آنژیوتانسین II

تزریق آنژیوتانسین II فشار خون را در بزرگسالان مبتلا به شوک سپتیک یا سایر شوک های توزیعی افزایش می دهد. تزریق آنژیوتانسین II یک منقبض کننده عروق برای افزایش فشار خون در بزرگسالان مبتلا به شوک سپتیک یا سایر شوک های توزیعی است. (1)

قبل از استفاده، تزریق آنژیوتانسین II را در کلرید سدیم 0.9 درصد رقیق کنید. برای دستورالعمل های مربوط به آماده سازی و تجویز تزریق، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. محلول رقیق شده ممکن است در دمای اتاق یا در یخچال نگهداری شود و پس از 24 ساعت دور ریخته شود. تزریق آنژیوتانسین II باید به صورت انفوزیون داخل وریدی انجام شود. (2.1)

• تزریق آنژیوتانسین II را به صورت داخل وریدی با 20 نانوگرم (ng)/kg/min شروع کنید. در صورت نیاز هر 5 دقیقه یکبار با افزایش تا 15 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه تیتر کنید. در طول 3 ساعت اول، حداکثر دوز نباید از 80 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه تجاوز کند. دوز نگهدارنده نباید از 40 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه تجاوز کند. (2.2) 2.1. آماده‌سازی فرآورده‌های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می‌دهند، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. تزریق آنژیوتانسین II باید به صورت انفوزیون داخل وریدی انجام شود. تزریق آنژیوتانسین II باید قبل از استفاده در 0.9% کلرید سدیم رقیق شود. محتویات یک ویال تزریق آنژیوتانسین II را در سالین 0.9% رقیق کنید تا به غلظت نهایی 5000 نانوگرم در میلی لیتر یا 10000 نانوگرم در میلی لیتر برسید. ویال و هر قسمت استفاده نشده از محصول دارویی را پس از مصرف دور بریزید. جدول 1: تهیه محلول رقیق شده F l u i d Restricted? مقدار برداشت مقدار قدرت (m L ) استفاده از اندازه کیسه (mL) غلظت نهایی (ng/mL) خیر 2.5 mg/mL 1 500 5000 بله 2.5 mg/mL 1 250 10000 محلول رقیق شده را می توان در دمای اتاق یا در یخچال نگهداری کرد. محلول آماده شده را پس از 24 ساعت در دمای اتاق یا در یخچال دور بریزید. 2.2. تجویز دوز اولیه توصیه شده برای تزریق آنژیوتانسین II 20 نانوگرم (ng)/kg/min از طریق انفوزیون داخل وریدی مداوم است. تجویز از طریق خط وریدی مرکزی توصیه می شود. پاسخ فشار خون را کنترل کنید و تزریق آنژیوتانسین II را هر 5 دقیقه با افزایش تا 15 نانوگرم در کیلوگرم در دقیقه در صورت نیاز برای دستیابی یا حفظ فشار خون هدف، تیتر کنید. در طول 3 ساعت اول درمان از 80 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه تجاوز نکنید. دوزهای نگهدارنده نباید از 40 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه تجاوز کنند. ممکن است از دوزهای کمتر از 1.25 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه استفاده شود. هنگامی که شوک زمینه ای به اندازه کافی بهبود یافت، هر 5 تا 15 دقیقه با افزایش تا 15 نانوگرم بر کیلوگرم بر دقیقه بر اساس فشار خون، تیتر را کاهش دهید.

تزریق: 2.5 میلی گرم در میلی لیتر آنژیوتانسین II در یک ویال. تزریق آنژیوتانسین II یک محلول شفاف و آبی است. تزریق: 2.5 میلی گرم در میلی لیتر در یک ویال.

هیچ کدام. هیچ (4.1)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• در بیمارانی که آنژیوتانسین II دریافت می کنند، احتمال بروز حوادث ترومبوتیک و ترومبوآمبولیک وریدی و شریانی وجود دارد. از پروفیلاکسی همزمان ترومبوآمبولی وریدی (VTE) استفاده کنید. (5.1، 6.1)

5.1 خطر ترومبوز ایمنی آنژیوتانسین II در 321 بزرگسال مبتلا به شوک سپتیک یا سایر شوک های توزیعی در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، ATHOS-3 مورد ارزیابی قرار گرفت. بروز حوادث ترومبوتیک و ترومبوآمبولیک شریانی و وریدی در بیمارانی که آنژیوتانسین II دریافت کردند در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما در مطالعه ATHOS-3 (13% در مقابل 5%) بیشتر بود. عدم تعادل عمده در ترومبوز وریدی عمقی بود. از پروفیلاکسی همزمان ترومبوآمبولی وریدی (VTE) استفاده کنید.

• مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) مهارکننده‌های ACE ممکن است پاسخ به آنژیوتانسین II را افزایش دهند. (7.1)
• مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین II (ARB) ARB ها ممکن است پاسخ به آنژیوتانسین II را کاهش دهند. (7.2) 7.1. مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) مصرف همزمان مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) ممکن است پاسخ به آنژیوتانسین II را افزایش دهد. 7.2. مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین II (ARB) استفاده همزمان از مسدود کننده های آنژیوتانسین II (ARBs) ممکن است پاسخ به آنژیوتانسین II را کاهش دهد.

شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 10٪ در بیماران تحت درمان با آنژیوتانسین II، حوادث ترومبوآمبولی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gland Pharma با شماره (609)-250-7990 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ATHOS-3 ایمنی آنژیوتانسین II در ATHOS-3 ارزیابی شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران در ATHOS-3 علاوه بر آنژیوتانسین II یا دارونما، وازوپرسورهای دیگری دریافت می‌کردند که برای تأثیر بر فشار متوسط ​​شریانی (MAP) تیتر شدند. جدول 2 عوارض جانبی را با بروز حداقل 4 درصد در بین بیماران تحت درمان با آنژیوتانسین II و با نرخ حداقل 1.5 درصد بیشتر با آنژیوتانسین II نسبت به دارونما خلاصه می کند. جدول 2: عوارض جانبی در ≥ 4 درصد از بیماران تحت درمان با آنژیوتانسین II و ≥ 1.5 درصد بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در ATHOS-3 رخ می دهد. ترومبوز 7 (4.3%) 0 (0.0%) ترومبوسیتوپنی 16 (9.8%) 11 (7.0%) تاکی کاردی 14 (8.6%) 9 (5.7%) عفونت قارچی 10 (6.1%) 2 (1.3%) دلیریوم 9 (5.5%) 1 (0.6%) اسیدوز 9 (5.5%) 1 (0.6%) هیپرگلیسمی 7 (4.3%) 4 (2.5%) ایسکمی محیطی 7 (4.3%) 4 (2.5%) a شامل حوادث ترومبوتیک شریانی و وریدی

انتظار می رود مصرف بیش از حد آنژیوتانسین II منجر به فشار خون بالا شود که نیاز به نظارت دقیق و مراقبت های حمایتی دارد. انتظار می رود که اثرات کوتاه باشد زیرا نیمه عمر آنژیوتانسین II کمتر از یک دقیقه است.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های منتشر شده در مورد مصرف آنژیوتانسین II در زنان باردار برای تعیین خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو کافی نیست. مطالعات تولید مثل حیوانی با آنژیوتانسین II انجام نشده است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری شوک سپتیک یا سایر شوک های توزیعی یک اورژانس پزشکی است که در صورت عدم درمان می تواند کشنده باشد. تأخیر در درمان در زنان باردار مبتلا به افت فشار خون همراه با شوک سپتیک یا سایر شوک های توزیعی، احتمالاً خطر مرگ و میر مادر و جنین را افزایش می دهد. 8.2. خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا آنژیوتانسین II در شیر انسان وجود دارد یا خیر. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آنژیوتانسین II بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر در دسترس نیست.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی آنژیوتانسین II در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در ATHOS-3، 48 درصد از کل جمعیت بیماران 65 سال و بالاتر بودند. بین بیماران کمتر از 65 سال و افراد 65 سال یا بیشتر در هنگام درمان با آنژیوتانسین II تفاوت معنی داری در ایمنی یا اثربخشی وجود نداشت.

خلاصه خطر داده های منتشر شده در مورد مصرف آنژیوتانسین II در زنان باردار برای تعیین خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو کافی نیست. مطالعات تولید مثل حیوانی با آنژیوتانسین II انجام نشده است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری شوک سپتیک یا سایر شوک های توزیعی یک اورژانس پزشکی است که در صورت عدم درمان می تواند کشنده باشد. تأخیر در درمان در زنان باردار مبتلا به افت فشار خون همراه با شوک سپتیک یا سایر شوک های توزیعی، احتمالاً خطر مرگ و میر مادر و جنین را افزایش می دهد.

ایمنی و اثربخشی آنژیوتانسین II در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در ATHOS-3، 48 درصد از کل جمعیت بیماران 65 سال و بالاتر بودند. بین بیماران کمتر از 65 سال و افراد 65 سال یا بیشتر در هنگام درمان با آنژیوتانسین II تفاوت معنی داری در ایمنی یا اثربخشی وجود نداشت.

آنژیوتانسین II یک هورمون پپتیدی طبیعی از سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) است که باعث انقباض عروق و افزایش فشار خون می شود. تزریق آنژیوتانسین II یک محلول آبی استریل از آنژیوتانسین II مصنوعی انسانی برای تزریق داخل وریدی از طریق انفوزیون است. هر 1 میلی لیتر آنژیوتانسین II تزریقی حاوی 2.5 میلی گرم آنژیوتانسین II معادل متوسط ​​2.9 میلی گرم آنژیوتانسین II استات، 25 میلی گرم مانیتول و آب تزریقی تنظیم شده با هیدروکسید سدیم و/یا اسید هیدروکلریک تا PH 5.5 است. نام شیمیایی آنژیوتانسین II استات مصنوعی L-Aspartyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-prolyl-L-phenylalanine، نمک استات است. یون ضد استات در نسبت غیر استوکیومتری وجود دارد. این یک پودر سفید تا مایل به سفید است که در آب محلول است. ساختار آنژیوتانسین II استات در زیر نشان داده شده است. فرمول مولکولی: C50H71N13O12

• (C2H4O2) n; (n= تعداد مولکول های استات؛ n=3 نظری) وزن مولکولی متوسط: 1046.2 (به عنوان پایه آزاد). آنژیوتانسین-II-ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر آنژیوتانسین II فشار خون را با انقباض عروق و افزایش ترشح آلدوسترون افزایش می دهد. اثر مستقیم آنژیوتانسین II بر روی دیواره عروق با اتصال به گیرنده آنژیوتانسین II جفت شده با پروتئین G نوع 1 بر روی سلول‌های ماهیچه صاف عروقی انجام می‌شود که فسفوریلاسیون وابسته به کالمودولین Ca2 میوزین را تحریک می‌کند و باعث انقباض عضلات صاف می‌شود.

12.2 فارماکودینامیک برای 114 (70%) بیمار در بازوی آنژیوتانسین II که در ساعت 3 به MAP هدف رسیدند، زمان متوسط ​​برای رسیدن به نقطه پایانی MAP هدف تقریباً 5 دقیقه بود. آنژیوتانسین II برای اثرگذاری برای هر بیمار جداگانه تیتر می شود.

12.3 فارماکوکینتیک بدنبال انفوزیون داخل وریدی آنژیوتانسین II در بزرگسالان مبتلا به شوک سپتیک یا سایر شوک های توزیعی، سطح سرمی آنژیوتانسین II در ابتدا و ساعت 3 پس از انفوزیون داخل وریدی مشابه است. با این حال، پس از 3 ساعت درمان، سطح سرمی آنژیوتانسین I (پپتید پیش ساز آنژیوتانسین II) تقریباً 40٪ کاهش می یابد. توزیع: هیچ مطالعه خاصی انجام نشد که توزیع آنژیوتانسین II را بررسی کند. متابولیسم و ​​دفع: هیچ مطالعه خاصی که متابولیسم و ​​دفع آنژیوتانسین II را بررسی کرده باشد، انجام نشده است. نیمه عمر پلاسمایی تزریق وریدی آنژیوتانسین II کمتر از یک دقیقه است. توسط آمینوپپتیداز A و آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 به آنژیوتانسین-(2-8) [آنژیوتانسین III] و آنژیوتانسین-(1-7) به ترتیب در پلاسما، گلبول های قرمز و بسیاری از اندام های اصلی (مانند روده، کلیه، کبد و ریه) متابولیزه می شود. فعالیت واسطه گیرنده آنژیوتانسین II نوع 1 (AT1) آنژیوتانسین III تقریباً 40 درصد آنژیوتانسین II است. با این حال، فعالیت سنتز آلدوسترون شبیه به آنژیوتانسین II است. آنژیوتانسین-(1-7) اثرات معکوس آنژیوتانسین II بر روی گیرنده های AT1 اعمال می کند و باعث اتساع عروق می شود. جمعیت های خاص هیچ مطالعه رسمی فارماکوکینتیک با آنژیوتانسین II در جمعیت های خاص زیر انجام نشد. نارسایی کلیه پاکسازی آنژیوتانسین II به عملکرد کلیه بستگی ندارد. بنابراین، انتظار نمی رود که فارماکوکینتیک آنژیوتانسین II تحت تأثیر نارسایی کلیوی قرار گیرد. نارسایی کبدی پاکسازی آنژیوتانسین II به عملکرد کبد بستگی ندارد. بنابراین، انتظار نمی رود که فارماکوکینتیک آنژیوتانسین II تحت تأثیر نارسایی کبدی قرار گیرد. سن تأثیر سن در 163 بیمار دریافت کننده آنژیوتانسین II در ATHOS-3 مورد بررسی قرار گرفت. تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک بین گروه های سنی (<65 سال / ≥ 65 سال) وجود نداشت. بیماران مرد و زن تأثیر جنسیت در 163 بیمار دریافت کننده آنژیوتانسین II در ATHOS-3 مورد بررسی قرار گرفت. تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک بین بیماران مرد و زن وجود نداشت.

آنژیوتانسین II فشار خون را با انقباض عروق و افزایش ترشح آلدوسترون افزایش می دهد. اثر مستقیم آنژیوتانسین II بر روی دیواره عروق با اتصال به گیرنده آنژیوتانسین II جفت شده با پروتئین G نوع 1 بر روی سلول‌های ماهیچه صاف عروقی انجام می‌شود که فسفوریلاسیون وابسته به کالمودولین Ca2 میوزین را تحریک می‌کند و باعث انقباض عضلات صاف می‌شود.

برای 114 (70%) بیمار در بازوی آنژیوتانسین II که در ساعت 3 به MAP هدف رسیدند، زمان متوسط ​​برای رسیدن به نقطه پایانی MAP هدف تقریباً 5 دقیقه بود. آنژیوتانسین II برای اثرگذاری برای هر بیمار جداگانه تیتر می شود.

به دنبال انفوزیون داخل وریدی آنژیوتانسین II در بزرگسالان مبتلا به شوک سپتیک یا سایر شوک های توزیعی، سطح سرمی آنژیوتانسین II در ابتدا و ساعت 3 پس از انفوزیون داخل وریدی مشابه است. با این حال، پس از 3 ساعت درمان، سطح سرمی آنژیوتانسین I (پپتید پیش ساز آنژیوتانسین II) تقریباً 40٪ کاهش می یابد. توزیع: هیچ مطالعه خاصی انجام نشد که توزیع آنژیوتانسین II را بررسی کند. متابولیسم و ​​دفع: هیچ مطالعه خاصی که متابولیسم و ​​دفع آنژیوتانسین II را بررسی کرده باشد، انجام نشده است. نیمه عمر پلاسمایی تزریق وریدی آنژیوتانسین II کمتر از یک دقیقه است. توسط آمینوپپتیداز A و آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 به آنژیوتانسین-(2-8) [آنژیوتانسین III] و آنژیوتانسین-(1-7) به ترتیب در پلاسما، گلبول های قرمز و بسیاری از اندام های اصلی (مانند روده، کلیه، کبد و ریه) متابولیزه می شود. فعالیت واسطه گیرنده آنژیوتانسین II نوع 1 (AT1) آنژیوتانسین III تقریباً 40 درصد آنژیوتانسین II است. با این حال، فعالیت سنتز آلدوسترون شبیه به آنژیوتانسین II است. آنژیوتانسین-(1-7) اثرات معکوس آنژیوتانسین II بر روی گیرنده های AT1 اعمال می کند و باعث اتساع عروق می شود. جمعیت های خاص هیچ مطالعه رسمی فارماکوکینتیک با آنژیوتانسین II در جمعیت های خاص زیر انجام نشد. نارسایی کلیه پاکسازی آنژیوتانسین II به عملکرد کلیه بستگی ندارد. بنابراین، انتظار نمی رود که فارماکوکینتیک آنژیوتانسین II تحت تأثیر نارسایی کلیوی قرار گیرد. نارسایی کبدی پاکسازی آنژیوتانسین II به عملکرد کبد بستگی ندارد. بنابراین، انتظار نمی رود که فارماکوکینتیک آنژیوتانسین II تحت تأثیر نارسایی کبدی قرار گیرد. سن تأثیر سن در 163 بیمار دریافت کننده آنژیوتانسین II در ATHOS-3 مورد بررسی قرار گرفت. تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک بین گروه های سنی (<65 سال / ≥ 65 سال) وجود نداشت. بیماران مرد و زن تأثیر جنسیت در 163 بیمار دریافت کننده آنژیوتانسین II در ATHOS-3 مورد بررسی قرار گرفت. تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک بین بیماران مرد و زن وجود نداشت.

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه سمیت ژنتیکی با آنژیوتانسین II انجام نشده است. هیچ مطالعه سرطان زایی یا باروری با آنژیوتانسین II در حیوانات انجام نشده است.

16.2. ذخیره سازی و جابجایی

• ویال های تزریق آنژیوتانسین II باید در یخچال (36-46 درجه فارنهایت، 2-8 درجه سانتیگراد) نگهداری شود.
• محلول رقیق آماده شده را پس از 24 ساعت در دمای اتاق یا در یخچال دور بریزید. تولید کننده: Gland Pharma Limited Hyderabad -502307, India تجدید نظر: سپتامبر 2022