسته نشده عدم پاسخگویی به هپارین شکسته نشده که منجر به طولانی نشدن زمان لخته شدن فعال شده و حوادث ترومبوتیک جدی پس از تجویز ANDEXXA رخ داده است. [به تجربه پس از بازاریابی (6.2) مراجعه کنید]. قبل از هپارینیزاسیون از ANDEXXA برای معکوس کردن مهارکننده های مستقیم FXa (آپیکسابان و ریواروکسابان) استفاده نکنید. در صورت نیاز به ضد انعقاد، از یک ضد انعقاد جایگزین برای هپارین استفاده کنید. استفاده از ANDEXXA به عنوان پادزهر برای هپارین ثابت نشده است.

5.3 افزایش مجدد یا برگشت ناقص فعالیت Anti-FXa دوره زمانی فعالیت ضد FXa پس از تجویز ANDEXXA در بین مطالعات داوطلب سالم و مطالعه ANNEXA-4 در بیماران خونریزی دهنده سازگار بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در مقایسه با پایه، کاهش سریع و قابل توجهی در فعالیت ضد FXa مربوط به بولوس ANDEXXA وجود داشت. این کاهش تا پایان انفوزیون مداوم ANDEXXA حفظ شد. فعالیت ضد FXa تقریباً دو ساعت پس از اتمام بولوس یا انفوزیون مداوم به سطح دارونما بازگشت. متعاقباً، فعالیت ضد FXa با نرخی مشابه ترخیص کالا از گمرک مهارکننده‌های FXa کاهش یافت. در مجموع 114 بیمار از ANNEXA-4 با آپیکسابان یا ریواروکسابان ضد انعقاد شدند و سطح پایه آنتی FXa افزایش یافته بود (بیش از 150 نانوگرم در میلی لیتر برای آپیکسابان و بیش از 300 نانوگرم در میلی لیتر برای ریواروکسابان). پس از تجویز ANDEXXA، این بیماران کاهش سطح فعالیت ضد FXa را تجربه کردند، با کاهش متوسط ​​96٪ برای ریواروکسابان و 92٪ برای apixaban.

پس از تجویز ANDEXXA از هپارین شکسته نشده به دلیل عدم پاسخگویی که با طولانی شدن زمان لخته شدن فعال مشخص می شود استفاده نکنید (7.1). اطلاعات کامل نسخه را برای جزئیات بیشتر در مورد تداخلات دارویی مشاهده کنید.

7.1 استفاده با هپارین تکه تکه نشده پس از تجویز ANDEXXA به هپارین شکسته نشده پاسخ نداده است که مشخصه آن طولانی نشدن زمان لخته شدن فعال و نیاز به افزایش دوز هپارین است. پس از تجویز ANDEXXA از هپارین شکسته نشده استفاده نکنید.

7.2 تداخل با تست فعالیت Anti-FXa سنجش‌های بالینی تجاری ضد فعالیت ضد FXa برای اندازه‌گیری فعالیت FXa پس از تجویز ANDEXXA نامناسب هستند. به دلیل اتصال برگشت پذیر ANDEXXA به بازدارنده FXa، رقت بالای نمونه که در حال حاضر در سنجش های بالینی تجاری استفاده می شود، باعث جدا شدن بازدارنده از ANDEXXA می شود که منجر به تشخیص اشتباهاً افزایش سطوح فعالیت ضد FXa می شود و در نتیجه باعث دست کم گرفتن فعالیت معکوس ANDEXXA می شود.

شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5%) در بیماران خونریزی دهنده دریافت کننده ANDEXXA عفونت های دستگاه ادراری و پنومونی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AstraZeneca به شماره 1-800-236-9933 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. شایع ترین واکنش های جانبی (≥ 5%) در بیماران خونریزی دهنده دریافت کننده ANDEXXA عفونت های دستگاه ادراری و پنومونی بود. در مطالعه 3 (ANNEXA-4)، چهارصد و هفتاد و هفت بیمار با خونریزی حاد عمده وارد مطالعه شدند و ANDEXXA دریافت کردند. از این 477 بیمار، 419 بیمار با آپیکسابان (245/419؛ 58.5٪) یا ریواروکسابان (174/419؛ 41.5٪) تحت درمان قرار گرفتند. اکثر بیماران آپیکسابان یا ریواروکسابان را به عنوان درمان ضد انعقاد برای فیبریلاسیون دهلیزی (348/419؛ 83٪) یا ترومبوآمبولی وریدی (65/419؛ 16٪) دریافت کرده بودند. در اکثر بیماران، ANDEXXA برای معکوس کردن درمان ضد انعقادی به دنبال خونریزی داخل جمجمه (289/419؛ 69٪) یا خونریزی گوارشی (95/419؛ 23٪) و بقیه بیماران (35/419) استفاده شد. 8.4٪ خونریزی در سایر نقاط را تجربه می کنند. بیماران در روز 30 ویزیت پیگیری پس از انفوزیون ANDEXXA مورد ارزیابی قرار گرفتند. مرگ و میر در مطالعه ANNEXA-4، از 419 بیمار در جمعیت ایمن که تحت درمان با آپیکسابان یا ریواروکسابان قرار گرفتند، 75 مورد مرگ (18٪) وجود داشت. 37 مورد مرگ قلبی عروقی مربوط به خونریزی، 19 مورد مرگ قلبی عروقی و غیرمرتبط با خونریزی، 14 مورد غیر قلبی عروقی و 5 مورد مرگ علت نامشخص یا نامشخص بود. میانگین زمان مرگ 15 روز پس از درمان بود. همه بیماران قبل از روز 45 فوت کردند. از 75 بیمار فوت شده، رویداد خونریزی اولیه در 55 نفر (73%) خونریزی داخل جمجمه، در 14 نفر (19%) خونریزی گوارشی و در 6 بیمار (8%) خونریزی دیگر بود. رویدادهای ترومبوآمبولیک و ایسکمیک در مطالعه 3 (ANNEXA-4)، 45/419 بیمار (10.7%) یک یا چند مورد از رویدادهای ترومبوآمبولیک زیر را تجربه کردند: تصادف عروق مغزی (CVA) (19/45; 42٪، ترومبوز وریدی عمقی (11/45؛ 24٪)، انفارکتوس میوکارد (9/45؛ 20٪)، آمبولی ریه (5/45؛ 11٪)، و حمله ایسکمیک گذرا (1/45؛ 2٪). میانگین زمان برگزاری رویداد ده روز بود. در مجموع 38 درصد از بیماران با حوادث ترومبوآمبولی (17/45) رویداد ترومبوآمبولی را در طول سه روز اول تجربه کردند. از 419 بیمار دریافت کننده ANDEXXA، 282 نفر (67.3%) هر نوع ضد انعقاد مجدد را ظرف 30 روز پس از درمان دریافت کردند. از این 282 بیمار، 16 نفر در پاسخ به یک رویداد ترومبوتیک ضد انعقاد دریافت کردند، در حالی که 266 نفر ضد انعقاد را به عنوان یک پیشگیری کننده دریافت کردند. از این 266، 14 بیمار (5.3٪) یک رویداد ترومبوتیک پس از از سرگیری ضد انعقاد داشتند. در حالی که از 153 بیمار که ضد انعقاد را به عنوان پیشگیری دریافت نکرده بودند، 31 نفر (20.3٪) یک رویداد ترومبوتیک داشتند. هیچ بیمار پس از شروع مجدد ضد انعقاد خوراکی، یک رویداد ترومبوتیک نداشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. واکنش‌های مربوط به انفوزیون در مطالعه ANNEXA-4، 2/419 بیمار (0.5%) واکنش‌های مربوط به انفوزیون را تجربه کردند که هیچ‌کدام به عنوان شدید ارزیابی نشدند (1 متوسط؛ 1 خفیف). علائم و نشانه‌های گزارش‌شده گذرا بودند و شامل تشنج، لرز، فشار خون بالا، اشباع نشدن اکسیژن، بی‌قراری و گیجی بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید ANDEXXA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: مقاومت به هپارین [به عدم پاسخگویی به هپارین شکسته نشده (5.2) مراجعه کنید] و [به استفاده با هپارین شکسته نشده (7.1) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده درباره ANDEXXA در زنان باردار برای اطلاع رسانی به بیماران از خطرات مرتبط وجود ندارد. مطالعات تولید مثل و رشد حیوانات با ANDEXXA انجام نشده است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. زایمان یا زایمان ایمنی و اثربخشی ANDEXXA در طول زایمان و زایمان ارزیابی نشده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ANDEXXA در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ANDEXXA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از ANDEXXA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ANDEXXA در جمعیت کودکان مورد مطالعه قرار نگرفته است.

8.5 استفاده در سالمندان از 419 بیمار در مطالعه ANNEXA-4 از ANDEXXA، 381 (91٪) 65 سال یا بیشتر و 278 (66٪) بیشتر از 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. با این حال، حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

خلاصه خطر هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده درباره ANDEXXA در زنان باردار برای آگاه کردن بیماران از خطرات مرتبط وجود ندارد. مطالعات تولید مثل و رشد حیوانات با ANDEXXA انجام نشده است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. زایمان یا زایمان ایمنی و اثربخشی ANDEXXA در طول زایمان و زایمان ارزیابی نشده است.

ایمنی و اثربخشی ANDEXXA در جمعیت کودکان مورد مطالعه قرار نگرفته است.

از 419 بیمار در مطالعه ANNEXA-4 ANDEXXA، 381 (91٪) 65 سال یا بیشتر و 278 (66٪) بیشتر از 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. با این حال، حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

ANDEXXA (فاکتور انعقادی Xa (نوترکیب)، غیرفعال-zhzo) یک پودر لیوفیلیزه استریل، سفید تا مایل به سفید است که در ویال‌های تک دوز موجود است. هر ویال 200 میلی گرمی 200 میلی گرم فاکتور انعقادی Xa فرموله شده با مواد غیرفعال ترومتامین (تریس پایه)، تریس هیدروکلراید، ال-آرژنین هیدروکلراید، ساکارز (1% w/v)، مانیتول (2.5% w/v)، و پلی سوربات 80 (0.01% در pH w/v. پس از بازسازی پودر لیوفیلیزه با SWFI برای تجویز IV، محصول یک محلول شفاف، بی رنگ تا کمی زرد است. ANDEXXA فاقد مواد نگهدارنده است. ماده فعال در ANDEXXA یک نوع تغییر ژنتیکی شده از FXa انسانی است. سرین محل فعال با آلانین جایگزین شد و باعث شد مولکول قادر به شکافتن و فعال کردن پروترومبین نباشد. دامنه گاما کربوکسی گلوتامیک اسید (Gla) حذف شد تا توانایی پروتئین برای تجمع در کمپلکس پروترومبیناز از بین برود و در نتیجه اثرات ضد انعقادی بالقوه از بین برود. هیچ افزودنی با منشاء انسانی یا حیوانی در ساخت ANDEXXA استفاده نمی شود. پروتئین نوترکیب در یک سیستم بیان سلولی تخمدان همستر چینی (CHO) با مهندسی ژنتیکی تولید می‌شود و وزن مولکولی آن تقریباً 41 کیلو دالتون است. فرآیند تولید شامل دو مرحله پاکسازی ویروس معتبر است.

12.1 مکانیسم عمل فاکتور انعقادی Xa (نوترکیب)، غیرفعال-zhzo اثر پیش انعقاد خود را با اتصال و جداسازی مهارکننده های FXa، ریواروکسابان و آپیکسابان اعمال می کند. یکی دیگر از اثرات پیش‌انعقادی مشاهده‌شده پروتئین ANDEXXA، توانایی آن در اتصال و مهار فعالیت بازدارنده مسیر فاکتور بافتی (TFPI) است. مهار فعالیت TFPI می تواند باعث افزایش تولید ترومبین ناشی از فاکتور بافتی (TF) شود.

12.2 فارماکودینامیک اثرات ANDEXXA را می توان با استفاده از سنجش فعالیت ضد FXa، کسر آزاد مهارکننده FXa و تولید ترومبین اندازه گیری کرد. نشان داده شده است که ANDEXXA علاوه بر توانایی آن در جداسازی مهارکننده های FXa، ریواروکسابان و آپیکسابان، فعالیت TFPI را مهار می کند. دوز و رژیم دوز ANDEXXA که برای معکوس کردن فعالیت ضد FXa و بازگرداندن تولید ترومبین لازم است در مطالعات محدوده دوز بر روی داوطلبان سالم تعیین شد. دوز ANDEXXA، به صورت بولوس و به دنبال آن انفوزیون مداوم دو ساعته، منجر به کاهش سریع فعالیت ضد FXa (در عرض دو دقیقه پس از اتمام تجویز بولوس) و به دنبال آن کاهش فعالیت ضد FXa شد که در طول مدت انفوزیون مداوم حفظ شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. فعالیت ضد FXa تقریباً دو ساعت پس از اتمام بولوس یا انفوزیون مداوم به سطح دارونما بازگشت، در حالی که فعالیت TFPI در پلاسما تقریباً 96 ساعت پس از تجویز ANDEXXA به سطح قبل از درمان بازگشت. افزایش تولید ترومبین شروع شده با TF بالاتر از محدوده پایه (قبل از ضد انعقاد) در عرض دو دقیقه پس از تجویز بولوس ANDEXXA رخ داد و در طول مدت انفوزیون مداوم حفظ شد. تولید ترومبین شروع شده با TF بیش از دارونما برای حداقل 22 ساعت افزایش یافت. افزایش پایدار تولید ترومبین در محدوده پایه و افزایش پایدار نسبت به دارونما در سنجش تولید ترومبین فعال شده با تماس (آزمایشی که تحت تأثیر تعامل TF-TFPI قرار نمی گیرد) مشاهده نشد. ارزیابی آزمایشگاهی انعقاد لزوماً با اثر هموستاتیک ANDEXXA مرتبط یا پیش‌بینی نمی‌کند.

12.3 فارماکوکینتیک خلاصه ای از خواص فارماکوکینتیک (PK) ANDEXXA در بیماران سالم در جدول زیر نشان داده شده است (جدول 3 را ببینید). جدول 3: خلاصه پارامترهای PK با دوزهای بالا و کم دوز کم دوز بالا داده های ارائه شده میانگین هندسی (میانگین هندسی درصد ضریب تغییرات)، [محدوده] است. n 11 10 AUC 0-∞ (hr*µg/mL) 200.5 (16.3) [153.4; 255.6] 572.9 (16.0) [467.1; 783.9] C max (µg/mL) 76.6 (17.5) [61.1; 100.1] 206.6 (18.8) [158.9; 280.5] ترخیص (L/hr) 4.4 (16.3) [3.4; 5.7] 3.1 (16.0) [2.3; 3.8] T 1/2 (ساعت) 3.3 (15.0) [2.3; 4.0] 2.7 (20.0) [1.9; 3.4] V ss (L) 4.4 (17.6) [3.3; 5.7] 3.0 (23.3) [2.2; 5.0] تداخل دارو-دارو فارماکوکینتیک ANDEXXA تحت تأثیر آپیکسابان (5 میلی گرم خوراکی دو بار به مدت شش روز) یا ریواروکسابان (20 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت شش روز) قرار نگرفت.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو (ADAs) به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز ADAs در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است با بروز ADAs در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات ANDEXXA، جلوگیری می‌کند. با استفاده از سنجش‌های مبتنی بر الکتروشیمی‌لومینسانس (ECL)، 417 بیمار سالم تحت درمان با ANDEXXA برای آنتی‌بادی‌های ANDEXXA و همچنین برای آنتی‌بادی‌هایی که با فاکتور X (FX) و FXa واکنش متقابل دارند مورد آزمایش قرار گرفتند. تجزیه و تحلیل نمونه‌های موجود تا روز 48 از بیماران سالم جمع‌آوری‌شده، بروز کم anti-ANDEXXA (≤ 8.7٪) و anti-FXa (≤ 0.8٪) را در تمام مقاطع زمانی نشان داد و هیچ آنتی‌بادی ضد FX در هیچ نقطه زمانی شناسایی نشد. الگوی ایمنی زایی در بیماران مبتلا به خونریزی عمده حاد در مطالعه ANNEXA-4 مشابه نمونه مشاهده شده در بیماران سالم بود. از 277 بیمار تحت درمان با ANDEXXA در ANNEXA-4 که ​​نمونه های موجود در روز 30 یا 45 داشتند، 7.9٪ (22/277) آنتی بادی علیه ANDEXXA، 0.4٪ (1/277) بیمار آنتی بادی علیه FXa و هیچ بیمار آنتی بادی علیه FX نداشتند. هیچ آنتی بادی خنثی کننده علیه ANDEXXA یا واکنش متقابل با FX یا FXa در بیماران سالم یا در بیماران خونریزی دهنده مشاهده نشد. به دلیل شیوع کم آنتی بادی های ضد دارو، تأثیر این آنتی بادی ها بر فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک، ایمنی و/یا اثربخشی ANDEXXA به طور کامل مشخص نشده است.

فاکتور انعقادی Xa (نوترکیب)، غیرفعال-zhzo اثر پیش انعقادی خود را با اتصال و جداسازی مهارکننده‌های FXa، ریواروکسابان و آپیکسابان اعمال می‌کند. یکی دیگر از اثرات پیش‌انعقادی مشاهده‌شده پروتئین ANDEXXA، توانایی آن در اتصال و مهار فعالیت بازدارنده مسیر فاکتور بافتی (TFPI) است. مهار فعالیت TFPI می تواند باعث افزایش تولید ترومبین ناشی از فاکتور بافتی (TF) شود.

اثرات ANDEXXA را می توان با استفاده از سنجش فعالیت ضد FXa، کسر آزاد مهارکننده FXa و تولید ترومبین اندازه گیری کرد. نشان داده شده است که ANDEXXA علاوه بر توانایی آن در جداسازی مهارکننده های FXa، ریواروکسابان و آپیکسابان، فعالیت TFPI را مهار می کند. دوز و رژیم دوز ANDEXXA که برای معکوس کردن فعالیت ضد FXa و بازگرداندن تولید ترومبین لازم است در مطالعات محدوده دوز بر روی داوطلبان سالم تعیین شد. دوز ANDEXXA، به صورت بولوس و به دنبال آن انفوزیون مداوم دو ساعته، منجر به کاهش سریع فعالیت ضد FXa (در عرض دو دقیقه پس از اتمام تجویز بولوس) و به دنبال آن کاهش فعالیت ضد FXa شد که در طول مدت انفوزیون مداوم حفظ شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. فعالیت ضد FXa تقریباً دو ساعت پس از اتمام بولوس یا انفوزیون مداوم به سطح دارونما بازگشت، در حالی که فعالیت TFPI در پلاسما تقریباً 96 ساعت پس از تجویز ANDEXXA به سطح قبل از درمان بازگشت. افزایش تولید ترومبین شروع شده با TF بالاتر از محدوده پایه (قبل از ضد انعقاد) در عرض دو دقیقه پس از تجویز بولوس ANDEXXA رخ داد و در طول مدت انفوزیون مداوم حفظ شد. تولید ترومبین شروع شده با TF بیش از دارونما برای حداقل 22 ساعت افزایش یافت. افزایش پایدار تولید ترومبین در محدوده پایه و افزایش پایدار نسبت به دارونما در سنجش تولید ترومبین فعال شده با تماس (آزمایشی که تحت تأثیر تعامل TF-TFPI قرار نمی گیرد) مشاهده نشد. ارزیابی آزمایشگاهی انعقاد لزوماً با اثر هموستاتیک ANDEXXA مرتبط یا پیش‌بینی نمی‌کند.

خلاصه ای از خواص فارماکوکینتیک (PK) ANDEXXA در بیماران سالم در جدول زیر نشان داده شده است (جدول 3 را ببینید). جدول 3: خلاصه پارامترهای PK با دوزهای بالا و کم دوز کم دوز بالا داده های ارائه شده میانگین هندسی (میانگین هندسی درصد ضریب تغییرات)، [محدوده] است. n 11 10 AUC 0-∞ (hr*µg/mL) 200.5 (16.3) [153.4; 255.6] 572.9 (16.0) [467.1; 783.9] C max (µg/mL) 76.6 (17.5) [61.1; 100.1] 206.6 (18.8) [158.9; 280.5] ترخیص (L/hr) 4.4 (16.3) [3.4; 5.7] 3.1 (16.0) [2.3; 3.8] T 1/2 (ساعت) 3.3 (15.0) [2.3; 4.0] 2.7 (20.0) [1.9; 3.4] V ss (L) 4.4 (17.6) [3.3; 5.7] 3.0 (23.3) [2.2; 5.0] تداخل دارو-دارو فارماکوکینتیک ANDEXXA تحت تأثیر آپیکسابان (5 میلی گرم خوراکی دو بار به مدت شش روز) یا ریواروکسابان (20 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت شش روز) قرار نگرفت.

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه حیوانی برای ارزیابی اثرات ANDEXXA بر سرطان زایی، جهش زایی، یا اختلال در باروری انجام نشد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار در مورد موارد زیر با بیمار و/یا مراقبین صحبت کنید:

• خطرات ترومبوآمبولیک و ایسکمیک: به بیماران و/یا مراقبان اطلاع دهید که معکوس کردن درمان با مهارکننده FXa خطر حوادث ترومبوآمبولیک را افزایش می دهد. حوادث ترومبوآمبولیک شریانی و وریدی، حوادث ایسکمیک، حوادث قلبی، و مرگ ناگهانی ظرف 30 روز پس از تجویز ANDEXXA مشاهده شد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• عدم پاسخ به هپارین شکسته نشده: به بیماران و/یا مراقبان اطلاع دهید که عدم پاسخگویی به هپارین شکسته نشده و حوادث ترومبوتیک جدی پس از تجویز ANDEXXA رخ داده است. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

قبل از بازسازي ويال‌هاي باز نشده بايد در يخچال در دماي 2 تا 8 درجه سانتي‌گراد (36 تا 46 درجه فارنهايت) تا تاريخ انقضاي نشان‌داده‌شده روي برچسب نگهداري شود. منجمد نکنید. پس از تاریخ انقضا از ANDEXXA استفاده نکنید. پس از بازسازی

• ANDEXXA بازسازی شده در ویال ها در دمای اتاق تا 8 ساعت پایدار است یا ممکن است تا 24 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری شود.
• ANDEXXA بازسازی شده در کیسه های IV در دمای اتاق تا 8 ساعت پایدار است.
• هر قسمت استفاده نشده از محلول بازسازی شده را دور بریزید.