آپومورفین هیدروکلراید

فقط برای استفاده زیر جلدی (2.1) همیشه دوز آپومورفین هیدروکلراید را در میلی لیتر بیان کنید تا خطاهای دوز به حداقل برسد (2.1) دوز شروع آپومورفین هیدروکلراید 0.2 میلی لیتر (2 میلی گرم) است. اولین دوز را تحت نظارت پزشکی تجویز کنید. دوز را به میزان اثر و تحمل تعیین کنید. حداکثر دوز توصیه شده 0.6 میلی لیتر (2.3) است. درمان با یک ضد استفراغ همزمان، به عنوان مثال، تری متو بنزامید، توصیه می شود که 3 روز قبل از اولین دوز آپومورفین هیدروکلراید شروع شود. درمان با تری متو بنزامید فقط باید تا زمانی که برای کنترل تهوع و استفراغ لازم است ادامه یابد و معمولاً نباید بیش از دو ماه (2.2، 5.2، 6.1، 17) ادامه یابد. (2.4، 8.6، 12.3)

2.1 دستورالعمل های تجویز مهم آپومورفین هیدروکلراید فقط برای تجویز زیر جلدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] و فقط با یک قلم APOKYN ® چند دوز با کارتریج های ارائه شده نشان داده شده است. قلم APOKYN ® به طور جداگانه توسط سازنده دیگری عرضه می شود. دوز اولیه و تیتراسیون دوز باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی انجام شود. فشار خون و نبض باید در حالت خوابیده و ایستاده قبل و بعد از مصرف اندازه گیری شود. در صورتی که یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تشخیص دهد که مناسب است، یک مراقب یا بیمار ممکن است آپومورفین هیدروکلراید را تجویز کند. به بیماران دستور دهید دستورالعمل‌های ارائه شده در دستورالعمل‌های استفاده از بیماران را دنبال کنند. از آنجایی که قلم APOKYN ® دارای علائم برحسب میلی لیتر (mL) است، دوز تجویز شده آپومورفین هیدروکلراید باید بر حسب میلی لیتر بیان شود تا از سردرگمی جلوگیری شود. قبل از تجویز، محصول دارویی آپومورفین هیدروکلراید را از طریق پنجره مشاهده از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. محلول در صورت تغییر رنگ (باید بی رنگ) یا کدر یا در صورت وجود ذرات خارجی نباید استفاده شود. محل تزریق را بچرخانید و از تکنیک آسپتیک مناسب استفاده کنید [به نحوه تهیه/ذخیره و نگهداری (16) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

2.2 پیش دارو و داروی همزمان به دلیل بروز بالای تهوع و استفراغ با درمان آپومورفین هیدروکلراید، یک ضد استفراغ، به عنوان مثال، تری متو بنزامید 300 میلی گرم سه بار در روز، باید 3 روز قبل از دوز اولیه آپومورفین هیدروکلراید شروع شود. درمان با تری متو بنزامید فقط باید تا زمانی که برای کنترل تهوع و استفراغ لازم باشد و معمولاً بیش از دو ماه پس از شروع درمان با آپومورفین هیدروکلراید ادامه یابد، زیرا تری متو بنزامید باعث افزایش بروز خواب‌آلودگی، سرگیجه و افتادن در بیماران تحت درمان با آپومورفین هیدروکلراید می‌شود (5). بر اساس گزارش‌های افت فشار خون شدید و از دست دادن هوشیاری هنگام تجویز آپومورفین با اندانسترون، استفاده همزمان آپومورفین با داروهای کلاس آنتاگونیست 5HT 3 شامل داروهای ضد استفراغ (به عنوان مثال، اندانسترون، گرانیسترون، دولاسترون، پالونسترون) و آلوسترون (4) Contraindicanted هستند.

2.3 اطلاعات دوز دوز شروع توصیه شده آپومورفین هیدروکلراید 0.2 میلی لیتر (2 میلی گرم) است. بر اساس اثربخشی و تحمل، تا حداکثر دوز توصیه شده 0.6 میلی لیتر (6 میلی گرم) تیتر کنید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. هیچ شواهدی از کارآزمایی‌های کنترل‌شده وجود ندارد که نشان دهد دوزهای بیشتر از 0.6 میلی‌لیتر (6 میلی‌گرم) تأثیر بیشتری داشته است و بنابراین، دوزهای فردی بالای 0.6 میلی‌لیتر (6 میلی‌گرم) توصیه نمی‌شود. میانگین فرکانس دوز در برنامه توسعه 3 بار در روز بود. تجربه محدودی با دوزهای منفرد بیش از 0.6 میلی لیتر (6 میلی گرم)، دوز بیش از 5 بار در روز و با دوزهای روزانه کل بیش از 2 میلی لیتر (20 میلی گرم) وجود دارد. زمانی که بیماران در حالت "خاموش" هستند، دوز را شروع کنید. دوز اولیه باید یک دوز آزمایشی 0.2 میلی لیتر (2 میلی گرم) در محیطی باشد که پرسنل پزشکی بتوانند فشار خون و نبض را از نزدیک کنترل کنند. فشار خون و نبض در حالت خوابیده و ایستاده باید قبل از مصرف دارو و در 20 دقیقه، 40 دقیقه و 60 دقیقه پس از مصرف دوز (و بعد از 60 دقیقه، در صورت وجود افت فشار خون در دقیقه 60) بررسی شود. بیمارانی که در پاسخ به این دوز آزمایشی آپومورفین هیدروکلراید دچار افت فشار خون ارتواستاتیک قابل توجه بالینی می شوند، نباید کاندیدای درمان با آپومورفین هیدروکلراید باشند. اگر بیمار دوز 0.2 میلی‌لیتری (2 میلی‌گرم) را تحمل کند و به اندازه کافی پاسخ دهد، دوز شروع باید 0.2 میلی‌لیتر (2 میلی‌گرم) باشد که بر اساس نیاز برای درمان دوره‌های «خاموش» تکرار شونده استفاده شود. در صورت نیاز، دوز را می توان با افزایش 0.1 میلی لیتر (1 میلی گرم) هر چند روز به صورت سرپایی افزایش داد. اصل کلی هدایت کننده دوز بعدی (به تفصیل در زیر توضیح داده شده است) تعیین این است که بیمار نیاز دارد و می تواند دوز تست بالاتر، 0.3 میلی لیتر یا 0.4 میلی لیتر (به ترتیب 3 یا 4 میلی گرم) را تحت نظارت دقیق پزشکی تحمل کند. ممکن است آزمایشی از دوز سرپایی (به صورت دوره‌ای ارزیابی اثربخشی و تحمل‌پذیری)، با استفاده از دوز 0.1 میلی‌لیتر (1 میلی‌گرم) کمتر از دوز آزمایشی قابل تحمل، دنبال شود. اگر بیمار دوز آزمایشی 0.2 میلی‌لیتر (2 میلی‌گرم) را تحمل کند اما به اندازه کافی پاسخ ندهد، ممکن است دوز 0.4 میلی‌لیتر (4 میلی‌گرم) تحت نظارت پزشکی، حداقل 2 ساعت پس از دوز آزمایش اولیه، در دوره «خاموش» مشاهده‌شده بعدی تجویز شود. اگر بیمار دوز آزمایشی 0.4 میلی‌لیتر (4 میلی‌گرم) را تحمل کند و به آن پاسخ دهد، دوز اولیه نگهدارنده باید 0.3 میلی‌لیتر (3 میلی‌گرم) باشد که بر اساس نیاز برای درمان دوره‌های «خاموش» تکرار شونده به‌عنوان سرپایی استفاده شود. در صورت نیاز، دوز را می توان با افزایش 0.1 میلی لیتر (1 میلی گرم) هر چند روز به صورت سرپایی افزایش داد. اگر بیمار دوز آزمایشی 0.4 میلی‌لیتر (4 میلی‌گرم) را تحمل نکند، ممکن است دوز آزمایشی 0.3 میلی‌لیتر (3 میلی‌گرم) در طی یک دوره «خاموش» جداگانه تحت نظارت پزشکی، حداقل 2 ساعت پس از دوز قبلی تجویز شود. اگر بیمار دوز آزمایشی 0.3 میلی‌لیتر (3 میلی‌گرم) را تحمل کند، دوز نگهدارنده اولیه باید 0.2 میلی‌لیتر (2 میلی‌گرم) باشد که بر اساس نیاز برای درمان دوره‌های «خاموش» موجود استفاده شود. در صورت نیاز، و دوز 0.2 میلی‌لیتر (2 میلی‌گرم) قابل تحمل است، پس از چند روز می‌توان دوز را به 0.3 میلی‌لیتر (3 میلی‌گرم) افزایش داد. در چنین بیمار، دوز معمولاً نباید به 0.4 میلی لیتر (4 میلی گرم) به صورت سرپایی افزایش یابد.

2.4 دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط، دوز آزمایشی و دوز شروع باید به 0.1 میلی لیتر (1 میلی گرم) کاهش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

2.5 درمان مجدد و وقفه در درمان اگر یک دوز واحد آپومورفین هیدروکلراید برای یک دوره "خاموش" خاص بی اثر باشد، دوز دوم نباید برای آن قسمت "خاموش" داده شود. اثربخشی ایمنی تجویز دوز دوم برای یک دوره "خاموش" به طور سیستماتیک مطالعه نشده است. دوز تکراری آپومورفین هیدروکلراید را زودتر از 2 ساعت پس از آخرین دوز تجویز نکنید. بیمارانی که بیش از یک هفته وقفه در درمان دارند باید با دوز 0.2 میلی‌لیتر (2 میلی‌گرم) مجدداً شروع شوند و به تدریج برای تأثیر و تحمل تیتر شوند.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی فقط برای استفاده زیر جلدی. تشکیل ترومبوز و آمبولی ریه به دنبال تزریق داخل وریدی آپومورفین هیدروکلراید (5.1) به خواب رفتن در طول فعالیت های روزمره زندگی، و خواب آلودگی در روز ممکن است رخ دهد (5.3) سنکوپ و افت فشار خون/افت فشار خون ارتواستاتیک ممکن است رخ دهد (5.4) 5.6) ممکن است باعث دیسکینزی یا تشدید دیسکینزی از قبل موجود (5.7) ممکن است باعث ایجاد مشکلاتی در کنترل تکانه و رفتارهای تکانشی شود (5.8) ممکن است باعث حوادث عروق کرونر شود (5.9) ممکن است QTc را طولانی کند و باعث پیچ خوردگی یا مرگ ناگهانی شود (5.10)

5.1 عوارض جانبی جدی پس از تزریق داخل وریدی به دنبال تزریق داخل وریدی آپومورفین هیدروکلراید، واکنش های جانبی جدی از جمله تشکیل ترومبوز و آمبولی ریوی به دلیل تبلور داخل وریدی آپومورفین رخ داده است. در نتیجه، آپومورفین هیدروکلراید نباید به صورت داخل وریدی تجویز شود.

5.2 تهوع و استفراغ آپومورفین هیدروکلراید در صورت تجویز در دوزهای توصیه شده باعث تهوع و استفراغ شدید می شود. به همین دلیل، در مطالعات بالینی داخلی، 98٪ از همه بیماران با تری متو بنزامید، یک داروی ضد استفراغ، به مدت سه روز قبل از ثبت نام در مطالعه، پیش دارو شدند و سپس تشویق شدند که تری متو بنزامید را حداقل به مدت 6 هفته ادامه دهند. حتی با استفاده همزمان از تری متو بنزامید در مطالعات بالینی، 31% و 11% از بیماران تحت درمان با آپومورفین هیدروکلراید به ترتیب تهوع و استفراغ داشتند و 3% و 2% از بیماران به دلیل تهوع و استفراغ به ترتیب مصرف آپومورفین هیدروکلراید را قطع کردند. از بین 522 بیمار تحت درمان، 262 نفر (50%) تری متو بنزامید را در حالی که آپومورفین هیدروکلراید را ادامه می دادند، قطع کردند. میانگین زمان قطع تری متو بنزامید حدود 2 ماه (محدوده: 1 روز تا 33 ماه) بود. برای 262 بیمار که تری متو بنزامید را قطع کردند، 249 بیمار آپومورفین را بدون تری متو بنزامید برای یک دوره پیگیری که به طور متوسط ​​1 سال بود (محدوده: 0 سال تا 3 سال) ادامه دادند. اثر تری متو بنزامید بر کاهش تهوع و استفراغ در طول درمان با آپومورفین هیدروکلراید در یک مطالعه 12 هفته ای کنترل شده با دارونما در 194 بیمار مورد بررسی قرار گرفت. این مطالعه نشان می دهد که تری متو بنزامید بروز تهوع و استفراغ را در طی 4 هفته اول درمان با آپومورفین هیدروکلراید کاهش می دهد ( بروز تهوع و استفراغ 43 درصد در مقابل تری متو بنزامید در مقابل. 59٪ در دارونما). با این حال، در طول دوره 12 هفته ای، در مقایسه با دارونما، بیماران تحت درمان با تری متو بنزامید، بروز خواب آلودگی (19٪ برای تری متو بنزامید در مقابل 12٪ برای دارونما)، سرگیجه (14٪ برای تری متو بنزامید در مقابل 8٪ برای دارونما) و vsmethobenzami (8٪) برای دارونما (8٪) بیشتر بود. بنابراین، فواید درمان با تری متو بنزامید باید با خطر آن عوارض جانبی متعادل شود، و درمان با تری متو بنزامید باید فقط تا زمانی که برای کنترل تهوع و استفراغ لازم است ادامه یابد و معمولاً بیش از دو ماه بیشتر نباشد. توانایی داروهای ضد استفراغ همزمان (غیر از تری متو بنزامید) مورد مطالعه قرار نگرفته است. داروهای ضد استفراغ با اثرات ضد دوپامینرژیک (مانند هالوپریدول، کلرپرومازین، پرومتازین، پروکلروپرازین، متاکلوپرامید) پتانسیل تشدید علائم را در بیماران مبتلا به پارکینسون دارند و باید از مصرف آنها اجتناب شود.

5.3 به خواب رفتن در طول فعالیت های زندگی روزانه و خواب آلودگی گزارش هایی در ادبیات مربوط به بیماران تحت درمان با تزریق زیر جلدی آپومورفین هیدروکلراید وجود دارد که به طور ناگهانی بدون هشدار قبلی در مورد خواب آلودگی در حالی که مشغول فعالیت های روزمره بودند به خواب رفتند. خواب‌آلودگی معمولاً با آپومورفین هیدروکلراید مرتبط است، و گزارش شده است که به خواب رفتن در حین انجام فعالیت‌های روزمره همیشه در شرایطی از خواب‌آلودگی از قبل وجود دارد، حتی اگر بیماران چنین سابقه‌ای را ارائه ندهند. خواب آلودگی در 35 درصد از بیماران تحت درمان با آپومورفین هیدروکلراید و در هیچ یک از بیماران گروه دارونما گزارش شد. تجویزکنندگان باید بیماران را از نظر خواب‌آلودگی یا خواب‌آلودگی مجدداً ارزیابی کنند، به‌ویژه که برخی از رویدادها پس از شروع درمان رخ می‌دهند. پزشکان تجویز کننده همچنین باید توجه داشته باشند که بیماران ممکن است خواب آلودگی یا خواب آلودگی را تا زمانی که مستقیماً در مورد خواب‌آلودگی یا خواب‌آلودگی در طول فعالیت‌های خاص مورد سؤال قرار نگیرند، تأیید نکنند. قبل از شروع درمان با آپومورفین هیدروکلراید، بیماران را در مورد خطر خواب آلودگی راهنمایی کنید و از آنها در مورد عواملی که می توانند خطر ابتلا به آپومورفین هیدروکلراید را افزایش دهند، مانند داروهای آرامبخش همزمان و وجود اختلالات خواب، بپرسید. اگر بیمار در طول روز دچار خواب‌آلودگی قابل توجهی شود یا در طول فعالیت‌هایی که نیاز به مشارکت فعال دارند (مانند مکالمه، غذا خوردن و غیره) به خواب می‌رود، آپومورفین هیدروکلراید معمولاً باید قطع شود. اگر تصمیم به ادامه آپومورفین هیدروکلراید گرفته شود، باید به بیماران توصیه شود که رانندگی نکنند و از سایر فعالیت های بالقوه خطرناک اجتناب کنند. اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا کاهش دوز باعث از بین رفتن دوره‌های به خواب رفتن در حین انجام فعالیت‌های روزمره می‌شود یا خیر وجود ندارد.

5.4 سنکوپ / هیپوتانسیون / هیپوتانسیون ارتواستاتیک در مطالعات بالینی، تقریباً 2٪ از بیماران تحت درمان با آپومورفین هیدروکلراید سنکوپ را تجربه کردند. آگونیست های دوپامین، از جمله آپومورفین هیدروکلراید، ممکن است در هر زمانی، به ویژه در طول افزایش دوز، افت فشار خون ارتواستاتیک ایجاد کنند. بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون نیز ممکن است توانایی پاسخگویی به چالش ارتواستاتیک را مختل کنند. به این دلایل، بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون که با آگونیست‌های دوپامینرژیک درمان می‌شوند، معمولاً به نظارت دقیق برای علائم و نشانه‌های افت فشار خون ارتواستاتیک، به‌ویژه در هنگام افزایش دوز، نیاز دارند و باید از این خطر مطلع شوند. بیمارانی که تحت تیتراسیون آپومورفین هیدروکلراید قرار می گرفتند، در زمان های مختلف پس از دوز در مطب، افزایش بروز (از 4٪ قبل از دوز به 18٪ پس از دوز) هیپوتانسیون ارتواستاتیک سیستولیک (کاهش ≥ 20 میلی متر جیوه) را نشان دادند. تعداد کمی از بیماران پس از تزریق زیر جلدی آپومورفین دچار افت فشار خون شدید سیستولیک ارتواستاتیک (کاهش ≥ 30 میلی متر جیوه و فشار خون سیستولیک ≤ 90 میلی متر جیوه) شدند. در کارآزمایی‌های بالینی آپومورفین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون پیشرفته، 59 نفر از 550 بیمار (11%) دارای افت فشار خون ارتواستاتیک، افت فشار خون و/یا سنکوپ بودند. این رویدادها در 4 بیمار (<1%) جدی در نظر گرفته شد و در 10 بیمار (2%) منجر به قطع آپومورفین هیدروکلراید شد. این حوادث هم با دوز اولیه و هم در طول درمان طولانی مدت رخ می دهد. اینکه آیا افت فشار خون در سایر عوارض جانبی قابل توجه دیده شده (مثلاً زمین خوردن) نقش داشته است یا خیر، ناشناخته است. آپومورفین هیدروکلراید باعث کاهش وابسته به دوز در فشار خون سیستولیک (SBP) و دیاستولیک (DBP) می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. در یک مطالعه بر روی افراد سالم، اثر کاهش فشار خون آپومورفین هیدروکلراید بر فشار خون سیستولیک و دیاستولیک با مصرف همزمان الکل یا نیتروگلیسیرین زیر زبانی (0.4 میلی گرم) تشدید شد. بیماران باید هنگام استفاده از آپومورفین هیدروکلراید از الکل اجتناب کنند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. بیمارانی که آپومورفین هیدروکلراید مصرف می کنند باید قبل و بعد از مصرف نیتروگلیسیرین زیر زبانی دراز بکشند. سایر داروهای گشادکننده عروق و ضد فشار خون نیز ممکن است اثرات کاهش فشار خون آپومورفین هیدروکلراید را افزایش دهند. در بیمارانی که آپومورفین هیدروکلراید همراه با داروهای ضد فشار خون یا گشادکننده عروق مصرف می کنند، فشار خون را از نظر افت فشار خون و افت فشار خون ارتواستاتیک کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7.2، 7.3) مراجعه کنید].

5.5 سقوط بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون (PD) به دلیل بی ثباتی وضعیتی زمینه ای، ناپایداری احتمالی اتونومیک و سنکوپ ناشی از اثرات کاهش فشار خون داروهای مورد استفاده برای درمان PD در معرض خطر افتادن هستند. آپومورفین هیدروکلراید زیر جلدی ممکن است خطر زمین خوردن را با کاهش همزمان فشار خون و تغییر تحرک افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی، 30 درصد از بیماران حوادثی داشتند که می‌توانستند به طور منطقی زمین خوردن در نظر گرفته شوند و حدود 5 درصد از بیماران سقوط‌هایی داشتند که جدی تلقی می‌شد.

5.6 توهمات / رفتار شبه سایکوتیک در مطالعات بالینی، 14 درصد از بیماران تحت درمان با آپومورفین هیدروکلراید توهم گزارش شده است. در یک مطالعه تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، توهم یا گیجی در 10٪ از بیماران تحت درمان با آپومورفین هیدروکلراید و 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. توهمات منجر به قطع آپومورفین هیدروکلراید در 1% از بیماران شد. گزارش‌های پس از بازاریابی نشان می‌دهد که بیماران ممکن است وضعیت روانی و تغییرات رفتاری جدید یا بدتری را تجربه کنند، که ممکن است شدید باشد، از جمله رفتارهای روان‌پریشی پس از شروع یا افزایش دوز آپومورفین هیدروکلراید. سایر داروهایی که برای بهبود علائم بیماری پارکینسون تجویز می شوند، می توانند اثرات مشابهی بر تفکر و رفتار داشته باشند. این تفکر و رفتار غیرعادی می تواند شامل یک یا چند تظاهرات مختلف از جمله افکار پارانوئید، هذیان، توهم، سردرگمی، سرگردانی، رفتار پرخاشگرانه، بی قراری و هذیان باشد. بیماران مبتلا به اختلال روانپریشی عمده معمولاً نباید با آپومورفین هیدروکلراید درمان شوند زیرا خطر تشدید روانپریشی وجود دارد. علاوه بر این، برخی از داروهای مورد استفاده برای درمان روان پریشی ممکن است علائم بیماری پارکینسون را تشدید کند و ممکن است اثربخشی آپومورفین هیدروکلراید را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

5.7 دیسکینزی ها آپومورفین هیدروکلراید ممکن است باعث دیسکینزی یا تشدید دیسکینزی از قبل موجود شود. در مطالعات بالینی، دیسکینزی یا بدتر شدن دیسکینزی در 24 درصد بیماران گزارش شده است. به طور کلی، 2٪ از بیماران تحت درمان با آپومورفین هیدروکلراید از مطالعات به دلیل دیسکینزی کناره گیری کردند.

5.8 کنترل تکانه/رفتارهای اجباری گزارش‌های موردی نشان می‌دهد که بیماران می‌توانند تمایل شدید به قمار، افزایش میل جنسی، میل شدید برای خرج کردن پول غیرقابل کنترل، و سایر هوس‌های شدید و ناتوانی در کنترل این تمایلات را در حین مصرف یک یا چند دارو، از جمله آپومورفین، که هیدروکلونید مرکزی مصرف می‌کنند، تجربه کنند. for the treatment of Parkinson's disease. در برخی موارد، اگرچه نه همه، این اصرارها با کاهش دوز یا قطع دارو متوقف شده است. از آنجایی که بیماران ممکن است این رفتارها را غیرطبیعی تشخیص ندهند، برای تجویزکنندگان مهم است که در حین درمان با آپومورفین هیدروکلراید، به طور خاص از بیماران یا مراقبان آنها در مورد ایجاد میل جدید یا افزایش یافته به قمار، تمایلات جنسی، هزینه های کنترل نشده یا سایر تمایلات بپرسند. اگر بیمار در حین مصرف آپومورفین هیدروکلراید دچار چنین تمایلاتی شد، پزشکان باید کاهش دوز یا قطع دارو را در نظر بگیرند.

5.9 حوادث عروق کرونر در مطالعات بالینی، 4 درصد از بیماران تحت درمان با آپومورفین هیدروکلراید، آنژین صدری، انفارکتوس میوکارد، ایست قلبی و/یا مرگ ناگهانی را تجربه کردند. برخی از موارد آنژین و انفارکتوس میوکارد در مجاورت دوز آپومورفین هیدروکلراید (در عرض 2 ساعت) رخ داده است، در حالی که موارد دیگر ایست قلبی و مرگ ناگهانی در زمان هایی غیرمرتبط با دوز مشاهده شده است. نشان داده شده است که آپومورفین هیدروکلراید فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در حالت استراحت را کاهش می دهد و ممکن است پتانسیل تشدید ایسکمی کرونری (و مغزی) را در بیماران مبتلا به بیماری های شناخته شده قلبی عروقی و عروقی مغز داشته باشد. اگر بیماران علائم و نشانه های ایسکمی کرونری یا مغزی را نشان دهند، تجویز کنندگان باید مصرف مداوم آپومورفین هیدروکلراید را مجدداً ارزیابی کنند.

5.10 طولانی شدن QTc و پتانسیل برای اثرات پروآریتیمی، طولانی شدن فاصله QTc وابسته به دوز پس از قرار گرفتن در معرض آپومورفین مشابه آنچه با دوزهای درمانی آپومورفین هیدروکلراید حاصل می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید] وجود دارد. دوزهای بیشتر از 6 میلی گرم مزایای بالینی اضافی ایجاد نمی کنند و توصیه نمی شوند. داروهایی که فاصله QTc را طولانی می کنند با تورساد د پوینت و مرگ ناگهانی مرتبط هستند. ارتباط طولانی شدن QTc با تورساد د پویتس برای افزایش‌های بزرگ‌تر (20 میلی‌ثانیه و بیشتر) واضح‌تر است، اما این امکان وجود دارد که طولانی‌شدن QTc کوچک‌تر نیز ممکن است خطر را افزایش دهد یا در افراد مستعد افزایش دهد، مانند افرادی که هیپوکالمی، هیپومنیزیمی، برادی کاردی، استفاده همزمان از سایر داروهایی که فاصله ژنتیکی، یا QT را طولانی‌تر می‌کنند. مادرزادی طولانی شدن فاصله QT). اگرچه تورساد د پوینتز در ارتباط با استفاده از آپومورفین هیدروکلراید در دوزهای توصیه شده در مطالعات بالینی مشاهده نشده است، تجربه برای رد افزایش خطر بسیار محدود است. تپش قلب و سنکوپ ممکن است نشان دهنده وقوع یک دوره تورساد د پوینت باشد. خطرات و مزایای درمان با آپومورفین هیدروکلراید باید قبل از شروع درمان با آپومورفین هیدروکلراید در بیمارانی که فاکتورهای خطر QTc طولانی مدت دارند در نظر گرفته شود.

5.11 هیپرپیرکسی و گیجی ترک-اضطراری یک مجموعه علائم شبیه به سندرم بدخیم نورولپتیک (که با درجه حرارت بالا، سفتی عضلانی، تغییر هوشیاری و بی‌ثباتی اتونوم مشخص می‌شود)، بدون علت آشکار دیگر، در ارتباط با درمان سریع، کاهش دوز یا کاهش سریع دوز، ترک گزارش شده است.

5.12 حساسیت مفرط واکنش‌های حساسیت مفرط/آلرژیک که با کهیر، بثورات پوستی، خارش و/یا تظاهرات مختلف آنژیوادم مشخص می‌شود ممکن است به دلیل هیدروکلراید آپومورفین یا به دلیل ماده جانبی سولفیت آن رخ دهد. آپومورفین هیدروکلراید حاوی متابی سولفیت سدیم است، سولفیتی که ممکن است باعث واکنش های آلرژیک، از جمله علائم آنافیلاکتیک و حملات آسم تهدید کننده زندگی یا حملات کمتر شدید آسم در برخی افراد مستعد شود. شیوع کلی حساسیت به سولفیت در جمعیت عمومی ناشناخته و احتمالاً کم است. حساسیت به سولفیت در افراد مبتلا به آسم بیشتر از افراد غیر مبتلا دیده می شود.

5.13 عوارض فیبروتیک مواردی از فیبروز خلف صفاقی، ارتشاح ریوی، افیوژن پلور، ضخیم شدن پلور و دریچه دریچه قلبی در برخی از بیماران تحت درمان با عوامل دوپامینرژیک مشتق از ارگوت گزارش شده است. در حالی که این عوارض ممکن است با قطع دارو برطرف شوند، اما همیشه بهبودی کامل رخ نمی دهد. اگرچه اعتقاد بر این است که این واکنش‌های نامطلوب به ساختار ارگولین این آگونیست‌های دوپامین مربوط می‌شوند، اما اینکه آیا آگونیست‌های دیگر دوپامین مشتق‌شده غیرارگوت، مانند آپومورفین هیدروکلراید، می‌توانند این واکنش‌ها را ایجاد کنند یا خیر، ناشناخته است.

5.14 پریاپیسم آپومورفین هیدروکلراید ممکن است باعث نعوظ دردناک طولانی مدت در برخی بیماران شود. در مطالعات بالینی، نعوظ دردناک توسط 3 نفر از 361 مرد تحت درمان با آپومورفین هیدروکلراید گزارش شد و یک بیمار به دلیل پریاپیسم از درمان با آپومورفین هیدروکلراید انصراف داد. اگرچه هیچ بیمار در مطالعات بالینی به مداخله جراحی نیاز نداشت، پریاپیسم شدید ممکن است به مداخله جراحی نیاز داشته باشد.

5.15 آسیب شناسی شبکیه در موش های آلبینو در یک مطالعه سرطان زایی 2 ساله آپومورفین در موش های صحرایی آلبینو، آتروفی شبکیه در تمام دوزهای زیر جلدی آزمایش شده (تا 0.8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، به ترتیب در نرها یا ماده ها؛ کمتر از دوز حداکثر 0 میلی گرم در روز در سطح بدن انسان، کمتر از 0 میلی گرم در روز در سطح بدن مشاهده شد. [mg/m2] بر اساس). آتروفی/دژنراسیون شبکیه در موش‌های آلبینو که برای دوره‌های طولانی با سایر آگونیست‌های دوپامین درمان شده‌اند (معمولاً طی مطالعات سرطان‌زایی 2 ساله) مشاهده شده است. یافته های شبکیه در یک مطالعه سمیت زیر جلدی آپومورفین 39 هفته ای در میمون در دوزهای تا 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، دوز مشابه MRHD بر اساس mg/m2 مشاهده نشد. اهمیت بالینی یافته در موش صحرایی ثابت نشده است، اما نمی توان آن را نادیده گرفت زیرا ممکن است اختلال در مکانیسمی که به طور جهانی در مهره داران وجود دارد (به عنوان مثال، ریزش دیسک) درگیر باشد.

12.1 مکانیسم اثر آپومورفین هیدروکلراید یک آگونیست دوپامین غیر ارگولین با میل اتصال در شرایط آزمایشگاهی بالا برای گیرنده دوپامین D 4، و میل ترکیبی متوسط ​​برای دوپامین D 2، D 3 و D 5، و گیرنده های C2 α، α1 α، آدرنرژیک است. مکانیسم دقیق اثر آپومورفین هیدروکلراید به عنوان یک درمان برای بیماری پارکینسون ناشناخته است، اگرچه اعتقاد بر این است که به دلیل تحریک گیرنده های پس سیناپسی دوپامین D2 در داخل دمی-پوتامن در مغز باشد.

12.2 فارماکودینامیک طولانی شدن فاصله QTc در یک مطالعه کامل QT در مواجهه با مواجهه های مشابه با دوزهای توصیه شده، آپومورفین منجر به طولانی شدن QTcF 10 میلی ثانیه (90٪ فاصله اطمینان بالای 16 میلی ثانیه) شد. مطالعه کامل QT همچنین یک رابطه قابل توجه مواجهه-پاسخ بین غلظت آپومورفین و QTcF را شناسایی کرد. کاهش فشار خون کاهش میانگین وابسته به دوز کاهش فشار خون سیستولیک به ترتیب از 5 میلی متر جیوه تا 16 میلی متر جیوه پس از تجویز آپومورفین هیدروکلراید 2 میلی گرم و 10 میلی گرم بود. میانگین کاهش وابسته به دوز در فشار خون دیاستولیک از 3 میلی‌متر جیوه تا 8 میلی‌متر جیوه پس از تجویز آپومورفین هیدروکلراید 2 میلی‌گرم و 10 میلی‌گرم بود. این تغییرات 20 دقیقه پس از دوز مشاهده شد و حداکثر بین 20 تا 40 دقیقه پس از دوز بود. کاهش فشار خون کمتر، اما همچنان قابل توجه، حداقل تا 90 دقیقه پس از مصرف دوز ادامه داشت. هنگامی که آپومورفین هیدروکلراید با نیتروگلیسیرین یا الکل تجویز می شود، اثرات بر فشار خون افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7.3، 7.4) مراجعه کنید.

12.3 فارماکوکینتیک جذب آپومورفین هیدروکلراید یک ترکیب چربی دوست است که پس از تزریق زیر جلدی در دیواره شکم به سرعت جذب می شود (زمان تا حداکثر غلظت بین 10 دقیقه تا 60 دقیقه است). پس از تزریق زیر جلدی، به نظر می رسد که آپومورفین دارای فراهمی زیستی برابر با تزریق داخل وریدی است. آپومورفین فارماکوکینتیک خطی را در محدوده دوز 2 تا 8 میلی گرم به دنبال یک تزریق زیر جلدی آپومورفین هیدروکلراید به دیواره شکم در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون ایدیوپاتیک نشان می دهد. توزیع نسبت غلظت آپومورفین پلاسما به خون کامل برابر با یک است. میانگین (محدوده) حجم ظاهری توزیع 218 لیتر (123 تا 404 لیتر) بود. حداکثر غلظت در مایع مغزی نخاعی (CSF) کمتر از 10 درصد حداکثر غلظت پلاسما است و 10 دقیقه تا 20 دقیقه بعد رخ می دهد. متابولیسم و ​​حذف میانگین کلیرانس ظاهری (محدوده) 223 لیتر در ساعت (125 لیتر در ساعت تا 401 لیتر در ساعت) و میانگین نیمه عمر حذف نهایی حدود 40 دقیقه (محدوده حدود 30 دقیقه تا 60 دقیقه) است. مسیر متابولیسم در انسان مشخص نیست. مسیرهای بالقوه متابولیسم در انسان شامل سولفاته شدن، N-دمیلاسیون، گلوکورونیداسیون و اکسیداسیون است. در شرایط آزمایشگاهی، آپومورفین تحت اتواکسیداسیون سریع قرار می گیرد. جمعیت های خاص به نظر نمی رسد که پاکسازی آپومورفین تحت تأثیر سن، جنسیت، وزن، مدت بیماری پارکینسون، دوز لوودوپا یا مدت درمان باشد. نارسایی کلیوی در مطالعه ای که افراد دارای اختلال کلیوی (با نارسایی متوسط ​​که با کلیرانس تخمینی کراتینین تعیین می شود) را با داوطلبان همسان سالم مقایسه کرد، مقادیر AUC 0 -∞ و Cmax به ترتیب تقریباً 16% و 50% افزایش یافت که به دنبال تزریق زیر جلدی هیدروکلئونری دیواره شکمی به آپوپومور بود. میانگین زمان تا حداکثر غلظت و میانگین نیمه عمر نهایی آپومورفین تحت تأثیر وضعیت کلیوی فرد قرار نگرفت. مطالعاتی بر روی افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی انجام نشده است. دوز شروع برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​باید کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی در مطالعه ای که افراد مبتلا به نارسایی کبدی (با نارسایی متوسط ​​طبق روش طبقه بندی Child-Pugh تعیین می شود) را با داوطلبان همسان سالم مقایسه می کند، مقادیر AUC 0 -∞ و C max به ترتیب تقریباً 10٪ و 25٪، به دنبال تزریق زیر جلدی آبکلودومور به دیواره آبکی افزایش یافت. مطالعاتی بر روی افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی انجام نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی کاربیدوپا/لوودوپا فارماکوکینتیک لوودوپا با تجویز همزمان آپومورفین هیدروکلراید زیر جلدی و لوودوپا در بیماران تغییری نکرد. با این حال، تفاوت پاسخ حرکتی معنی دار بود. آستانه غلظت لوودوپا لازم برای بهبود پاسخ حرکتی به طور قابل توجهی کاهش یافت که منجر به افزایش مدت اثر بدون تغییر در حداکثر پاسخ به درمان با لوودوپا شد. اتانول و نیتروگلیسیرین مصرف همزمان اتانول با دوز پایین (0.3 گرم بر کیلوگرم) یا نیتروگلیسیرین (0.4 میلی گرم) با آپومورفین هیدروکلراید در افراد سالم تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک آپومورفین نداشت، اما اتانول با دوز بالا (0.6 گرم در کیلوگرم) که الکل را تقریباً 3 برابر می کند، افزایش داد. آپومورفین حدود 63٪. با این حال، اثر کاهش فشار خون آپومورفین هیدروکلراید با استفاده همزمان از الکل یا نیتروگلیسیرین زیرزبانی افزایش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و تداخلات دارویی (7.2، 7.3) مراجعه کنید]. سایر داروهایی که از طریق متابولیسم کبدی حذف می شوند بر اساس یک مطالعه آزمایشگاهی، آنزیم های سیتوکروم P450 نقش جزئی در متابولیسم آپومورفین دارند. مطالعات آزمایشگاهی همچنین نشان داده اند که تداخلات دارویی بعید است به دلیل عمل آپومورفین به عنوان یک سوبسترا، یک مهارکننده، یا یک القاء کننده آنزیم های سیتوکروم P450. تداخلات COMT یک برهمکنش فارماکوکینتیکی آپومورفین هیدروکلراید با مهارکننده های کاتکول-O-متیل ترانسفراز (COMT) یا داروهای متابولیزه شده از این مسیر بعید است زیرا به نظر می رسد آپومورفین توسط COMT متابولیزه نمی شود.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب های بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را با قلم APOKYN بخواند. به بیماران و مراقبانی که قبلاً قلم APOKYN® ندارند، آموزش دهید که یک قلم APOKYN به طور جداگانه از سازنده دیگری تهیه شود. به بیماران و مراقبان اطلاع دهید که ممکن است دوز معمولی آپومورفین هیدروکلراید را شماره گیری کنند، حتی اگر کارتریج ممکن است کمتر از آن مقدار دارو باشد. در این صورت با تزریق فقط یک دوز جزئی دریافت می کنند و مقدار باقی مانده برای تزریق در پنجره دوز ظاهر می شود. برای تکمیل دوز صحیح، بیماران/مراقبان باید دستگاه را دوباره مسلح کنند و مقدار صحیح دوز باقیمانده را شماره گیری کنند. بیماران و مراقبان باید از این واقعیت آگاه شوند که ممکن است داروی کافی در کارتریج برای تحویل دوز کامل باقی نمانده باشد (به عنوان مثال، از بیماران و مراقبان باید خواسته شود که سوابق مربوط به تعداد دوزهای خود را برای هر کارتریج تحویل دهند تا بتوانند هر کارتریجی را که دارای مقدار ناکافی داروی باقی مانده است جایگزین کنند). به بیماران آموزش دهید که محل تزریق را بچرخانند و تکنیک آسپتیک مناسب را رعایت کنند. به بیماران توصیه کنید که آپومورفین هیدروکلراید فقط برای تزریق زیر جلدی در نظر گرفته شده است و به دلیل خطر عوارض جدی مانند تشکیل ترومبوز و آمبولی ریوی به دلیل کریستالیزاسیون، نباید به صورت داخل وریدی تزریق شود. حساسیت مفرط / واکنش های آلرژیک به بیماران توصیه کنید که حساسیت مفرط/ واکنش آلرژیک که با کهیر، بثورات پوستی، خارش و/یا تظاهرات مختلف آنژیوادم مشخص می شود ممکن است به دلیل هیدروکلراید آپومورفین یا هر یک از مواد کمکی آن از جمله سولفیت (مانند متابی سولفیت سدیم) رخ دهد. به بیمارانی که حساسیت به سولفیت دارند اطلاع دهید که ممکن است واکنش‌های آلرژیک مختلف، از جمله علائم آنافیلاکتیک و حملات آسم تهدید کننده زندگی را تجربه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. به بیمارانی که هرگونه واکنش حساسیت/آلرژیک به آپومورفین هیدروکلراید را تجربه می کنند توصیه کنید که دیگر آپومورفین هیدروکلراید را مصرف نکنند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تهوع و استفراغ به بیماران توصیه کنید که ممکن است حالت تهوع و/یا استفراغ شدید داشته باشند و باید مصرف تری متو بنزامید 300 میلی گرم خوراکی را 3 بار در روز به مدت 3 روز قبل از شروع تزریق آپومورفین هیدروکلراید شروع کنند. به بیماران توصیه کنید که آپومورفین هیدروکلراید مصرف شده با تری متو بنزامید ممکن است خطرات خواب آلودگی، سرگیجه و زمین خوردن را افزایش دهد. به بیماران اطلاع دهید که ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی به آنها خواهد گفت که چه زمانی می توان تری متو بنزامید را قطع کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به خواب رفتن ناگهانی و آرام‌بخشی/خواب‌آلودگی به بیماران از اثرات آرام‌بخش بالقوه هیدروکلراید آپومورفین، از جمله خواب‌آلودگی و به خواب رفتن در حین انجام فعالیت‌های روزمره، هشدار دهید. به بیماران آموزش دهید که تا زمانی که تجربه کافی در مورد آپومورفین هیدروکلراید به دست نیاوردند، رانندگی نکنند یا در فعالیت های بالقوه خطرناک دیگر شرکت نکنند تا بررسی کنند که آیا این کار بر عملکرد ذهنی و/یا حرکتی آنها تأثیر منفی می گذارد یا خیر. به بیماران توصیه کنید که اگر در طول فعالیت های روزمره زندگی (مانند تماشای تلویزیون، مسافر در ماشین و غیره) دچار خواب آلودگی شدید یا دوره های به خواب رفتن، تا زمانی که با پزشک خود تماس نگرفته اند، رانندگی نکنند یا در فعالیت های بالقوه خطرناک شرکت نکنند. به دلیل اثرات افزایشی احتمالی مصرف الکل، به بیماران توصیه کنید مصرف الکل خود را محدود کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. فشار خون پایین / فشار خون ارتوستاتیک به بیماران توصیه کنید که ممکن است به افت فشار خون وضعیتی (ارتواستاتیک) با یا بدون علائمی مانند سرگیجه، حالت تهوع، سنکوپ و گاهی اوقات تعریق مبتلا شوند. هیپوتانسیون و/یا علائم ارتواستاتیک ممکن است در طول درمان اولیه یا با افزایش دوز در هر زمانی بیشتر رخ دهد (موارد پس از ماه ها درمان دیده شده است). پس از مصرف آپومورفین هیدروکلراید به بیماران آموزش دهید که پس از نشستن یا دراز کشیدن به آرامی بلند شوند. به بیماران اطلاع دهید که الکل و نیتروگلیسیرین (و احتمالاً سایر داروهای گشادکننده عروق و داروهای ضد فشار خون) ممکن است اثر فشار خون آپومورفین هیدروکلراید را تقویت کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید قبل از مصرف نیتروگلیسیرین زیر زبانی دراز بکشند و در حالت خوابیده بخوابند و حداقل 45 دقیقه بعد از نیتروگلیسیرین از ایستادن خودداری کنند. به بیمارانی که آپومورفین هیدروکلراید مصرف می کنند آموزش دهید که از الکل در هنگام استفاده از آپومورفین هیدروکلراید و افزایش اثرات کاهش فشار خون آپومورفین هیدروکلراید همراه با نیتروگلیسیرین یا با مصرف آپومورفین هیدروکلراید پس از مصرف الکل اجتناب کنند. سقوط به بیماران هشدار می دهد که در هنگام استفاده از آپومورفین هیدروکلراید ممکن است خطر زمین خوردن را افزایش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. توهمات و/یا رفتار شبه روانپریشی به بیماران اطلاع دهید که توهم یا سایر تظاهرات رفتار شبه روان پریشی ممکن است رخ دهد. به بیماران بگویید اگر یک اختلال روانپریشی عمده دارند، معمولاً نباید از آپومورفین هیدروکلراید استفاده کنند زیرا خطر تشدید روانپریشی وجود دارد. بیماران مبتلا به یک اختلال روانپریشی عمده نیز باید بدانند که بسیاری از درمان‌های روانپریشی ممکن است اثربخشی آپومورفین هیدروکلراید را کاهش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. دیسکینزی به بیماران اطلاع دهید که آپومورفین هیدروکلراید ممکن است باعث ایجاد و/یا تشدید دیسکینزی های از قبل موجود شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. کنترل تکانه / رفتارهای اجباری بیماران و مراقبان آنها باید در مورد این احتمال که ممکن است تمایل شدید به خرج کردن پول غیرقابل کنترل، میل شدید به قمار، افزایش میل جنسی، پرخوری و/یا سایر میل شدید و ناتوانی در کنترل این هوس ها را در حین مصرف داروی ضدآفتابی داشته باشند. (5.8) ] . رویدادهای کرونری به بیماران اطلاع دهید که آپومورفین هیدروکلراید ممکن است باعث بروز حوادث عروق کرونر از جمله آنژین صدری و انفارکتوس میوکارد شود و این پیامدها احتمالاً با افت فشار خون قابل توجه/افت فشار خون ارتواستاتیک مرتبط هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. طولانی شدن QTc و احتمال اثرات پروآریتمیک به بیماران هشدار دهید که آپومورفین هیدروکلراید ممکن است باعث طولانی شدن QTc شود و ممکن است اثرات پیش آریتمی ایجاد کند که می تواند باعث تورساد د پوینت و مرگ ناگهانی شود. تپش قلب و سنکوپ ممکن است نشان دهنده وقوع یک دوره تورساد د پونتس باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. هیپرپیرکسی و گیجی ترک-اضطراری به بیماران توصیه کنید در صورت تمایل به قطع مصرف آپومورفین هیدروکلراید یا کاهش دوز آپومورفین هیدروکلراید با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. پریاپیسم به بیماران توصیه کنید که آپومورفین هیدروکلراید ممکن است باعث نعوظ دردناک طولانی مدت شود و اگر این اتفاق افتاد باید فوراً به پزشک مراجعه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. واکنش‌های محل تزریق به بیماران اطلاع دهید که تزریق آپومورفین هیدروکلراید ممکن است منجر به واکنش‌های محل تزریق از جمله کبودی، گرانولوما و خارش شود [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید.