آنیدولافونگین

بزرگسالان کودکان یک ماهه و بزرگتر کاندیدمی و سایر اشکال عفونت های کاندیدا 200 میلی گرم دوز بارگیری در روز 1، به دنبال آن 100 میلی گرم دوز نگهدارنده یک بار در روز پس از آن حداقل 14 روز پس از آخرین کشت مثبت (2.1) mg/kg 3 (نه از 100 میلی گرم در روز، نه بیشتر از 100 دوز). mg/kg (حداکثر از 100 میلی گرم) دوز نگهدارنده یک بار در روز پس از آن حداقل به مدت حداقل 14 روز پس از آخرین کشت مثبت (2.2) کاندیدیازیس مری 100 میلی گرم دوز بارگیری در روز 1، به دنبال آن 50 میلی گرم دوز نگهدارنده یک بار در روز پس از آن برای حداقل 14 روز و حداقل برای 7 روز پس از رفع علائم (2.1) تایید نشده نرخ انفوزیون برای بزرگسالان و اطفال نباید از 1 دقیقه بیشتر شود. [معادل 1.4 میلی لیتر در دقیقه یا 84 میلی‌لیتر/ساعت هنگام بازسازی و رقیق شدن طبق دستورالعمل] (2.3، 2.4)

2.1 دوز توصیه شده در بزرگسالان کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا (آبسه داخل شکمی و پریتونیت) دوز توصیه شده یک دوز بارگیری منفرد 200 میلی گرمی ERAXIS در روز 1 است و پس از آن یک دوز نگهدارنده 100 میلی گرم یک بار در روز است. مدت درمان باید بر اساس پاسخ بالینی بیمار باشد. به طور کلی، درمان ضد قارچی باید حداقل 14 روز پس از آخرین کشت مثبت ادامه یابد. کاندیدیازیس مری دوز توصیه شده یک دوز بارگیری منفرد 100 میلی گرم از ERAXIS در روز 1 است و پس از آن دوز نگهدارنده 50 میلی گرم یک بار در روز است. بیماران باید حداقل 14 روز و حداقل 7 روز پس از رفع علائم تحت درمان قرار گیرند. مدت درمان باید بر اساس پاسخ بالینی بیمار باشد. به دلیل خطر عود کاندیدیاز مری در بیماران مبتلا به عفونت HIV، درمان ضد قارچی سرکوب‌کننده ممکن است پس از یک دوره درمان در نظر گرفته شود.

2.2 دوز توصیه شده در بیماران اطفال (سن یک ماهه و بزرگتر) کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا (آبسه داخل شکمی و پریتونیت) دوز توصیه شده یک دوز بارگیری منفرد 3 میلی گرم بر کیلوگرم (نه بیش از 200 میلی گرم) از ERAXIS یک بار در روز 1 تا 5 گرم نگهدارنده در روز است. بیش از 100 میلی گرم) ERAXIS پس از آن. درمان کلی ضد قارچ باید حداقل 14 روز پس از آخرین کشت مثبت ادامه یابد.

2.3 آماده سازی برای تجویز ERAXIS برای تزریق باید قبل از تجویز با آب استریل برای تزریق ساخته شود و متعاقباً فقط با تزریق دکستروز 5٪، USP یا 0.9٪ تزریق کلرید سدیم، USP (سالین نرمال) رقیق شود. سازگاری ERAXIS بازسازی‌شده با مواد داخل وریدی، افزودنی‌ها یا داروهایی غیر از تزریق دکستروز 5 درصد، USP یا تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد، USP (سالین نرمال) ثابت نشده است. از رقیق شدن با محلول های دیگر یا تزریق همزمان با سایر داروها یا الکترولیت ها خودداری کنید. محلول تزریق نباید منجمد شود. بازسازي ويال 50 ميلي گرمي به صورت آسپتيك هر ويال 50 ميلي گرمي را با 15 ميلي ليتر آب استريل براي تزريق بازسازي كنيد تا غلظت 3.33 ميلي گرم بر ميلي ليتر ايجاد شود. بازسازي 100 ميلي گرم در ويال به صورت آسپتيك هر ويال 100 ميلي گرمي را با 30 ميلي ليتر آب استريل براي تزريق بازسازي كنيد تا غلظت 3.33 ميلي گرم در ميلي ليتر فراهم شود. ذخیره سازی محلول بازسازی شده محلول بازسازی شده ERAXIS را می توان در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) تا 24 ساعت قبل از رقیق شدن در محلول انفوزیون نگهداری کرد. پایداری شیمیایی و فیزیکی محلول بازسازی شده در هنگام استفاده به مدت 24 ساعت در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نشان داده شده است. از نقطه نظر میکروبیولوژیکی، پس از اعمال خوب آسپتیک، محلول بازسازی شده را می توان تا 24 ساعت در دمای 25 درجه سانتی گراد نگهداری کرد.

2.4 رقیق سازی و تجویز انفوزیون فرآورده های دارویی تزریقی باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر بصری بررسی شوند. اگر ذرات معلق یا تغییر رنگ مشخص شد، محلول را دور بریزید. بیماران بزرگسال محتویات ویال(های) بازسازی شده را به صورت آسپتیک به داخل کیسه (یا بطری) IV با اندازه مناسب حاوی 5% تزریق دکستروز، USP یا 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP (نمک نرمال) منتقل کنید. جدول 1 را برای رقت کردن به غلظت 0.77 میلی گرم در میلی لیتر برای محلول انفوزیون نهایی و دستورالعمل های انفوزیون برای هر دوز مشاهده کنید. سرعت انفوزیون نباید از 1.1 میلی گرم در دقیقه تجاوز کند (معادل 1.4 میلی لیتر در دقیقه یا 84 میلی لیتر در ساعت در صورت بازسازی و رقیق شدن طبق دستورالعمل) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. جدول 1: الزامات رقیق سازی برای تجویز ERAXIS تعداد ویال های مورد نیاز حجم کل بازسازی شده حجم انفوزیون مورد نیاز 5% تزریق دکستروز، USP یا 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP (طبیعی سالین) حجم انفوزیون مجموع حجم انفوزیون غلظت محلول انفوزیون 7/0 میلی گرم است. 50 میلی گرم 1-50 میلی گرم 15 میلی لیتر 50 میلی لیتر 65 میلی لیتر 1.4 میلی لیتر در دقیقه یا 84 میلی لیتر در ساعت 45 دقیقه 100 میلی گرم 2-50 میلی گرم یا 1-100 میلی گرم 30 میلی لیتر 100 میلی لیتر 130 میلی لیتر 1.4 میلی لیتر در دقیقه یا 84 میلی لیتر در ساعت 90 دقیقه 200 میلی گرم 4-50 میلی گرم یا 2-100 میلی گرم 60 میلی لیتر 200 میلی لیتر 200 میلی لیتر 260 میلی لیتر در دقیقه 1.4 میلی لیتر در دقیقه یا 1.4 میلی لیتر در دقیقه بیماران حجم محلول انفوزیون مورد نیاز برای تحویل دوز به وزن کودک بستگی دارد. محلول آماده شده باید بیشتر به غلظت 0.77 میلی گرم در میلی لیتر برای محلول انفوزیون نهایی رقیق شود. یک سرنگ یا پمپ تزریق قابل برنامه ریزی توصیه می شود. سرعت انفوزیون نباید از 1.1 میلی گرم در دقیقه تجاوز کند (معادل 1.4 میلی لیتر در دقیقه یا 84 میلی لیتر در ساعت در صورت بازسازی و رقیق شدن طبق دستورالعمل) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مراحل تهیه دوزهای زیر 50 میلی گرم برای کودکان. دوز بیمار اطفال را محاسبه کنید و ویال(های) مورد نیاز را طبق دستورالعمل های بازسازی به صورت آسپتیک بازسازی کنید تا غلظت 3.33 میلی گرم در میلی لیتر ارائه شود (اگر دوز 50 میلی گرم یا بالاتر است، دستورالعمل های آماده سازی برای بیماران بزرگسال در بالا را ببینید) [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. 2. حجم (mL) ERAXIS بازسازی شده مورد نیاز را محاسبه کنید: [ حجم ERAXIS بازسازی شده (mL) = دوز ERAXIS (mg) ÷ 3.33 mg/mL] 3. حجم کل محلول انفوزیون (mL) را که حاوی غلظت نهایی 0.77 mg/mL است محاسبه کنید: [ حجم کل محلول انفوزیون (mL.mL.) = دوز mg/mL 7 ÷IS محاسبه حجم رقیق کننده [5% تزریق دکستروز، USP یا 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP (طبیعی نمک)] مورد نیاز برای تهیه محلول تزریق: [ حجم رقیق کننده (mL) = حجم کل محلول تزریقی نهایی (mL) – حجم ERAXIS بازسازی شده (میلی لیتر)] محلول انفوزیون را با انتقال حجم های مورد نیاز (ml) از ERAXIS بازسازی شده و رقیق کننده [5% تزریق دکستروز، USP یا 0.9% کلرید سدیم تزریق، USP (طبیعی سالین)] به داخل یک سرنگ انفوزیون یا کیسه انفوزیون IV که برای تجویز لازم است، آماده کنید. محلول انفوزیون محلول انفوزیون ERAXIS را می توان در دمای حداکثر 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) تا 48 ساعت نگهداری کرد. یخ نزنید. پایداری شیمیایی و فیزیکی محلول تزریق به مدت 48 ساعت در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نشان داده شده است. از نقطه نظر میکروبیولوژیکی، پس از اعمال خوب آسپتیک، محلول تزریقی را می توان تا 48 ساعت پس از آماده سازی در دمای 25 درجه سانتی گراد نگهداری کرد.

جدی ترین عوارض جانبی زیر در سایر بخش های برچسب گذاری توضیح داده شده است:

• عوارض جانبی کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• واکنش های آنافیلاکتیک و حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] بزرگسالان
• کاندیدمی و سایر اشکال عفونت های کاندیدا: شایع ترین عوارض جانبی (≥15%) هیپوکالمی، تهوع، اسهال، استفراغ، تب، بی خوابی، افت فشار خون است. (6.1)
• کاندیدیازیس مری: شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) اسهال، تب، کم خونی، سردرد، استفراغ، تهوع، سوء هاضمه، کاندیدیازیس دهان و هیپوکالمی است. (6.1) بیماران اطفال (1 ماهه و بالاتر) کاندیدمی و سایر اشکال عفونت های کاندیدا: شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5%): اسهال، استفراغ، تب، درد شکم، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، آلانین آمینوترانسفراز (ALT) و آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) افزایش یافته، هیپوگلیسمی، اپیستاکسی و راش. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Pfizer Inc با شماره 1-800-438-1985 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان ایمنی ERAXIS برای تزریق در 929 فرد، از جمله 257 فرد سالم و 672 بیمار در کارآزمایی‌های بالینی کاندیدمی، سایر اشکال عفونت‌های کاندیدا، و کاندیدیازیس مری مورد ارزیابی قرار گرفت. در مجموع 633 بیمار ERAXIS را در دوزهای روزانه 50 میلی گرم یا 100 میلی گرم دریافت کردند. در مجموع 481 بیمار ERAXIS به مدت ≥14 روز دریافت کردند. کاندیدمی/سایر عفونت های کاندیدا سه کارآزمایی (یکی مقایسه ای در مقابل فلوکونازول، دو مورد غیرمقایسه ای) کارآیی و ایمنی ERAXIS (100 میلی گرم) را در بیماران مبتلا به کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا ارزیابی کردند. داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض ERAXIS و فلوکونازول به ترتیب در 127 و 118 بیمار مبتلا به کاندیدمی و سایر اشکال کاندیدیازیس تهاجمی، در کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و مقایسه‌ای اثربخشی و ایمنی ERAXIS با فلوکونازول است. در بیماران تحت درمان با ERAXIS، محدوده سنی 16 تا 89 سال، توزیع جنسیتی 51٪ مرد و 49٪ زن، و توزیع نژاد 72٪ سفید پوست، 18٪ سیاه پوست / آمریکایی آفریقایی، 9٪ سایر نژادها بود. بیماران یک بار در روز ERAXIS IV (دوز بارگیری 200 میلی گرم و دوز نگهدارنده 100 میلی گرم) یا فلوکونازول وریدی (دوز بارگیری 800 میلی گرم و دوز نگهدارنده 400 میلی گرم) را به صورت تصادفی دریافت کردند. درمان حداقل به مدت 14 و نه بیشتر از 42 روز انجام شد. تعداد بیماران با عوارض جانبی منجر به قطع داروی مورد مطالعه در بازوی ERAXIS 11.5% و در بازوی فلوکونازول 21.6% بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع داروی مورد مطالعه شد، نارسایی چند عضوی (2.3%) و عفونت سیستمیک کاندیدا (1.5%) در بازوی ERAXIS بود. جدول 2 واکنش های جانبی را نشان می دهد که در 5% از افراد دریافت کننده ERAXIS یا فلوکونازول درمانی در این کارآزمایی گزارش شده است. جدول 2: عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران بزرگسال دریافت کننده ERAXIS یا فلوکونازول درمانی برای کاندیدمی/سایر عفونت های کاندیدا بیماری که چندین واکنش را در یک سیستم بدن یا اصطلاح ترجیحی تجربه کرده بود یک بار برای آن کلاس، یک بار برای ترم ترجیحی و یک بار برای "افراد با حداقل یک واکنش نامطلوب" شمارش شد. ، این کارآزمایی برای حمایت از ادعاهای مقایسه ای برای ERAXIS برای واکنش های نامطلوب گزارش شده در این جدول طراحی نشده است. واکنش نامطلوب ERAXIS 100 میلی گرم N=131 فلوکونازول 400 میلی گرم N=125 N (%) N (%) افراد با حداقل یک واکنش جانبی 130 (99) 122 (98) اختلالات گوارشی 81 (62) 72 (58) تهوع 315 (24) 23 (18) استفراغ 23 (18) 12 (10) یبوست 11 (8) 14 (11) درد شکم 8 (6) 16 (13) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز 70 (53) 76 (61) پیرکسی 23 (18) 23 (18) ادم محیطی 14 (11) 16 (13) درد قفسه سینه 7 (5) 6 (5) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 67 (51) 55 (44) تنگی نفس 15 (12) 4 (3) پلورال افیوژن 111 (79) تنفسی C پریشانی 8 (6) 2 (2) بررسی ها 66 (50) 46 (37) آلکالین فسفاتاز خون افزایش یافته 15 (12) 14 (11) گلبول های سفید افزایش یافته 11 (8) 3 (2) آنزیم کبدی افزایش یافته 7 (5) 14 (11) خون کراتینین افزایش یافت 7 (5) 1 (1) اختلالات متابولیسم و تغذیه 61 (47) 61 (49) هیپوکالمی 33 (25) 24 (19) هیپومنیزیمی 15 (12) 14 (11) هیپوگلیسمی 9 (7) 10 (8) هیپرکالمی (6) 14 (6) هیپرکالمی (14) (6) کم آبی 8 (6) 2 (2) اختلالات عروقی 50 (38) 41 (33) فشار خون پایین 19 (15) 18 (14) فشار خون بالا 15 (12) 5 (4) ترومبوز ورید عمقی 13 (10) 9 (7) اختلالات روانی (37) 45 (36) بی خوابی 20 (15) 12 (10) حالت گیجی 10 (8) 10 (8) افسردگی 8 (6) 5 (4) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی 34 (26) 36 (29) کم خونی 12 (9) 12 تامبوسی (6) لکوسیتوز 7 (5) 6 (5) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی 30 (23) 32 (26) زخم پوستی 7 (5) 10 (8) اختلالات سیستم عصبی 27 (21) 31 (25) سردرد 11 (8) 10 (8) عضلانی و عضلانی اختلالات بافتی 27 (21) 25 (20) کمردرد 7 (5) 13 (10) کاندیدیازیس مری داده های شرح داده شده در زیر منعکس کننده قرار گرفتن در معرض ERAXIS و فلوکونازول در 300 و 301 بیمار به ترتیب با کاندیدیاز مری در یک کارآزمایی تصادفی شده با ERA یا ایمن با ERAX است. فلوکونازول در بیماران تحت درمان با ERAXIS، محدوده سنی 18 تا 68 سال، توزیع جنسیتی 42% مرد و 58% زن و توزیع نژاد 15% سفیدپوست، 49% سیاه پوست/آفریقایی آمریکایی، 15% آسیایی، 0.3% اسپانیایی، 21% سایر نژادها بود. بیماران برای دریافت ERAXIS IV (100 میلی‌گرم در روز اول، به دنبال آن 50 میلی‌گرم در روز) یا فلوکونازول خوراکی (200 میلی‌گرم در روز اول، به دنبال آن 100 میلی‌گرم در روز) به‌مدت 7 روز فراتر از رفع علائم (محدوده، 14 تا 21 روز) تصادفی شدند. 28 بیمار (9%) در بازوی ERAXIS و 36 (12%) بیمار در بازوی فلوکونازول، عوارض جانبی مرتبط با داروی مورد مطالعه داشتند. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع مطالعه شد، راش ماکولوپاپولار (1 بیمار) برای بازوی ERAXIS بود. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع شد، راش (1 بیمار) و افزایش AST (1 بیمار) برای بازوی فلوکونازول بود. جدول 3 عوارض جانبی را نشان می دهد که در 5% از افراد دریافت کننده درمان ERAXIS گزارش شده است. جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران بزرگسال دریافت کننده ERAXIS یا فلوکونازول درمانی برای کاندیدیازیس مری بیمار که چندین واکنش را در یک سیستم بدن یا اصطلاح ترجیحی تجربه کرده بود یک بار برای آن کلاس، یک بار برای ترم ترجیحی و یک بار برای "موضوعین دارای حداقل یک واکنش جانبی" شمارش شد. ، این کارآزمایی برای حمایت از ادعاهای مقایسه ای برای ERAXIS برای واکنش های نامطلوب گزارش شده در این جدول طراحی نشده است. واکنش نامطلوب ERAXIS 50 میلی گرم N=300 فلوکونازول 100 میلی گرم N=301 N (%) N (%) افراد با حداقل یک واکنش جانبی 239 (80) 227 (75) عفونت ها و آلودگی ها 115 (38) 99 (33) گالوانیزه 10 (33) اختلالات گالوانیزه (5) (35) 113 (38) اسهال 27 (9) 26 (9) استفراغ 27 (7) 30 (10) تهوع 20 (7) 23 (8) سوء هاضمه 20 (7) 21 (7) اختلالات خونی و لنفاوی 55 (17) 50 کم خونی 25 (8) 22 (7) اختلالات متابولیسم و تغذیه 50 (17) 46 (15) هیپوکالمی 14 (5) 17 (6) اختلالات عمومی و وضعیت محل تجویز 49 (16) 54 (18) پیرکسی 27 (9) 28 (9) اختلالات سیستم عصبی 39 (123) (8) 20 (7) عوارض جانبی کمتر شایع در بیماران بزرگسال مبتلا به کاندیدمی/ سایر عفونت های کاندیدا و کاندیدیازیس مری موارد جانبی انتخاب شده زیر واکنش‌ها در کمتر از 2 درصد بیماران رخ داد: خونی و لنفاوی: انعقاد، ترومبوسیتوپنی قلبی: فیبریلاسیون دهلیزی، بلوک شاخه‌ای (راست)، آریتمی سینوسی، اکستراسیستول بطنی چشم: درد چشم، تاری دید، اختلال بینایی، واکنش‌های عمومی و تجویزی، نما عمومی کبد صفراوی: تست های غیرطبیعی عملکرد کبد، کلستاز، نکروز کبدی عفونت ها: عفونت کلستریدیایی بررسی ها: افزایش آمیلاز، افزایش بیلی روبین، افزایش CPK، QT طولانی شدن الکتروکاردیوگرام، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، افزایش لیپاز، کاهش پتاسیم، افزایش زمان پروترومبین، افزایش تشنج، تشنج بیشتر، تنفسی، توراسیک و مدیاستنال: سرفه پوست و بافت زیر جلدی: ادم آنژیونورتیک، اریتم، خارش، افزایش تعریق، کهیر عروقی: گرگرفتگی، گرگرفتگی، ترومبوفلبیت سطحی کارآزمایی‌های بالینی تجربه در کودکان مبتلا به کاندیدمی/کاندیدیازیس تهاجمی ایمنی ERAXIS در 68 بیمار کودک از 1 ماه تا کمتر از 18 سال مبتلا به کاندیدمی/کاندیدیازیس تهاجمی غیربلانتیو، پیش‌بینی‌کننده، مورد بررسی قرار گرفت. مطالعات بالینی (14.1) ] . به طور کلی، مشخصات ایمنی ERAXIS در کودکان 1 ماهه و بالاتر مشابه بزرگسالان بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که در بیش از 5 درصد از بیماران اطفال تحت درمان با ERAXIS در کارآزمایی بالینی رخ می‌دهد، بر اساس سیستم بدن در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4 عوارض جانبی رخ داده در ≥5% از بیماران اطفال دریافت کننده درمان ERAXIS برای کاندیدمی/سایر عفونت های کاندیدا نشان دهنده واکنش های نامطلوب از جمله مواردی است که از اولین دوز آنیدولافونگین یا پس از آن تا پیگیری 6 هفته ای برای بیمارانی که بین اولین دوز خوراکی و آخرین دوز آنفلوکون شروع شده اند شروع شده اند. anidulafungin برای بیمارانی که فلوکونازول خوراکی دریافت کرد. ، بیماری که واکنش های متعددی را در یک سیستم بدن یا اصطلاح ترجیحی تجربه کرده بود یک بار برای آن کلاس، یک بار برای ترم ترجیحی و یک بار برای "موضوعاتی با حداقل یک واکنش نامطلوب" شمارش شد. واکنش نامطلوب 1 ماه تا کمتر از 2 سال N = 19 2 تا <5 سال N = 19 5 تا <18 سال N = 30 به طور کلی N = 68 n (%) n (%) n (%) n (%) افراد با حداقل یک واکنش جانبی 17 (90) 14 (74) 24 (80) 55 n (79) اختلالات خونی (81mp) (16) 4 (13) 16 (24) کم خونی 5 (26) 2 (11) 0 7 (10) ترومبوسیتوپنی 2 (11) 1 (5) 1 (3) 4 (6) اختلالات گوارشی 8 (42) 8 (42) 12 (40) 4 دیار 2 (21) 2 (11) 5 (17) 11 (16) استفراغ 4 (21) 5 (26) 2 (7) 11 (16) درد شکم شامل عباراتی مانند: درد شکم و درد بالای شکم است. 0 4 (21) 2 (7) 6 (9) اختلالات عمومی و وضعیت محل تجویز 5 (26) 6 (32) 9 (30) 20 (29) پیرکسی 4 (21) 3 (16) 5 (17) 12 (18) بررسی های آزمایشگاهی 4 (21) 4 (21) 4 (21) 4 (21) آمینوترانسفراز 2 (11) 2 (11) 2 (7) 6 (9) آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 2 (11) 1 (5) 1 (3) 4 (6) اختلالات متابولیسم و تغذیه 3 (16) 4 (21) 6 (20) 13 (19) هیپوگلیسمی 2 (11) 1 (3) 4 (6) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن 5 (26) 5 (26) 5 (17) 15 (22) اپیستاکسی 1 (5) 2 (11) 3 (10) 6 (9) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی 5 (6 (6) 5 (6) (6) راش شامل عباراتی مانند: راش و راش تعمیم یافته است. 3 (16) 1 (5) 2 (7) 6 (9) سایر عوارض جانبی در 2 یا بیشتر بیمار کودک و در کمتر از 5 درصد از 68 بیمار کودک تحت درمان با ERAXIS در کارآزمایی بالینی گزارش شده است: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: پان سیتوپنی، ترومبوسیتوز، لثه تب دار، دیکوپوتروپنیا، دیکوپوتروپنیای تب دار ادم پری اوربیتال اختلالات گوارشی: بیماری ریفلاکس معده، اتساع شکم، حالت تهوع، استوماتیت، خشکی دهان اختلالات عمومی و شرایط اداری: درد قفسه سینه، ادم محیطی عفونت ها و آلودگی ها: باکتریمی، عفونت مربوط به دستگاه، گاستروانتریت، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی: افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، افزایش ترانس آمینازها اختلالات متابولیسم و تغذیه: هیپوکلسمی، هیپوکالمی، هیپوناترمی، هیپوپروتئینمی اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: کمردرد، درد در اندام‌ها اختلالات سیستم عصبی: سردرد، لرزش، تشنج اختلالات تنفسی و تحریکی اختلالات مدیاستن: هموپتیزی اختلالات عروقی: افت فشار خون 6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید آنیدولافونگین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. مصونیت: شوک آنافیلاکتیک، واکنش آنافیلاکتیک، برونکواسپاسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

• بارداری: بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی، ERAXIS می‌تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. خانم باردار را از خطرات جنین آگاه کنید. (8.1)
• استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی در بیماران کمتر از 1 ماه ثابت نشده است. (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی، ERAXIS می‌تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. هیچ داده انسانی در مورد استفاده از ERAXIS در زنان باردار وجود ندارد تا خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو را نشان دهد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، سمیت جنینی در حضور سمیت مادری مشاهده شد که آنیدولافونگین به خرگوش های باردار در طول اندامزایی با 4 برابر دوز نگهدارنده پیشنهادی 100 میلی گرم در روز بر اساس سطح نسبی بدن تجویز شد (به داده ها مراجعه کنید). خانم باردار را از خطرات جنین آگاه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه ترکیبی باروری و رشد جنین و جنین در موش های صحرایی با دوز آنیدولافونگین به مدت 4 هفته قبل از زندگی مشترک و از طریق زندگی مشترک برای نرها یا به مدت 2 هفته قبل از زندگی مشترک و ادامه تا روز 19 بارداری برای ماده ها، هیچ سمیت مادر یا جنین تا 20 میلی گرم در طول روز وجود نداشت. (معادل 2 برابر پیشنهادی دوز نگهدارنده درمانی 100 میلی گرم در روز بر اساس سطح نسبی بدن). در یک مطالعه رشد جنین خرگوش، تجویز داخل وریدی آنیدولافونگین (0، 5، 10 و 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از روز 7 تا 19 حاملگی، منجر به کاهش وزن جنین و استخوان سازی ناقص در حضور سمیت مادر شد (کاهش افزایش وزن بدن به میزان 4 میلی گرم در روز تا 20 برابر افزایش وزن در روز). دوز نگهدارنده درمانی 100 میلی گرم در روز بر اساس نسبی سطح بدن). در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش‌های باردار از روز هفتم بارداری تا روز بیستم شیردهی، آنیدولافونگین را با دوزهای 2، 6 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به صورت داخل وریدی تجویز کردند. در گروه mg/kg/day 20). هیچ تاثیری بر روی زنده ماندن یا رشد و نمو فرزندان وجود نداشت. در این مطالعه آنیدولافونگین در پلاسمای جنین شناسایی شد که نشان دهنده عبور آن از سد جفتی است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود آنیدولافونگین در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. Anidulafungin در شیر موش های شیرده یافت شد (به داده ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ERAXIS و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از ERAXIS یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های حیوانی موش های باردار از روز هفتم بارداری تا روز بیستم شیردهی، آنیدولافونگین را با دوزهای 2، 6 یا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت داخل وریدی تجویز کردند. نمونه های شیر از 5 موش در هر گروه در روز 14 شیردهی در حدود 1 ساعت پس از دوز جمع آوری شد. غلظت‌های آنیدولافونگین تقریباً متناسب با دوز در شیر موش‌های شیرده یافت شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ERAXIS برای درمان کاندیدمی و عفونت های کاندیدا زیر: آبسه داخل شکمی و پریتونیت، در کودکان 1 ماهه و بالاتر ثابت شده است. استفاده از ERAXIS برای این اندیکاسیون در این گروه سنی توسط شواهد حاصل از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان با داده های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی در بیماران کودکان 1 ماهه و بزرگتر پشتیبانی می شود [به موارد مصرف و استفاده (1)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی (12.14) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی ERAXIS در بیماران کمتر از 1 ماه مبتلا به کاندیدمی/کاندیدیازیس مهاجم ثابت نشده است. کاندیدمی / کاندیدیاز تهاجمی در کودکان کمتر از 1 ماه از میزان انتشار سیستم عصبی مرکزی (CNS) و انتشار چند عضوی بالاتر از بیماران مسن تر است. علاوه بر این، در بیماران کمتر از 1 ماه ERAXIS دارای خطر بالقوه سمیت تهدید کننده زندگی مرتبط با دوزهای بالای پلی سوربات 80، یک ماده غیرفعال در ERAXIS است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی ERAXIS در کودکان مبتلا به کاندیدیازیس مری ثابت نشده است. ERAXIS در بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به HFI منع مصرف دارد. از آنجایی که ممکن است تشخیص HFI هنوز در بیماران اطفال ثابت نشده باشد، قبل از تجویز ERAXIS، یک تاریخچه دقیق از علائم HFI با قرار گرفتن در معرض فروکتوز/ساکارز به دست آورید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد (N = 197) در مطالعات بالینی محوری آنیدولافونگین، 35٪ 65 سال و بالاتر، در حالی که 18٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. تنظیم دوز برای بیماران سالمند مورد نیاز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز برای بیماران با هر درجه ای از نارسایی کبدی لازم نیست. آنیدولافونگین از طریق کبد متابولیزه نمی شود. فارماکوکینتیک Anidulafungin در افراد مبتلا به نارسایی کبدی کلاس A، B یا C Child-Pugh مورد بررسی قرار گرفت. غلظت آنیدولافونگین در افراد با هر درجه ای از نارسایی کبدی افزایش نیافته است. اگرچه کاهش جزئی در AUC در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Child-Pugh C مشاهده شد، اما در محدوده برآورد جمعیت ذکر شده برای افراد سالم بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی تنظیم دوز برای بیماران با هر درجه ای از نارسایی کلیوی از جمله بیماران تحت همودیالیز لازم نیست. آنیدولافونگین کلیرانس کلیوی ناچیز (<1%) دارد. در یک مطالعه بالینی بر روی افراد مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط، شدید یا نهایی (وابسته به دیالیز)، فارماکوکینتیک آنیدولافونگین مشابه موارد مشاهده شده در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی بود. Anidulafungin قابل دیالیز نیست و ممکن است بدون توجه به زمان همودیالیز تجویز شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Anidulafungin یک داروی ضد قارچ است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک خصوصیات فارماکوکینتیک عمومی فارماکوکینتیک آنیدولافونگین پس از تجویز داخل وریدی (IV) ERAXIS در افراد سالم، جمعیت های خاص و بیماران مشخص شده است. مواجهه های سیستمیک آنیدولافانژین متناسب با دوز بوده و دارای تنوع بین آزمودنی کم است (ضریب تغییرات <25%) همانطور که در جدول 5 نشان داده شده است. حالت پایدار در روز اول پس از یک دوز بارگیری به دست آمد (دو برابر دوز نگهدارنده روزانه) و ضریب تجمع پلاسما تخمین زده شده در حالت پایدار تقریباً 2 است. جدول 5: میانگین (%CV) پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار آنیدولافانژین پس از تجویز IV ERAXIS یک بار در روز به مدت 10 روز در افراد بالغ سالم C max، ss = حداکثر غلظت حالت پایدار AUC ss = منطقه حالت پایدار تحت غلظت در مقابل. منحنی زمان CL = ترخیص کالا از گمرک t 1/2 = نیمه عمر حذف نهایی پارامترهای پارامتر PK از مطالعات جداگانه رژیم دوز Anidulafungin IV (LD/MD، میلی گرم) LD/MD به دست آمد: دوز بارگیری/دز نگهدارنده یک بار در روز 70/35 داده ها در روز 7 جمع آوری شد، ایمنی و اثربخشی این دوزها ثابت نشده است (N=6) 200/100 (N=10) 260/130، به مصرف بیش از حد (N=10) C max, s.3g. (16.2) 10.9 (11.7) AUC ss [mg∙h/L] 42.3 (14.5) 111.8 (24.9) 168.9 (10.8) CL [L/h] 0.84 (13.5) 0.94 (13.5) 0.94 (24.8) [0.94 (24.0) 43.2 (17.7) 52.0 (11.7) 50.3 (9.7) کلیرانس آنیدولافونگین حدود 1 لیتر در ساعت است و آنیدولافانژین نیمه عمر حذف نهایی 40 تا 50 ساعت دارد. توزیع فارماکوکینتیک anidulafungin پس از تجویز IV با نیمه عمر توزیع کوتاه (0.5-1 ساعت) و حجم توزیع 30-50 L که مشابه حجم کل مایع بدن است مشخص می شود. Anidulafungin به طور گسترده (> 99٪) به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. متابولیسم متابولیسم کبدی آنیدولافانگین مشاهده نشده است. Anidulafungin یک سوبسترا، القاء یا مهار کننده ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 (CYP450) از نظر بالینی مرتبط نیست. بعید است که آنیدولافانگین اثرات بالینی مرتبطی بر متابولیسم داروهای متابولیزه شده توسط ایزوآنزیم های CYP450 داشته باشد. Anidulafungin در دمای فیزیولوژیکی و pH تجزیه شیمیایی آهسته به یک پپتید حلقه باز می شود که فاقد فعالیت ضد قارچی است. نیمه عمر تخریب آزمایشگاهی آنیدولافانژین در شرایط فیزیولوژیکی حدود 24 ساعت است. در داخل بدن، محصول حلقه باز شده متعاقباً به تجزیه کننده های پپتیدیک تبدیل می شود و حذف می شود. دفع در یک مطالعه بالینی تک دوز، anidulafungin نشاندار شده رادیویی (14 C) به افراد سالم تجویز شد. تقریباً 30٪ از دوز رادیواکتیو تجویز شده در مدفوع طی 9 روز دفع شد که کمتر از 10٪ آن داروی سالم بود. کمتر از 1٪ از دوز رادیواکتیو تجویز شده از طریق ادرار دفع می شود. غلظت آنیدولافونگین 6 روز پس از مصرف به زیر حد پایین تر از مقدار کاهش یافت. مقادیر ناچیزی از رادیواکتیویته مشتق شده از دارو در خون، ادرار و مدفوع 8 هفته پس از دوز بازیابی شد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به عفونت قارچی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت از چهار کارآزمایی بالینی شامل 107 مرد و 118 بیمار زن مبتلا به عفونت قارچی نشان داد که پارامترهای فارماکوکینتیک آنیدولافونژین تحت تأثیر سن، نژاد، یا وجود داروهای همزمان که سوبستراهای متابولیک شناخته شده یا عوامل ایجاد کننده متابولیک هستند، نمی باشد. فارماکوکینتیک آنیدولافانژین در بیماران مبتلا به عفونت قارچی مشابه موارد مشاهده شده در افراد سالم است. پارامترهای فارماکوکینتیک anidulafungin با استفاده از مدل سازی فارماکوکینتیک جمعیت پس از تجویز IV دوز نگهدارنده 50 میلی گرم در روز یا 100 میلی گرم در روز (به دنبال دوز بارگیری) ERAXIS برآورد شده در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6: میانگین (%CV) پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار Anidulafungin پس از تجویز IV ERAXIS در بیماران مبتلا به عفونت قارچی تخمین زده شده با استفاده از مدل‌سازی فارماکوکینتیک جمعیت پارامتر PK همه پارامترها با مدل‌سازی جمعیت با استفاده از یک مدل دو بخش با حذف مرتبه اول برآورد شدند. AUC ss، C max، ss و Cmin، ss (غلظت پایین پلاسمایی حالت پایدار) با استفاده از پارامترهای PK فردی و سرعت انفوزیون 1 میلی گرم در دقیقه برای تجویز دوزهای توصیه شده 50 و 100 میلی گرم در روز برآورد شد. رژیم دوز ERAXIS IV (LD/MD، mg) LD/MD: دوز بارگیری/دوز نگهداری روزانه. 100/50 200/100 درجه سانتی‌گراد حداکثر، ss [mg/L] 4.2 (22.4) 7.2 (23.3) C دقیقه، ss [mg/L] 1.6 (42.1) 3.3 (41.8) AUC ss [mg∙5.5h/L] (mg∙5.5h/L) (32.5) CL [L/h] 1.0 (33.5) t 1/2، β [h] t 1/2، β نیمه عمر حذف غالب است که اکثر مشخصات غلظت-زمان را مشخص می کند. 26.5 (28.5) جنسیت تنظیم دوز بر اساس جنسیت لازم نیست. غلظت پلاسمایی آنیدولافونگین در مردان و زنان سالم مشابه بود. در مطالعات بیمار با دوز چندگانه، ترخیص کالا از گمرک دارو کمی سریعتر (تقریباً 22٪) در مردان بود. تنظیم دوز سالمندان برای بیماران سالمند مورد نیاز نیست. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که میانگین کلیرانس بین گروه مسن (بیماران ≥65، میانه CL=1.07 L/h) و گروه غیر مسن (بیماران <65، متوسط ​​CL=1.22 L/h) کمی متفاوت است و دامنه کلیرانس مشابه بود. نژاد تنظیم دوز بر اساس نژاد مورد نیاز نیست. فارماکوکینتیک Anidulafungin در میان سفید پوستان، سیاه پوستان، آسیایی ها و اسپانیایی ها مشابه بود. وضعیت HIV، صرف نظر از درمان همزمان ضد رتروویروسی، نیازی به تنظیم دوز بر اساس وضعیت HIV نیست. نارسایی کبدی Anidulafungin از طریق کبد متابولیزه نمی شود. فارماکوکینتیک Anidulafungin در افراد مبتلا به نارسایی کبدی کلاس A، B یا C Child-Pugh مورد بررسی قرار گرفت. غلظت آنیدولافونگین در افراد با هر درجه ای از نارسایی کبدی افزایش نیافته است. اگرچه کاهش جزئی در AUC در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Child-Pugh C مشاهده شد، اما در محدوده تخمین های جمعیت ذکر شده برای افراد سالم بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی Anidulafungin دارای کلیرانس کلیوی ناچیز است. در یک مطالعه بالینی بر روی افراد مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط، شدید یا نهایی (وابسته به دیالیز)، فارماکوکینتیک آنیدولافونگین مشابه موارد مشاهده شده در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی بود. Anidulafungin قابل دیالیز نیست و ممکن است بدون توجه به زمان همودیالیز تجویز شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. اطفال فارماکوکینتیک آنیدولافونگین پس از دوزهای روزانه در بیماران اطفال (2 تا 11 سال) و نوجوانان (12 تا 17 سال) مبتلا به نوتروپنی با نقص ایمنی مورد بررسی قرار گرفت. حالت پایدار در روز اول پس از تجویز دوز بارگیری (دو برابر دوز نگهدارنده) به دست آمد و Cmax و AUC ss به روشی متناسب با دوز افزایش یافت. غلظت ها و مواجهه ها پس از تجویز دوزهای نگهدارنده 0.75 و 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در این جمعیت مشابه با موارد مشاهده شده در بزرگسالان پس از دوزهای نگهدارنده 50 و 100 میلی گرم در روز بود (همانطور که در جدول 7 نشان داده شده است). جدول 7: میانگین (%CV) پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار آنیدولافانژین پس از تجویز وریدی ERAXIS یک بار در روز در بیماران کودک داده‌های پارامتر PK در روز 5 رژیم دوز ERAXIS IV (LD/MD، mg/kg) LD/MD جمع‌آوری شد: دوز بارگیری/دوز نگهدارنده روزانه 1.5/0.75 3.0/1.5 گروه سنی 2-11 سال (N = 6) 12-17 سال (N = 6) 2-11 سال (N = 6) 12-17 سال (N = 6) C max, ss [mg/L) (2.5) (2.5) (5.3) 7.57 (34.2) 6.88 (24.3) AUC ss [mg∙h/L] 41.1 (38.4) 56.2 (27.8) 96.1 (39.5) 102.9 (28.2). سال) با کاندیدمی/کاندیدیاز تهاجمی (ICC) در یک مطالعه غیرمقایسه‌ای اطفال آینده‌نگر، برچسب باز و غیرمقایسه‌ای پس از تجویز ERAXIS با دوز بارگیری 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز اول و به دنبال آن mg/kg 1.5 دوز نگهدارنده یک‌بار در روز [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده‌های ترکیبی از بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به ICC، میانگین پارامترهای مواجهه با حالت پایدار (AUC 0-24،، ss C min،، ss و Cmax، ss) در گروه‌های سنی در کل بیماران اطفال (جدول 8) با بزرگسالانی که mg10 mg دوز یک بار در روز دریافت می‌کردند، قابل مقایسه بود. جدول 8: میانگین (%CV) پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار آنیدولافانژین پس از تجویز IV ERAXIS در بیماران اطفال مبتلا به کاندیدمی/کاندیدیازیس مهاجم برآورد شده با استفاده از مدل‌سازی فارماکوکینتیک جمعیت PK پارامتر ERAXIS IV رژیم دوز دوز (3 میلی‌گرم/کیلوگرم LD/MD5 mgkg/MD5 در روز). 1/ دوز نگهدارنده یک بار در روز. گروه سنی 1 ماه تا کمتر از 2 سال (N = 17) 2 تا < 5 سال (N = 19) 5 تا <18 سال (N = 30) C max، ss [mg/L] 6.7 (28.3) 7.1 (39.4) 6.5 (29.2) C min, 29.2) C min, L 4.2) [mg 2.5 (38.4) AUC ss [mg∙h/L] 69.9 (25.3) 82.8 (38.5) 86.8 (35.8) تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که anidulafungin توسط سیتوکروم P450 انسانی متابولیزه نمی شود و به طور قابل توجهی توسط سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شود. فعالیت ایزوفرم های CYP انسانی (1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6 و 3A) را در غلظت های مرتبط بالینی مهار می کند. هیچ تداخل دارویی مرتبط بالینی با داروهایی که احتمالاً با آنیدولافونگین تجویز می شوند مشاهده نشد. سیکلوسپورین (سوبسترای CYP3A4) در مطالعه ای که در آن 12 فرد بالغ سالم 100 میلی گرم در روز دوز نگهدارنده آنیدولافونگین را به دنبال دوز بارگیری 200 میلی گرم (در روزهای 1 تا 8) و در ترکیب با 1.25 میلی گرم بر کیلوگرم سیکلوسپورین خوراکی دو بار در روز (در روزهای 5 تا 8) دریافت کردند. به طور قابل توجهی توسط سیکلوسپورین تغییر یافته است. AUC حالت پایدار آنیدولافونگین 22 درصد افزایش یافت. یک مطالعه جداگانه در شرایط آزمایشگاهی نشان داد که آنیدولافونگین تأثیری بر متابولیسم سیکلوسپورین ندارد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. وریکونازول (CYP2C19، CYP2C9، مهارکننده و سوبسترای CYP3A4) در مطالعه‌ای که در آن 17 فرد سالم 100 میلی‌گرم در روز دوز نگهدارنده آنیدولافونگین را به دنبال دوز بارگیری 200 میلی‌گرم، 200 میلی‌گرم دو بار در روز در هر دوز وریکونازول خوراکی در هر دو بار وریکونازول (به دنبال هر دوز) دریافت کردند. وضعیت پایدار C max و AUC آنیدولافانژین و وریکونازول به طور قابل توجهی با تجویز همزمان [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. تاکرولیموس (سوبسترای CYP3A4) در مطالعه‌ای که در آن 35 فرد سالم یک دوز خوراکی 5 میلی‌گرم تاکرولیموس (در روز 1)، 100 میلی‌گرم در روز دوز نگهدارنده آنیدولافونگین را به دنبال دوز بارگیری 200 میلی‌گرم (در روزهای 4 تا 12) و هر دو به صورت ترکیبی (در روز 1 درجه سانتی‌گراد) و CAU3 دریافت کردند. آنیدولافونگین و تاکرولیموس به طور قابل توجهی با مصرف همزمان تغییر نکردند [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.3) ] . ریفامپین (القاء کننده قوی CYP450) فارماکوکینتیک آنیدولافانژین در 27 بیمار که آنیدولافانژین و ریفامپین را به طور همزمان تجویز کردند مورد بررسی قرار گرفت. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که در مقایسه با داده‌های بیمارانی که ریفامپین دریافت نکرده‌اند، فارماکوکینتیک آنیدولافونژین با تجویز همزمان با ریفامپین تغییر قابل توجهی نداشته است [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. لیپوزوم آمفوتریسین B برای تزریق فارماکوکینتیک آنیدولافانژین در 27 بیمار که آمفوتریسین B لیپوزومی همزمان تجویز شده بودند مورد بررسی قرار گرفت. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که در مقایسه با داده‌های بیمارانی که آمفوتریسین B دریافت نکرده‌اند، فارماکوکینتیک آنیدولافانژین با تجویز همزمان با آمفوتریسین B به طور قابل‌توجهی تغییر نمی‌کند [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید].

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Anidulafungin یک اکینوکاندین نیمه مصنوعی با فعالیت ضد قارچی است. آنیدولافونگین گلوکان سنتاز را مهار می کند، آنزیمی که در سلول های قارچی، اما نه پستانداران وجود دارد. این منجر به مهار تشکیل 1،3-β-D-گلوکان، یک جزء ضروری از دیواره سلولی قارچ می شود. مقاومت مقاومت به اکینوکاندین به دلیل جهش‌های نقطه‌ای در ژن‌های (FKS1 و FKS2) است که زیر واحدهای موجود در مجتمع آنزیمی گلوکان سنتاز را کد می‌کنند. گزارش‌هایی از ایزوله‌های کاندیدا با کاهش حساسیت به آنیدولافونگین گزارش شده است که پتانسیل ایجاد مقاومت دارویی را نشان می‌دهد. اهمیت بالینی این مشاهدات به طور کامل درک نشده است. فعالیت ضد میکروبی نشان داده شده است که Anidulafungin در برابر اکثر جدایه های میکروارگانیسم های زیر هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت های بالینی فعال است: Candida albicans Candida glabrata Candida parapsilosis Candida tropicalis داده های آزمایشگاهی زیر موجود است، اما اهمیت بالینی آنها ناشناخته است. حداقل 90 درصد از قارچ‌های زیر دارای حداقل غلظت بازدارنده در شرایط آزمایشگاهی (MIC) کمتر یا برابر با نقطه شکست حساس آنیدولافونگین در برابر ایزوله‌های گونه‌های کاندیدا زیر هستند. با این حال، اثربخشی آنیدولافونژین در درمان عفونت‌های بالینی ناشی از این قارچ‌ها در کارآزمایی‌های بالینی کافی و به خوبی کنترل شده ثابت نشده است: آزمایش حساسیت Candida guilliermondii Candida krusei برای اطلاعات خاص در مورد معیارهای تفسیری تست حساسیت و روش های آزمایش مرتبط و استانداردهای کنترل کیفیت شناخته شده توسط FDA برای این دارو، لطفاً به: https://www.fda.gov/STIC مراجعه کنید.

خصوصیات فارماکوکینتیک عمومی فارماکوکینتیک anidulafungin به دنبال تجویز داخل وریدی (IV) ERAXIS در افراد سالم، جمعیت های خاص و بیماران مشخص شده است. مواجهه های سیستمیک آنیدولافانژین متناسب با دوز بوده و دارای تنوع بین آزمودنی کم است (ضریب تغییرات <25%) همانطور که در جدول 5 نشان داده شده است. حالت پایدار در روز اول پس از یک دوز بارگیری به دست آمد (دو برابر دوز نگهدارنده روزانه) و ضریب تجمع پلاسما تخمین زده شده در حالت پایدار تقریباً 2 است. جدول 5: میانگین (%CV) پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار آنیدولافانژین پس از تجویز IV ERAXIS یک بار در روز به مدت 10 روز در افراد بالغ سالم C max، ss = حداکثر غلظت حالت پایدار AUC ss = منطقه حالت پایدار تحت غلظت در مقابل. منحنی زمان CL = ترخیص کالا از گمرک t 1/2 = نیمه عمر حذف نهایی پارامترهای پارامتر PK از مطالعات جداگانه رژیم دوز Anidulafungin IV (LD/MD، میلی گرم) LD/MD به دست آمد: دوز بارگیری/دز نگهدارنده یک بار در روز 70/35 داده ها در روز 7 جمع آوری شد، ایمنی و اثربخشی این دوزها ثابت نشده است (N=6) 200/100 (N=10) 260/130، به مصرف بیش از حد (N=10) C max, s.3g. (16.2) 10.9 (11.7) AUC ss [mg∙h/L] 42.3 (14.5) 111.8 (24.9) 168.9 (10.8) CL [L/h] 0.84 (13.5) 0.94 (13.5) 0.94 (24.8) [0.94 (24.0) 43.2 (17.7) 52.0 (11.7) 50.3 (9.7) کلیرانس آنیدولافونگین حدود 1 لیتر در ساعت است و آنیدولافانژین نیمه عمر حذف نهایی 40 تا 50 ساعت دارد. توزیع فارماکوکینتیک anidulafungin پس از تجویز IV با نیمه عمر توزیع کوتاه (0.5-1 ساعت) و حجم توزیع 30-50 L که مشابه حجم کل مایع بدن است مشخص می شود. Anidulafungin به طور گسترده (> 99٪) به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. متابولیسم متابولیسم کبدی آنیدولافانگین مشاهده نشده است. Anidulafungin یک سوبسترا، القاء یا مهار کننده ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 (CYP450) از نظر بالینی مرتبط نیست. بعید است که آنیدولافانگین اثرات بالینی مرتبطی بر متابولیسم داروهای متابولیزه شده توسط ایزوآنزیم های CYP450 داشته باشد. Anidulafungin در دمای فیزیولوژیکی و pH تجزیه شیمیایی آهسته به یک پپتید حلقه باز می شود که فاقد فعالیت ضد قارچی است. نیمه عمر تخریب آزمایشگاهی آنیدولافانژین در شرایط فیزیولوژیکی حدود 24 ساعت است. در داخل بدن، محصول حلقه باز شده متعاقباً به تجزیه کننده های پپتیدیک تبدیل می شود و حذف می شود. دفع در یک مطالعه بالینی تک دوز، anidulafungin نشاندار شده رادیویی (14 C) به افراد سالم تجویز شد. تقریباً 30٪ از دوز رادیواکتیو تجویز شده در مدفوع طی 9 روز دفع شد که کمتر از 10٪ آن داروی سالم بود. کمتر از 1٪ از دوز رادیواکتیو تجویز شده از طریق ادرار دفع می شود. غلظت آنیدولافونگین 6 روز پس از مصرف به زیر حد پایین تر از مقدار کاهش یافت. مقادیر ناچیزی از رادیواکتیویته مشتق شده از دارو در خون، ادرار و مدفوع 8 هفته پس از دوز بازیابی شد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به عفونت قارچی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت از چهار کارآزمایی بالینی شامل 107 مرد و 118 بیمار زن مبتلا به عفونت قارچی نشان داد که پارامترهای فارماکوکینتیک آنیدولافونژین تحت تأثیر سن، نژاد، یا وجود داروهای همزمان که سوبستراهای متابولیک شناخته شده یا عوامل ایجاد کننده متابولیک هستند، نمی باشد. فارماکوکینتیک آنیدولافانژین در بیماران مبتلا به عفونت قارچی مشابه موارد مشاهده شده در افراد سالم است. پارامترهای فارماکوکینتیک anidulafungin با استفاده از مدل سازی فارماکوکینتیک جمعیت پس از تجویز IV دوز نگهدارنده 50 میلی گرم در روز یا 100 میلی گرم در روز (به دنبال دوز بارگیری) ERAXIS برآورد شده در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6: میانگین (%CV) پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار Anidulafungin پس از تجویز IV ERAXIS در بیماران مبتلا به عفونت قارچی تخمین زده شده با استفاده از مدل‌سازی فارماکوکینتیک جمعیت پارامتر PK همه پارامترها با مدل‌سازی جمعیت با استفاده از یک مدل دو بخش با حذف مرتبه اول برآورد شدند. AUC ss، C max، ss و Cmin، ss (غلظت پایین پلاسمایی حالت پایدار) با استفاده از پارامترهای PK فردی و سرعت انفوزیون 1 میلی گرم در دقیقه برای تجویز دوزهای توصیه شده 50 و 100 میلی گرم در روز برآورد شد. رژیم دوز ERAXIS IV (LD/MD، mg) LD/MD: دوز بارگیری/دوز نگهداری روزانه. 100/50 200/100 درجه سانتی‌گراد حداکثر، ss [mg/L] 4.2 (22.4) 7.2 (23.3) C دقیقه، ss [mg/L] 1.6 (42.1) 3.3 (41.8) AUC ss [mg∙5.5h/L] (mg∙5.5h/L) (32.5) CL [L/h] 1.0 (33.5) t 1/2، β [h] t 1/2، β نیمه عمر حذف غالب است که اکثر مشخصات غلظت-زمان را مشخص می کند. 26.5 (28.5) جنسیت تنظیم دوز بر اساس جنسیت لازم نیست. غلظت پلاسمایی آنیدولافونگین در مردان و زنان سالم مشابه بود. در مطالعات بیمار با دوز چندگانه، ترخیص کالا از گمرک دارو کمی سریعتر (تقریباً 22٪) در مردان بود. تنظیم دوز سالمندان برای بیماران سالمند مورد نیاز نیست. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که میانگین کلیرانس بین گروه مسن (بیماران ≥65، میانه CL=1.07 L/h) و گروه غیر مسن (بیماران <65، متوسط ​​CL=1.22 L/h) کمی متفاوت است و دامنه کلیرانس مشابه بود. نژاد تنظیم دوز بر اساس نژاد مورد نیاز نیست. فارماکوکینتیک Anidulafungin در میان سفید پوستان، سیاه پوستان، آسیایی ها و اسپانیایی ها مشابه بود. وضعیت HIV، صرف نظر از درمان همزمان ضد رتروویروسی، نیازی به تنظیم دوز بر اساس وضعیت HIV نیست. نارسایی کبدی Anidulafungin از طریق کبد متابولیزه نمی شود. فارماکوکینتیک Anidulafungin در افراد مبتلا به نارسایی کبدی کلاس A، B یا C Child-Pugh مورد بررسی قرار گرفت. غلظت آنیدولافونگین در افراد با هر درجه ای از نارسایی کبدی افزایش نیافته است. اگرچه کاهش جزئی در AUC در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Child-Pugh C مشاهده شد، اما در محدوده تخمین های جمعیت ذکر شده برای افراد سالم بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی Anidulafungin دارای کلیرانس کلیوی ناچیز است. در یک مطالعه بالینی بر روی افراد مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط، شدید یا نهایی (وابسته به دیالیز)، فارماکوکینتیک آنیدولافونگین مشابه موارد مشاهده شده در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی بود. Anidulafungin قابل دیالیز نیست و ممکن است بدون توجه به زمان همودیالیز تجویز شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. اطفال فارماکوکینتیک آنیدولافونگین پس از دوزهای روزانه در بیماران اطفال (2 تا 11 سال) و نوجوانان (12 تا 17 سال) مبتلا به نوتروپنی با نقص ایمنی مورد بررسی قرار گرفت. حالت پایدار در روز اول پس از تجویز دوز بارگیری (دو برابر دوز نگهدارنده) به دست آمد و Cmax و AUC ss به روشی متناسب با دوز افزایش یافت. غلظت ها و مواجهه ها پس از تجویز دوزهای نگهدارنده 0.75 و 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در این جمعیت مشابه با موارد مشاهده شده در بزرگسالان پس از دوزهای نگهدارنده 50 و 100 میلی گرم در روز بود (همانطور که در جدول 7 نشان داده شده است). جدول 7: میانگین (%CV) پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار آنیدولافانژین پس از تجویز وریدی ERAXIS یک بار در روز در بیماران کودک داده‌های پارامتر PK در روز 5 رژیم دوز ERAXIS IV (LD/MD، mg/kg) LD/MD جمع‌آوری شد: دوز بارگیری/دوز نگهدارنده روزانه 1.5/0.75 3.0/1.5 گروه سنی 2-11 سال (N = 6) 12-17 سال (N = 6) 2-11 سال (N = 6) 12-17 سال (N = 6) C max, ss [mg/L) (2.5) (2.5) (5.3) 7.57 (34.2) 6.88 (24.3) AUC ss [mg∙h/L] 41.1 (38.4) 56.2 (27.8) 96.1 (39.5) 102.9 (28.2). سال) با کاندیدمی/کاندیدیاز تهاجمی (ICC) در یک مطالعه غیرمقایسه‌ای اطفال آینده‌نگر، برچسب باز و غیرمقایسه‌ای پس از تجویز ERAXIS با دوز بارگیری 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز اول و به دنبال آن mg/kg 1.5 دوز نگهدارنده یک‌بار در روز [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده‌های ترکیبی از بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به ICC، میانگین پارامترهای مواجهه با حالت پایدار (AUC 0-24،، ss C min،، ss و Cmax، ss) در گروه‌های سنی در کل بیماران اطفال (جدول 8) با بزرگسالانی که mg10 mg دوز یک بار در روز دریافت می‌کردند، قابل مقایسه بود. جدول 8: میانگین (%CV) پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار آنیدولافانژین پس از تجویز IV ERAXIS در بیماران اطفال مبتلا به کاندیدمی/کاندیدیازیس مهاجم برآورد شده با استفاده از مدل‌سازی فارماکوکینتیک جمعیت PK پارامتر ERAXIS IV رژیم دوز دوز (3 میلی‌گرم/کیلوگرم LD/MD5 mgkg/MD5 در روز). 1/ دوز نگهدارنده یک بار در روز. گروه سنی 1 ماه تا کمتر از 2 سال (N = 17) 2 تا < 5 سال (N = 19) 5 تا <18 سال (N = 30) C max، ss [mg/L] 6.7 (28.3) 7.1 (39.4) 6.5 (29.2) C min, 29.2) C min, L 4.2) [mg 2.5 (38.4) AUC ss [mg∙h/L] 69.9 (25.3) 82.8 (38.5) 86.8 (35.8) تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که anidulafungin توسط سیتوکروم P450 انسانی متابولیزه نمی شود و به طور قابل توجهی توسط سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شود. فعالیت ایزوفرم های CYP انسانی (1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6 و 3A) را در غلظت های مرتبط بالینی مهار می کند. هیچ تداخل دارویی مرتبط بالینی با داروهایی که احتمالاً با آنیدولافونگین تجویز می شوند مشاهده نشد. سیکلوسپورین (سوبسترای CYP3A4) در مطالعه ای که در آن 12 فرد بالغ سالم 100 میلی گرم در روز دوز نگهدارنده آنیدولافونگین را به دنبال دوز بارگیری 200 میلی گرم (در روزهای 1 تا 8) و در ترکیب با 1.25 میلی گرم بر کیلوگرم سیکلوسپورین خوراکی دو بار در روز (در روزهای 5 تا 8) دریافت کردند. به طور قابل توجهی توسط سیکلوسپورین تغییر یافته است. AUC حالت پایدار آنیدولافونگین 22 درصد افزایش یافت. یک مطالعه جداگانه در شرایط آزمایشگاهی نشان داد که آنیدولافونگین تأثیری بر متابولیسم سیکلوسپورین ندارد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. وریکونازول (CYP2C19، CYP2C9، مهارکننده و سوبسترای CYP3A4) در مطالعه‌ای که در آن 17 فرد سالم 100 میلی‌گرم در روز دوز نگهدارنده آنیدولافونگین را به دنبال دوز بارگیری 200 میلی‌گرم، 200 میلی‌گرم دو بار در روز در هر دوز وریکونازول خوراکی در هر دو بار وریکونازول (به دنبال هر دوز) دریافت کردند. وضعیت پایدار C max و AUC آنیدولافانژین و وریکونازول به طور قابل توجهی با تجویز همزمان [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. تاکرولیموس (سوبسترای CYP3A4) در مطالعه‌ای که در آن 35 فرد سالم یک دوز خوراکی 5 میلی‌گرم تاکرولیموس (در روز 1)، 100 میلی‌گرم در روز دوز نگهدارنده آنیدولافونگین را به دنبال دوز بارگیری 200 میلی‌گرم (در روزهای 4 تا 12) و هر دو به صورت ترکیبی (در روز 1 درجه سانتی‌گراد) و CAU3 دریافت کردند. آنیدولافونگین و تاکرولیموس به طور قابل توجهی با مصرف همزمان تغییر نکردند [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.3) ] . ریفامپین (القاء کننده قوی CYP450) فارماکوکینتیک آنیدولافانژین در 27 بیمار که آنیدولافانژین و ریفامپین را به طور همزمان تجویز کردند مورد بررسی قرار گرفت. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که در مقایسه با داده‌های بیمارانی که ریفامپین دریافت نکرده‌اند، فارماکوکینتیک آنیدولافونژین با تجویز همزمان با ریفامپین تغییر قابل توجهی نداشته است [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. لیپوزوم آمفوتریسین B برای تزریق فارماکوکینتیک آنیدولافانژین در 27 بیمار که آمفوتریسین B لیپوزومی همزمان تجویز شده بودند مورد بررسی قرار گرفت. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که در مقایسه با داده‌های بیمارانی که آمفوتریسین B دریافت نکرده‌اند، فارماکوکینتیک آنیدولافانژین با تجویز همزمان با آمفوتریسین B به طور قابل‌توجهی تغییر نمی‌کند [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید].