آپالوتامید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی وقایع قلبی عروقی عروق مغزی و ایسکمیک در بیماران دریافت کننده ERLEADA رخ داده است. علائم و نشانه های اختلالات عروق مغزی و بیماری ایسکمیک قلب را بررسی کنید. مدیریت بهینه عوامل خطر قلبی عروقی (5.1). شکستگی در بیماران دریافت کننده ERLEADA رخ داد. بیماران را از نظر خطر شکستگی ارزیابی کنید و بیماران را با عوامل هدفمند استخوانی طبق دستورالعمل های تعیین شده درمان کنید. (5.2) سقوط در بیماران دریافت کننده ERLEADA با افزایش بروز در افراد مسن رخ داد. بیماران را از نظر خطر سقوط ارزیابی کنید. (5.3) تشنج در 0.4 درصد از بیماران دریافت کننده ERLEADA رخ داد. در بیمارانی که در طول درمان دچار تشنج می شوند، ERLEADA را برای همیشه قطع کنید. (5.4) عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs)، از جمله سندرم استیونز-جانسون/ نکرولیز اپیدرمی سمی (SJS/TEN) و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، در بیماران تحت درمان با ERLEADA رخ داد. در صورت بروز علائم یا علائم اسکار، ERLEADA را قطع کنید. در صورت تایید SCAR ها، برای همیشه قطع کنید. (5.5) بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت در بیماران تحت درمان با ERLEADA رخ داده است. ERLEADA را برای ILD/پنومونیت مشکوک خودداری کنید. در بیماران مبتلا به ILD/پنومونیت شدید یا اگر هیچ علت بالقوه دیگری برای ILD/پنومونیت شناسایی نشد، ERLEADA را برای همیشه قطع کنید. (2.2، 5.6) سمیت جنینی- جنینی: ERLEADA می تواند باعث آسیب جنین شود. به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.7، 8.1، 8.3) تداخل با ایمونواسی اندازه گیری دیگوکسین: ERLEADA می تواند با آزمایش های ایمنی دیگوکسین خاصی تداخل داشته باشد که منجر به افزایش کاذب غلظت پلاسمایی دیگوکسین می شود. ( 5.8 , 7.3 )

5.1 رویدادهای قلبی عروقی عروق مغزی و ایسکمیک حوادث قلبی عروقی عروق مغزی و ایسکمیک، از جمله حوادث منجر به مرگ، در بیماران دریافت کننده ERLEADA رخ داده است. علائم و نشانه های بیماری ایسکمیک قلبی و اختلالات عروق مغزی را بررسی کنید. مدیریت بهینه عوامل خطر قلبی عروقی، مانند فشار خون بالا، دیابت، یا دیس لیپیدمی. توقف ERLEADA را برای رویدادهای درجه 3 و 4 در نظر بگیرید. در یک مطالعه تصادفی (SPARTAN) روی بیماران مبتلا به nmCRPC، حوادث قلبی عروقی ایسکمیک در 3.7٪ از بیماران تحت درمان با ERLEADA و 2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. در یک مطالعه تصادفی (TITAN) در بیماران مبتلا به mCSPC، حوادث قلبی عروقی ایسکمیک در 4.4٪ از بیماران تحت درمان با ERLEADA و 1.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. در سراسر مطالعات SPARTAN و TITAN، 4 بیمار (0.3٪) تحت درمان با ERLEADA، و 2 بیمار (0.2٪) تحت درمان با دارونما بر اثر یک رویداد قلبی عروقی ایسکمیک جان خود را از دست دادند. در مطالعه SPARTAN، حوادث عروق مغزی در 2.5٪ از بیماران تحت درمان با ERLEADA و 1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعه TITAN، حوادث عروقی مغز در 1.9٪ از بیماران تحت درمان با ERLEADA و 2.1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. در سراسر مطالعات SPARTAN و TITAN، 3 بیمار (0.2٪) تحت درمان با ERLEADA، و 2 بیمار (0.2٪) تحت درمان با دارونما در اثر یک رویداد عروقی مغز جان خود را از دست دادند. بیماران با سابقه آنژین ناپایدار، انفارکتوس میوکارد، نارسایی احتقانی قلب، سکته مغزی، یا حمله ایسکمیک گذرا طی شش ماه پس از تصادفی‌سازی، از مطالعات SPARTAN و TITAN حذف شدند.

5.2 شکستگی شکستگی در بیماران دریافت کننده ERLEADA رخ داده است. بیماران را از نظر خطر شکستگی ارزیابی کنید. بیماران در معرض خطر شکستگی را بر اساس دستورالعمل‌های درمانی تعیین‌شده نظارت و مدیریت کنید و استفاده از عوامل هدفمند استخوان را در نظر بگیرید. در یک مطالعه تصادفی (SPARTAN) روی بیماران مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اخته غیر متاستاتیک، شکستگی در 12٪ از بیماران تحت درمان با ERLEADA و در 7٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. شکستگی های درجه 3-4 در 2.7٪ از بیماران تحت درمان با ERLEADA و در 0.8٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. میانگین زمان شروع شکستگی 314 روز بود (محدوده: 20 تا 953 روز) برای بیماران تحت درمان با ERLEADA. ارزیابی روتین تراکم استخوان و درمان پوکی استخوان با عوامل هدفمند استخوان در مطالعه SPARTAN انجام نشد. در یک مطالعه تصادفی (TITAN) روی بیماران مبتلا به سرطان پروستات حساس به اختگی متاستاتیک، شکستگی در 9٪ از بیماران تحت درمان با ERLEADA و در 6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. شکستگی های درجه 3-4 در هر دو بازو در 1.5٪ مشابه بود. میانگین زمان شروع شکستگی 56 روز (محدوده: 2 تا 111 روز) برای بیماران تحت درمان با ERLEADA بود. ارزیابی روتین تراکم استخوان و درمان پوکی استخوان با عوامل هدفمند استخوان در مطالعه TITAN انجام نشد.

5.3 سقوط سقوط در بیماران دریافت کننده ERLEADA با افزایش فراوانی در افراد مسن رخ داد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر خطر سقوط ارزیابی کنید. در یک مطالعه تصادفی (SPARTAN)، سقوط در 16٪ از بیماران تحت درمان با ERLEADA در مقایسه با 9٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. افتادن با از دست دادن هوشیاری یا تشنج همراه نبود.

5.4 تشنج تشنج در بیماران دریافت کننده ERLEADA رخ داد. در بیمارانی که در طول درمان دچار تشنج می شوند، ERLEADA را برای همیشه قطع کنید. مشخص نیست که آیا داروهای ضد صرع از تشنج با ERLEADA جلوگیری می کند یا خیر. بیماران را در مورد خطر ابتلا به تشنج در حین دریافت ERLEADA و شرکت در هر فعالیتی که از دست دادن ناگهانی هوشیاری می تواند به خود یا دیگران آسیب برساند، توصیه کنید. در دو مطالعه تصادفی (SPARTAN و TITAN)، پنج بیمار (0.4%) تحت درمان با ERLEADA و یک بیمار تحت درمان با دارونما (0.1%) تشنج را تجربه کردند. تشنج از 159 تا 650 روز پس از شروع ERLEADA رخ داد. بیماران با سابقه تشنج، عوامل مستعد کننده تشنج، یا دریافت داروهای شناخته شده برای کاهش آستانه تشنج یا تحریک تشنج از مطالعه خارج شدند. هیچ تجربه بالینی در مورد تجویز مجدد ERLEADA برای بیمارانی که تشنج را تجربه کرده اند وجود ندارد.

5.5 عوارض جانبی شدید پوستی موارد کشنده و تهدید کننده زندگی از عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs)، از جمله سندرم استیونز جانسون/ نکرولیز اپیدرمی سمی (SJS/TEN)، و واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که Adversee ERLEA دریافت می‌کنند، رخ داده است. بیماران را از نظر ایجاد اسکار تحت نظر بگیرید. به بیماران در مورد علائم و نشانه‌های SCAR (مثلاً تب، علائم شبیه آنفولانزا، ضایعات مخاطی، بثورات پوستی پیشرونده یا لنفادنوپاتی) توصیه کنید. اگر مشکوک به SCAR باشد، ERLEADA را تا زمانی که علت واکنش مشخص شود قطع کنید. مشاوره با متخصص پوست توصیه می شود. اگر SCAR تأیید شد، یا برای سایر واکنش‌های پوستی درجه 4، ERLEADA را برای همیشه قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.6 بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت بیماری بینابینی ریه کشنده و تهدید کننده حیات (ILD) یا پنومونیت می تواند در بیماران تحت درمان با ERLEADA رخ دهد. موارد ILD/پنومونیت پس از بازاریابی، از جمله موارد کشنده، در بیماران تحت درمان با ERLEADA رخ داده است. در سراسر کارآزمایی‌های بالینی (TITAN و SPARTAN، 1327=n)، 0.8٪ از بیماران تحت درمان با ERLEADA، ILD/پنومونیت را تجربه کردند، از جمله 0.2٪ که رویدادهای درجه 3 را تجربه کردند [به واکنش‌های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید. بیماران را برای علائم جدید یا بدتر شدن علائم ILD/پنومونیت (مانند تنگی نفس، سرفه، تب) تحت نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به ILD/پنومونیت فوراً از ERLEADA خودداری کنید. در بیماران مبتلا به ILD/پنومونیت شدید یا اگر هیچ علت بالقوه دیگری برای ILD/پنومونیت شناسایی نشد، ERLEADA را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.7 سمیت جنینی- جنینی ایمنی و اثربخشی ERLEADA در زنان ثابت نشده است. بر اساس یافته‌های حیوانات و مکانیسم اثر آن، ERLEADA می‌تواند باعث آسیب به جنین و از دست دادن بارداری در صورت تجویز به یک ماده باردار شود. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی آپالوتامید به موش‌های باردار در طول و بعد از اندام‌زایی منجر به ناهنجاری‌های جنینی و مرگ‌ومیر جنینی در مواجهه‌های مادر ≥ 2 برابر مواجهه بالینی انسان (AUC) در دوز توصیه شده شد. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز ERLEADA از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

5.8 تداخل با سنجش ایمنی اندازه‌گیری دیگوکسین ERLEADA می‌تواند با برخی از روش‌های ایمنی دیگوکسین (مانند سنجش ایمنی میکروذرات شیمی‌تابناک)، که منجر به افزایش کاذب غلظت پلاسمایی دیگوکسین می‌شود، تداخل ایجاد کند. به آزمایشگاهی که سنجش غلظت پلاسمایی دیگوکسین را انجام می دهد اطلاع دهید تا از روش مناسب در بیمارانی که ERLEADA و دیگوکسین دریافت می کنند استفاده کند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

موارد زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار می‌گیرند: رویدادهای قلبی عروقی عروق مغزی و ایسکمیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شکستگی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سقوط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. بیماری بینابینی ریه (ILD) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (≥10%) عبارتند از: خستگی، آرترالژی، بثورات پوستی، کاهش اشتها، افتادن، کاهش وزن، فشار خون بالا، گرگرفتگی، اسهال و شکستگی. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Janssen Products، LP با شماره 1-800-526-7736 (1-800-JANSSEN) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥ 10%) که بیشتر در بیماران تحت درمان با ERLEADA (≥ 2% بیش از دارونما) از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده با دارونما (TITAN و SPARTAN) رخ داد: خستگی، آرترالژی، بثورات پوستی، کاهش اشتها، افتادن، کاهش وزن، سردرد، پرفشاری خون، و سرگیجه. سرطان پروستات حساس به اخته متاستاتیک (mCSPC) TITAN، یک مطالعه بالینی تصادفی (1:1)، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و چند مرکزی، بیمارانی را که mCSPC داشتند ثبت نام کرد. در این مطالعه، بیماران ERLEADA را با دوز 240 میلی گرم در روز یا دارونما دریافت کردند. همه بیماران در مطالعه TITAN همزمان آنالوگ هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH) دریافت کردند یا ارکیکتومی دوطرفه قبلی داشتند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 20 ماه (محدوده: 0 تا 34 ماه) در بیمارانی که ERLEADA دریافت کردند و 18 ماه (محدوده: 0.1 تا 34 ماه) در بیمارانی که دارونما دریافت کردند، بود. 10 بیمار (9/1%) که با ERLEADA تحت درمان قرار گرفتند، بر اثر عوارض جانبی جان خود را از دست دادند. دلایل مرگ حوادث قلبی عروقی ایسکمیک (n=3)، آسیب حاد کلیه (n=2)، ایست قلبی تنفسی (n=1)، مرگ ناگهانی قلبی (n=1)، نارسایی تنفسی (n=1)، تصادف عروق مغزی (n=1)، و سوراخ شدن زخم روده بزرگ (n=1) بود. ERLEADA به دلیل عوارض جانبی در 8٪ از بیماران، که بیشتر به دلیل راش (2.3٪) بود، متوقف شد. عوارض جانبی منجر به قطع یا کاهش دوز ERLEADA در 23٪ از بیماران رخ داده است. شایع ترین (> 1٪) بثورات، خستگی و فشار خون بالا بود. عوارض جانبی جدی در 20 درصد از بیماران تحت درمان با ERLEADA و 20 درصد در بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند رخ داد. جدول 1 واکنش های جانبی را نشان می دهد که در بازوی ERLEADA در TITAN ≥10٪ رخ می دهد که با افزایش 2٪ مطلق در فراوانی در مقایسه با دارونما رخ می دهد. جدول 2 ناهنجاری های آزمایشگاهی را نشان می دهد که در ≥15٪ بیماران، و بیشتر (بیش از 5٪) در گروه ERLEADA در مقایسه با دارونما رخ داده است. جدول 1: واکنش‌های نامطلوب در TITAN (mCSPC) ERLEADA N=524 دارونما N=527 واکنش نامطلوب طبقه سیستم/ارگان همه درجات % درجه 3-4 % همه درجات % درجه 3 تا 4 % اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند آرترالژی بر اساس اصطلاحات رایج، بالاترین ضوابط عارضه عارضه ECT 3. 17 0.4 15 0.9 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش شامل بثورات پوستی، بثورات ماکولو-پاپولار، بثورات ژنرالیزه، کهیر، خارش بثورات، بثورات ماکولا، ملتحمه، اریتم مولتی فرم، بثورات پاپولار، لایه برداری پوست، راش پوستی، راش پوستی، راش پوستی تناسلی، فوران لیکنوئید، زخم دهان، بثورات پوسچولار، تاول، پاپول، پمفیگوئید، فرسایش پوست، درماتیت و راش تاولی 28 6 9 0.6 خارش 11 0.2 4.6 0.2 اختلالات عروقی گرگرفتگی 23 0 16 0 فشار خون بالا 18 8 16 9 واکنش های جانبی اضافی که در کمتر از 10 درصد از بیماران تحت درمان با ERLEADA (9 درصد اسهال عضلانی شامل 3 درصد اسهال بود) مشاهده می شود. در مقابل 1.9٪ در دارونما)، دیسگوزی (3.2٪ در مقابل 0.6٪ در دارونما)، کم کاری تیروئید (3.6٪ در مقابل 0.6٪ در دارونما)، و ILD/پنومونیت (1.1٪). در مقابل 0.4٪ در دارونما). جدول 2: ناهنجاری های آزمایشگاهی که در ≥ 15٪ از بیماران تحت درمان با ERLEADA و با بروز بالاتر از دارونما (بین تفاوت بازو > 5٪ همه درجات) در TITAN (mCSPC) رخ می دهد. هماتولوژی گلبول های سفید کاهش یافت 27 0.4 19 0.6 شیمی هیپرتری گلیسیریدمی مقادیر ناشتا را منعکس نمی کند. 17 2.5 12 2.3 سرطان پروستات مقاوم به اخته غیر متاستاتیک (nmCRPC) SPARTAN، یک مطالعه بالینی تصادفی (2:1)، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و چند مرکزی، بیمارانی را که nmCRPC داشتند ثبت نام کرد. در این مطالعه، بیماران ERLEADA را با دوز 240 میلی گرم در روز یا دارونما دریافت کردند. همه بیماران در مطالعه SPARTAN همزمان آنالوگ هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH) دریافت کردند یا ارکیکتومی دوطرفه داشتند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 33 ماه (محدوده: 0.1 تا 75 ماه) در بیمارانی که ERLEADA دریافت کردند و 11 ماه (محدوده: 0.1 تا 37 ماه) در بیمارانی که دارونما دریافت کردند، بود. بیست و چهار بیمار (3٪) که با ERLEADA تحت درمان قرار گرفتند بر اثر عوارض جانبی فوت کردند. دلایل مرگ با ≥ 2 بیمار شامل عفونت (n=7)، انفارکتوس میوکارد (n=3)، رویداد عروق مغزی (n=2)، و دلیل ناشناخته (n=3) بود. ERLEADA به دلیل عوارض جانبی در 11٪ از بیماران، که بیشتر به دلیل راش (3.2٪) بود، متوقف شد. عوارض جانبی منجر به قطع یا کاهش دوز ERLEADA در 33٪ از بیماران رخ داده است. شایع ترین (بیش از 1%) بثورات پوستی، اسهال، خستگی، تهوع، استفراغ، فشار خون بالا و هماچوری بود. عوارض جانبی جدی در 25 درصد از بیماران تحت درمان با ERLEADA و 23 درصد در بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی جدی (بیش از 2%) شکستگی (3.4%) در بازوی ERLEADA و احتباس ادرار (3.8%) در بازوی دارونما بود. جدول 3 واکنش های جانبی را نشان می دهد که در ≥10٪ در بازوی ERLEADA در SPARTAN رخ می دهد که با افزایش مطلق ≥2٪ در فراوانی در مقایسه با دارونما رخ می دهد. جدول 4 ناهنجاری‌های آزمایشگاهی را نشان می‌دهد که در ≥15٪ بیماران و بیشتر (بیش از 5٪) در گروه ERLEADA در مقایسه با دارونما رخ داده است. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب در SPARTAN (nmCRPC) ERLEADA N=803 دارونما N=398 کلاس سیستم/ارگان واکنش نامطلوب همه درجات % درجه 3-4 % همه درجات % درجه 3-4 % اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی شامل خستگی و آستنی است. طبق معیارهای اصطلاحی رایج برای واکنش‌های نامطلوب (CTCAE)، بیشترین شدت برای این رویدادها درجه 3 است. 39 1.4 28 0.3 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 16 0 8 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش شامل راش، بثورات ماکولو-پاپولار، بثورات ژنرالیزه، کهیر، راش خارش، بثورات ماکولا، راش پوستی تکه تکه‌ای، التهاب ملتحمه پوستی، بثورات تناسلی، بثورات اریتماتوز، استوماتیت، فوران دارویی، رویش لیکنوئید، زخم دهان، راش پوسچولار، تاول، پاپول، پمفیگوئید، فرسایش پوست، درماتیت و راش تاولی. 25 5.2 6 0.3 اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها شامل اختلال اشتها، کاهش اشتها، سیری زودهنگام و هیپوفاژی است. 12 0.1 9 0 ادم محیطی شامل ادم محیطی، ادم عمومی، ادم، ادم تناسلی، ادم آلت تناسلی، تورم محیطی، ادم کیسه بیضه، لنف ادم، تورم، و ادم موضعی است. 11 0 9 0 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی پاییز 16 1.7 9 0.8 شکستگی شامل شکستگی دنده، شکستگی مهره کمری، شکستگی فشاری ستون فقرات، شکستگی ستون فقرات، شکستگی پا، شکستگی استخوان لگن، شکستگی استخوان بازو، شکستگی استخوان بازو، شکستگی استخوان بازو، شکستگی استخوان بازو شکستگی ساکروم، شکستگی دست، شکستگی شرمگاهی، شکستگی استابولوم، شکستگی مچ پا، شکستگی فشاری، دنده شکستگی غضروف، شکستگی استخوان های صورت، شکستگی اندام تحتانی، شکستگی ناشی از پوکی استخوان، شکستگی مچ دست، شکستگی بیرون زدگی، شکستگی استخوان نازک نی، شکستگی دنبالچه، شکستگی لگن، شکستگی رادیوس، شکستگی سینه، شکستگی استرسی، شکستگی تروماتیک، شکستگی استخوان ران، شکستگی استخوان ران، شکستگی استخوان استخوان ران شکستگی 12 2.7 7 0.8 بررسی ها کاهش وزن 16 1.1 6 0.3 اختلالات عروقی فشار خون بالا 25 14 20 12 گرگرفتگی 14 0 9 0 اختلالات گوارشی اسهال 20 1.1 15 0.5 بالینی 0.5 واکنش هایی که در کمتر از 10 درصد از بیماران تحت درمان با ERLEADA رخ می دهد شامل کم کاری تیروئید (8٪ در مقابل 2٪ در دارونما)، خارش (6٪ در مقابل 1.5٪ در دارونما)، قلب بود. نارسایی (2.2٪ در مقابل 1٪ در دارونما)، و ILD/پنومونیت (0.6٪ در مقابل 0٪ در دارونما). جدول 4: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی که در ≥ 15٪ از بیماران تحت درمان با ERLEADA و با شیوع بالاتر از دارونما (بین اختلاف بازو > 5٪ همه درجات) در SPARTAN (nmCRPC) ERLEADA N=803 دارونما N=398 درجه 3% همه درجه غیر طبیعی 3-4 % کم خونی هماتولوژی 70 0.4 64 0.5 لکوپنی 47 0.3 29 0 لنفوپنی 41 1.8 21 1.6 شیمی هیپرکلسترولمی ندارد منعکس کننده ارزش های روزه داری است. 76 0.1 46 0 هیپرگلیسمی 70 2 59 1.0 هیپرتری گلیسیریدمی 67 1.6 49 0.8 هیپرکالمی 32 1.9 22 0.5 راش در داده های ترکیبی از دو مطالعه تصادفی بالینی کنترل شده با دارونما، SPARTEAsh با شایع ترین مطالعه بالینی ERTAN و TRL مرتبط بود. ماکولو-پاپولار. عوارض جانبی راش برای 26 درصد از بیماران تحت درمان با ERLEADA در مقابل 8 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. بثورات درجه 3 (تعریف شده به عنوان پوشش بیش از 30٪ سطح بدن [BSA]) با درمان ERLEADA (6٪) در مقابل دارونما (0.5٪) گزارش شد. شروع بثورات در میانه 83 روز درمان با ERLEADA رخ داد. بثورات در 78% از بیماران در طی 78 روز پس از شروع بثورات برطرف شد. راش معمولاً با آنتی هیستامین های خوراکی، کورتیکواستروئیدهای موضعی کنترل می شد و 19 درصد از بیماران کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت می کردند. کاهش دوز یا قطع دوز به ترتیب در 14% و 28% از بیماران رخ داد. از بین بیمارانی که قطع دوز داشتند، 59٪ پس از تجویز مجدد ERLEADA عود راش را تجربه کردند. کم کاری تیروئید در داده های ترکیبی دو مطالعه بالینی تصادفی شده و کنترل شده با دارونما، SPARTAN و TITAN، کم کاری تیروئید برای 8٪ از بیماران تحت درمان با ERLEADA و 1.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما بر اساس ارزیابی هورمون محرک تیروئید (TSH) هر 4 ماه گزارش شد. افزایش TSH در 25 درصد از بیماران تحت درمان با ERLEADA و 7 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. شروع میانه در اولین ارزیابی برنامه ریزی شده بود. هیچ عارضه جانبی درجه 3 یا 4 وجود نداشت. درمان جایگزینی تیروئید در 4.9٪ از بیماران تحت درمان با ERLEADA آغاز شد. درمان جایگزینی تیروئید، در صورت اندیکاسیون بالینی، باید شروع شود یا با دوز تنظیم شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید ERLEADA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: بیماری بینابینی ریه/پنومونیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: سندرم استیونز-جانسون/نکرولیز اپیدرمی سمی (SJS/TEN)، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، و فوران لیکنوئید.

12.1 مکانیسم اثر آپالوتامید یک مهارکننده گیرنده آندروژن (AR) است که مستقیماً به حوزه اتصال لیگاند AR متصل می شود. آپالوتامید جابجایی هسته ای AR را مهار می کند، اتصال DNA را مهار می کند و مانع رونویسی با واسطه AR می شود. یک متابولیت اصلی، N-desmethyl apalutamide، یک مهار کننده کمتر قوی AR است و یک سوم فعالیت آپالوتامید را در یک روش گزارشگر رونویسی آزمایشگاهی نشان داد. تجویز آپالوتامید باعث کاهش تکثیر سلولی تومور و افزایش آپوپتوز و کاهش حجم تومور در مدل‌های پیوند زنوگرافت سرطان پروستات در موش شد.

12.2 فارماکودینامیک ERLEADA 240 میلی گرم روزانه علاوه بر ADT در بیماران مبتلا به mCSPC (TITAN) باعث کاهش PSA به سطوح غیرقابل تشخیص (<0.2 نانوگرم در میلی لیتر) در 68 درصد از بیماران در مقایسه با 32 درصد از بیمارانی که ADT به تنهایی مصرف می کردند، شد. ERLEADA 240 میلی گرم روزانه علاوه بر ADT در بیماران مبتلا به nmCRPC (SPARTAN) باعث کاهش PSA به سطوح غیرقابل تشخیص (<0.2 نانوگرم در میلی لیتر) در 38٪ از بیماران شد در حالی که هیچ بیمار (0٪) به تنهایی ADT مصرف نمی کرد. رابطه مواجهه-پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک برای ایمنی و اثربخشی آپالوتامید به طور کامل مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده تایید شده، حداکثر میانگین تغییر QTcF از سطح پایه 12.4 میلی ثانیه بود (دو طرفه 90٪ CI بالایی: 16.0 میلی ثانیه). تجزیه و تحلیل قرار گرفتن در معرض QT افزایش وابسته به غلظت در QTcF برای آپالوتامید و متابولیت فعال آن را پیشنهاد کرد.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک آپالوتامید و N-desmethyl apalutamide در حالت پایدار به دنبال دوز توصیه شده تایید شده برای ERLEADA مشاهده شدند و به عنوان میانگین [انحراف استاندارد (SD)] ارائه می شوند، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. حداکثر غلظت آپالوتامید (Cmax) 6 mcg/mL (1.7) و کل مواجهه سیستمیک (AUC) mcg/h/mL 100 است (32). Cmax و AUC آپالوتامید به دنبال دوز مکرر یک بار در روز 30 تا 480 میلی گرم (0.125 تا 2 برابر دوز توصیه شده) به صورت متناسب با دوز افزایش می یابد. حالت پایدار آپالوتامید پس از 4 هفته حاصل می شود و میانگین نسبت تجمع تقریباً 5 برابر است. متابولیت فعال اصلی N-desmethyl apalutamide C max 5.9 mcg/mL (1) و AUC mcg∙h/mL 124 است (23). میانگین نسبت متابولیت AUC به داروی والد برای N-desmethyl apalutamide پس از تجویز دوز مکرر 1.3 است. بر اساس قرار گرفتن در معرض سیستمیک، قدرت نسبی و خواص فارماکوکینتیک، N-desmethyl apalutamide احتمالاً به فعالیت بالینی آپالوتامید کمک می کند. جذب فراهمی زیستی مطلق آپالوتامید خوراکی تقریباً 100 درصد است. زمان متوسط ​​آپالوتامید (دقیقه، حداکثر) تا حداکثر غلظت پلاسمایی (t max) 2 ساعت (1، 5 ساعت) است. پس از تجویز خوراکی چهار قرص 60 میلی گرمی پراکنده در سس سیب در مقایسه با تجویز چهار قرص دست نخورده 60 میلی گرمی در شرایط ناشتا، هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در Cmax و AUC مشاهده نشد. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در آپالوتامید C max و AUC پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 500 تا 600 کالری چربی، 250 کالری کربوهیدرات و 150 کالری پروتئین) مشاهده نشد. زمان متوسط ​​برای رسیدن به t max تقریباً 2 ساعت با غذا به تاخیر افتاد. توزیع حجم ظاهری توزیع آپالوتامید تقریباً 276 لیتر است. آپالوتامید 96% و N-desmethyl apalutamide 95% بدون وابستگی به غلظت به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. نیمه عمر حذف آپالوتامید تقریباً 3 روز است. CL/F آپالوتامید 1.3 لیتر در ساعت پس از یک بار مصرف است و در حالت پایدار پس از دوز یک بار در روز به 2.0 لیتر در ساعت افزایش می یابد که احتمالاً به دلیل القای خودکار CYP3A4 است. متابولیسم آپالوتامید عمدتاً توسط CYP2C8 و CYP3A4 متابولیزه می شود و متابولیت فعال N-desmethyl apalutamide را تشکیل می دهد. سهم CYP2C8 و CYP3A4 در متابولیسم آپالوتامید 58٪ و 13٪ پس از یک دوز تخمین زده می شود، اما در حالت پایدار به ترتیب به 40٪ و 37٪ تغییر می کند. آپالوتامید 45% و N-دسمتیل آپالوتامید 44% از کل AUC را پس از تجویز خوراکی 240 میلی گرم آپالوتامید نشاندار شده رادیویی نشان می دهد. دفع تا 70 روز پس از یک بار مصرف خوراکی آپالوتامید نشاندار شده با رادیواکتیو، 65٪ از دوز در ادرار (1.2٪ از دوز به عنوان آپالوتامید بدون تغییر و 2.7٪ به عنوان N-desmethyl آپالوتامید) و 24٪ در مدفوع (1.5٪ از دوز Nunchang-desmed aspalut به صورت 1.5٪ از دوز Nunchang-desmed aspalut به عنوان یک نوبت). آپالوتامید). جمعیت‌های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک آپالوتامید یا N-desmethyl apalutamide بر اساس سن (94-18 سال)، نژاد (سیاه‌پوست، آسیایی غیرژاپنی، ژاپنی)، یا eGFR 30-89 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع (تخمین زده شده توسط RD) مشاهده نشد. اثر eGFR ≤29 mL/min/1.73 m2 بر فارماکوکینتیک آپالوتامید ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C)، AUC برای قسمت‌های فعال (مجموع آپالوتامید متصل نشده به اضافه N-desmethyl آپالوتامید غیرمجاز تنظیم‌شده با قدرت) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد 2.1 برابر افزایش یافت. در افراد با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(Child-Pugh A تا B)، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آپالوتامید یا N-desmethyl آپالوتامید در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد مشاهده نشد. تداخلات دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل مهارکننده‌های قوی CYP2C8: آپالوتامید C max 21٪ کاهش یافت در حالی که AUC به دنبال مصرف همزمان ERLEADA به عنوان یک دوز 240 میلی گرمی تک دوز با جمفیبروزیل (یک مهارکننده قوی CYP2C8) 68٪ افزایش یافت. پیش‌بینی می‌شود که جمفیبروزیل Cmax آپالوتامید حالت پایدار را تا 32 درصد و AUC را تا 44 درصد افزایش دهد. برای بخش‌های فعال (مجموع آپالوتامید غیر متصل به‌علاوه N-desmethyl آپالوتامید غیرمجاز تنظیم‌شده با قدرت)، Cmax حالت پایدار پیش‌بینی‌شده 19 درصد و AUC 23 درصد افزایش یافت. مهارکننده های قوی CYP3A4: آپالوتامید C max 22 درصد کاهش یافت در حالی که AUC به دنبال مصرف همزمان 240 میلی گرم ERLEADA به عنوان یک دوز واحد با ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A4) مشابه بود. پیش‌بینی می‌شود که کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A4) AUC تک‌دوز آپالوتامید را تا 24 درصد افزایش دهد، اما تأثیری بر Cmax ندارد. پیش‌بینی می‌شود که کتوکونازول Cmax آپالوتامید حالت پایدار را تا 38% و AUC را تا 51% افزایش دهد. برای بخش‌های فعال، پیش‌بینی‌شده Cmax حالت پایدار 23 درصد و AUC تا 28 درصد افزایش یافت. القا کننده های قوی CYP3A4 و CYP2C8 متوسط: پیش بینی می شود که ریفامپین (یک القاء کننده CYP3A4 قوی و CYP2C8 متوسط) Cmax آپالوتامید حالت پایدار را تا 25% و AUC را تا 34% کاهش دهد. برای بخش‌های فعال، Cmax حالت پایدار پیش‌بینی‌شده 15 درصد و AUC 19 درصد کاهش یافت. بسترهای CYP3A4، CYP2C19، CYP2C9، و CYP2C8: مصرف همزمان ERLEADA با تک دوز خوراکی سوبستراهای حساس CYP منجر به کاهش 92 درصدی AUC میدازولام (یک سوبسترای CYP3A4)، کاهش 85 درصدی در AUC امپرازول (یک سوبسترای CYP2C19) و کاهش 46 درصدی در AUC-war29 (AUC-war29) شد. ERLEADA تغییرات بالینی قابل توجهی در مواجهه با یک بستر CYP2C8 ایجاد نکرد. سوبستراهای P-gp، BCRP و OATP1B1: تجویز همزمان ERLEADA با تک دوز خوراکی سوبستراهای انتقال دهنده منجر به کاهش 30 درصدی AUC فکسوفنادین (یک سوبسترای P-gp) و کاهش 41 درصدی در AUC روزوواستاتین (یک زیرلایه BCBRP/OATP) شد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP450: آپالوتامید و N-desmethyl apalutamide باعث القا و مهار CYP2B6 می‌شوند. آپالوتامید CYP1A2 و CYP2D6 را مهار یا القا نمی کند. سیستم‌های انتقال‌دهنده: آپالوتامید و N-desmethyl apalutamide بسترهایی برای P-gp هستند اما نه BCRP، OAT1B1 و OATP1B3. آپالوتامید و N-desmethyl apalutamide OCT2، OAT3 و MATEs را مهار می کنند، اما OAT1 را مهار نمی کنند.

پارامترهای فارماکوکینتیک آپالوتامید و N-desmethyl apalutamide در حالت پایدار و به دنبال دوز توصیه شده تایید شده برای ERLEADA مشاهده شدند و به عنوان میانگین [انحراف استاندارد (SD)] ارائه می شوند، مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. حداکثر غلظت آپالوتامید (Cmax) 6 mcg/mL (1.7) و کل مواجهه سیستمیک (AUC) mcg/h/mL 100 است (32). Cmax و AUC آپالوتامید به دنبال دوز مکرر یک بار در روز 30 تا 480 میلی گرم (0.125 تا 2 برابر دوز توصیه شده) به صورت متناسب با دوز افزایش می یابد. حالت پایدار آپالوتامید پس از 4 هفته حاصل می شود و میانگین نسبت تجمع تقریباً 5 برابر است. متابولیت فعال اصلی N-desmethyl apalutamide C max 5.9 mcg/mL (1) و AUC mcg∙h/mL 124 است (23). میانگین نسبت متابولیت AUC به داروی والد برای N-desmethyl apalutamide پس از تجویز دوز مکرر 1.3 است. بر اساس قرار گرفتن در معرض سیستمیک، قدرت نسبی و خواص فارماکوکینتیک، N-desmethyl apalutamide احتمالاً به فعالیت بالینی آپالوتامید کمک می کند. جذب فراهمی زیستی مطلق آپالوتامید خوراکی تقریباً 100 درصد است. زمان متوسط ​​آپالوتامید (دقیقه، حداکثر) تا حداکثر غلظت پلاسمایی (t max) 2 ساعت (1، 5 ساعت) است. پس از تجویز خوراکی چهار قرص 60 میلی گرمی پراکنده در سس سیب در مقایسه با تجویز چهار قرص دست نخورده 60 میلی گرمی در شرایط ناشتا، هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در Cmax و AUC مشاهده نشد. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در آپالوتامید C max و AUC پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 500 تا 600 کالری چربی، 250 کالری کربوهیدرات و 150 کالری پروتئین) مشاهده نشد. زمان متوسط ​​برای رسیدن به t max تقریباً 2 ساعت با غذا به تاخیر افتاد. توزیع حجم ظاهری توزیع آپالوتامید تقریباً 276 لیتر است. آپالوتامید 96% و N-desmethyl apalutamide 95% بدون وابستگی به غلظت به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. نیمه عمر حذف آپالوتامید تقریباً 3 روز است. CL/F آپالوتامید 1.3 لیتر در ساعت پس از یک بار مصرف است و در حالت پایدار پس از دوز یک بار در روز به 2.0 لیتر در ساعت افزایش می یابد که احتمالاً به دلیل القای خودکار CYP3A4 است. متابولیسم آپالوتامید عمدتاً توسط CYP2C8 و CYP3A4 متابولیزه می شود و متابولیت فعال N-desmethyl apalutamide را تشکیل می دهد. سهم CYP2C8 و CYP3A4 در متابولیسم آپالوتامید 58٪ و 13٪ پس از یک دوز تخمین زده می شود، اما در حالت پایدار به ترتیب به 40٪ و 37٪ تغییر می کند. آپالوتامید 45% و N-دسمتیل آپالوتامید 44% از کل AUC را پس از تجویز خوراکی 240 میلی گرم آپالوتامید نشاندار شده رادیویی نشان می دهد. دفع تا 70 روز پس از یک بار مصرف خوراکی آپالوتامید نشاندار شده با رادیواکتیو، 65٪ از دوز در ادرار (1.2٪ از دوز به عنوان آپالوتامید بدون تغییر و 2.7٪ به عنوان N-desmethyl آپالوتامید) و 24٪ در مدفوع (1.5٪ از دوز Nunchang-desmed aspalut به صورت 1.5٪ از دوز Nunchang-desmed aspalut به عنوان یک نوبت). آپالوتامید). جمعیت‌های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک آپالوتامید یا N-desmethyl apalutamide بر اساس سن (94-18 سال)، نژاد (سیاه‌پوست، آسیایی غیرژاپنی، ژاپنی)، یا eGFR 30-89 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع (تخمین زده شده توسط RD) مشاهده نشد. اثر eGFR ≤29 mL/min/1.73 m2 بر فارماکوکینتیک آپالوتامید ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C)، AUC برای قسمت‌های فعال (مجموع آپالوتامید متصل نشده به اضافه N-desmethyl آپالوتامید غیرمجاز تنظیم‌شده با قدرت) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد 2.1 برابر افزایش یافت. در افراد با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(Child-Pugh A تا B)، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آپالوتامید یا N-desmethyl آپالوتامید در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد مشاهده نشد. تداخلات دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل مهارکننده‌های قوی CYP2C8: آپالوتامید C max 21٪ کاهش یافت در حالی که AUC به دنبال مصرف همزمان ERLEADA به عنوان یک دوز 240 میلی گرمی تک دوز با جمفیبروزیل (یک مهارکننده قوی CYP2C8) 68٪ افزایش یافت. پیش‌بینی می‌شود که جمفیبروزیل Cmax آپالوتامید حالت پایدار را تا 32 درصد و AUC را تا 44 درصد افزایش دهد. برای بخش‌های فعال (مجموع آپالوتامید غیر متصل به‌علاوه N-desmethyl آپالوتامید غیرمجاز تنظیم‌شده با قدرت)، Cmax حالت پایدار پیش‌بینی‌شده 19 درصد و AUC 23 درصد افزایش یافت. مهارکننده های قوی CYP3A4: آپالوتامید C max 22 درصد کاهش یافت در حالی که AUC به دنبال مصرف همزمان 240 میلی گرم ERLEADA به عنوان یک دوز واحد با ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A4) مشابه بود. پیش‌بینی می‌شود که کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A4) AUC تک‌دوز آپالوتامید را تا 24 درصد افزایش دهد، اما تأثیری بر Cmax ندارد. پیش‌بینی می‌شود که کتوکونازول Cmax آپالوتامید حالت پایدار را تا 38% و AUC را تا 51% افزایش دهد. برای بخش‌های فعال، پیش‌بینی‌شده Cmax حالت پایدار 23 درصد و AUC تا 28 درصد افزایش یافت. القا کننده های قوی CYP3A4 و CYP2C8 متوسط: پیش بینی می شود که ریفامپین (یک القاء کننده CYP3A4 قوی و CYP2C8 متوسط) Cmax آپالوتامید حالت پایدار را تا 25% و AUC را تا 34% کاهش دهد. برای بخش‌های فعال، Cmax حالت پایدار پیش‌بینی‌شده 15 درصد و AUC 19 درصد کاهش یافت. بسترهای CYP3A4، CYP2C19، CYP2C9، و CYP2C8: مصرف همزمان ERLEADA با تک دوز خوراکی سوبستراهای حساس CYP منجر به کاهش 92 درصدی AUC میدازولام (یک سوبسترای CYP3A4)، کاهش 85 درصدی در AUC امپرازول (یک سوبسترای CYP2C19) و کاهش 46 درصدی در AUC-war29 (AUC-war29) شد. ERLEADA تغییرات بالینی قابل توجهی در مواجهه با یک بستر CYP2C8 ایجاد نکرد. سوبستراهای P-gp، BCRP و OATP1B1: تجویز همزمان ERLEADA با تک دوز خوراکی سوبستراهای انتقال دهنده منجر به کاهش 30 درصدی AUC فکسوفنادین (یک سوبسترای P-gp) و کاهش 41 درصدی در AUC روزوواستاتین (یک زیرلایه BCBRP/OATP) شد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP450: آپالوتامید و N-desmethyl apalutamide باعث القا و مهار CYP2B6 می‌شوند. آپالوتامید CYP1A2 و CYP2D6 را مهار یا القا نمی کند. سیستم‌های انتقال‌دهنده: آپالوتامید و N-desmethyl apalutamide بسترهایی برای P-gp هستند اما نه BCRP، OAT1B1 و OATP1B3. آپالوتامید و N-desmethyl apalutamide OCT2، OAT3 و MATEs را مهار می کنند، اما OAT1 را مهار نمی کنند.