گلوبولین ضد تیموسیت (خرگوش)

نمای کلی

ماده موثره: گلوبولین ایمنی لاپین لنفوسیت T
طبقه‌بندی دارویی: ایمونوگلوبولین G
طبقه‌بندی مکانیسم اثر: برهمکنش آنتی بادی-پروتئین سطحی
اثر فیزیولوژیک: تغییر عملکرد لنفوسیت. افزایش تخریب لنفوسیت T
ساختار شیمیایی: ایمونوگلوبولین ها
راه مصرف: داخل وریدی
تاریخ برچسب: 2026-06-24

موارد مصرف

THYMOGLOBULIN برای پیشگیری و درمان رد حاد در بیماران بزرگسال و کودکانی که پیوند کلیه را همراه با سرکوب سیستم ایمنی دریافت می کنند، نشان داده شده است. THYMOGLOBULIN یک ایمونوگلوبولین G است که برای پیشگیری و درمان رد حاد در بیماران بزرگسال و کودکانی که پیوند کلیه را همراه با سرکوب ایمنی همزمان دریافت می کنند، نشان داده شده است. (1)

دوز و روش مصرف

اولین دوز باید در طی حداقل 6 ساعت تزریق شود. دوزهای مصرفی در روزهای بعد باید حداقل 4 ساعت تزریق شوند. (2.2) پیش دارو با کورتیکواستروئیدها، استامینوفن، و/یا آنتی هیستامین قبل از هر انفوزیون توصیه می شود. (2.2) اگر تعداد گلبول های سفید خون (WBC) بین 2000 تا 3000 سلول در میلی متر مکعب باشد یا اگر تعداد پلاکت ها بین 50000 تا 75000 سلول در میلی متر مکعب باشد، دوز تیموگلوبولین باید به نصف کاهش یابد. اگر تعداد WBC کمتر از 2000 سلول در میلی‌متر مکعب باشد یا اگر تعداد پلاکت‌ها کمتر از 50000 سلول در میلی‌متر مکعب باشد، باید درمان با تیموگلوبولین را متوقف کرد. ( 2.3 ) اندیکاسیون دوز پیشگیری از رد حاد mg/kg 1.5 از وزن بدن روزانه به مدت 4 تا 7 روز تجویز می شود. (2)

2.1 اطلاعات دوز فقط برای استفاده داخل وریدی پیشگیری از رد حاد دوز توصیه شده تیموگلوبولین برای پیشگیری از رد حاد در بیماران دریافت کننده پیوند کلیه 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن است که روزانه با اولین دوز شروع شده قبل از خونرسانی مجدد کلیه اهدا کننده تجویز می شود. مدت مصرف معمول 4 تا 7 روز است. درمان رد حاد دوز توصیه شده تیموگلوبولین برای درمان رد حاد در بیمارانی که پیوند کلیه دریافت می کنند 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن است که روزانه به مدت 7 تا 14 روز تجویز می شود. دوز تیموگلوبولین با دوز سایر محصولات ضد تیموسیت گلوبولین (ATG) متفاوت است زیرا ترکیب و غلظت پروتئین بسته به منبع ATG متفاوت است. پزشک تجویز کننده باید اطمینان حاصل کند که دوز تجویز شده برای محصول ATG در حال تجویز مناسب است.

2.2 رژیم دوز توصیه شده اولین دوز تیموگلوبولین را طی حداقل 6 ساعت تجویز کنید. دوزها را در روزهای بعد در حداقل 4 ساعت تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. برای کاهش بروز و شدت واکنش های مربوط به انفوزیون، 1 ساعت قبل از هر انفوزیون تیموگلوبولین، کورتیکواستروئیدها، استامینوفن و/یا آنتی هیستامین ها را پیش درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

2.3 تغییرات دوز بیماران را از نظر عوارض جانبی در حین و پس از انفوزیون تحت نظر قرار دهید. در طول و بعد از درمان با تیموگلوبولین، تعداد کل گلبول های سفید و پلاکت خون را کنترل کنید. اگر تعداد گلبول های سفید خون (WBC) بین 2000 تا 3000 سلول در میلی متر مکعب باشد یا اگر تعداد پلاکت ها بین 50000 تا 75000 سلول در میلی متر مکعب باشد، دوز تیموگلوبولین را به نصف کاهش دهید. اگر تعداد WBC کمتر از 2000 سلول در میلی‌متر مکعب باشد یا اگر تعداد پلاکت‌ها کمتر از 50000 سلول در میلی‌متر مکعب باشد، درمان با تیموگلوبولین را متوقف کنید.

2.4 داروی همزمان توصیه شده THYMOGLOBULIN با داروهای سرکوب کننده ایمنی همزمان استفاده می شود. در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، درمان پیشگیرانه ضد قارچی و ضد باکتریایی را انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. درمان پیشگیرانه ضد ویروسی برای بیمارانی که در زمان پیوند از نظر سیتومگالوویروس (CMV) مثبت هستند و برای بیمارانی که دارای CMV-سرم منفی هستند که قرار است کلیه را از یک اهداکننده مثبت CMV دریافت کنند توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

2.5 دستورالعمل برای رقیق سازی و تجویز بازسازی پس از محاسبه تعداد ویال های مورد نیاز، با استفاده از تکنیک آسپتیک، هر ویال تیموگلوبولین را با 5 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP (SWFI) بازسازی کنید. قبل از بازسازی محصول لیوفیلیزه، اجازه دهید ویال های تیموگلوبولین به دمای اتاق برسند. درپوش‌ها را به‌طور غیرعفونی بردارید تا درپوش‌های لاستیکی در معرض دید قرار گیرند. درپوش ها را با سواب میکروب کش یا الکل تمیز کنید. هر ویال پودر لیوفیلیزه تیموگلوبولین را با 5 میلی لیتر SWFI به صورت آسپتیک بازسازی کنید. ویال را به آرامی بچرخانید تا پودر کاملا حل شود. هر ویال بازسازی شده حاوی 25 میلی گرم یا 5 میلی گرم در میلی لیتر تیموگلوبولین است. محلول را از نظر ذرات معلق پس از بازسازی بررسی کنید. اگر مقداری ذرات معلق باقی بماند، به آرامی چرخاندن ویال را ادامه دهید تا جایی که ذره ای قابل مشاهده نباشد. اگر ذرات معلق باقی ماند، این ویال را دور بریزید. رقیق سازی محتویات تعداد محاسبه شده ویال THYMOGLOBULIN را به کیسه محلول انفوزیون (سالین یا دکستروز) منتقل کنید. حجم پیشنهادی: در هر ویال تیموگلوبولین از 50 میلی لیتر محلول انفوزیون استفاده کنید (حجم کل معمولاً بین 50 تا 500 میلی لیتر). قسمت استفاده نشده را دور بریزید. محلول را با برگرداندن کیسه به آرامی فقط یک یا دو بار مخلوط کنید. انفوزیون تیموگلوبولین را تحت نظارت دقیق پزشکی در یک محیط بیمارستانی تجویز کنید و بیماران را در طول انفوزیون به دقت تحت نظر بگیرید. تیموگلوبولین در صورت تجویز با سرعت جریان توصیه شده کمتر باعث ایجاد عوارض جانبی می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. دستورالعمل های سازنده را برای مجموعه تزریق انفوزیون دنبال کنید. از طریق یک فیلتر 0.22 میکرومتری به یک ورید با جریان بالا تزریق کنید. سرعت جریان را طوری تنظیم کنید که دوز را حداقل 6 ساعت برای اولین دوز و حداقل 4 ساعت برای دوزهای بعدی تحویل دهد.

اشکال و قدرت‌های دارویی

THYMOGLOBULIN برای تزریق: 25 میلی گرم گلوبولین ضد تیموسیت (خرگوش) به عنوان پودر لیوفیلیزه استریل، در ویال های 10 میلی لیتری تک دوز برای بازسازی. ویال 10 میلی لیتری تک دوز حاوی 25 میلی گرم گلوبولین ضد تیموسیت (خرگوش) لیوفیلیزه و استریل. (3)

موارد منع مصرف

تیموگلوبولین در بیمارانی که سابقه آلرژی یا واکنش آنافیلاکتیک به پروتئین های خرگوش یا هر ماده جانبی فرآورده دارند، یا مبتلایان به عفونت های حاد یا مزمن فعال که هرگونه سرکوب سیستم ایمنی اضافی را منع می کند، منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.4) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید. آلرژی یا واکنش آنافیلاکتیک به پروتئین های خرگوش یا هر ماده جانبی فرآورده، یا عفونت های حاد یا مزمن فعال که هر گونه سرکوب سیستم ایمنی اضافی را منع می کند (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تیموگلوبولین فقط باید توسط پزشکانی با تجربه در درمان سرکوبگرهای ایمنی در پیوند استفاده شود. (5.1) حساسیت مفرط و واکنش های مربوط به انفوزیون: تزریق تیموگلوبولین می تواند منجر به واکنش آنافیلاکتیک شود. رعایت دقیق زمان انفوزیون توصیه شده ممکن است بروز و شدت واکنش های مربوط به انفوزیون را کاهش دهد. (5.2) سیتوپنی هایی از جمله کم خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی با تجویز تیموگلوبولین رخ داده است (6) و نیاز به نظارت بر شمارش خون دارد. دوز را مطابق با سیتوپنی معکوس تنظیم کنید. میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA) در بیماران تحت درمان با THYMOGLOBULIN برای پیوند کلیه، به ویژه هنگامی که همزمان با مهارکننده های کلسینورین تجویز می شود، رخ داده است. (5.3) عفونت: عفونت و فعال شدن مجدد عفونت ها گزارش شده است. بیماران را تحت نظر بگیرید و پروفیلاکسی ضد عفونی انجام دهید. (5.4) بدخیمی: بروز بدخیمی ها ممکن است افزایش یابد. (5.5) ایمن سازی با واکسن های زنده ضعیف شده برای بیمارانی که اخیرا تیموگلوبولین دریافت کرده اند توصیه نمی شود. (5.6) THYMOGLOBULIN ممکن است با سنجش ایمنی مبتنی بر آنتی بادی خرگوش و با سنجش سمیت سلولی آنتی بادی متقابل یا پانل واکنشی تداخل داشته باشد. (5.7)

5.1 مدیریت سرکوب سیستم ایمنی برای جلوگیری از سرکوب بیش از حد ایمنی، پزشکان ممکن است بخواهند دوز رژیم سرکوب کننده ایمنی نگهدارنده را در طول دوره استفاده از THYMOGLOBULIN کاهش دهند.

5.2 حساسیت مفرط و واکنش های مربوط به انفوزیون حساسیت شدید و واکنش های مرتبط با انفوزیون، از جمله آنافیلاکسی کشنده و سندرم شدید آزادسازی سیتوکین (CRS)، با استفاده از تیموگلوبولین گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. CRS حاد شدید می تواند باعث حوادث قلبی تنفسی جدی و/یا مرگ شود. رعایت دقیق دوز و زمان انفوزیون توصیه شده ممکن است بروز و شدت واکنش های مربوط به انفوزیون را کاهش دهد. کاهش سرعت انفوزیون ممکن است خطر واکنش های مربوط به انفوزیون را به حداقل برساند. اگر حساسیت مفرط یا واکنش مربوط به انفوزیون رخ داد، انفوزیون را فوراً خاتمه دهید و درمان حمایتی را مطابق با عملکرد بالینی انجام دهید.

5.3 سیتوپنی سیتوپنی هایی از جمله کم خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی با تجویز تیموگلوبولین رخ داده است [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. پس از تجویز تیموگلوبولین شمارش خون را کنترل کنید. دوز را مطابق با سیتوپنی معکوس تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA) در بیماران تحت درمان با THYMOGLOBULIN برای پیوند کلیه، به ویژه هنگامی که همزمان با مهارکننده های کلسینورین تجویز می شود، رخ داده است.

5.4 عفونت THYMOGLOBULIN به طور معمول در ترکیب با سایر عوامل سرکوب کننده ایمنی استفاده می شود. عفونت‌ها (باکتری، قارچی، ویروسی و تک یاخته‌ای)، فعال‌سازی مجدد عفونت (به‌ویژه سیتومگالوویروس [CMV]) و سپسیس پس از تجویز تیموگلوبولین در ترکیب با چندین عامل سرکوب‌کننده ایمنی گزارش شده است [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. این عفونت ها می توانند کشنده باشند. بیماران را به دقت تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز، درمان ضد عفونی مناسب را تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.5 بدخیمی بدخیمی هایی با پیامدهای کشنده در بیماران تحت درمان با تیموگلوبولین گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. استفاده از عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی، از جمله THYMOGLOBULIN، ممکن است خطر ابتلا به بدخیمی ها، از جمله لنفوم یا اختلالات لنفوپرولیفراتیو را افزایش دهد.

5.6 ایمن سازی ایمنی ایمن سازی با واکسن های زنده ضعیف شده به دنبال درمان با تیموگلوبولین مطالعه نشده است. بنابراین، ایمن سازی با واکسن های زنده ضعیف شده برای بیمارانی که اخیرا تیموگلوبولین دریافت کرده اند توصیه نمی شود.

5.7 آزمایش‌های آزمایشگاهی THYMOGLOBULIN ممکن است با روش‌های ایمنی مبتنی بر آنتی‌بادی خرگوش و آزمایش‌های سمیت سلولی آنتی‌بادی متقاطع یا پانل واکنشی تداخل داشته باشد. نشان داده نشده است که تیموگلوبولین با آزمایش‌های معمول آزمایشگاهی بالینی که از ایمونوگلوبولین‌ها استفاده نمی‌کنند تداخل داشته باشد.

تداخلات دارویی

هیچ مطالعه تداخل دارویی انجام نشده است. تیموگلوبولین می تواند تولید آنتی بادی هایی را تحریک کند که با گلوبولین های ایمنی خرگوش واکنش متقابل دارند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی

شایع‌ترین عوارض جانبی و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (بروز بیش از 5 درصد بیشتر از مقایسه) عفونت ادراری، درد شکم، فشار خون بالا، حالت تهوع، تنگی نفس، تب، سردرد، اضطراب، لرز، افزایش سطح پتاسیم در خون، تعداد کم پلاکت‌ها و گلبول‌های سفید خون است. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Genzyme Corporation به شماره 1-800-633-1610 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع‌ترین عوارض جانبی و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (بروز بیش از 5 درصد بیشتر از مقایسه) عفونت ادراری، درد شکم، فشار خون بالا، حالت تهوع، تنگی نفس، تب، سردرد، اضطراب، لرز، افزایش سطح پتاسیم در خون و تعداد کم پلاکت‌ها و گلبول‌های سفید خون است. پیشگیری از رد حاد ایمنی تیموگلوبولین در مقایسه با Active Comparator برای پیشگیری از رد حاد در بیمارانی که پیوند کلیه دریافت می‌کنند، در یک کارآزمایی تصادفی، برچسب باز، بین‌المللی و چند مرکزی در بیماران دریافت‌کننده کلیه‌های انفرادی از اهداکنندگان متوفی مورد ارزیابی قرار گرفت (تعداد = 278؛ مطالعه). جدول 1: واکنش‌های جانبی واکنش‌های نامطلوب، عوارض جانبی اضطراری درمان (TEAE) هستند که در حداقل 1 بیمار به عنوان مرتبط با عامل مورد مطالعه گزارش شده‌اند. و ناهنجاری های آزمایشگاهی بیشتر گزارش شده است (تعداد بروز (درصد) بدون در نظر گرفتن رابطه علّی نشان داده می شود. > 5%) به دنبال واکنش نامطلوب تیموگلوبولین در مقابل بازیلیکسیماب مقایسه کننده فعال [n (%)] تیموگلوبولین (N=141) مقایسه کننده فعال (N=137) عفونت ادراری 55 (39%) 36 (26%) 39 (26%) پیرکسی 39 (18%) (28%) (12%) هیپرلیپیدمی 21 (15%) 9 (7%) اضطراب 20 (14%) 12 (9%) لرز 13 (9%) 5 (4%) ناهنجاری های آزمایشگاهی هیپرکالمی: پتاسیم خون ≥5.5 mmol/L. لکوپنی: WBC <3000 سلول در میلی متر 3. ترومبوسیتوپنی: تعداد پلاکت کمتر از 75000 سلول/mm3. هیپرکالمی 81 (57%) 70 (51%) لکوپنی 89 (63%) 20 (15%) ترومبوسیتوپنی 23 (16%) 7 (5%) بدخیمی‌ها شش بیمار در گروه THYMOGLOBULIN به بدخیمی‌ها (Epstein-Barr virus-Barr-virus-Bapste lympho lympho) مبتلا شدند. لنفوم ریه سلول B، لنفوم مغزی ناشی از ویروس اپشتین بار، کارسینوم سلول سنگفرشی، سرطان کلیه و سلول بازال عود کننده سرطان). در گروه مقایسه کننده فعال، 1 بیمار به سرطان کلیه مبتلا شد. عفونت ها عفونت در 76 درصد از بیماران تحت درمان با تیموگلوبولین (در 23 درصد شدید) و در 63 درصد از بیماران تحت درمان با مقایسه کننده فعال (در 15 درصد شدید) رخ داده است. عفونت هایی که در بیش از 5 درصد از بیماران در هر دو گروه درمان در طول پیگیری 12 ماهه رخ می دهد در جدول 2 خلاصه شده است. عفونت دستگاه ادراری شایع ترین نوع عفونت بود و در 9 درصد از بیماران تحت درمان با تیموگلوبولین و در 2 درصد از بیماران تحت درمان با Active Comparator به عنوان شدید گزارش شد. عفونت‌های CMV بیشتر در گروه مقایسه‌کننده فعال، با بروز 6% (شدید در 1%) در بیماران تحت درمان با تیموگلوبولین و 18% (شدید در 7%) در بیماران تحت درمان با مقایسه فعال گزارش شد. بیمارانی که در زمان پیوند CMV مثبت بودند، و همچنین گیرندگان CMV منفی از اهداکنندگان CMV مثبت، باید به مدت 3 ماه پس از پیوند پروفیلاکسی ضد ویروسی دریافت کنند. جدول 2: عفونت های گزارش شده در ≥5٪ از بیماران مورد مطالعه عفونت تیموگلوبولین همه (141=N) تیموگلوبولین شدید/ناشناخته (N=141) مقایسه کننده فعال باسیلیماب همه (N=137) مقایسه کننده فعال عفونت شدید/ناشناخته عفونت ادراری:137 گروه شامل عفونت ادراری در مجاری عفونت های دستگاه ادراری، عفونت قارچی دستگاه ادراری، عفونت باکتریایی دستگاه ادراری، پیلونفریت باکتریایی، اوروسپسیس. 59 (42%) 12 (9%) 39 (29%) 3 (2%) سپسیس گروه سپسیس شامل: سپسیس، اشریشیا سپسیس، باکتریمی استافیلوکوکی است. 9 (6%) 5 (4%) 1 (1%) 1 (1%) عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی و ریه گروه عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی و ریه شامل: عفونت های دستگاه تنفسی و ریه تحتانی و پنومونی سودومونال می باشد. 18 (13%) 2 (1%) 16 (12%) 4 (3%) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 15 (11%) 0 15 (11%) 1 (1%) نازوفارنژیت 7 (5%) 0 9 (7%) 0 عفونت های سیتومگالوویروسی اصطلاح جمعی "سیتومگالوویروسی شامل عفونت سیتومگالوویروسی، سیتومگالوویروسی، عفونت سیتومگالوویروسی MV C. هپاتیت، عفونت CMV و ویرمی CMV. 8 (6%) 2 (1%) 21 (18%) 7 (7%) هرپس زوستر 7 (5%) 0 2 (2%) 1 (1%) کاندیدیازیس دهانی 8 (6%) 0 11 (8%) 0 عوارض جانبی دارویی در عرض 24 ساعت رخ می دهد و در طی 2 ساعت واکنش مربوط به انفوزیون در طی 24 ساعت پس از واکنش رخ می دهد. > 5% بیماران در گروه تیموگلوبولین در جدول 3 خلاصه شده اند. جدول 3: واکنش های نامطلوب دارویی واکنش های نامطلوبی که در طی 24 ساعت پس از انفوزیون رخ می دهد و بروز آن در گروه THYMOGLOBULIN بیشتر بود. در طی 24 ساعت پس از انفوزیون و با بیش از 5% بروز در بیمارانی که تیموگلوبولین سیستم اولیه کلاس n دریافت کردند (%) تیموگلوبولین (141=N) بازیلیکسیماب مقایسه کننده فعال (137=N) یبوست 47 (317%) یبوست 47 (317%) (14%) هیپرکالمی 33 (23%) 18 (13%) فشار خون 25 (18%) 19 (14%) لکوپنی و تعداد گلبولهای سفید کاهش یافت 29 (21%) 0 پیرکسی 18 (13%) 3 (2%) استفراغ 17 (12%) 14 (10%) ترومبوسیتوپنی 13 (9%) 1 (1%) درد شکم 11 (8%) 6 (4%) اضطراب 10 (7%) 2 (2%) هیپرفسفاتمی 10 (7%) 2 (2%) تاکی کاردی 10 (7%) (6%) دی‌آسیروزه 5 (4%) 9 (6%) 1 (1%) هیپوکالمی 9 (6%) 4 (3%) واکنش های مربوط به انفوزیون واکنش های جانبی که در عرض 24 ساعت پس از اتمام تجویز تیموگلوبولین رخ داده و به عنوان واکنش های احتمالی مرتبط با تزریق (IARs) شامل موارد زیر است: اضطراب، حالت گیجی، بی قراری، بی قراری، سردرد، بی حالی، سرگیجه، کاهش حساسیت، ضربان قلب سریع، سکته قلبی، افزایش فشار خون، کاهش فشار خون، سرفه، سوزش گلو، کاهش اکسیژن رسانی به بافت ها، تنگی نفس، ادم ریوی در ناحیه شکم، ورم ریوی درد، حساسیت به لمس، ناراحتی شکمی، تهوع، خارش، بثورات پوستی، درد مفاصل، تب، لرز، کمبود انرژی، ادم موضعی، کسالت و درد قفسه سینه. بیماری سرمی در 6 بیمار از 405 بیمار ثبت‌نام شده در مطالعات تکمیل‌شده که در آن بیماران تحت درمان با THYMOGLOBULIN برای پیشگیری از رد حاد در بیمارانی که پیوند کلیه را دریافت کرده بودند، گزارش شد. شوک آنافیلاکتیک در 2 نفر از 405 بیمار ثبت نام شده در مطالعات تکمیل شده گزارش شد. درمان رد حاد در فاز 3 کارآزمایی بالینی تصادفی شده کنترل شده ایالات متحده (n=163; مطالعه 3) با مقایسه کارایی و ایمنی تیموگلوبولین و مقایسه کننده فعال در درمان رد حاد در بیماران پیوند کلیه، عوارض جانبی که حداقل 5 درصد بیشتر در گروه تیموگلوبولین نسبت به گروه مقایسه کننده فعال رخ می دهد، در جدول 4 نشان داده شده است. بدخیمی در 3 بیمار دریافت کننده تیموگلوبولین و در 3 بیمار که Active Comparator در طول دوره پیگیری یک ساله دریافت کرده بودند گزارش شد. این شامل دو مورد بیماری لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند (PTLD) در گروه THYMOGLOBULIN و دو مورد PTLD در گروه مقایسه کننده فعال بود. جدول 4: واکنش‌های نامطلوب عوارض/واکنش‌های ناخواسته اضطراری درمان (TEAE) خلاصه می‌شوند. موارد بیشتر گزارش شده (شیوع ≥5%) به دنبال تیموگلوبولین در مقابل مقایسه کننده فعال ضد تیموسیت گلوبولین اسب (ATG-E) رویدادهای گزارش شده متداول THYMOGLOBULIN n=82 مقایسه کننده فعال n=81 Lekopeni لرز 43u (543%) 24 (30%) سردرد 33 (40%) 28 (35%) درد شکم 31 (38%) 22 (27%) فشار خون بالا 30 (37%) 23 (28%) تهوع 30 (37%) 23 (28%) تنگی نفس 23 (28%) 16 (20%) هیپرکالمی 22 (27%) 15 (19%) میالژی 16 (20%) 10 (12%) بی خوابی 16 (20%) 10 (12%) فشار خون بالا 13 (16%) 6 (7%) بثورات 11 (13%) 6 (7%) عرق کردن 11 (11%) 3 آکنه 11 (11%) 3 آکنه 10 (12%) 4 (5%) مصرف بیش از حد 5 (6%) 0 ترومبوسیتوپنی اورژانسی در درمان در 30 (37%) از بیماران به دنبال انفوزیون THYMOGLOBULIN و در 36 (44%) از بیماران به دنبال انفوزیون مقایسه کننده فعال گزارش شد. عفونت هایی که در طول پیگیری 3 ماهه بیشتر در گروه تیموگلوبولین رخ می دهد در جدول 5 خلاصه شده است. هیچ تفاوت معنی داری بین گروه های تیموگلوبولین و مقایسه کننده فعال برای همه انواع عفونت ها مشاهده نشد. بروز عفونت CMV در هر دو گروه یکسان بود. پروفیلاکسی ویروسی با صلاحدید مرکز در طول درمان آنتی بادی بود، اما همه مراکز در طول درمان از تزریق گانسیکلوویر استفاده کردند. جدول 5: عفونت سیستم بدن تیموگلوبولین تعداد بیماران n=82 THYMOGLOBULIN (%) n=82 THYMOGLOBULIN مجموع گزارش ها n=82 فعال مقایسه کننده ATG-E No. از بیماران n=81 مقایسه کننده فعال (%) n=81 مقایسه کننده فعال مجموع گزارش ها n=81 بدن به طور کلی 30 (37) 36 22 (27) 29 عفونت 25 (31) 26 19 (24) 21 دیگر 14 (17) 141 (15) 11 C 9 (11) 9 سپسیس 10 (12) 10 7 (10) 7 گوارشی 5 (6) 5 3 (4) 3 مونیلیازیس گوارشی 4 (5) 4 1 (1) 1 ورم معده 1 (1) 1 0 (0) 0 پوست 4 (5 0) 4 هرپسی ساده (0) 0 عوارض جانبی در حداقل 5 درصد از بیماران گروه THYMOGLOBULIN که در طی 24 ساعت پس از انفوزیون یا در طی 24 ساعت پس از انفوزیون رخ می دهد، در جدول 6 فهرست شده است. در طی 24 ساعت پس از انفوزیون و با بروز > 5% در بیماران تیموگلوبولین واکنش نامطلوب تیموگلوبولین (N=82) مقایسه کننده فعال ATG-E (N=81) لرز 45 (55%) 28 (35%) (35%) (41%) (41%) 6% لکوپنی 10% 39 (48%) تهوع 24 (29%) 17 (21%) ترومبوسیتوپنی 24 (29%) 30 (37%) سردرد 22 (27%) 22 (27%) فشار خون بالا 22 (27%) 16 (20%) درد 21 (26%) درد 21 (26%) 19 (21%) 19 (24%) (20%) اسهال 16 (20%) 15 (19%) ادم محیطی 16 (20%) 13 (16%) استفراغ 16 (20%) 12 (15%) درد شکم 14 (17%) 13 (16%) هیپرکالمی 14 (17%) 1211 (15%) آرالال (15%) یبوست 12 (15%) 16 (20%) تنگی نفس 12 (15%) 11 (14%) استنی 11 (13%) 11 (14%) لکوسیتوز 11 (13%) 9 (11%) کم خونی 10 (12%) 11 (14%) 11 (14%) کمردرد 10 (10%) (10% 10 (10%) بی خوابی 10 (12%) 4 (5%) اختلال ریه 10 (12%) 6 (7%) میالژی 9 (11%) 7 (9%) سوء هاضمه 8 (10%) 6 (7%) هیپوتانسیون 8 (10%) 2 (3%) اسیدوز 7 (9%) 4 (5%) درد قفسه سینه 7 (9%) 7 (9%) درد قفسه سینه 7 (9%) 7 (9%) 7 (9%) اضطراب 7 (9%) (10%) بی اشتهایی 5 (6%) 1 (1%) سرفه افزایش 6 (7%) 8 (10%) بثورات 6 (7%) 4 (5%) ادم 5 (6%) 12 (15%) هیپوفسفاتمی 5 (6%) 3 (4%) خارش 5 (6%) 4 (5%) تعریق 5 (6%) بیماری سرمی در 2 (2%) از بیماران پس از انفوزیون THYMOGLOBULIN و در هیچ بیمار پس از تزریق Active Comparator گزارش شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید تیموگلوبولین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌های نامطلوب داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات کبدی صفراوی: اختلال عملکرد کبدی شامل افزایش برگشت پذیر گذرا در آمینوترانسفرازها بدون هیچ علامت یا نشانه بالینی، نارسایی کبدی، هیپربیلی روبینمی. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: نوتروپنی تب دار، انعقاد بدون علائم یا علائم بالینی خونریزی، انعقاد داخل عروقی منتشر، کم خونی شامل کم خونی همولیتیک، میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی، CRS.

مصرف بیش از حد

مصرف بیش از حد تیموگلوبولین ممکن است منجر به لکوپنی (شامل لنفوپنی و نوتروپنی) و/یا ترومبوسیتوپنی شود که با کاهش دوز قابل کنترل است [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3) را ببینید].

مصرف در گروه‌های خاص

8.1 خلاصه خطر بارداری مطالعات تولید مثل حیوانات با تیموگلوبولین انجام نشده است. همچنین مشخص نیست که آیا تیموگلوبولین می تواند به جنین آسیب برساند یا خیر. تیموگلوبولین تنها در صورتی باید به زن باردار داده شود که سود آن بیشتر از خطر باشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی تیموگلوبولین در زنان شیرده مطالعه نشده است. مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که سایر ایمونوگلوبولین ها در شیر انسان دفع می شوند، شیردهی باید در طول درمان با تیموگلوبولین قطع شود.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری زنان، اطلاعات کافی در مورد خطرات مرتبط با تجویز تیموگلوبولین در دوران بارداری وجود ندارد. بنابراین، پیشگیری از بارداری موثر در طول درمان و حداقل 3 ماه پس از آن توصیه می شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی THYMOGLOBULIN در بیماران اطفال در بیماران اطفال برای پیشگیری و درمان رد حاد ثابت شده است. استفاده از تیموگلوبولین در بیماران اطفال با برون یابی داده های بزرگسالان از مطالعه 1، مطالعه 2 و مطالعه 3 پشتیبانی شد [به واکنش های جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

بارداری

خلاصه خطر مطالعات تولید مثل حیوانی با تیموگلوبولین انجام نشده است. همچنین مشخص نیست که آیا تیموگلوبولین می تواند به جنین آسیب برساند یا خیر. تیموگلوبولین تنها در صورتی باید به زن باردار داده شود که سود آن بیشتر از خطر باشد.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی تیموگلوبولین در بیماران اطفال در بیماران اطفال برای پیشگیری و درمان رد حاد ثابت شده است. استفاده از تیموگلوبولین در بیماران اطفال با برون یابی داده های بزرگسالان از مطالعه 1، مطالعه 2 و مطالعه 3 پشتیبانی شد [به واکنش های جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

توضیحات

THYMOGLOBULIN® (گلوبولین ضد تیموسیت [خرگوش]) یک ایمونوگلوبولین G خالص، پاستوریزه است که از ایمن سازی خرگوش ها با تیموسیت های انسانی به دست می آید. این محصول سرکوب کننده سیستم ایمنی حاوی آنتی بادی های سیتوتوکسیک است که علیه آنتی ژن های بیان شده بر روی لنفوسیت های T انسانی است. THYMOGLOBULIN یک پودر استریل و لیوفیلیزه برای تزریق داخل وریدی پس از بازسازی با آب استریل برای تزریق، USP (SWFI) است. هر ویال 10 میلی لیتری تک دوز حاوی 25 میلی گرم گلوبولین ضد تیموسیت (خرگوش)، 50 میلی گرم گلیسین، 50 میلی گرم مانیتول و 10 میلی گرم کلرید سدیم است. پس از بازسازي با 5 ميلي ليتر SWFI، هر ويال محصول بازسازي شده حاوي تقريباً 5 ميلي گرم در ميلي ليتر تيموگلوبولين است كه 90% آن گاما ايمونوگلوبولين خرگوش (IgG) است. محلول بازسازی شده دارای pH 6.5 تا 7.2 است. گلبول‌های قرمز خون انسان در فرآیند تولید برای تخلیه آنتی‌بادی‌های واکنش متقاطع به آنتی‌ژن‌های غیر سلول T استفاده می‌شوند. فرآیند تولید برای حذف یا غیرفعال کردن ویروس‌های خارجی بالقوه تایید شده است. همه گلبول های قرمز خون انسان از بانک های خون ثبت شده در ایالات متحده یا مجوز FDA هستند. یک مرحله حذف ویروس (نانو فیلتراسیون، با استفاده از فیلتر 20 نانومتری) و یک مرحله غیرفعال سازی ویروسی (پاستوریزه کردن، یعنی عملیات حرارتی ماده فعال در دمای 60 درجه سانتیگراد در 10 ساعت) برای هر لات انجام می شود. هر لات THYMOGLOBULIN به دنبال آزمایش قدرت (لنفوسیتوتوکسیته و مهار اتصال ضد CD2) و آزمایش آنتی بادی واکنش متقاطع (هماگلوتیناسیون، آگلوتیناسیون پلاکتی و سنجش سمیت فیبروبلاست در هر لات) آزاد می شود.

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثری که توسط آن آماده سازی های آنتی لنفوسیتی پلی کلونال پاسخ های ایمنی را سرکوب می کند به طور کامل شناخته نشده است. مکانیسم‌های احتمالی که توسط آن تیموگلوبولین ممکن است سرکوب سیستم ایمنی را در داخل بدن القا کند عبارتند از: پاکسازی سلول‌های T از گردش خون و تعدیل فعال‌سازی سلول‌های T، خانه‌سازی و فعالیت‌های سیتوتوکسیک. THYMOGLOBULIN شامل آنتی بادی هایی علیه نشانگرهای سلول T مانند CD2، CD3، CD4، CD8، CD11a، CD18، CD25، CD44، CD45، HLA-DR، زنجیره های سنگین HLA کلاس I و میکروگلوبولین ß2 است. در شرایط آزمایشگاهی، تیموگلوبولین (غلظت بیش از 0.1 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر) از طریق مهار پاسخ‌های تکثیری به چندین میتوژن، اثرات سرکوب‌کننده سلول‌های T را واسطه می‌کند. در بیماران، کاهش سلول های T معمولاً ظرف یک روز پس از شروع درمان با تیموگلوبولین مشاهده می شود. نشان داده نشده است که تیموگلوبولین برای درمان ردهای ناشی از آنتی بادی (هومورال) موثر باشد.

12.3 فارماکوکینتیک پس از دوز داخل وریدی 1.25 تا 1.5 mg/kg/day (بیش از 4 ساعت برای 7-11 روز) 4 تا 8 ساعت پس از انفوزیون، سطوح تیموگلوبولین به طور متوسط 21.5 میکروگرم در میلی لیتر (10-40 میکروگرم در هر 2 تا 3 روز اول و بعد از 2-3 روز اول) بود. 87 میکروگرم در میلی لیتر (23-170 میکروگرم در میلی لیتر) پس از آخرین دوز. در طول کارآزمایی تصادفی فاز 3 تیموگلوبولین برای درمان رد حاد، از 108 بیمار از 163 بیمار مورد ارزیابی، آنتی بادی های ضد خرگوش در 68 درصد از بیماران تحت درمان با تیموگلوبولین و آنتی بادی های ضد اسب در 78 درصد از بیماران Active Comparator-tre ایجاد شد. هیچ مطالعه کنترل شده ای برای مطالعه اثر آنتی بادی های ضد خرگوش بر استفاده مکرر از تیموگلوبولین انجام نشده است. با این حال، برای اطمینان از اینکه کاهش سلول های T پس از درمان مجدد با تیموگلوبولین حاصل می شود، نظارت بر تعداد لنفوسیت ها توصیه می شود. شمارش سلول های T بر اساس داده های جمع آوری شده از تعداد محدودی از بیماران (12=n) در این مطالعه، در نمودار زیر ارائه شده است. این داده ها با استفاده از فلوسیتومتری (FACSCAN، Becton-Dickinson) جمع آوری شد. نمودار

مکانیسم اثر

مکانیسم اثری که توسط آن آماده سازی های آنتی لنفوسیتی پلی کلونال سرکوب پاسخ های ایمنی است به طور کامل شناخته نشده است. مکانیسم‌های احتمالی که توسط آن تیموگلوبولین ممکن است سرکوب سیستم ایمنی را در داخل بدن القا کند عبارتند از: پاکسازی سلول‌های T از گردش خون و تعدیل فعال‌سازی سلول‌های T، خانه‌سازی و فعالیت‌های سیتوتوکسیک. THYMOGLOBULIN شامل آنتی بادی هایی علیه نشانگرهای سلول T مانند CD2، CD3، CD4، CD8، CD11a، CD18، CD25، CD44، CD45، HLA-DR، زنجیره های سنگین HLA کلاس I و میکروگلوبولین ß2 است. در شرایط آزمایشگاهی، تیموگلوبولین (غلظت بیش از 0.1 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر) از طریق مهار پاسخ‌های تکثیری به چندین میتوژن، اثرات سرکوب‌کننده سلول‌های T را واسطه می‌کند. در بیماران، کاهش سلول های T معمولاً ظرف یک روز پس از شروع درمان با تیموگلوبولین مشاهده می شود. نشان داده نشده است که تیموگلوبولین برای درمان ردهای ناشی از آنتی بادی (هومورال) موثر باشد.

فارماکوکینتیک

پس از دوز وریدی 1.25 تا 1.5 mg/kg/day (بیش از 4 ساعت به مدت 7 تا 11 روز) 4 تا 8 ساعت پس از انفوزیون، سطح تیموگلوبولین به طور متوسط 21.5 میکروگرم در میلی لیتر (10-40 میکروگرم در میلی لیتر) با نیمه عمر 8 میلی لیتر در هر میلی لیتر پس از دوز اول 7 تا 3 روز بود. (23-170 میکروگرم در میلی لیتر) پس از آخرین دوز. در طول کارآزمایی تصادفی فاز 3 تیموگلوبولین برای درمان رد حاد، از 108 بیمار از 163 بیمار مورد ارزیابی، آنتی بادی های ضد خرگوش در 68 درصد از بیماران تحت درمان با تیموگلوبولین و آنتی بادی های ضد اسب در 78 درصد از بیماران Active Comparator-tre ایجاد شد. هیچ مطالعه کنترل شده ای برای مطالعه اثر آنتی بادی های ضد خرگوش بر استفاده مکرر از تیموگلوبولین انجام نشده است. با این حال، برای اطمینان از اینکه کاهش سلول های T پس از درمان مجدد با تیموگلوبولین حاصل می شود، نظارت بر تعداد لنفوسیت ها توصیه می شود. شمارش سلول های T بر اساس داده های جمع آوری شده از تعداد محدودی از بیماران (12=n) در این مطالعه، در نمودار زیر ارائه شده است. این داده ها با استفاده از فلوسیتومتری (FACSCAN، Becton-Dickinson) جمع آوری شد. نمودار

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمارانی که تیموگلوبولین دریافت می کنند توصیه کنید که توسط یک پزشک مجرب در درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی برای مدیریت بیماران پیوند کلیه تحت نظر قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. حساسیت مفرط و واکنش‌های مربوط به انفوزیون، علائم و نشانه‌های واکنش‌های مربوط به انفوزیون (علائم شبه آنفولانزا، مانند تب، لرز، حالت تهوع، درد عضلانی یا مفاصل) و نیاز به مصرف پیش‌داروهای تجویز شده را به بیماران توصیه کنید. مشخص کنید که آیا بیمار به خرگوش یا پروتئین های خرگوش آلرژی دارد یا خیر. تعیین کنید که آیا بیمار به طور قابل توجهی در معرض خرگوش قرار گرفته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. سیتوپنی ها بیماران را از افزایش خطر میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA) آگاه می کند. TMA یک وضعیت شدید است که با تشکیل لخته‌های خونی میکروسکوپی در رگ‌های خونی کوچک مشخص می‌شود که منجر به آسیب ارگان‌ها، معمولاً کلیه‌ها می‌شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. عفونت ها هنگام مصرف درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی، بیماران را از افزایش خطر عفونت آگاه کنید. به بیماران دستور دهید که فوراً علائم یا علائم عفونت را گزارش کنند و داروهای ضدعفونی پیشگیرانه را طبق تجویز مصرف کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. بدخیمی ها هنگام مصرف درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی، بیماران را از افزایش خطر بدخیمی ها، به ویژه سرطان پوست آگاه کنید. به بیماران آموزش دهید که قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش را با پوشیدن لباس های محافظ و استفاده از کرم های ضد آفتاب با فاکتور حفاظتی بالا محدود کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید. ایمن سازی به بیماران توصیه کنید که اگر اخیراً تحت درمان با تیموگلوبولین بوده اند، نباید با واکسن های ویروسی زنده واکسینه شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

شرایط نگهداری

در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری شود. از نور محافظت کنید. یخ نزنید. پس از تاریخ انقضای ذکر شده روی برچسب استفاده نکنید. تیموگلوبولین بازسازی شده از نظر فیزیکی و شیمیایی تا 24 ساعت در دمای اتاق پایدار است. با این حال، نگهداری در دمای اتاق توصیه نمی شود. از آنجایی که تیموگلوبولین حاوی مواد نگهدارنده نیست، محصول بازسازی شده باید بلافاصله استفاده شود. محلول های تزریقی تیموگلوبولین باید بلافاصله استفاده شود. هر داروی استفاده نشده باقی مانده پس از انفوزیون باید دور ریخته شود.