آپیکسابان

کاهش خطر سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای: دوز توصیه شده 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. (2.1) در بیماران با حداقل 2 مورد از ویژگی های زیر: سن بیشتر یا مساوی 80 سال، وزن بدن کمتر یا مساوی 60 کیلوگرم، یا کراتینین سرم بیشتر یا مساوی 1.5 میلی گرم در دسی لیتر، دوز توصیه شده 2.5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. (2.1) پیشگیری از DVT به دنبال جراحی تعویض مفصل ران یا زانو: دوز توصیه شده 2.5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. (2.1) درمان DVT و PE: دوز توصیه شده 10 میلی گرم خوراکی دو بار در روز به مدت 7 روز و سپس 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. (2.1) کاهش خطر DVT و PE مکرر به دنبال درمان اولیه: دوز توصیه شده 2.5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. (2.1)

2.1 کاهش دوز توصیه شده خطر سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای دوز توصیه شده قرص آپیکسابان برای اکثر بیماران 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. دوز توصیه شده قرص آپیکسابان 2.5 میلی گرم دو بار در روز در بیمارانی با حداقل دو مورد از ویژگی های زیر است: سن بیشتر یا مساوی 80 سال وزن بدن کمتر یا مساوی 60 کیلوگرم کراتینین سرم بیشتر یا مساوی 1.5 میلی گرم در دسی لیتر پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی به دنبال جراحی تعویض مفصل ران یا زانو دوز توصیه شده قرص آپیکسابان 2.5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. دوز اولیه باید 12 تا 24 ساعت پس از جراحی مصرف شود. در بیمارانی که تحت عمل جراحی تعویض مفصل ران قرار می گیرند، مدت زمان توصیه شده برای درمان 35 روز است. در بیمارانی که تحت عمل جراحی تعویض مفصل زانو قرار می گیرند، مدت زمان توصیه شده برای درمان 12 روز است. درمان DVT و PE دوز توصیه شده قرص آپیکسابان 10 میلی گرم خوراکی دو بار در روز برای 7 روز اول درمان است. پس از 7 روز، دوز توصیه شده 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. کاهش خطر عود DVT و PE دوز توصیه شده قرص آپیکسابان 2.5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز پس از حداقل 6 ماه درمان برای DVT یا PE است [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز فراموش شده اگر یک دوز از قرص اپیکسابان در زمان برنامه ریزی شده مصرف نشود، دوز باید در اسرع وقت در همان روز مصرف شود و مصرف دو بار در روز باید از سر گرفته شود. برای جبران دوز فراموش شده، دوز نباید دو برابر شود.

2.3 وقفه موقت برای جراحی و سایر مداخلات قرص Apixaban باید حداقل 48 ساعت قبل از جراحی انتخابی یا روش های تهاجمی با خطر متوسط ​​یا زیاد خونریزی غیرقابل قبول یا بالینی قابل توجه قطع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. قرص آپیکسابان باید حداقل 24 ساعت قبل از جراحی انتخابی یا روش های تهاجمی با خطر خونریزی کم یا در جایی که خونریزی از نظر محل غیر بحرانی بوده و به راحتی قابل کنترل باشد، قطع شود. پل زدن ضد انعقاد طی 24 تا 48 ساعت پس از قطع قرص آپیکسابان و قبل از مداخله به طور کلی لازم نیست. قرص آپیکسابان باید پس از جراحی یا سایر روش ها به محض ایجاد هموستاز کافی مجدداً شروع شود.

2.4 تبدیل از یا به قرص Apixaban تغییر از وارفارین به قرص apixaban: وارفارین باید قطع شود و قرص apixaban زمانی که نسبت نرمال شده بین المللی (INR) کمتر از 2.0 است شروع شود. تغییر از قرص آپیکسابان به وارفارین: قرص آپیکسابان بر INR تأثیر می گذارد، به طوری که اندازه گیری اولیه INR در طول انتقال به وارفارین ممکن است برای تعیین دوز مناسب وارفارین مفید نباشد. یک روش این است که مصرف قرص اپیکسابان را قطع کنید و همزمان با مصرف دوز بعدی قرص آپیکسابان، داروی ضد انعقاد تزریقی و وارفارین را شروع کنید و زمانی که INR به محدوده قابل قبولی رسید، داروی ضد انعقاد تزریقی را قطع کنید. تغییر از قرص آپیکسابان به داروهای ضد انعقاد غیر از وارفارین (خوراکی یا تزریقی): قرص آپیکسابان را قطع کنید و در زمان معمول دوز بعدی قرص آپیکسابان، مصرف ضد انعقاد جدید غیر از وارفارین را شروع کنید. تغییر از داروهای ضد انعقاد غیر از وارفارین (خوراکی یا تزریقی) به قرص آپیکسابان: مصرف ضد انعقاد غیر از وارفارین را قطع کرده و در زمان معمول دوز بعدی ضد انعقاد به غیر از وارفارین، مصرف قرص آپیکسابان را شروع کنید.

2.5 ترکیبی P-gp و مهارکننده های قوی CYP3A4 برای بیمارانی که دوزهای 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم اپیکسابان را دو بار در روز دریافت می کنند، با تجویز همزمان قرص آپیکسابان با داروهایی که ترکیبی از P-glycoprotein (P-gp) و P4YC3Ae قوی (P-gp) و cytoch قوی P450 هستند، دوز را تا 50 درصد کاهش دهید. مهارکننده ها (به عنوان مثال، کتوکونازول، ایتراکونازول، ریتوناویر) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیمارانی که قبلاً 2.5 میلی‌گرم دو بار در روز مصرف می‌کردند، از مصرف همزمان قرص آپیکسابان با ترکیب P-gp و مهارکننده‌های قوی CYP3A4 خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

2.6 گزینه های تجویز برای بیمارانی که قادر به بلع کامل قرص ها نیستند، قرص های 5 میلی گرم و 2.5 میلی گرم آپیکسابان ممکن است خرد شده و در آب، 5 درصد دکستروز در آب (D5W) یا آب سیب، یا مخلوط با سس سیب و فوراً از راه خوراکی استفاده شود. از طرف دیگر، قرص آپیکسابان ممکن است خرد شده و در 60 میلی لیتر آب یا D5W معلق شود و به سرعت از طریق لوله بینی معده تحویل داده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص له شده آپیکسابان در آب، D5W، آب سیب و سس سیب تا 4 ساعت پایدار است.

2.1 کاهش دوز توصیه شده خطر سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای دوز توصیه شده قرص آپیکسابان برای اکثر بیماران 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. دوز توصیه شده قرص آپیکسابان 2.5 میلی گرم دو بار در روز در بیمارانی با حداقل دو مورد از ویژگی های زیر است: سن بیشتر یا مساوی 80 سال وزن بدن کمتر یا مساوی 60 کیلوگرم کراتینین سرم بیشتر یا مساوی 1.5 میلی گرم در دسی لیتر پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی به دنبال جراحی تعویض مفصل ران یا زانو دوز توصیه شده قرص آپیکسابان 2.5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. دوز اولیه باید 12 تا 24 ساعت پس از جراحی مصرف شود. در بیمارانی که تحت عمل جراحی تعویض مفصل ران قرار می گیرند، مدت زمان توصیه شده برای درمان 35 روز است. در بیمارانی که تحت عمل جراحی تعویض مفصل زانو قرار می گیرند، مدت زمان توصیه شده برای درمان 12 روز است. درمان DVT و PE دوز توصیه شده قرص آپیکسابان 10 میلی گرم خوراکی دو بار در روز برای 7 روز اول درمان است. پس از 7 روز، دوز توصیه شده 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. کاهش خطر عود DVT و PE دوز توصیه شده قرص آپیکسابان 2.5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز پس از حداقل 6 ماه درمان برای DVT یا PE است [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز فراموش شده اگر یک دوز از قرص اپیکسابان در زمان برنامه ریزی شده مصرف نشود، دوز باید در اسرع وقت در همان روز مصرف شود و مصرف دو بار در روز باید از سر گرفته شود. برای جبران دوز فراموش شده، دوز نباید دو برابر شود.

2.3 وقفه موقت برای جراحی و سایر مداخلات قرص Apixaban باید حداقل 48 ساعت قبل از جراحی انتخابی یا روش های تهاجمی با خطر متوسط ​​یا زیاد خونریزی غیرقابل قبول یا بالینی قابل توجه قطع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. قرص آپیکسابان باید حداقل 24 ساعت قبل از جراحی انتخابی یا روش های تهاجمی با خطر خونریزی کم یا در جایی که خونریزی از نظر محل غیر بحرانی بوده و به راحتی قابل کنترل باشد، قطع شود. پل زدن ضد انعقاد طی 24 تا 48 ساعت پس از قطع قرص آپیکسابان و قبل از مداخله به طور کلی لازم نیست. قرص آپیکسابان باید پس از جراحی یا سایر روش ها به محض ایجاد هموستاز کافی مجدداً شروع شود.

2.4 تبدیل از یا به قرص Apixaban تغییر از وارفارین به قرص apixaban: وارفارین باید قطع شود و قرص apixaban زمانی که نسبت نرمال شده بین المللی (INR) کمتر از 2.0 است شروع شود. تغییر از قرص آپیکسابان به وارفارین: قرص آپیکسابان بر INR تأثیر می گذارد، به طوری که اندازه گیری اولیه INR در طول انتقال به وارفارین ممکن است برای تعیین دوز مناسب وارفارین مفید نباشد. یک روش این است که مصرف قرص اپیکسابان را قطع کنید و همزمان با مصرف دوز بعدی قرص آپیکسابان، داروی ضد انعقاد تزریقی و وارفارین را شروع کنید و زمانی که INR به محدوده قابل قبولی رسید، داروی ضد انعقاد تزریقی را قطع کنید. تغییر از قرص آپیکسابان به داروهای ضد انعقاد غیر از وارفارین (خوراکی یا تزریقی): قرص آپیکسابان را قطع کنید و در زمان معمول دوز بعدی قرص آپیکسابان، مصرف ضد انعقاد جدید غیر از وارفارین را شروع کنید. تغییر از داروهای ضد انعقاد غیر از وارفارین (خوراکی یا تزریقی) به قرص آپیکسابان: مصرف ضد انعقاد غیر از وارفارین را قطع کرده و در زمان معمول دوز بعدی ضد انعقاد به غیر از وارفارین، مصرف قرص آپیکسابان را شروع کنید.

2.5 ترکیبی P-gp و مهارکننده های قوی CYP3A4 برای بیمارانی که دوزهای 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم اپیکسابان را دو بار در روز دریافت می کنند، با تجویز همزمان قرص آپیکسابان با داروهایی که ترکیبی از P-glycoprotein (P-gp) و P4YC3Ae قوی (P-gp) و cytoch قوی P450 هستند، دوز را تا 50 درصد کاهش دهید. مهارکننده ها (به عنوان مثال، کتوکونازول، ایتراکونازول، ریتوناویر) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیمارانی که قبلاً 2.5 میلی‌گرم دو بار در روز مصرف می‌کردند، از مصرف همزمان قرص آپیکسابان با ترکیب P-gp و مهارکننده‌های قوی CYP3A4 خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی قرص آپیکسابان می تواند باعث خونریزی جدی و بالقوه کشنده شود. علائم و نشانه های از دست دادن خون را به سرعت ارزیابی کنید. عاملی برای معکوس کردن فعالیت ضد فاکتور Xa apixaban موجود است. (5.2) دریچه های مصنوعی قلب: استفاده از Apixaban توصیه نمی شود. (5.4) افزایش خطر ترومبوز در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید مثبت سه گانه: استفاده از Apixaban توصیه نمی شود. (5.6)

5.1 افزایش خطر رویدادهای ترومبوتیک پس از قطع زودرس قطع زودرس هر یک از داروهای ضد انعقاد خوراکی، از جمله آپیکسابان، در غیاب ضد انعقاد جایگزین کافی، خطر حوادث ترومبوتیک را افزایش می دهد. افزایش نرخ سکته مغزی در طول انتقال از آپیکسابان به وارفارین در کارآزمایی‌های بالینی در بیماران فیبریلاسیون دهلیزی مشاهده شد. اگر آپیکسابان به دلیلی غیر از خونریزی پاتولوژیک یا تکمیل یک دوره درمانی قطع شود، پوشش آن را با یک ضد انعقاد دیگر در نظر بگیرید [به مقدار و نحوه مصرف (2.4) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید.

5.2 خونریزی Apixaban خطر خونریزی را افزایش می دهد و می تواند باعث خونریزی جدی و بالقوه کشنده شود [به مقدار مصرف و نحوه مصرف (2.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. مصرف همزمان داروهای موثر بر هموستاز خطر خونریزی را افزایش می دهد. اینها شامل آسپرین و سایر عوامل ضد پلاکت، سایر ضد انعقادها، هپارین، عوامل ترومبولیتیک، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین نوراپی نفرین، و داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) است [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.3) علائم و نشانه های از دست دادن خون را به بیماران توصیه کنید و آنها را فورا گزارش دهید یا به اورژانس مراجعه کنید. در بیماران مبتلا به خونریزی پاتولوژیک فعال، آپیکسابان را قطع کنید. معکوس کردن اثر ضد انعقاد عاملی برای معکوس کردن فعالیت ضد فاکتور Xa apixaban موجود است. می توان انتظار داشت که اثر فارماکودینامیک آپیکسابان حداقل 24 ساعت پس از آخرین دوز، یعنی حدود دو نیمه عمر دارو باقی بماند. کنسانتره کمپلکس پروترومبین (PCC)، کنسانتره کمپلکس پروترومبین فعال یا فاکتور نوترکیب VIIa ممکن است در نظر گرفته شود، اما در مطالعات بالینی مورد ارزیابی قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. هنگام استفاده از PCCها، نظارت بر اثر ضد انعقادی آپیکسابان با استفاده از تست لخته شدن (PT، INR، یا aPTT) یا فعالیت ضد فاکتور Xa (FXa) مفید نیست و توصیه نمی شود. زغال فعال خوراکی جذب آپیکسابان را کاهش می دهد و در نتیجه غلظت پلاسمایی آپیکسابان را کاهش می دهد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. به نظر نمی رسد که همودیالیز تأثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض آپیکسابان داشته باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. انتظار نمی رود سولفات پروتامین و ویتامین K بر فعالیت ضد انعقادی آپیکسابان تأثیر بگذارند. هیچ تجربه ای در مورد عوامل آنتی فیبرینولیتیک (ترانگزامیک اسید، اسید آمینوکاپروئیک) در افراد دریافت کننده آپیکسابان وجود ندارد. هیچ تجربه ای در مورد هموستاتیک های سیستمیک (دسموپرسین) در افرادی که آپیکسابان دریافت می کنند وجود ندارد و انتظار نمی رود که آنها به عنوان یک عامل معکوس کننده موثر باشند.

5.3 بی حسی نخاعی/اپیدورال یا سوراخ زمانی که از بی حسی عصبی (بی حسی نخاعی/اپیدورال) یا پونکسیون نخاعی/اپیدورال استفاده می شود، بیمارانی که برای پیشگیری از عوارض ترومبوآمبولیک با داروهای ضد ترومبوتیک درمان می شوند، در معرض خطر ایجاد اپیدورال یا هماتوزیس دائمی نخاعی هستند. خطر این وقایع ممکن است با استفاده پس از عمل از کاتترهای اپیدورال ساکن یا استفاده همزمان از محصولات دارویی که بر هموستاز تأثیر می‌گذارند، افزایش یابد. کاتترهای اپیدورال یا داخل نخاعی ساکن نباید زودتر از 24 ساعت پس از آخرین تجویز اپیکسابان برداشته شوند. دوز بعدی اپیکسابان نباید زودتر از 5 ساعت پس از برداشتن کاتتر تجویز شود. این خطر همچنین ممکن است با سوراخ کردن ضربه ای یا مکرر اپیدورال یا نخاع افزایش یابد. اگر سوراخ تروماتیک رخ داد، تجویز اپیکسابان را به مدت 48 ساعت به تعویق بیندازید. بیماران را به طور مکرر از نظر علائم و نشانه های اختلال عصبی (مانند بی حسی یا ضعف پاها، یا اختلال عملکرد روده یا مثانه) تحت نظر بگیرید. در صورت مشاهده اختلال عصبی، تشخیص و درمان فوری ضروری است. قبل از مداخله عصبی، پزشک باید منافع بالقوه را در مقابل خطر در بیماران ضد انعقاد یا در بیمارانی که برای ترومبوپروفیلاکسی ضد انعقاد می شوند، در نظر بگیرد.

5.4 بیماران با دریچه های مصنوعی قلب ایمنی و اثربخشی apixaban در بیماران دارای دریچه های مصنوعی قلب مورد مطالعه قرار نگرفته است. بنابراین استفاده از اپیکسابان در این بیماران توصیه نمی شود.

5.5 PE حاد در بیماران همودینامیکی ناپایدار یا بیمارانی که نیاز به ترومبولیز یا آمبولکتومی ریوی دارند شروع اپیکسابان به عنوان جایگزینی برای هپارین شکسته نشده برای درمان اولیه بیماران مبتلا به PE که با ناپایداری همودینامیک مراجعه می کنند یا ممکن است ترومبولیز یا آمبولومی ریوی دریافت کنند توصیه نمی شود.

5.6 افزایش خطر ترومبوز در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید مثبت سه گانه ضد انعقادهای خوراکی مستقیم اثر (DOACs)، از جمله آپیکسابان، برای استفاده در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید سه گانه مثبت (APS) توصیه نمی شود. برای بیماران مبتلا به APS (به ویژه آنهایی که سه برابر مثبت هستند [مثبت ضد انعقاد لوپوس، آنتی‌کاردیولیپین، و آنتی‌بادی‌های ضد بتا ۲-گلیکوپروتئین I])، درمان با DOACs با افزایش نرخ رویدادهای ترومبوتیک مکرر در مقایسه با درمان با آنتاگونیست ویتامین K همراه است.

5.1 افزایش خطر رویدادهای ترومبوتیک پس از قطع زودرس قطع زودرس هر یک از داروهای ضد انعقاد خوراکی، از جمله آپیکسابان، در غیاب ضد انعقاد جایگزین کافی، خطر حوادث ترومبوتیک را افزایش می دهد. افزایش نرخ سکته مغزی در طول انتقال از آپیکسابان به وارفارین در کارآزمایی‌های بالینی در بیماران فیبریلاسیون دهلیزی مشاهده شد. اگر آپیکسابان به دلیلی غیر از خونریزی پاتولوژیک یا تکمیل یک دوره درمانی قطع شود، پوشش آن را با یک ضد انعقاد دیگر در نظر بگیرید [به مقدار و نحوه مصرف (2.4) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید.

5.2 خونریزی Apixaban خطر خونریزی را افزایش می دهد و می تواند باعث خونریزی جدی و بالقوه کشنده شود [به مقدار مصرف و نحوه مصرف (2.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. مصرف همزمان داروهای موثر بر هموستاز خطر خونریزی را افزایش می دهد. اینها شامل آسپرین و سایر عوامل ضد پلاکت، سایر ضد انعقادها، هپارین، عوامل ترومبولیتیک، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین نوراپی نفرین، و داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) است [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.3) علائم و نشانه های از دست دادن خون را به بیماران توصیه کنید و آنها را فورا گزارش دهید یا به اورژانس مراجعه کنید. در بیماران مبتلا به خونریزی پاتولوژیک فعال، آپیکسابان را قطع کنید. معکوس کردن اثر ضد انعقاد عاملی برای معکوس کردن فعالیت ضد فاکتور Xa apixaban موجود است. می توان انتظار داشت که اثر فارماکودینامیک آپیکسابان حداقل 24 ساعت پس از آخرین دوز، یعنی حدود دو نیمه عمر دارو باقی بماند. کنسانتره کمپلکس پروترومبین (PCC)، کنسانتره کمپلکس پروترومبین فعال یا فاکتور نوترکیب VIIa ممکن است در نظر گرفته شود، اما در مطالعات بالینی مورد ارزیابی قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. هنگام استفاده از PCCها، نظارت بر اثر ضد انعقادی آپیکسابان با استفاده از تست لخته شدن (PT، INR، یا aPTT) یا فعالیت ضد فاکتور Xa (FXa) مفید نیست و توصیه نمی شود. زغال فعال خوراکی جذب آپیکسابان را کاهش می دهد و در نتیجه غلظت پلاسمایی آپیکسابان را کاهش می دهد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. به نظر نمی رسد که همودیالیز تأثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض آپیکسابان داشته باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. انتظار نمی رود سولفات پروتامین و ویتامین K بر فعالیت ضد انعقادی آپیکسابان تأثیر بگذارند. هیچ تجربه ای در مورد عوامل آنتی فیبرینولیتیک (ترانگزامیک اسید، اسید آمینوکاپروئیک) در افراد دریافت کننده آپیکسابان وجود ندارد. هیچ تجربه ای در مورد هموستاتیک های سیستمیک (دسموپرسین) در افرادی که آپیکسابان دریافت می کنند وجود ندارد و انتظار نمی رود که آنها به عنوان یک عامل معکوس کننده موثر باشند.

5.4 بیماران با دریچه های مصنوعی قلب ایمنی و اثربخشی apixaban در بیماران دارای دریچه های مصنوعی قلب مورد مطالعه قرار نگرفته است. بنابراین استفاده از اپیکسابان در این بیماران توصیه نمی شود.

عوارض جانبی مهم بالینی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر اطلاعات تجویز مورد بحث قرار گرفته است. افزایش خطر رویدادهای ترومبوتیک پس از قطع زودرس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بی حسی نخاعی/اپیدورال یا سوراخ کردن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (> 1%) مربوط به خونریزی است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Impax Laboratories، Inc. به شماره 1-800-934-6729 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کاهش خطر سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای ایمنی اپیکسابان در مطالعات ARISTOTLE و AVERROES مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، شامل 11284 بیمار در معرض apixaban 5 mg2 دو بار در روز و 5 mg apixaban دو بار در روز. طول مدت قرار گرفتن در معرض آپیکسابان ≥12 ماه برای 9375 بیمار و ≥24 ماه برای 3369 بیمار در دو مطالعه بود. در ارسطو، میانگین مدت مواجهه 89 هفته (بیش از 15000 سال بیمار) بود. در AVERROES، میانگین مدت مواجهه تقریباً 59 هفته (بیش از 3000 سال بیمار) بود. شایع ترین دلیل برای قطع درمان در هر دو مطالعه، عوارض جانبی مرتبط با خونریزی بود. در ارسطو این به ترتیب در 1.7% و 2.5% از بیماران تحت درمان با آپیکسابان و وارفارین و در AVERROES به ترتیب در 1.5% و 1.3% با آپیکسابان و آسپرین رخ داد. خونریزی در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای در ARISTOTLE و AVERROES جداول 1 و 2 تعداد بیمارانی را که خونریزی عمده را در طول دوره درمان تجربه کرده اند و میزان خونریزی (درصد افراد دارای حداقل یک رویداد خونریزی در هر 100 بیمار-سال) را در ARISTOTLE و AVERROES نشان می دهد. جدول 1: وقایع خونریزی در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی بدون دریچه در آریستوتل* Apixaban N=9088 (در هر 100 pt-سال) وارفارین N=9052 (در هر 100 pt-سال) نسبت خطر (95% CI) P-value 132.0.6 Major † 0.69 (0.60، 0.80) <0.0001 داخل جمجمه (ICH) ‡ 52 (0.33) 125 (0.82) 0.41 (0.30، 0.57) - سکته مغزی هموراژیک § 38 (0.24) 38 (0.24) - 74 (0.24) 74 - 0.24 (0.24) 74 - 0.33 (0.5) سایر ICH 15 (0.10) 51 (0.34) 0.29 (0.16، 0.51) - دستگاه گوارش (GI) ¶ 128 (0.83) 141 (0.93) 0.89 (0.70، 1.14) - کشنده** 10 (0.06) 37 (0.24) 0.27 (0.53 -0.13 اینچ) 30 (0.20) 0.13 (0.05، 0.37) - غیر داخل جمجمه 6 (0.04) 7 (0.05) 0.84 (0.28، 2.15) - * رویدادهای خونریزی در هر زیر مجموعه یک بار در هر موضوع شمارش شد، اما آزمودنی ها ممکن است چندین رویداد در نقاط پایانی نقش داشته باشند. وقایع خونریزی در طول درمان یا طی 2 روز پس از توقف درمان مطالعه (دوره حین درمان) شمارش شد. † به عنوان خونریزی آشکار بالینی همراه با یک یا چند مورد از موارد زیر تعریف می شود: کاهش هموگلوبین ≥2 گرم در دسی لیتر، انتقال خون 2 یا بیشتر از گلبول های قرمز پر شده، خونریزی در یک محل بحرانی: داخل جمجمه ای، داخل نخاعی، داخل چشمی، پریکارد، داخل مفصلی، داخل عضلانی با سندرم کمپارتمان، خلفی صفاقی یا با عاقبت کشنده. ‡ خونریزی داخل جمجمه ای شامل خونریزی های داخل مغزی، داخل بطنی، ساب دورال و زیر عنکبوتیه است. هر نوع سکته مغزی هموراژیک مورد قضاوت قرار گرفت و به عنوان خونریزی عمده داخل جمجمه شمارش شد. § تجزیه و تحلیل حین درمان بر اساس جمعیت ایمنی، در مقایسه با تجزیه و تحلیل ITT ارائه شده در بخش 14. خونریزی دستگاه گوارش شامل گوارش فوقانی، دستگاه گوارش تحتانی و خونریزی مقعدی است. ** خونریزی کشنده یک مرگ قطعی است که علت اصلی مرگ آن خونریزی داخل جمجمه یا خونریزی غیر داخل جمجمه در طول دوره درمان است. در ارسطو، نتایج برای خونریزی عمده به طور کلی در اکثر زیر گروه‌های اصلی از جمله سن، وزن، امتیاز CHADS 2 (مقیاسی از 0 تا 6 برای تخمین خطر سکته مغزی، با نمرات بالاتر که خطر بیشتری را پیش‌بینی می‌کند)، مصرف قبلی وارفارین، منطقه جغرافیایی و مصرف آسپرین به صورت تصادفی (شکل 1) سازگار بود (شکل 1). افراد تحت درمان با آپیکسابان مبتلا به دیابت (3٪ در سال) نسبت به افراد بدون دیابت (1.9٪ در سال) خونریزی بیشتری داشتند. شکل 1: نسبت‌های خطر خونریزی عمده بر اساس ویژگی‌های پایه - نکته مطالعه آریستوتل: شکل بالا اثرات را در زیر گروه‌های مختلف نشان می‌دهد، که همه آنها ویژگی‌های پایه هستند و همه آنها از قبل مشخص شده‌اند، اگر گروه‌بندی‌ها نباشد. محدودیت‌های اطمینان 95 درصدی که نشان داده شده‌اند، تعداد مقایسه‌های انجام شده را در نظر نمی‌گیرند، و همچنین تأثیر یک عامل خاص را پس از تعدیل برای همه عوامل دیگر منعکس نمی‌کنند. همگنی یا ناهمگنی ظاهری در بین گروه ها نباید بیش از حد تفسیر شود. جدول 2: وقایع خونریزی در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای در AVERROES Apixaban N=2798 (%/سال) آسپرین N=2780 n (%/سال) نسبت خطر (95% CI) P-value Major 45 (1.41) 29 (0.54) 29 (0.50.5)

0.07 کشنده 5 (0.16) 5 (0.16) 0.99 (0.23، 4.29) - داخل جمجمه 11 (0.34) 11 (0.35) 0.99 (0.39، 2.51) - رویدادهای مرتبط با هر نقطه پایانی ممکن است یک بار در موضوعات پایانی شمارش شوند. عوارض جانبی دیگر واکنش های حساسیت مفرط (از جمله حساسیت به دارو، مانند بثورات پوستی و واکنش های آنافیلاکتیک مانند ادم آلرژیک) و سنکوپ در کمتر از 1 درصد بیمارانی که آپیکسابان دریافت می کردند، گزارش شد. پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی به دنبال جراحی تعویض مفصل ران یا زانو ایمنی اپیکسابان در 1 فاز II و 3 مطالعه فاز III شامل 5924 بیمار در معرض 2.5 میلی گرم آپیکسابان که دو بار در روز تحت عمل جراحی ارتوپدی عمده اندام تحتانی قرار می‌گرفتند (تعویض انتخابی تا 8 روز) مورد ارزیابی قرار گرفته است. در مجموع، 11 درصد از بیماران تحت درمان با آپیکسابان 2.5 میلی گرم دو بار در روز، عوارض جانبی را تجربه کردند. نتایج خونریزی در طول دوره درمان در مطالعات فاز III در جدول 3 نشان داده شده است. خونریزی در هر مطالعه با اولین دوز داروی مورد مطالعه دوسوکور ارزیابی شد. جدول 3: خونریزی در طول دوره درمان در بیمارانی که تحت عمل جراحی انتخابی تعویض مفصل ران یا زانو قرار می گیرند نقطه پایانی خونریزی* ADVANCE-3 جراحی تعویض مفصل ران ADVANCE-2 جراحی تعویض زانو ADVANCE-1 جراحی تعویض زانو ADVANCE-1 جراحی تعویض مفصل زانو Apixaban 2.5 میلی گرم 4±4 روز. 3 ± 35 روز آپیکسابان 2.5 میلی گرم هر روز دو بار 2 ± 12 روز انوکساپارین 40 میلی گرم در روز 2 ± 12 روز آپیکسابان 2.5 میلی گرم پس از هر بار دو روز 2 ± 12 روز انوکساپارین 30 میلی گرم sc q12h 12±2 روز اولین دوز 12 تا 24 ساعت بعد از جراحی اولین دوز 9 تا 15 ساعت قبل از جراحی اولین دوز 12 تا 24 ساعت بعد از جراحی اولین دوز 9 تا 15 ساعت قبل از جراحی اولین دوز 12 تا 24 ساعت بعد از عمل اولین دوز 12 تا 24 ساعت بعد از عمل N=24 N56 همه درمان شده N=1508 N=1596 N=1588 ماژور (شامل محل جراحی) 22 (0.82%) † 18 (0.68%) 9 (0.60%) ‡ 14 (0.93%) 11 (0.69%) 22 (1.39%) کشنده 0 0 0 0 0 1 (0.06%) کاهش Hgb ≥2 گرم در دسی لیتر 13 (0.49%) 10 (0.38%) 8 (0.53%) 9 (0.60%) 10 (0.63%) 10 (0.63%) 10 (0.63%) 16 ≥ BC 1 (1.1) واحد انتقال خون (0.60%) 14 (0.53%) 5 (0.33%) 9 (0.60%) 9 (0.56%) 18 (1.13%) خونریزی در محل بحرانی § 1 (0.04%) 1 (0.04%) 1 (0.07%) 2 (0.13%) 2 (0.13%) 1 (0.02+% NCR 4% (4.83%) 134 (5.04%) 53 (3.53%) 72 (4.77%) 46 (2.88%) 68 (4.28%) همه 313 (11.71%) 334 (12.56%) 104 (6.93%) 126 (8.36%) 85 (5.33%) 108 (6.80%) * همه معیارهای خونریزی شامل خونریزی محل جراحی بود. † شامل 13 نفر با حوادث خونریزی عمده که قبل از اولین دوز آپیکسابان (تجویز 12 تا 24 ساعت پس از جراحی) رخ داده است. ‡ شامل 5 نفر با حوادث خونریزی عمده که قبل از اولین دوز آپیکسابان (تجویز 12 تا 24 ساعت پس از جراحی) رخ داده است. § داخل جمجمه ای، داخل نخاعی، داخل چشمی، پریکارد، مفصل عمل شده که نیاز به عمل مجدد یا مداخله دارد، داخل عضلانی با سندرم کمپارتمان یا خلف صفاقی. خونریزی در مفصل عمل شده که نیاز به عمل مجدد یا مداخله دارد در همه بیماران مبتلا به این دسته از خونریزی وجود داشت. رویدادها و نرخ رویداد شامل یک بیمار تحت درمان با انوکساپارین در ADVANCE-1 است که خونریزی داخل جمجمه نیز داشته است. ¶ CRNM = غیر عمده مربوط به بالینی. عوارض جانبی که در ≥1٪ از بیماران تحت عمل جراحی تعویض مفصل ران یا زانو در مطالعه 1 فاز II و 3 مطالعه فاز III رخ می دهد در جدول 4 فهرست شده است. جدول 4: عوارض جانبی در ≥ 1٪ از بیماران در هر دو گروه که تحت عمل جراحی تعویض مفصل ران یا زانو قرار می‌گیرند، آپیکسابان، n (%) 2.5 میلی‌گرم هر بار در روز، N=5924 انوکساپارین، n (%) 40 میلی‌گرم sc qd یا 30 میلی‌گرم sc q12 ساعت Nausea 59 = 59. (2.7) کم خونی (شامل کم خونی بعد از عمل و هموراژیک و پارامترهای آزمایشگاهی مربوطه) 153 (2.6) 178 (3.0) کوفتگی 83 (1.4) 115 (1.9) خونریزی (شامل هماتوم، و خونریزی واژینال و مجرای ادرار) 67 (1.1) 81 (1.4) خونریزی پس از عمل (شامل هماتوم پس از عمل، خونریزی زخم، هماتوم محل سوراخ شدن عروق و خونریزی در محل کاتتر) 54 (0.9) 60 افزایش ترانس آمینوکلوناینازها (1. و آلانین آمینوترانسفراز غیر طبیعی) 50 (0.8) 71 (1.2) آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش 47 (0.8) 69 (1.2) گاما گلوتامیل ترانسفراز 38 (0.6) 65 (1.1) افزایش یافته است. عوارض جانبی کمتر شایع در بیماران تحت درمان با آپیکسابان که تحت عمل جراحی تعویض مفصل ران یا زانو قرار می‌گیرند که در فرکانس ≥0.1% تا <1% رخ می‌دهد: اختلالات خون و سیستم لنفاوی: اختلالات ترومبوسیتوپنی کاهش پلاکتی (کاهش تعداد پلاکت‌ها) افت فشار خون (شامل افت فشار خون رویه ای) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: اپیستاکسی اختلالات گوارشی: خونریزی گوارشی (شامل هماتمزیس و ملنا)، هماتوشزیا اختلالات کبدی صفراوی: تست عملکرد کبدی غیر طبیعی، اختلالات قلیایی خون افزایش یافته بیفاسپ خونی هماچوری (شامل پارامترهای آزمایشگاهی مربوطه) آسیب، مسمومیت و عوارض پروسیجری: ترشح زخم، خونریزی در محل برش (شامل هماتوم محل برش)، خونریزی ناشی از عمل عوارض جانبی کمتر شایع در بیماران تحت درمان با آپیکسابان که تحت عمل جراحی قرار می‌گیرند با فرکانس 1% تعویض مفصل ران یا زانو رخ می‌دهد. خونریزی لثه، هموپتیزی، حساسیت مفرط، خونریزی عضلانی، خونریزی چشمی (شامل خونریزی ملتحمه)، خونریزی مقعدی درمان DVT و PE و کاهش خطر عود DVT یا PE ایمنی apixaban از جمله مطالعات in apixaam theAMPLIFYT و in EX، APIXAMPLIFYT، ارزیابی شده است. 2676 بیمار در معرض 10 میلی گرم آپیکسابان دو بار در روز، 3359 بیمار در معرض آپیکسابان 5 قرار گرفتند. میلی گرم دو بار در روز، و 840 بیمار در معرض 2.5 میلی گرم آپیکسابان دو بار در روز قرار گرفتند. عوارض جانبی شایع (≥1%) خونریزی لثه، اپیستاکسی، کوفتگی، هماچوری، خونریزی رکتوم، هماتوم، منوراژی و هموپتیزی بود. مطالعه AMPLIFY میانگین مدت قرار گرفتن در معرض آپیکسابان 154 روز و انوکساپارین/وارفارین 152 روز در مطالعه AMPLIFY بود. عوارض جانبی مربوط به خونریزی در 417 (15.6%) بیمار تحت درمان با آپیکسابان در مقایسه با 661 (24.6%) بیماران تحت درمان با انوکساپارین/وارفارین رخ داد. میزان قطع مصرف به دلیل حوادث خونریزی در بیماران تحت درمان با آپیکسابان 0.7 درصد در مقایسه با 1.7 درصد در بیماران تحت درمان با انوکساپارین/وارفارین در مطالعه AMPLIFY بود. در مطالعه AMPLIFY، apixaban از نظر آماری نسبت به انوکساپارین/وارفارین در نقطه پایانی ایمنی اولیه خونریزی عمده برتر بود (خطر نسبی 0.31، 95% فاصله اطمینان (CI [0.17، 0.55]، P-value <0.0001). نتایج خونریزی از مطالعه AMPLIFY در جدول 5 خلاصه شده است. جدول 5: نتایج خونریزی در مطالعه AMPLIFY Apixaban N=2676 n (%) Enoxaparin/Warfarin N=2689n (%) خطر نسبی (95% فاصله اطمینان (CI) ماژور 15 (0.6) 49 (1.8) 0.31 (0.17، 0.17 0.50 < CR * 0.50 p<) (3.9) 215 (8.0) ماژور + CRNM 115 (4.3) 261 (9.7) مینور 313 (11.7) 505 (18.8) همه 402 (15.0) 676 (25.1) * CRNM = خونریزی غیر عمده مرتبط بالینی. رویدادهای مرتبط با هر نقطه پایانی یک بار برای هر موضوع شمارش شد، اما آزمودنی‌ها ممکن است رویدادها را در چندین نقطه پایانی نقش داشته باشند. عوارض جانبی که در ≥1٪ از بیماران در مطالعه AMPLIFY رخ می دهد در جدول 6 فهرست شده است. جدول 6: عوارض جانبی رخ داده در ≥1٪ از بیماران تحت درمان برای DVT و PE در مطالعه AMPLIFY Apixaban N=2676 (%) Enoxaparin/Warfarin N=2689n (%) Epistaxis 77 (2.9) 146 (5.4) (5.4) (5.4) هماچوری 46 (1.7) 102 (3.8) منوراژی 38 (1.4) 30 (1.1) هماتوم 35 (1.3) 76 (2.8) هموپتیزی 32 (1.2) 31 (1.2) خونریزی مقعدی 26 (1.2) خونریزی G25 (1. (1.0) 50 (1.9) مطالعه AMPLIFY-EXT در مطالعه AMPLIFY-EXT میانگین مدت قرار گرفتن در معرض اپیکسابان تقریباً 330 روز و دارونما 312 روز بود. عوارض جانبی مربوط به خونریزی در 219 (13.3%) بیمار تحت درمان با آپیکسابان در مقایسه با 72 (8.7%) بیمار تحت درمان با دارونما رخ داد. میزان قطع مصرف به دلیل حوادث خونریزی تقریباً 1٪ در بیماران تحت درمان با آپیکسابان در مقایسه با 0.4٪ در بیماران گروه دارونما در مطالعه AMPLIFY-EXT بود. نتایج خونریزی از مطالعه AMPLIFY-EXT در جدول 7 خلاصه شده است. جدول 7: نتایج خونریزی در مطالعه AMPLIFY-EXT Apixaban 2.5 میلی گرم هر بار در نوبت N=840 n (%) آپیکسابان 5 میلی گرم هر بار در نوبت N=811 n (%) دارونما N=826 n (%) عمده 2 (0.2) 1 (0.1) 4 (0.5) 4 (0.5) 25 CRNM (3.4 *) (2.3) عمده + CRNM 27 (3.2) 35 (4.3) 22 (2.7) جزئی 75 (8.9) 98 (12.1) 58 (7.0) همه 94 (11.2) 121 (14.9) 74 (9.0) * CRNM غیر مرتبط بالینی رویدادهای مرتبط با هر نقطه پایانی یک بار برای هر موضوع شمارش شد، اما آزمودنی‌ها ممکن است رویدادها را در چندین نقطه پایانی نقش داشته باشند. عوارض جانبی که در ≥1٪ از بیماران در مطالعه AMPLIFY-EXT رخ می دهد در جدول 8 فهرست شده است. جدول 8: عوارض جانبی که در ≥1٪ از بیماران تحت درمان طولانی مدت برای DVT و PE در مطالعه AMPLIFY-EXT رخ می دهد Apixaban 2.5 میلی گرم هر بار در نوبت N = 840 n (%) Apixaban 5 میلی گرم هر بار N = 811 n (%) دارونما N=826 (3.6) 9 (1.1) هماچوری 12 (1.4) 17 (2.1) 9 (1.1) هماتوم 13 (1.5) 16 (2.0) 10 (1.2) کوفتگی 18 (2.1) 18 (2.2) 18 (2.2) خونریزی 1.1 (2.1) Gingival (0.4) دیگر عوارض جانبی واکنش های نامطلوب کمتر شایع در بیماران تحت درمان با آپیکسابان در مطالعات AMPLIFY یا AMPLIFY-EXT که با فرکانس ≥0.1٪ تا <1٪ رخ می دهد: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی هموراژیک اختلالات گوارشی: هموروشزی، هموراژی، هموراژی، هموراژی خونی هماتمز، ملنا، خونریزی مقعدی آسیب، مسمومیت و عوارض عملی: خونریزی زخم، خونریزی پس از عمل، هماتوم تروماتیک، هماتوم اطراف چشم اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: خونریزی عضلانی اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: خونریزی واژینال، متروراژی، منومتروراژی، خونریزی تناسلی: اختلالات خونریزی زیر پوستی و عروقی اکیموز، خونریزی پوستی، پتشی اختلالات چشمی: خونریزی ملتحمه، خونریزی شبکیه، خونریزی چشم بررسی ها: ادرار خونی، خون مخفی مثبت، خون مخفی، ادرار مثبت گلبول های قرمز اختلالات کلی و شرایط محل تجویز: هماتوم محل تزریق، هماتوم محل سوراخ شدن رگ

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کاهش خطر سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای ایمنی اپیکسابان در مطالعات ARISTOTLE و AVERROES مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، شامل 11284 بیمار در معرض apixaban 5 mg2 دو بار در روز و 5 mg apixaban دو بار در روز. طول مدت قرار گرفتن در معرض آپیکسابان ≥12 ماه برای 9375 بیمار و ≥24 ماه برای 3369 بیمار در دو مطالعه بود. در ارسطو، میانگین مدت مواجهه 89 هفته (بیش از 15000 سال بیمار) بود. در AVERROES، میانگین مدت مواجهه تقریباً 59 هفته (بیش از 3000 سال بیمار) بود. شایع ترین دلیل برای قطع درمان در هر دو مطالعه، عوارض جانبی مرتبط با خونریزی بود. در ارسطو این به ترتیب در 1.7% و 2.5% از بیماران تحت درمان با آپیکسابان و وارفارین و در AVERROES به ترتیب در 1.5% و 1.3% با آپیکسابان و آسپرین رخ داد. خونریزی در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای در ARISTOTLE و AVERROES جداول 1 و 2 تعداد بیمارانی را که خونریزی عمده را در طول دوره درمان تجربه کرده اند و میزان خونریزی (درصد افراد دارای حداقل یک رویداد خونریزی در هر 100 بیمار-سال) را در ARISTOTLE و AVERROES نشان می دهد. جدول 1: وقایع خونریزی در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی بدون دریچه در آریستوتل* Apixaban N=9088 (در هر 100 pt-سال) وارفارین N=9052 (در هر 100 pt-سال) نسبت خطر (95% CI) P-value 132.0.6 Major † 0.69 (0.60، 0.80) <0.0001 داخل جمجمه (ICH) ‡ 52 (0.33) 125 (0.82) 0.41 (0.30، 0.57) - سکته مغزی هموراژیک § 38 (0.24) 38 (0.24) - 74 (0.24) 74 - 0.24 (0.24) 74 - 0.33 (0.5) سایر ICH 15 (0.10) 51 (0.34) 0.29 (0.16، 0.51) - دستگاه گوارش (GI) ¶ 128 (0.83) 141 (0.93) 0.89 (0.70، 1.14) - کشنده** 10 (0.06) 37 (0.24) 0.27 (0.53 -0.13 اینچ) 30 (0.20) 0.13 (0.05، 0.37) - غیر داخل جمجمه 6 (0.04) 7 (0.05) 0.84 (0.28، 2.15) - * رویدادهای خونریزی در هر زیر مجموعه یک بار در هر موضوع شمارش شد، اما آزمودنی ها ممکن است چندین رویداد در نقاط پایانی نقش داشته باشند. وقایع خونریزی در طول درمان یا طی 2 روز پس از توقف درمان مطالعه (دوره حین درمان) شمارش شد. † به عنوان خونریزی آشکار بالینی همراه با یک یا چند مورد از موارد زیر تعریف می شود: کاهش هموگلوبین ≥2 گرم در دسی لیتر، انتقال خون 2 یا بیشتر از گلبول های قرمز پر شده، خونریزی در یک محل بحرانی: داخل جمجمه ای، داخل نخاعی، داخل چشمی، پریکارد، داخل مفصلی، داخل عضلانی با سندرم کمپارتمان، خلفی صفاقی یا با عاقبت کشنده. ‡ خونریزی داخل جمجمه ای شامل خونریزی های داخل مغزی، داخل بطنی، ساب دورال و زیر عنکبوتیه است. هر نوع سکته مغزی هموراژیک مورد قضاوت قرار گرفت و به عنوان یک خونریزی بزرگ داخل جمجمه شمارش شد. § تجزیه و تحلیل حین درمان بر اساس جمعیت ایمنی، در مقایسه با تجزیه و تحلیل ITT ارائه شده در بخش 14. خونریزی دستگاه گوارش شامل گوارش فوقانی، دستگاه گوارش تحتانی و خونریزی مقعدی است. ** خونریزی کشنده یک مرگ قطعی است که علت اصلی مرگ آن خونریزی داخل جمجمه یا خونریزی غیر داخل جمجمه در طول دوره درمان است. در ارسطو، نتایج برای خونریزی عمده به طور کلی در اکثر زیر گروه‌های اصلی از جمله سن، وزن، امتیاز CHADS 2 (مقیاسی از 0 تا 6 برای تخمین خطر سکته مغزی، با نمرات بالاتر که خطر بیشتری را پیش‌بینی می‌کند)، مصرف قبلی وارفارین، منطقه جغرافیایی و مصرف آسپرین به صورت تصادفی (شکل 1) سازگار بود (شکل 1). افراد تحت درمان با آپیکسابان مبتلا به دیابت (3٪ در سال) نسبت به افراد بدون دیابت (1.9٪ در سال) خونریزی بیشتری داشتند. شکل 1: نسبت‌های خطر خونریزی عمده بر اساس ویژگی‌های پایه - نکته مطالعه آریستوتل: شکل بالا اثرات را در زیر گروه‌های مختلف نشان می‌دهد، که همه آنها ویژگی‌های پایه هستند و همه آنها از قبل مشخص شده‌اند، اگر گروه‌بندی‌ها نباشد. محدودیت‌های اطمینان 95 درصدی که نشان داده شده‌اند، تعداد مقایسه‌های انجام شده را در نظر نمی‌گیرند، و همچنین تأثیر یک عامل خاص را پس از تعدیل برای همه عوامل دیگر منعکس نمی‌کنند. همگنی یا ناهمگنی ظاهری در بین گروه ها نباید بیش از حد تفسیر شود. جدول 2: وقایع خونریزی در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای در AVERROES Apixaban N=2798 (%/سال) آسپرین N=2780 n (%/سال) نسبت خطر (95% CI) P-value Major 45 (1.41) 29 (0.54) 29 (0.50.5)

0.07 کشنده 5 (0.16) 5 (0.16) 0.99 (0.23، 4.29) - داخل جمجمه 11 (0.34) 11 (0.35) 0.99 (0.39، 2.51) - رویدادهای مرتبط با هر نقطه پایانی ممکن است یک بار در موضوعات پایانی شمارش شوند. عوارض جانبی دیگر واکنش های حساسیت مفرط (از جمله حساسیت به دارو، مانند بثورات پوستی و واکنش های آنافیلاکتیک مانند ادم آلرژیک) و سنکوپ در کمتر از 1 درصد بیمارانی که آپیکسابان دریافت می کردند، گزارش شد. پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی به دنبال جراحی تعویض مفصل ران یا زانو ایمنی اپیکسابان در 1 فاز II و 3 مطالعه فاز III شامل 5924 بیمار در معرض 2.5 میلی گرم آپیکسابان که دو بار در روز تحت عمل جراحی ارتوپدی عمده اندام تحتانی قرار می‌گرفتند (تعویض انتخابی تا 8 روز) مورد ارزیابی قرار گرفته است. در مجموع، 11 درصد از بیماران تحت درمان با آپیکسابان 2.5 میلی گرم دو بار در روز، عوارض جانبی را تجربه کردند. نتایج خونریزی در طول دوره درمان در مطالعات فاز III در جدول 3 نشان داده شده است. خونریزی در هر مطالعه با اولین دوز داروی مورد مطالعه دوسوکور ارزیابی شد. جدول 3: خونریزی در طول دوره درمان در بیمارانی که تحت عمل جراحی انتخابی تعویض مفصل ران یا زانو قرار می گیرند نقطه پایانی خونریزی* ADVANCE-3 جراحی تعویض مفصل ران ADVANCE-2 جراحی تعویض زانو ADVANCE-1 جراحی تعویض زانو ADVANCE-1 جراحی تعویض مفصل زانو Apixaban 2.5 میلی گرم 4±4 روز. 3 ± 35 روز آپیکسابان 2.5 میلی گرم هر روز دو بار 2 ± 12 روز انوکساپارین 40 میلی گرم در روز 2 ± 12 روز آپیکسابان 2.5 میلی گرم پس از هر بار دو روز 2 ± 12 روز انوکساپارین 30 میلی گرم sc q12h 12±2 روز اولین دوز 12 تا 24 ساعت بعد از جراحی اولین دوز 9 تا 15 ساعت قبل از جراحی اولین دوز 12 تا 24 ساعت بعد از جراحی اولین دوز 9 تا 15 ساعت قبل از جراحی اولین دوز 12 تا 24 ساعت بعد از عمل اولین دوز 12 تا 24 ساعت بعد از عمل N=24 N56 همه درمان شده N=1508 N=1596 N=1588 ماژور (شامل محل جراحی) 22 (0.82%) † 18 (0.68%) 9 (0.60%) ‡ 14 (0.93%) 11 (0.69%) 22 (1.39%) کشنده 0 0 0 0 0 1 (0.06%) کاهش Hgb ≥2 گرم در دسی لیتر 13 (0.49%) 10 (0.38%) 8 (0.53%) 9 (0.60%) 10 (0.63%) 10 (0.63%) 10 (0.63%) 16 ≥ BC 1 (1.1) واحد انتقال خون (0.60%) 14 (0.53%) 5 (0.33%) 9 (0.60%) 9 (0.56%) 18 (1.13%) خونریزی در محل بحرانی § 1 (0.04%) 1 (0.04%) 1 (0.07%) 2 (0.13%) 2 (0.13%) 1 (0.02+% NCR 4% (4.83%) 134 (5.04%) 53 (3.53%) 72 (4.77%) 46 (2.88%) 68 (4.28%) همه 313 (11.71%) 334 (12.56%) 104 (6.93%) 126 (8.36%) 85 (5.33%) 108 (6.80%) * همه معیارهای خونریزی شامل خونریزی محل جراحی بود. † شامل 13 نفر با حوادث خونریزی عمده که قبل از اولین دوز آپیکسابان (تجویز 12 تا 24 ساعت پس از جراحی) رخ داده است. ‡ شامل 5 نفر با حوادث خونریزی عمده که قبل از اولین دوز آپیکسابان (تجویز 12 تا 24 ساعت پس از جراحی) رخ داده است. § داخل جمجمه ای، داخل نخاعی، داخل چشمی، پریکارد، مفصل عمل شده که نیاز به عمل مجدد یا مداخله دارد، داخل عضلانی با سندرم کمپارتمان یا خلف صفاقی. خونریزی به مفصل عمل شده که نیاز به جراحی مجدد یا مداخله دارد در همه بیماران مبتلا به این دسته از خونریزی وجود داشت. رویدادها و نرخ رویداد شامل یک بیمار تحت درمان با انوکساپارین در ADVANCE-1 است که خونریزی داخل جمجمه نیز داشته است. ¶ CRNM = غیر عمده مربوط به بالینی. عوارض جانبی که در ≥1٪ از بیماران تحت عمل جراحی تعویض مفصل ران یا زانو در مطالعه 1 فاز II و 3 مطالعه فاز III رخ می دهد در جدول 4 فهرست شده است. جدول 4: عوارض جانبی در ≥ 1٪ از بیماران در هر دو گروه که تحت عمل جراحی تعویض مفصل ران یا زانو قرار می‌گیرند، آپیکسابان، n (%) 2.5 میلی‌گرم هر بار در روز، N=5924 انوکساپارین، n (%) 40 میلی‌گرم sc qd یا 30 میلی‌گرم sc q12 ساعت Nausea 59 = 59. (2.7) کم خونی (شامل کم خونی بعد از عمل و هموراژیک و پارامترهای آزمایشگاهی مربوطه) 153 (2.6) 178 (3.0) کوفتگی 83 (1.4) 115 (1.9) خونریزی (شامل هماتوم، و خونریزی واژینال و مجرای ادرار) 67 (1.1) 81 (1.4) خونریزی پس از عمل (شامل هماتوم پس از عمل، خونریزی زخم، هماتوم محل سوراخ شدن عروق و خونریزی در محل کاتتر) 54 (0.9) 60 افزایش ترانس آمینوکلوناینازها (1. و آلانین آمینوترانسفراز غیر طبیعی) 50 (0.8) 71 (1.2) آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش 47 (0.8) 69 (1.2) گاما گلوتامیل ترانسفراز 38 (0.6) 65 (1.1) افزایش یافته است. عوارض جانبی کمتر شایع در بیماران تحت درمان با آپیکسابان که تحت عمل جراحی تعویض مفصل ران یا زانو قرار می‌گیرند که در فرکانس ≥0.1% تا <1% رخ می‌دهد: اختلالات خون و سیستم لنفاوی: اختلالات ترومبوسیتوپنی کاهش پلاکتی (کاهش تعداد پلاکت‌ها) افت فشار خون (شامل افت فشار خون رویه ای) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: اپیستاکسی اختلالات گوارشی: خونریزی گوارشی (شامل هماتمزیس و ملنا)، هماتوشزیا اختلالات کبدی صفراوی: تست عملکرد کبدی غیر طبیعی، اختلالات قلیایی خون افزایش یافته بیفاسپ خونی هماچوری (شامل پارامترهای آزمایشگاهی مربوطه) آسیب، مسمومیت و عوارض پروسیجری: ترشح زخم، خونریزی در محل برش (شامل هماتوم محل برش)، خونریزی ناشی از عمل عوارض جانبی کمتر شایع در بیماران تحت درمان با آپیکسابان که تحت عمل جراحی قرار می‌گیرند با فرکانس 1% تعویض مفصل ران یا زانو رخ می‌دهد. خونریزی لثه، هموپتیزی، حساسیت مفرط، خونریزی عضلانی، خونریزی چشمی (شامل خونریزی ملتحمه)، خونریزی مقعدی درمان DVT و PE و کاهش خطر عود DVT یا PE ایمنی apixaban از جمله مطالعات in apixaam theAMPLIFYT و in EX، APIXAMPLIFYT، ارزیابی شده است. 2676 بیمار در معرض 10 میلی گرم آپیکسابان دو بار در روز، 3359 بیمار در معرض آپیکسابان 5 قرار گرفتند. میلی گرم دو بار در روز، و 840 بیمار در معرض 2.5 میلی گرم آپیکسابان دو بار در روز قرار گرفتند. عوارض جانبی شایع (≥1%) خونریزی لثه، اپیستاکسی، کوفتگی، هماچوری، خونریزی رکتوم، هماتوم، منوراژی و هموپتیزی بود. مطالعه AMPLIFY میانگین مدت قرار گرفتن در معرض آپیکسابان 154 روز و انوکساپارین/وارفارین 152 روز در مطالعه AMPLIFY بود. عوارض جانبی مربوط به خونریزی در 417 (15.6%) بیمار تحت درمان با آپیکسابان در مقایسه با 661 (24.6%) بیماران تحت درمان با انوکساپارین/وارفارین رخ داد. میزان قطع مصرف به دلیل حوادث خونریزی در بیماران تحت درمان با آپیکسابان 0.7 درصد در مقایسه با 1.7 درصد در بیماران تحت درمان با انوکساپارین/وارفارین در مطالعه AMPLIFY بود. در مطالعه AMPLIFY، apixaban از نظر آماری نسبت به انوکساپارین/وارفارین در نقطه پایانی ایمنی اولیه خونریزی عمده برتر بود (خطر نسبی 0.31، 95% فاصله اطمینان (CI [0.17، 0.55]، P-value <0.0001). نتایج خونریزی از مطالعه AMPLIFY در جدول 5 خلاصه شده است. جدول 5: نتایج خونریزی در مطالعه AMPLIFY Apixaban N=2676 n (%) Enoxaparin/Warfarin N=2689n (%) خطر نسبی (95% فاصله اطمینان (CI) ماژور 15 (0.6) 49 (1.8) 0.31 (0.17، 0.17 0.50 < CR * 0.50 p<) (3.9) 215 (8.0) ماژور + CRNM 115 (4.3) 261 (9.7) مینور 313 (11.7) 505 (18.8) همه 402 (15.0) 676 (25.1) * CRNM = خونریزی غیر عمده مرتبط بالینی. رویدادهای مرتبط با هر نقطه پایانی یک بار برای هر موضوع شمارش شد، اما آزمودنی‌ها ممکن است رویدادها را در چندین نقطه پایانی نقش داشته باشند. عوارض جانبی که در ≥1٪ از بیماران در مطالعه AMPLIFY رخ می دهد در جدول 6 فهرست شده است. جدول 6: عوارض جانبی رخ داده در ≥1٪ از بیماران تحت درمان برای DVT و PE در مطالعه AMPLIFY Apixaban N=2676 (%) Enoxaparin/Warfarin N=2689n (%) Epistaxis 77 (2.9) 146 (5.4) (5.4) (5.4) هماچوری 46 (1.7) 102 (3.8) منوراژی 38 (1.4) 30 (1.1) هماتوم 35 (1.3) 76 (2.8) هموپتیزی 32 (1.2) 31 (1.2) خونریزی مقعدی 26 (1.2) خونریزی G25 (1. (1.0) 50 (1.9) مطالعه AMPLIFY-EXT در مطالعه AMPLIFY-EXT میانگین مدت قرار گرفتن در معرض اپیکسابان تقریباً 330 روز و دارونما 312 روز بود. عوارض جانبی مربوط به خونریزی در 219 (13.3%) بیمار تحت درمان با آپیکسابان در مقایسه با 72 (8.7%) بیمار تحت درمان با دارونما رخ داد. میزان قطع مصرف به دلیل حوادث خونریزی تقریباً 1٪ در بیماران تحت درمان با آپیکسابان در مقایسه با 0.4٪ در بیماران گروه دارونما در مطالعه AMPLIFY-EXT بود. نتایج خونریزی از مطالعه AMPLIFY-EXT در جدول 7 خلاصه شده است. جدول 7: نتایج خونریزی در مطالعه AMPLIFY-EXT Apixaban 2.5 میلی گرم هر بار در نوبت N=840 n (%) آپیکسابان 5 میلی گرم هر بار در نوبت N=811 n (%) دارونما N=826 n (%) عمده 2 (0.2) 1 (0.1) 4 (0.5) 4 (0.5) 25 CRNM (3.4 *) (2.3) عمده + CRNM 27 (3.2) 35 (4.3) 22 (2.7) جزئی 75 (8.9) 98 (12.1) 58 (7.0) همه 94 (11.2) 121 (14.9) 74 (9.0) * CRNM غیر مرتبط بالینی رویدادهای مرتبط با هر نقطه پایانی یک بار برای هر موضوع شمارش شد، اما آزمودنی‌ها ممکن است رویدادها را در چندین نقطه پایانی نقش داشته باشند. عوارض جانبی که در ≥1٪ از بیماران در مطالعه AMPLIFY-EXT رخ می دهد در جدول 8 فهرست شده است. جدول 8: عوارض جانبی که در ≥1٪ از بیماران تحت درمان طولانی مدت برای DVT و PE در مطالعه AMPLIFY-EXT رخ می دهد Apixaban 2.5 میلی گرم هر بار در نوبت N = 840 n (%) Apixaban 5 میلی گرم هر بار N = 811 n (%) دارونما N=826 (3.6) 9 (1.1) هماچوری 12 (1.4) 17 (2.1) 9 (1.1) هماتوم 13 (1.5) 16 (2.0) 10 (1.2) کوفتگی 18 (2.1) 18 (2.2) 18 (2.2) خونریزی 1.1 (2.1) Gingival (0.4) دیگر عوارض جانبی واکنش های نامطلوب کمتر شایع در بیماران تحت درمان با آپیکسابان در مطالعات AMPLIFY یا AMPLIFY-EXT که با فرکانس ≥0.1٪ تا <1٪ رخ می دهد: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی هموراژیک اختلالات گوارشی: هموروشزی، هموراژی، هموراژی، هموراژی خونی هماتمز، ملنا، خونریزی مقعدی آسیب، مسمومیت و عوارض عملی: خونریزی زخم، خونریزی پس از عمل، هماتوم تروماتیک، هماتوم اطراف چشم اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: خونریزی عضلانی اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: خونریزی واژینال، متروراژی، منومتروراژی، خونریزی تناسلی: اختلالات خونریزی زیر پوستی و عروقی اکیموز، خونریزی پوستی، پتشی اختلالات چشمی: خونریزی ملتحمه، خونریزی شبکیه، خونریزی چشم بررسی ها: ادرار خونی، خون مخفی مثبت، خون مخفی، ادرار مثبت گلبول های قرمز اختلالات کلی و شرایط محل تجویز: هماتوم محل تزریق، هماتوم محل سوراخ شدن رگ

خونریزی در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای در ARISTOTLE و AVERROES جداول 1 و 2 تعداد بیمارانی را که خونریزی عمده را در طول دوره درمان تجربه کرده اند و میزان خونریزی (درصد افراد دارای حداقل یک رویداد خونریزی در هر 100 بیمار-سال) را در ARISTOTLE و AVERROES نشان می دهد. جدول 1: وقایع خونریزی در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی بدون دریچه در آریستوتل* Apixaban N=9088 (در هر 100 pt-سال) وارفارین N=9052 (در هر 100 pt-سال) نسبت خطر (95% CI) P-value 132.0.6 Major † 0.69 (0.60، 0.80) <0.0001 داخل جمجمه (ICH) ‡ 52 (0.33) 125 (0.82) 0.41 (0.30، 0.57) - سکته مغزی هموراژیک § 38 (0.24) 38 (0.24) - 74 (0.24) 74 - 0.24 (0.24) 74 - 0.33 (0.5) سایر ICH 15 (0.10) 51 (0.34) 0.29 (0.16، 0.51) - دستگاه گوارش (GI) ¶ 128 (0.83) 141 (0.93) 0.89 (0.70، 1.14) - کشنده** 10 (0.06) 37 (0.24) 0.27 (0.53 -0.13 اینچ) 30 (0.20) 0.13 (0.05، 0.37) - غیر داخل جمجمه 6 (0.04) 7 (0.05) 0.84 (0.28، 2.15) - * رویدادهای خونریزی در هر زیر مجموعه یک بار در هر موضوع شمارش شد، اما آزمودنی ها ممکن است چندین رویداد در نقاط پایانی نقش داشته باشند. وقایع خونریزی در طول درمان یا طی 2 روز پس از توقف درمان مطالعه (دوره حین درمان) شمارش شد. † به عنوان خونریزی آشکار بالینی همراه با یک یا چند مورد از موارد زیر تعریف می شود: کاهش هموگلوبین ≥2 گرم در دسی لیتر، انتقال خون 2 یا بیشتر از گلبول های قرمز پر شده، خونریزی در یک محل بحرانی: داخل جمجمه ای، داخل نخاعی، داخل چشمی، پریکارد، داخل مفصلی، داخل عضلانی با سندرم کمپارتمان، خلفی صفاقی یا با عاقبت کشنده. ‡ خونریزی داخل جمجمه ای شامل خونریزی های داخل مغزی، داخل بطنی، ساب دورال و زیر عنکبوتیه است. هر نوع سکته مغزی هموراژیک مورد قضاوت قرار گرفت و به عنوان یک خونریزی بزرگ داخل جمجمه شمارش شد. § تجزیه و تحلیل حین درمان بر اساس جمعیت ایمنی، در مقایسه با تجزیه و تحلیل ITT ارائه شده در بخش 14. خونریزی دستگاه گوارش شامل گوارش فوقانی، دستگاه گوارش تحتانی و خونریزی مقعدی است. ** خونریزی کشنده یک مرگ قطعی است که علت اصلی مرگ آن خونریزی داخل جمجمه یا خونریزی غیر داخل جمجمه در طول دوره درمان است. در ارسطو، نتایج برای خونریزی عمده به طور کلی در اکثر زیر گروه‌های اصلی از جمله سن، وزن، امتیاز CHADS 2 (مقیاسی از 0 تا 6 برای تخمین خطر سکته مغزی، با نمرات بالاتر که خطر بیشتری را پیش‌بینی می‌کند)، مصرف قبلی وارفارین، منطقه جغرافیایی و مصرف آسپرین به صورت تصادفی (شکل 1) سازگار بود (شکل 1). افراد تحت درمان با آپیکسابان مبتلا به دیابت (3٪ در سال) نسبت به افراد بدون دیابت (1.9٪ در سال) خونریزی بیشتری داشتند. شکل 1: نسبت‌های خطر خونریزی عمده بر اساس ویژگی‌های پایه - نکته مطالعه آریستوتل: شکل بالا اثرات را در زیر گروه‌های مختلف نشان می‌دهد، که همه آنها ویژگی‌های پایه هستند و همه آنها از قبل مشخص شده‌اند، اگر گروه‌بندی‌ها نباشد. محدودیت‌های اطمینان 95 درصدی که نشان داده شده‌اند، تعداد مقایسه‌های انجام شده را در نظر نمی‌گیرند، و همچنین تأثیر یک عامل خاص را پس از تعدیل برای همه عوامل دیگر منعکس نمی‌کنند. همگنی یا ناهمگنی ظاهری در بین گروه ها نباید بیش از حد تفسیر شود. جدول 2: وقایع خونریزی در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای در AVERROES Apixaban N=2798 (%/سال) آسپرین N=2780 n (%/سال) نسبت خطر (95% CI) P-value Major 45 (1.41) 29 (0.54) 29 (0.50.5)

0.07 کشنده 5 (0.16) 5 (0.16) 0.99 (0.23، 4.29) - داخل جمجمه 11 (0.34) 11 (0.35) 0.99 (0.39، 2.51) - رویدادهای مرتبط با هر نقطه پایانی ممکن است یک بار در موضوعات پایانی شمارش شوند. طرح جنگل خونین اصلی ارسطو

سایر عوارض جانبی واکنش های حساسیت بیش از حد (از جمله حساسیت به دارو، مانند بثورات پوستی، و واکنش های آنافیلاکتیک، مانند ادم آلرژیک) و سنکوپ در کمتر از 1٪ از بیمارانی که اپیکسابان دریافت می کردند، گزارش شد.

بارداری: توصیه نمی شود. (8.1) شیردهی: قطع دارو یا قطع شیردهی. (8.2) نارسایی شدید کبدی: توصیه نمی شود. (8.7، 12.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات محدود موجود در مورد استفاده از اپیکسابان در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو در مورد نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای رشد نامطلوب کافی نیست. درمان ممکن است خطر خونریزی در دوران بارداری و زایمان را افزایش دهد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که apixaban به موش‌ها (به صورت خوراکی)، خرگوش‌ها (به صورت داخل وریدی) و موش‌ها (به صورت خوراکی) در طول ارگانوژنز در سطوح قرار گرفتن در معرض آپیکسابان نامحدود تا 4، 1 و 19 بار، به ترتیب تا 4، 1 و 19 بار، اثر منفی رشدی مشاهده نشد. دوز انسانی (MRHD) 5 میلی گرم دو بار روزانه خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری حاملگی خطر ترومبوآمبولی را افزایش می‌دهد که برای زنان مبتلا به بیماری زمینه‌ای ترومبوآمبولی و شرایط خاص بارداری پرخطر بیشتر است. داده های منتشر شده نشان می دهد که زنان با سابقه قبلی ترومبوز وریدی در معرض خطر بالای عود در دوران بارداری هستند. عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده از داروهای ضد انعقاد، از جمله آپیکسابان، ممکن است خطر خونریزی را در جنین و نوزاد افزایش دهد. زایمان یا زایمان همه بیمارانی که داروهای ضد انعقاد دریافت می کنند، از جمله زنان باردار، در معرض خطر خونریزی هستند. استفاده از آپیکسابان در حین زایمان یا زایمان در زنانی که بی حسی عصبی دریافت می کنند ممکن است منجر به هماتوم اپیدورال یا نخاع شود. استفاده از یک ضد انعقاد کوتاه‌تر را با نزدیک شدن به زایمان در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. داده‌های حیوانی هنگامی که apixaban در طول ارگانوژنز به موش‌ها (به صورت خوراکی)، خرگوش (به صورت داخل وریدی) و موش‌ها (به‌صورت خوراکی) در سطوح قرار گرفتن در معرض آپیکسابان نامحدود به ترتیب 4، 1 و 19 برابر مواجهه انسان در MRHD، سمیت رشدی مشاهده نشد. هیچ شواهدی دال بر خونریزی جنینی وجود نداشت، اگرچه قرار گرفتن در معرض کانسپوس در موش‌ها و خرگوش‌ها تایید شد. تجویز خوراکی اپیکسابان به موش صحرایی از روز ششم بارداری تا روز 21 شیردهی در مواجهه با آپیکسابان غیرمجاز مادر که از 1.4 تا 5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD بود، با کاهش مرگ و میر مادر یا کاهش زنده ماندن مفهومی/نوزادی همراه نبود، اگرچه افزایش بروز خونریزی در اطراف واژن مشاهده شد. هیچ شواهدی از خونریزی نوزادی وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود اپیکسابان یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. آپیکسابان و/یا متابولیت های آن در شیر موش ها وجود داشت (به داده ها مراجعه کنید). از آنجایی که تماس انسان از طریق شیر ناشناخته است، شیردهی در طول درمان با آپیکسابان توصیه نمی شود. داده ها داده های حیوانی حداکثر غلظت پلاسمایی پس از 30 دقیقه پس از یک تجویز خوراکی 5 میلی گرم در موش های شیرده مشاهده شد. حداکثر غلظت شیر ​​6 ساعت پس از مصرف مشاهده شد. نسبت AUC شیر به پلاسما (0-24) 30:1 است که نشان می دهد آپیکسابان می تواند در شیر انباشته شود. غلظت آپیکسابان در شیر حیوان لزوماً غلظت دارو در شیر انسان را پیش بینی نمی کند.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری زنان دارای پتانسیل باروری که نیاز به ضد انعقاد دارند باید برنامه ریزی بارداری را با پزشک خود در میان بگذارند. خطر خونریزی رحمی قابل توجه بالینی، که به طور بالقوه نیاز به مداخلات جراحی زنان دارد، که با داروهای ضد انعقاد خوراکی از جمله آپیکسابان شناسایی شده است، باید در زنان دارای پتانسیل باروری و آنهایی که خونریزی غیرطبیعی رحمی دارند، ارزیابی شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از کل افراد در مطالعات بالینی ARISTOTLE و AVERROES، 69% > 65 سال و بالاتر و > 31% 75 سال و بالاتر بودند. در مطالعات بالینی ADVANCE-1، ADVANCE-2 و ADVANCE-3، 50٪ افراد 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 16٪ سن آنها 75 سال و بالاتر بود. در مطالعات بالینی AMPLIFY و AMPLIFY-EXT، بیش از 32 درصد افراد 65 سال و بالاتر و بیش از 13 درصد سن 75 سال و بالاتر داشتند. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در ایمنی یا اثربخشی هنگام مقایسه افراد در گروه های سنی مختلف مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی کاهش خطر سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای دوز توصیه شده 2.5 میلی گرم دو بار در روز در بیماران با حداقل دو مورد از ویژگی های زیر است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]: سن بزرگتر یا مساوی 80 سال وزن بدن کمتر یا مساوی 60 کیلوگرم کراتینین سرم بیشتر یا مساوی 1.5 میلی گرم در دسی لیتر بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی تحت دیالیز مطالعات اثربخشی بالینی و ایمنی با apixaban بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) را در دیالیز ثبت نام نکردند. در بیماران مبتلا به ESRD که تحت همودیالیز متناوب قرار می گیرند، تجویز اپیکسابان در دوز معمولاً توصیه شده [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.1) ] منجر به غلظت آپیکسابان و فعالیت فارماکودینامیک مشابه آنچه در مطالعه ARISTOTLE مشاهده شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] می شود. مشخص نیست که آیا این غلظت ها منجر به کاهش سکته مغزی و خطر خونریزی مشابه در بیماران مبتلا به ESRD تحت دیالیز می شود که در ارسطو مشاهده شد. پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی به دنبال جراحی تعویض مفصل ران یا زانو، و درمان DVT و PE و کاهش خطر عود DVT و PE هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، از جمله بیماران مبتلا به ESRD در دیالیز توصیه نمی‌شود. مطالعات اثربخشی و ایمنی بالینی با apixaban بیماران مبتلا به ESRD تحت دیالیز یا بیماران با CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه را ثبت نام نکردند. بنابراین، توصیه‌های دوز بر اساس داده‌های فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک (فعالیت ضد FXa) در افراد مبتلا به ESRD است که در دیالیز نگهداری می‌شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس A Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز نیست. از آنجایی که بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B) ممکن است ناهنجاری های انعقادی ذاتی داشته باشند و تجربه بالینی محدودی با آپیکسابان در این بیماران وجود دارد، توصیه های دوز ارائه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. Apixaban در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Apixaban یک مهارکننده انتخابی FXa است. برای فعالیت ضد ترومبوتیک نیازی به آنتی ترومبین III ندارد. Apixaban فعالیت FXa آزاد و متصل به لخته و پروترومبیناز را مهار می کند. آپیکسابان اثر مستقیمی بر تجمع پلاکتی ندارد، اما به طور غیرمستقیم تجمع پلاکتی ناشی از ترومبین را مهار می کند. با مهار FXa، apixaban باعث کاهش تولید ترومبین و ایجاد ترومبوز می شود.

12.2 فارماکودینامیک در نتیجه مهار FXa، آپیکسابان تست های لخته شدن مانند زمان پروترومبین (PT)، INR، و زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (aPTT) را طولانی می کند. تغییرات مشاهده شده در این آزمایشات انعقادی در دوز درمانی مورد انتظار، با این حال، اندک هستند، در معرض درجه بالایی از تنوع هستند، و در نظارت بر اثر ضد انعقادی آپیکسابان مفید نیستند. روش کروموژنیک Rotachrom ® Heparin برای اندازه گیری اثر apixaban بر فعالیت FXa در انسان در طول برنامه توسعه apixaban استفاده شد. افزایش وابسته به غلظت در فعالیت ضد FXa در محدوده دوز آزمایش شده مشاهده شد و در افراد سالم و بیماران مبتلا به AF ​​مشابه بود. این آزمایش برای ارزیابی اثر ضد انعقادی آپیکسابان توصیه نمی شود. تأثیر PCCها بر فارماکودینامیک اپیکسابان هیچ تجربه بالینی برای معکوس کردن خونریزی با استفاده از محصولات PCC 4 فاکتوری در افرادی که اپیکسابان دریافت کرده اند وجود ندارد. اثرات PCCهای 4 عاملی بر فارماکودینامیک آپیکسابان در افراد سالم مورد مطالعه قرار گرفت. پس از تجویز دوز آپیکسابان به حالت پایدار، پتانسیل ترومبین درون زا (ETP) 4 ساعت پس از شروع انفوزیون PCC 30 دقیقه ای، در مقایسه با 45 ساعت با دارونما، به سطح قبل از آپیکسابان بازگشت. میانگین سطوح ETP به افزایش ادامه داد و از سطوح پیش آپیکسابان فراتر رفت و به حداکثر (34٪ -51٪ افزایش نسبت به سطوح pre-apixaban) در 21 ساعت پس از شروع PCC رسید و در پایان مطالعه (69 ساعت پس از شروع PCC) بالا ماند (21٪ -27٪ افزایش). ارتباط بالینی این افزایش در ETP ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی فارماکودینامیک مطالعات تداخل دارویی فارماکودینامیک با آسپرین، کلوپیدوگرل، آسپرین و کلوپیدوگرل، پراسوگرل، انوکساپارین و ناپروکسن انجام شد. هیچ تداخل دارویی با آسپرین، کلوپیدوگرل یا پراسوگرل مشاهده نشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هنگامی که آپیکسابان با انوکساپارین یا ناپروکسن تجویز شد، 50 تا 60 درصد افزایش در فعالیت ضد FXa مشاهده شد. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی: فعالیت Anti-FXa تنظیم شده برای قرار گرفتن در معرض apixaban در گروه های عملکرد کلیوی مشابه بود. نارسایی کبدی: تغییرات در فعالیت ضد FXa در بیماران با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​و افراد سالم مشابه بود. با این حال، در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی، هیچ درک روشنی از تأثیر این درجه از اختلال عملکرد کبدی بر آبشار انعقادی و ارتباط آن با اثربخشی و خونریزی وجود ندارد. بیماران با نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفتند. الکتروفیزیولوژی قلب Apixaban هیچ تاثیری بر فاصله QTc در انسان در دوزهای تا 50 میلی گرم ندارد.

12.3 فارماکوکینتیک Apixaban فارماکوکینتیک خطی را با افزایش متناسب با دوز در مواجهه با دوزهای خوراکی تا 10 میلی گرم نشان می دهد. جذب فراهمی زیستی مطلق اپیکسابان تقریباً 50 درصد برای دوزهای تا 10 میلی گرم آپیکسابان است. غذا بر فراهمی زیستی اپیکسابان تأثیر نمی گذارد. حداکثر غلظت (C max) آپیکسابان 3 تا 4 ساعت پس از مصرف خوراکی آپیکسابان ظاهر می شود. در دوزهای ≥25 میلی گرم، آپیکسابان جذب محدود در انحلال را با کاهش فراهمی زیستی نشان می دهد. پس از تجویز خوراکی 10 میلی گرم آپیکسابان به صورت 2 قرص خرد شده 5 میلی گرمی معلق در 30 میلی لیتر آب، قرار گرفتن در معرض مشابه پس از تجویز خوراکی 2 قرص 5 میلی گرمی سالم بود. پس از تجویز خوراکی 10 میلی گرم آپیکسابان به عنوان 2 قرص خرد شده 5 میلی گرمی مخلوط با 30 گرم سس سیب، Cmax و AUC در مقایسه با تجویز 2 قرص 5 میلی گرمی سالم به ترتیب 20 و 16 درصد کمتر بود. پس از تجویز قرص له شده 5 میلی گرم آپیکسابان که در 60 میلی لیتر D5W تعلیق شده بود و از طریق لوله بینی معده تحویل داده شد، قرار گرفتن در معرض مشابه آنچه در سایر کارآزمایی های بالینی که شامل داوطلبان سالم دریافت یک دوز خوراکی 5 میلی گرم بود، مشابه بود. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما در انسان تقریباً 87٪ است. حجم توزیع (Vss) تقریباً 21 لیتر است. متابولیسم تقریباً 25 درصد از دوز خوراکی آپیکسابان در ادرار و مدفوع به عنوان متابولیت بازیابی می شود. Apixaban عمدتاً از طریق CYP3A4 با کمک های جزئی از CYP1A2، 2C8، 2C9، 2C19، و 2J2 متابولیزه می شود. O-demethylation و هیدروکسیلاسیون در نصفه 3-oxopiperidinyl سایت های اصلی تبدیل زیستی هستند. آپیکسابان بدون تغییر جزء اصلی مرتبط با دارو در پلاسمای انسان است. هیچ متابولیت فعال در گردش وجود ندارد. دفع آپیکسابان هم از طریق ادرار و هم از طریق مدفوع دفع می شود. دفع کلیوی حدود 27 درصد از کل کلیرانس را تشکیل می دهد. دفع صفراوی و مستقیم روده ای به دفع آپیکسابان در مدفوع کمک می کند. کلیرانس کلی Apixaban تقریباً 3.3 لیتر در ساعت و نیمه عمر ظاهری آن تقریباً 12 ساعت پس از مصرف خوراکی است. آپیکسابان سوبسترای پروتئین های انتقالی است: P-gp و پروتئین مقاوم به سرطان پستان. مطالعات تداخل دارویی در مطالعات آزمایشگاهی اپیکسابان در غلظت‌های به‌طور قابل‌توجهی بیشتر از مواجهه‌های درمانی، هیچ اثر بازدارنده‌ای بر فعالیت CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2D6، CYP3A4/5، یا CYP3A4/5، یا اثر CYP3A4/5، یا CYP19YP بر فعالیت CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A4/5 مشاهده شد. بنابراین انتظار نمی رود که آپیکسابان باعث تغییر کلیرانس متابولیک داروهایی که همزمان توسط این آنزیم ها متابولیزه می شوند را تغییر دهد. Apixaban یک مهار کننده قابل توجه P-gp نیست. اثرات داروهای مصرف همزمان بر فارماکوکینتیک آپیکسابان در شکل 2 خلاصه شده است [همچنین به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. شکل 2: تأثیر داروهای تجویز همزمان بر فارماکوکینتیک آپیکسابان در مطالعات اختصاصی انجام شده در افراد سالم، فاموتیدین، آتنولول، پراسوگرل و انوکساپارین به طور معنی داری فارماکوکینتیک آپیکسابان را تغییر ندادند. در مطالعات انجام شده بر روی افراد سالم، اپیکسابان به طور معنی داری فارماکوکینتیک دیگوکسین، ناپروکسن، آتنولول، پراسوگرل یا اسید استیل سالیسیلیک را تغییر نداد. شکل 2 جمعیت های خاص اثرات سطح نارسایی کلیوی، سن، وزن بدن، و سطح نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک اپیکسابان در شکل 3 خلاصه شده است. یافته‌های PK گزارش‌شده به دنبال تک دوز آپیکسابان پس از همودیالیز است. † نتایج منعکس کننده CrCl 15 میلی لیتر در دقیقه بر اساس تجزیه و تحلیل رگرسیون است. ‡ خطوط عمودی بریده بریده تغییرات فارماکوکینتیک را نشان می دهد که برای اطلاع رسانی توصیه های دوز مورد استفاده قرار گرفته است. § هیچ تنظیم دوز برای بیماران فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای توصیه نمی شود مگر اینکه حداقل 2 مورد از ویژگی های بیمار زیر (سن بیشتر یا مساوی 80 سال، وزن بدن کمتر یا مساوی 60 کیلوگرم، یا کراتینین سرم بیشتر یا مساوی 1.5 میلی گرم در دسی لیتر) وجود داشته باشد. جنسیت: مطالعه بر روی افراد سالم که فارماکوکینتیک را در مردان و زنان مقایسه کرد، تفاوت معناداری را نشان نداد. نژاد: نتایج در مطالعات فارماکوکینتیک در افراد عادی هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک آپیکسابان در میان افراد سفیدپوست / قفقازی، آسیایی و سیاه پوست / آمریکایی آفریقایی نشان نداد. هیچ تنظیم دوز بر اساس نژاد/قومیت مورد نیاز نیست. همودیالیز در افراد ESRD: مواجهه سیستمیک با آپیکسابان که به صورت یک دوز 5 میلی گرمی در افراد ESRD تجویز می شود، بلافاصله پس از اتمام یک جلسه 4 ساعته همودیالیز (پس از دیالیز) در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی 36 درصد بیشتر است (شکل 3). مواجهه سیستمیک با آپیکسابان که 2 ساعت قبل از یک جلسه 4 ساعته همودیالیز با سرعت جریان دیالیز 500 میلی لیتر در دقیقه و سرعت جریان خون در محدوده 350 تا 500 میلی لیتر در دقیقه تجویز می شود، 17 درصد بیشتر از افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی است. کلیرانس دیالیز آپیکسابان تقریباً 18 میلی لیتر در دقیقه است. قرار گرفتن در معرض سیستمیک آپیکسابان در دیالیز در مقایسه با دیالیز 14 درصد کمتر است. اتصال پروتئین بین افراد سالم و افراد سالم ESRD در طول دوره های دیالیز و خارج از دیالیز مشابه بود (92-94%). O:\E-Submissions\PBO\PRODUCTS\Eliquis 202155\08. دوز PAS ESRD\01. Orig Submission\Source\eliquis-pkplot-pop-fig3.jpg

Apixaban demonstrates linear pharmacokinetics with dose-proportional increases in exposure for oral doses up to 10 mg. Absorption The absolute bioavailability of apixaban is approximately 50% for doses up to 10 mg of apixaban. Food does not affect the bioavailability of apixaban. Maximum concentrations (C max ) of apixaban appear 3 to 4 hours after oral administration of apixaban. At doses ≥25 mg, apixaban displays dissolution-limited absorption with decreased bioavailability. Following oral administration of 10 mg of apixaban as 2 crushed 5 mg tablets suspended in 30 mL of water, exposure was similar to that after oral administration of 2 intact 5 mg tablets. Following oral administration of 10 mg of apixaban as 2 crushed 5 mg tablets mixed with 30 g of applesauce, the C max and AUC were 20% and 16% lower, respectively, when compared to administration of 2 intact 5 mg tablets. Following administration of a crushed 5 mg apixaban tablet that was suspended in 60 mL D5W and delivered through a nasogastric tube, exposure was similar to that seen in other clinical trials involving healthy volunteers receiving a single oral 5 mg tablet dose. Distribution Plasma protein binding in humans is approximately 87%. The volume of distribution (Vss) is approximately 21 liters. Metabolism Approximately 25% of an orally administered apixaban dose is recovered in urine and feces as metabolites. Apixaban is metabolized mainly via CYP3A4 with minor contributions from CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, and 2J2. O-demethylation and hydroxylation at the 3-oxopiperidinyl moiety are the major sites of biotransformation. Unchanged apixaban is the major drug-related component in human plasma; there are no active circulating metabolites. Elimination Apixaban is eliminated in both urine and feces. Renal excretion accounts for about 27% of total clearance. Biliary and direct intestinal excretion contributes to elimination of apixaban in the feces. Apixaban has a total clearance of approximately 3.3 L/hour and an apparent half-life of approximately 12 hours following oral administration. Apixaban is a substrate of transport proteins: P-gp and breast cancer resistance protein. Drug Interaction Studies In in vitro apixaban studies at concentrations significantly greater than therapeutic exposures, no inhibitory effect on the activity of CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5, or CYP2C19, nor induction effect on the activity of CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4/5 were observed. Therefore, apixaban is not expected to alter the metabolic clearance of co-administered drugs that are metabolized by these enzymes. Apixaban is not a significant inhibitor of P-gp. The effects of co-administered drugs on the pharmacokinetics of apixaban are summarized in Figure 2 [see also Warnings and Precautions (5.2) and Drug Interactions (7) ] . Figure 2: Effect of Co-administered Drugs on the Pharmacokinetics of Apixaban In dedicated studies conducted in healthy subjects, famotidine, atenolol, prasugrel, and enoxaparin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of apixaban. In studies conducted in healthy subjects, apixaban did not meaningfully alter the pharmacokinetics of digoxin, naproxen, atenolol, prasugrel, or acetylsalicylic acid. Figure 2 Specific Populations The effects of level of renal impairment, age, body weight, and level of hepatic impairment on the pharmacokinetics of apixaban are summarized in Figure 3. Figure 3: Effect of Specific Populations on the Pharmacokinetics of Apixaban * ESRD subjects treated with intermittent hemodialysis; reported PK findings are following single dose of apixaban post hemodialysis. † Results reflect CrCl of 15 mL/min based on regression analysis. ‡ Dashed vertical lines illustrate pharmacokinetic changes that were used to inform dosing recommendations. § No dose adjustment is recommended for nonvalvular atrial fibrillation patients unless at least 2 of the following patient characteristics (age greater than or equal to 80 years, body weight less than or equal to 60 kg, or serum creatinine greater than or equal to 1.5 mg/dL) are present. Gender: A study in healthy subjects comparing the pharmacokinetics in males and females showed no meaningful difference. Race: The results across pharmacokinetic studies in normal subjects showed no differences in apixaban pharmacokinetics among White/Caucasian, Asian, and Black/African American subjects. No dose adjustment is required based on race/ethnicity. Hemodialysis in ESRD subjects: Systemic exposure to apixaban administered as a single 5 mg dose in ESRD subjects dosed immediately after the completion of a 4-hour hemodialysis session (post-dialysis) is 36% higher when compared to subjects with normal renal function (Figure 3). The systemic exposure to apixaban administered 2 hours prior to a 4-hour hemodialysis session with a dialysate flow rate of 500 mL/min and a blood flow rate in the range of 350 to 500 mL/min is 17% higher compared to those with normal renal function. The dialysis clearance of apixaban is approximately 18 mL/min. The systemic exposure of apixaban is 14% lower on dialysis when compared to not on dialysis. Protein binding was similar (92%-94%) between healthy controls and ESRD subjects during the on-dialysis and off-dialysis periods. O:\E-Submissions\PBO\PRODUCTS\Eliquis 202155\08. PAS ESRD Dosing\01. Orig Submission\Source\eliquis-pkplot-pop-fig3.jpg

Absorption The absolute bioavailability of apixaban is approximately 50% for doses up to 10 mg of apixaban. Food does not affect the bioavailability of apixaban. Maximum concentrations (C max ) of apixaban appear 3 to 4 hours after oral administration of apixaban. At doses ≥25 mg, apixaban displays dissolution-limited absorption with decreased bioavailability. Following oral administration of 10 mg of apixaban as 2 crushed 5 mg tablets suspended in 30 mL of water, exposure was similar to that after oral administration of 2 intact 5 mg tablets. Following oral administration of 10 mg of apixaban as 2 crushed 5 mg tablets mixed with 30 g of applesauce, the C max and AUC were 20% and 16% lower, respectively, when compared to administration of 2 intact 5 mg tablets. Following administration of a crushed 5 mg apixaban tablet that was suspended in 60 mL D5W and delivered through a nasogastric tube, exposure was similar to that seen in other clinical trials involving healthy volunteers receiving a single oral 5 mg tablet dose.

Distribution Plasma protein binding in humans is approximately 87%. The volume of distribution (Vss) is approximately 21 liters.

Metabolism Approximately 25% of an orally administered apixaban dose is recovered in urine and feces as metabolites. Apixaban is metabolized mainly via CYP3A4 with minor contributions from CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, and 2J2. O-demethylation and hydroxylation at the 3-oxopiperidinyl moiety are the major sites of biotransformation. Unchanged apixaban is the major drug-related component in human plasma; there are no active circulating metabolites.

Elimination Apixaban is eliminated in both urine and feces. Renal excretion accounts for about 27% of total clearance. Biliary and direct intestinal excretion contributes to elimination of apixaban in the feces. Apixaban has a total clearance of approximately 3.3 L/hour and an apparent half-life of approximately 12 hours following oral administration. Apixaban is a substrate of transport proteins: P-gp and breast cancer resistance protein.

Drug Interaction Studies In in vitro apixaban studies at concentrations significantly greater than therapeutic exposures, no inhibitory effect on the activity of CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5, or CYP2C19, nor induction effect on the activity of CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4/5 were observed. Therefore, apixaban is not expected to alter the metabolic clearance of co-administered drugs that are metabolized by these enzymes. Apixaban is not a significant inhibitor of P-gp. The effects of co-administered drugs on the pharmacokinetics of apixaban are summarized in Figure 2 [see also Warnings and Precautions (5.2) and Drug Interactions (7) ] . Figure 2: Effect of Co-administered Drugs on the Pharmacokinetics of Apixaban In dedicated studies conducted in healthy subjects, famotidine, atenolol, prasugrel, and enoxaparin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of apixaban. In studies conducted in healthy subjects, apixaban did not meaningfully alter the pharmacokinetics of digoxin, naproxen, atenolol, prasugrel, or acetylsalicylic acid. Figure 2

Specific Populations The effects of level of renal impairment, age, body weight, and level of hepatic impairment on the pharmacokinetics of apixaban are summarized in Figure 3. Figure 3: Effect of Specific Populations on the Pharmacokinetics of Apixaban * ESRD subjects treated with intermittent hemodialysis; reported PK findings are following single dose of apixaban post hemodialysis. † Results reflect CrCl of 15 mL/min based on regression analysis. ‡ Dashed vertical lines illustrate pharmacokinetic changes that were used to inform dosing recommendations. § No dose adjustment is recommended for nonvalvular atrial fibrillation patients unless at least 2 of the following patient characteristics (age greater than or equal to 80 years, body weight less than or equal to 60 kg, or serum creatinine greater than or equal to 1.5 mg/dL) are present. Gender: A study in healthy subjects comparing the pharmacokinetics in males and females showed no meaningful difference. Race: The results across pharmacokinetic studies in normal subjects showed no differences in apixaban pharmacokinetics among White/Caucasian, Asian, and Black/African American subjects. No dose adjustment is required based on race/ethnicity. Hemodialysis in ESRD subjects: Systemic exposure to apixaban administered as a single 5 mg dose in ESRD subjects dosed immediately after the completion of a 4-hour hemodialysis session (post-dialysis) is 36% higher when compared to subjects with normal renal function (Figure 3). The systemic exposure to apixaban administered 2 hours prior to a 4-hour hemodialysis session with a dialysate flow rate of 500 mL/min and a blood flow rate in the range of 350 to 500 mL/min is 17% higher compared to those with normal renal function. The dialysis clearance of apixaban is approximately 18 mL/min. The systemic exposure of apixaban is 14% lower on dialysis when compared to not on dialysis. Protein binding was similar (92%-94%) between healthy controls and ESRD subjects during the on-dialysis and off-dialysis periods. O:\E-Submissions\PBO\PRODUCTS\Eliquis 202155\08. PAS ESRD Dosing\01. Orig Submission\Source\eliquis-pkplot-pop-fig3.jpg