آپرمیلاست

برای کاهش خطر علائم گوارشی، دوز توصیه شده را به شرح زیر تیتر کنید: بزرگسالان مبتلا به آرتریت پسوریاتیک، پسوریازیس پلاکی یا بیماری بهجت برای برنامه تیتراسیون اولیه به جدول 1 مراجعه کنید. دوز نگهدارنده توصیه شده OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز یا OTEZLA XR 75 میلی گرم یک بار در روز (2.1) کودکان 6 سال به بالا و با وزن حداقل 20 کیلوگرم مبتلا به آرتریت پسوریاتیک یا پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید است. بیشتر: دوز نگهدارنده توصیه شده OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز یا OTEZLA XR 75 میلی گرم یک بار در روز است (2.1) برای بیماران با وزن 20 کیلوگرم تا کمتر از 50 کیلوگرم: دوز نگهدارنده توصیه شده OTEZLA 20 میلی گرم دو بار در روز است (2.1) دوز در بیماران مبتلا به عوارض کلیوی شدید: تیتراسیون را فقط با استفاده از برنامه صبحگاهی ذکر شده در جدول 1 انجام دهید و از دوزهای بعد از ظهر صرفنظر کنید. دوز نگهدارنده توصیه شده OTEZLA 30 میلی گرم یک بار در روز (2.3) کودکان 6 سال به بالا و با وزن حداقل 20 کیلوگرم مبتلا به آرتریت پسوریاتیک یا پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید است: برای تیتراسیون دوز اولیه، تیتراسیون با استفاده از 2 نوبت صبحگاهی و با استفاده از رده بندی صبحگاهی 3 نوبت صبح و وزن مناسب برای بدن. برای بیماران با وزن 50 کیلوگرم یا بیشتر: دوز نگهدارنده توصیه شده OTEZLA 30 میلی گرم یک بار در روز است (2.3) برای بیماران با وزن 20 کیلوگرم تا کمتر از 50 کیلوگرم: دوز توصیه شده توصیه شده OTEZLA 20 میلی گرم یک بار در روز است (2.3)

2.1 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به آرتریت پسوریاتیک، پسوریازیس پلاکی و بیماری بهجت بیماران بزرگسال مبتلا به آرتریت پسوریاتیک، پسوریازیس پلاکی یا بیماری بهجت تیتراژ اولیه دوز توصیه شده از روز 1 تا روز 1 در T نشان داده شده است. پس از تیتراسیون 5 روزه با OTEZLA، دوز نگهدارنده توصیه شده OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز یا OTEZLA XR 75 میلی گرم یک بار در روز مصرف خوراکی از روز 6 است. این تیتراسیون برای کاهش علائم گوارشی مرتبط با درمان اولیه در نظر گرفته شده است. جدول 1. برنامه تیتراسیون دوز برای بیماران بزرگسال مبتلا به آرتریت پسوریاتیک، پسوریازیس پلاکی، یا بیماری بهجت تیتراسیون دوز OTEZLA قرص OTEZLA باید برای تیتراسیون اولیه استفاده شود بدون توجه به اینکه OTEZLA یا OTEZLA XR برای دوز نگهدارنده استفاده می شود. دوز نگهداری OTEZLA/OTEZLA XR روز 1 روز 2 روز 3 روز 4 روز 5 روز 6 و پس از آن AM AM PM AM PM AM PM AM PM BID = دو بار در روز. QD = یک بار در روز 10 میلی گرم 10 میلی گرم 10 میلی گرم 10 میلی گرم 20 میلی گرم 20 میلی گرم 20 میلی گرم 20 میلی گرم 30 میلی گرم OTEZLA 30 میلی گرم BID یا OTEZLA XR 75 میلی گرم QD بیماران اطفال 6 سال به بالا و با وزن حداقل 20 کیلوگرم Arthritis Plassoria به Psoriatic توصیه می شود. دوز برای کودکان 6 سال و بالاتر با وزن حداقل 20 کیلوگرم مبتلا به آرتریت پسوریاتیک یا پلاک متوسط تا شدید پسوریازیس بر اساس وزن بدن است. طبق برنامه تیتراسیون اولیه مناسب که در جدول 2 نشان داده شده است، دوز نگهدارنده توصیه شده این است: برای بیماران اطفال با وزن حداقل 50 کیلوگرم: OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز یا OTEZLA XR 75 میلی گرم یک بار در روز مصرف خوراکی برای بیماران اطفال با وزن از 20 کیلوگرم تا کمتر از 50 کیلوگرم: OTEZLA 20 میلی گرم دو بار در روز به صورت خوراکی مصرف می شود. تیتراژ اولیه برای کاهش علائم گوارشی مرتبط با درمان اولیه در نظر گرفته شده است. جدول 2. برنامه تیتراسیون دوز برای بیماران اطفال 6 سال به بالا و با وزن حداقل 20 کیلوگرم مبتلا به آرتریت پسوریازیس یا پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید تیتراسیون دوز OTEZLA قرص OTEZLA باید برای تیتراسیون اولیه استفاده شود، صرف نظر از اینکه OTEZLA XR برای OTEZ استفاده می شود یا خیر. دوز نگهداری OTEZLA/OTEZLA XR وزن بدن روز 1 روز 2 روز 3 روز 4 روز 5 روز 6 و پس از آن AM AM PM AM PM PM PM AM PM BID = دو بار در روز. QD = یک بار در روز 50 کیلوگرم یا بیشتر 10 میلی گرم 10 میلی گرم 10 میلی گرم 10 میلی گرم 20 میلی گرم 20 میلی گرم 20 میلی گرم 20 میلی گرم 30 میلی گرم OTEZLA 30 میلی گرم BID یا OTEZLA XR 75 میلی گرم QD 20 کیلوگرم تا کمتر از 50 کیلوگرم 10 میلی گرم 2 میلی گرم 10 میلی گرم 2 میلی گرم 2 میلی گرم 10 میلی گرم mg OTEZLA 20 mg BID 2.2 تغییر بین OTEZLA و OTEZLA XR بیماران تحت درمان با OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز ممکن است به OTEZLA XR 75 میلی گرم یک بار در روز روز بعد از آخرین دوز OTEZLA 30 تغییر کنند. میلی گرم بیماران تحت درمان با OTEZLA XR 75 میلی گرم یک بار در روز ممکن است به OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز در روز پس از آخرین دوز OTEZLA XR 75 میلی گرم جایگزین شوند.

2.3 تنظیم دوز در بیماران بزرگسال و اطفال با نارسایی شدید کلیوی بیماران بزرگسال مبتلا به آرتریت پسوریاتیک، پسوریازیس پلاکی، یا بیماری بهجت برای تیتراژ دوز اولیه در بیماران بالغ با نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین [CLcr] کمتر از mL30-000mG برآورد شده است. معادله)، OTEZLA را تنها با استفاده از برنامه AM فهرست شده در جدول، تیتر کنید 1 و از دوزهای PM صرف نظر کنید. دوز نگهدارنده توصیه شده در این گروه OTEZLA 30 میلی گرم یک بار در روز است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. OTEZLA XR برای بیماران بالغ با نارسایی شدید کلیوی توصیه نمی شود. دوز مناسب برای این بیماران تعیین نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران اطفال 6 سال به بالا و با وزن حداقل 20 کیلوگرم مبتلا به آرتریت پسوریاتیک یا پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید برای تیتراژ اولیه دوز در بیماران اطفال 6 سال به بالا و با وزن حداقل 20 کیلوگرم با آرتریت پسوریازیس یا امسوریازیس متوسط تا شدید پلاک مجدد (CL) 30 میلی لیتر در دقیقه تخمین زده شده توسط معادله Cockcroft-Gault)، OTEZLA را تنها با استفاده از برنامه AM ذکر شده در جدول 2 برای دسته وزن بدن مناسب تیتر کنید و از دوزهای PM صرفنظر کنید. دوز نگهدارنده توصیه شده عبارت است از: برای بیماران اطفال با وزن حداقل 50 کیلوگرم: OTEZLA 30 میلی گرم یک بار در روز به صورت خوراکی برای بیماران کودکان با وزن 20 کیلوگرم تا کمتر از 50 کیلوگرم: OTEZLA 20 میلی گرم یک بار در روز مصرف خوراکی OTEZLA XR برای کودکان مبتلا به نارسایی شدید کلیوی توصیه نمی شود. دوز مناسب برای این بیماران تعیین نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.4 دستورالعمل های تجویز مهم OTEZLA/OTEZLA XR را با یا بدون غذا تجویز کنید. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. از خرد کردن، شکافتن یا جویدن خودداری کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی حساسیت مفرط: مواردی از آنژیوادم و آنافیلاکسی در طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. از مصرف OTEZLA/OTEZLA XR در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط شناخته شده به آپرمیلاست یا هر یک از مواد کمکی موجود در فرمولاسیون خودداری کنید. اگر علائم یا علائم واکنش های حساسیت شدید در طول درمان ایجاد شد، OTEZLA/OTEZLA XR را قطع کنید و درمان مناسب را آغاز کنید (5.1). به بیماران، مراقبان آنها و خانواده‌ها توصیه کنید که نسبت به ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار خودکشی یا سایر تغییرات خلقی هوشیار باشند و در صورت بروز چنین تغییراتی با ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود تماس بگیرند. خطرات و مزایای درمان با OTEZLA/OTEZLA XR را در بیماران با سابقه افسردگی و/یا افکار یا رفتار خودکشی به دقت بسنجید (5.3) کاهش وزن: وزن را به طور منظم کنترل کنید. اگر کاهش وزن غیرقابل توضیح یا بالینی قابل توجهی رخ داد، کاهش وزن را ارزیابی کنید و قطع OTEZLA/OTEZLA XR را در نظر بگیرید (5.4) تداخلات دارویی: استفاده با القا کننده های قوی آنزیم سیتوکروم P450 (مانند ریفامپین، فنوباربیتال، کاربامازپین توصیه نمی شود، زیرا ممکن است کاهش کاربامازپین توصیه نشود). 5.5، 7.1)

5.1 حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط، از جمله موارد آنژیوادم و آنافیلاکسی، طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. از مصرف OTEZLA/OTEZLA XR در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط شناخته شده به آپرمیلاست یا هر یک از مواد کمکی موجود در فرمولاسیون خودداری کنید. اگر علائم یا نشانه‌های واکنش‌های حساسیت شدید در طول درمان ایجاد شد، OTEZLA/OTEZLA XR را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید.

5.2 اسهال، تهوع و استفراغ گزارش هایی از اسهال شدید، تهوع و استفراغ مرتبط با استفاده از OTEZLA گزارش شده است. بیشتر حوادث در چند هفته اول درمان رخ داده است. در برخی موارد، بیماران در بیمارستان بستری شدند. بیماران 65 ساله یا بالاتر و بیمارانی که داروهایی مصرف می کنند که می توانند منجر به کاهش حجم یا افت فشار خون شوند، ممکن است در معرض خطر بیشتری از عوارض اسهال شدید، تهوع یا استفراغ باشند. بیمارانی را که بیشتر مستعد عوارض اسهال یا استفراغ هستند، تحت نظر بگیرید. بیمارانی که دوز مصرفی خود را کاهش دادند یا مصرف OTEZLA را قطع کردند، عموماً به سرعت بهبود یافتند. اگر بیماران دچار اسهال شدید، تهوع یا استفراغ شدند، کاهش یا تعلیق دوز OTEZLA/OTEZLA XR را در نظر بگیرید.

5.3 افسردگی درمان با آپرمیلاست با افزایش بروز افسردگی همراه است. قبل از استفاده از OTEZLA/OTEZLA XR در بیماران با سابقه افسردگی و/یا افکار یا رفتار خودکشی، خطرات و مزایای درمان با OTEZLA/OTEZLA XR را به دقت بسنجید. به بیماران، مراقبان آنها و خانواده‌ها توصیه کنید که باید نسبت به ظهور یا تشدید افسردگی، افکار خودکشی یا سایر تغییرات خلقی هوشیار باشند و در صورت بروز چنین تغییراتی با ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود تماس بگیرید. در صورت بروز چنین حوادثی، خطرات و مزایای ادامه درمان با OTEZLA/OTEZLA XR را به دقت ارزیابی کنید. آرتریت پسوریاتیک: در طول دوره 16 هفته ای کنترل شده با دارونما از 3 کارآزمایی بالینی کنترل شده، 1.0٪ (998/10) از افراد تحت درمان با OTEZLA افسردگی یا خلق افسرده را در مقایسه با 0.8٪ (4/495) تحت درمان با دارونما گزارش کردند. در طول کارآزمایی‌های بالینی، 0.3٪ (4/1441) از افراد تحت درمان با OTEZLA درمان را به دلیل افسردگی یا خلق افسرده در مقایسه با هیچ‌کدام در افراد تحت درمان با دارونما قطع کردند (0/495). افسردگی در 0.2٪ (3/1441) از افراد در معرض OTEZLA جدی گزارش شد، در مقایسه با هیچ یک در افراد تحت درمان با دارونما (0/495). مواردی از افکار و رفتار خودکشی در 0.2٪ (3/1441) از افراد در حین دریافت OTEZLA مشاهده شده است، در حالی که در افراد تحت درمان با دارونما هیچ موردی مشاهده نشد (0/495). در کارآزمایی‌های بالینی، 2 نفر که دارونما دریافت کردند، در مقایسه با هیچ‌کدام از افراد تحت درمان با OTEZLA، خودکشی کردند. پسوریازیس پلاکی : در طول دوره 16 هفته ای کنترل شده با دارونما از 3 کارآزمایی بالینی کنترل شده در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید، 1.3٪ (12/920) از افراد تحت درمان با OTEZLA افسردگی را گزارش کردند در مقایسه با 0.4٪ (2/506) تحت درمان با دارونما. در طول کارآزمایی های بالینی، 0.1٪ (1/1308) از افراد تحت درمان با OTEZLA درمان را به دلیل افسردگی در مقایسه با هیچ یک در افراد تحت درمان با دارونما قطع کردند (0/506). افسردگی در 0.1٪ (1/1308) از افراد در معرض OTEZLA جدی گزارش شد، در مقایسه با هیچ یک در افراد تحت درمان با دارونما (0/506). مواردی از رفتار خودکشی در 0.1٪ (1/1308) از افراد در هنگام دریافت OTEZLA مشاهده شده است، در مقایسه با 0.2٪ (1/506) در افراد تحت درمان با دارونما. در کارآزمایی‌های بالینی، یک فرد تحت درمان با OTEZLA اقدام به خودکشی کرد در حالی که فردی که دارونما دریافت کرده بود خودکشی کرد. در طول دوره 16 هفته ای کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به پسوریازیس پلاکی خفیف تا متوسط، میزان بروز افراد مبتلا به افسردگی مشابه آنچه در کارآزمایی های متوسط ​​تا شدید پسوریازیس پلاکی بزرگسالان مشاهده شد، بود. بیماری بهجت: در طول دوره کنترل شده با دارونما از کارآزمایی فاز 3، 1٪ (1/104) از افراد تحت درمان با OTEZLA در مقایسه با 1٪ (1/103) تحت درمان با دارونما، افسردگی/خلق افسرده را گزارش کردند. هیچ یک از این گزارش های افسردگی جدی نبود یا منجر به قطع کارآزمایی نشد. هیچ موردی از افکار یا رفتار خودکشی در طول دوره کنترل شده با دارونما کارآزمایی فاز 3 در افراد تحت درمان با OTEZLA (0/104) یا تحت درمان با دارونما (0/103) گزارش نشد.

5.4 کاهش وزن کاهش وزن ممکن است در بیماران بزرگسال یا کودکان تحت درمان با OTEZLA/OTEZLA XR رخ دهد. به طور منظم وزن بیماران تحت درمان با OTEZLA/OTEZLA XR را کنترل کنید. اگر کاهش وزن غیرقابل توضیح یا بالینی قابل توجهی رخ داد، کاهش وزن را ارزیابی کنید و قطع OTEZLA/OTEZLA XR را در نظر بگیرید [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. کاهش وزن در بیماران بزرگسال در طول دوره کنترل شده با دارونما از کارآزمایی‌ها در آرتریت پسوریاتیک (PSA)، کاهش وزن بین 5 تا 10 درصد وزن بدن در 10 درصد (49/497) از افراد تحت درمان با OTEZLA 30 میلی‌گرم دو بار در روز در مقایسه با 3.3 درصد (16/495 دارونما) کاهش وزن گزارش شد. در طول دوره کنترل شده با دارونما از کارآزمایی ها در بزرگسالان مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید، کاهش وزن بین 5 تا 10 درصد وزن بدن در 12 درصد (784/96) از افراد تحت درمان با OTEZLA در مقایسه با 5 درصد (382/19) تحت درمان با دارونما رخ داد. کاهش وزن ≥ 10% از وزن بدن در 2% (16/784) از افراد تحت درمان با OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با 1% (3/382) افراد تحت درمان با دارونما رخ داد. در طول دوره کنترل شده با پلاسبو از کارآزمایی بالینی در بزرگسالان مبتلا به پسوریازیس پلاکی خفیف تا متوسط، کاهش وزن مشابه آنچه در کارآزمایی‌های بزرگسالان مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید مشاهده شد، بود. در طول دوره کنترل شده با دارونما در مرحله 3 کارآزمایی در بیماری بهجت، کاهش وزن > 5 درصد از وزن بدن در 4.9 درصد (5/103) از افراد تحت درمان با OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با 3.9 درصد (4/102) افراد تحت درمان با دارونما گزارش شد. کاهش وزن در بیماران اطفال در طول دوره کنترل شده با پلاسبو کارآزمایی بالینی در کودکان 6 سال و بالاتر با پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید، کاهش وزن بین 5٪ -10٪ وزن بدن در 12٪ (19/163) از کودکان تحت درمان با OTEZLA در مقایسه با 2/0٪ از کودکان تحت درمان با OTEZLA در مقایسه با 2/0٪ از افراد دیابتی رخ داد. دارونما کاهش وزن ≥ 10% از وزن بدن در 1% (1/163) از کودکان تحت درمان با OTEZLA دو بار در روز در مقایسه با 0% (0/80) از کودکان تحت درمان با دارونما رخ داد. رشد (قد و وزن) در بیماران اطفال تحت درمان با OTEZLA/OTEZLA XR را به دقت کنترل کنید. بیماران اطفال که طبق انتظار رشد نمی کنند یا وزن اضافه نمی کنند ممکن است نیاز به قطع درمان داشته باشند.

5.5 تداخلات دارویی تجویز همزمان محرک قوی آنزیم سیتوکروم P450، ریفامپین، منجر به کاهش مواجهه سیستمیک با آپرمیلاست شد که ممکن است منجر به از دست دادن کارایی OTEZLA/OTEZLA XR شود. بنابراین، استفاده از القاء کننده آنزیم سیتوکروم P450 (به عنوان مثال، ریفامپین، فنوباربیتال، کاربامازپین، فنی توئین) با OTEZLA/OTEZLA XR توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] اسهال، تهوع و استفراغ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] افسردگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] کاهش وزن (5.3) تداخلات دارویی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] آرتریت پسوریاتیک: شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5%) اسهال، حالت تهوع و سردرد (6.1) پسوریازیس پلاکی: شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5%) اسهال، تهوع، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و سردرد، از جمله سردرد تنشی (6.1 Disease Behçet) است. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 10%) اسهال، تهوع، سردرد و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی است (6.1). یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بالینی آرتریت پسوریاتیک OTEZLA در سه کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما (PsA-1، PsA-2، و PsA-3) با طراحی مشابه در افراد بالغ مبتلا به آرتریت پسوریاتیک فعال مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. در این سه کارآزمایی، 1493 نفر به طور تصادفی به دو گروه دارونما، OTEZLA 20 میلی گرم دو بار در روز یا OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز تقسیم شدند. تیتراسیون در 5 روز اول استفاده شد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. افراد دارونما که تعداد مفاصل حساس و متورم آنها حداقل 20 درصد بهبود نیافته بود، مجدداً 1:1 به روش کور به OTEZLA 20 میلی گرم دو بار در روز یا 30 میلی گرم دو بار در روز در هفته 16 تقسیم شدند در حالی که افراد OTEZLA در درمان اولیه خود باقی ماندند. افراد در محدوده سنی 18 تا 83 سال، با میانگین سنی کلی 51 سال بودند. اکثر شایع ترین عوارض جانبی ارائه شده در جدول 3 در 2 هفته اول درمان رخ داده است و در طول زمان و با ادامه دوز برطرف می شود. اسهال، سردرد و حالت تهوع شایع ترین عوارض گزارش شده بودند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف OTEZLA شد، تهوع (1.8%)، اسهال (1.8%) و سردرد (1.2%) بود. نسبت افراد مبتلا به آرتریت پسوریاتیک که درمان را به دلیل هرگونه واکنش نامطلوب قطع کردند، برای افرادی که OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز مصرف می کردند، 4.6٪ و برای افراد تحت درمان با دارونما 1.2٪ بود. جدول 3. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 2% از افراد بالغ مبتلا به آرتریت پسوریاتیک فعال در OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز و ≥ 1% نسبت به افراد مشاهده شده در گروه دارونما تا روز 112 (هفته 16) دارونما OTEZLA 30 میلی گرم BID دو بار در روز. عوارض جانبی روز 1 تا 5 (N = 495) n (%) n (%) تعداد افراد و درصد را نشان می دهد. روز 6 تا روز 112 (N = 490) n (%) روز 1 تا 5 (N = 497) n (%) روز 6 تا روز 112 (N = 493) n (%) اسهال از عوارض جانبی گزارش شده گوارشی، 1 مورد یک واکنش جانبی جدی تهوع و استفراغ OTEZ 2 بار در روز را تجربه کرد. 1 نفر تحت درمان با OTEZLA 20 میلی گرم دو بار در روز یک واکنش جانبی جدی اسهال را تجربه کرد. 1 نفر تحت درمان با OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز یک واکنش جانبی جدی سردرد را تجربه کرد. 6 (1.2) 8 (1.6) 46 (9.3) 38 (7.7) تهوع 7 (1.4) 15 (3.1) 37 (7.4) 44 (8.9) سردرد 9 (1.8) 11 (2.2) 24 (4.8) 29 (4.8) عفونت های دارویی مجاری فوقانی گزارش شده است. هیچکدام جدی نبودند 3 (0.6) 9 (1.8) 3 (0.6) 19 (3.9) استفراغ 2 (0.4) 2 (0.4) 4 (0.8) 16 (3.2) نازوفارنژیت 1 (0.2) 8 (1.6) 1 (0.2) 13 (0.6) در شکم (0.6) 3 (0.6) 10 (2.0) کارآزمایی های بالینی پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید واکنش های نامطلوب کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان ایمنی OTEZLA در 1426 نفر در سه کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مورد ارزیابی قرار گرفت. افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید که کاندید فتوتراپی یا درمان سیستمیک بودند. افراد به طور تصادفی برای دریافت OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز یا دارونما دو بار در روز قرار گرفتند. تیتراسیون در 5 روز اول استفاده شد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. افراد در محدوده سنی 18 تا 83 سال، با میانگین سنی کلی 46 سال بودند. اسهال، تهوع، و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده بودند (جدول 4 را ببینید). شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع مصرف OTEZLA شد، تهوع (1.6٪)، اسهال (1.0٪) و سردرد (0.8٪) بود. نسبت افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی که درمان را به دلیل هرگونه واکنش نامطلوب قطع کردند برای افراد تحت درمان با OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز 6.1٪ و برای افراد تحت درمان با دارونما 4.1٪ بود. جدول 4. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 1% از افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید در OTEZLA و با فراوانی بیشتر از افراد تحت دارونما تا روز 112 (هفته 16) عوارض جانبی دارونما (N = 506) n (%) BID 0 mg OTEZLA دو بار در روز. (N = 920) n (%) اسهال 32 (6) 160 (17) تهوع 35 (7) 155 (17) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 31 (6) 84 (9) سردرد تنشی 21 (4) 75 (8) سردرد 19 (6) درمان شده در ناحیه شکم (4) OTEZLA واکنش جانبی جدی درد شکم را تجربه کرد. 11 (2) 39 (4) استفراغ 8 (2) 35 (4) خستگی 9 (2) 29 (3) سوء هاضمه 6 (1) 29 (3) کاهش اشتها 5 (1) 26 (3) بی خوابی 4 (1) 21 (2) کمردرد 4 (29) (1) 0 (1) میگرم اجابت مزاج مکرر 1 (0) 17 (2) افسردگی 2 (0) 12 (1) برونشیت 2 (0) 12 (1) آبسه دندان 0 (0) 10 (1) فولیکولیت 0 (0) 9 (1) سردرد سینوسی 0 (0) 9 (1) سوریا شدید در حال بدتر شدن 0.3٪ (4/1184) افراد به دنبال قطع درمان با OTEZLA. OTEZLA در فاز 3، کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی و کنترل شده با دارونما (PSOR-3) در بزرگسالان مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید پوست سر مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. در مجموع 302 نفر برای دریافت OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز یا دارونما دو بار در روز تصادفی شدند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده که در گروه OTEZLA با نرخ بالاتری نسبت به گروه دارونما اتفاق افتاد عبارتند از: اسهال (31% در مقابل 11%)، تهوع (22% در مقابل 6%)، سردرد (12% در مقابل 5%) و استفراغ (6% در مقابل 2%). نسبت افرادی که درمان را به دلیل هر گونه واکنش نامطلوب در طول دوره 16 هفته ای کارآزمایی کنترل شده با دارونما قطع کردند، برای افرادی که OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند، 6 درصد و برای افرادی که دارونما دریافت کردند، 3 درصد بود. عوارض جانبی گوارشی که منجر به قطع درمان شد، اسهال (3% در مقابل 0%)، تهوع (1.5% در مقابل 1%) و استفراغ (1.5% در مقابل 1%) بود. 0٪ در گروه OTEZLA در مقایسه با دارونما. OTEZLA در فاز 3، کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی و کنترل شده با دارونما (PSOR-5) در بزرگسالان مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید ناحیه تناسلی مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. در مجموع 289 نفر برای دریافت OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز یا دارونما دو بار در روز تصادفی شدند. به طور کلی، مشخصات ایمنی مشاهده شده در گروه OTEZLA در طول مرحله کنترل شده با دارونما، با پروفایل ایمنی که قبلاً در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید ایجاد شده بود، سازگار بود. واکنش‌های نامطلوب حاصل از کارآزمایی‌های بالینی در کودکان 6 تا 17 ساله OTEZLA در فاز 3، کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با دارونما (PSOR-6) در کودکان 6 تا 17 ساله مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید مورد بررسی قرار گرفت (4). در مجموع 245 نفر برای دریافت OTEZLA (163 نفر، با دوز 20 میلی گرم دو بار در روز یا 30 میلی گرم دو بار در روز، بر اساس وزن بدن) یا دارونما (82 نفر) دو بار در روز در طول مرحله 16 هفته ای کارآزمایی کنترل شده با دارونما، تصادفی شدند. این کارآزمایی همچنین شامل یک مرحله تمدید 36 هفته ای بود که طی آن همه افراد OTEZLA 20 میلی گرم یا 30 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند. به طور کلی، مشخصات ایمنی مشاهده شده در کودکان تحت درمان با OTEZLA در طول مطالعه با مشخصات ایمنی ایجاد شده در افراد بزرگسال مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید سازگار بود. کارآزمایی بالینی پسوریازیس پلاکی خفیف تا متوسط ​​در بزرگسالان OTEZLA در فاز 3، کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی شده و کنترل شده با دارونما (PSOR-4) در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی خفیف تا متوسط ​​مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید. در مجموع 595 نفر برای دریافت OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز (297 نفر) یا دارونما دو بار در روز (298 نفر) در طول مرحله کنترل شده با دارونما کارآزمایی تصادفی شدند. کارآزمایی همچنین شامل یک مرحله گسترش برچسب باز بود که طی آن همه افراد OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند. به طور کلی، مشخصات ایمنی مشاهده شده در گروه OTEZLA در طول مرحله کنترل شده با دارونما، با پروفایل ایمنی که قبلاً در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید ایجاد شده بود، سازگار بود. کارآزمایی‌های بالینی بیماری بهجت OTEZLA در فاز 3، کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی‌شده و کنترل‌شده با دارونما (BCT-002) در افراد بالغ مبتلا به بیماری بهجت (BD) با زخم‌های فعال دهان مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید. در مجموع 207 نفر برای دریافت OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز یا دارونما دو بار در روز تصادفی شدند. تیتراسیون در 5 روز اول استفاده شد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. پس از هفته 12، همه افراد تحت درمان با OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز قرار گرفتند. افراد در محدوده سنی 19 تا 72 سال با میانگین سنی 40 سال بودند. اسهال، حالت تهوع، سردرد و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی شایع ترین واکنش های نامطلوب گزارش شده بودند (جدول 5 را ببینید). نسبت افراد مبتلا به BD که درمان را به دلیل هرگونه واکنش نامطلوب در طول دوره کنترل شده با دارونما قطع کردند، برای افراد تحت درمان با OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز 2.9٪ و برای افراد تحت درمان با دارونما 4.9٪ بود. جدول 5. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 5٪ از افراد بالغ مبتلا به BD با زخم دهان فعال در OTEZLA و با حداقل 1٪ فراوانی بیشتر از افراد تحت درمان با دارونما تا هفته 12. عوارض جانبی جدی اسهال، تهوع یا استفراغ. 21 (20.4) 43 (41.3) تهوع 11 (10.7) 20 (19.2) سردرد 11 (10.7) 15 (14.4) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 5 (4.9) 12 (11.5) 11.5) درد شکم 29.2) (29.8) (29) (21) فوقانی 9 (8.7) کمردرد 6 (5.8) 8 (7.7) عفونت ویروسی دستگاه تنفسی فوقانی 5 (4.9) 7 (6.7) آرترالژی 3 (2.9) 6 (5.8) سایر عوارض جانبی گزارش شده در افراد تحت درمان OTEZLA در آرتریت پسوریاتیک، پسوریازیس پلاکی، کارآزمایی‌های بالینی بیماری بهجت عبارتند از: اختلالات گوارشی: بیماری ریفلاکس معده اختلالات سیستم ایمنی: بررسی‌های حساسیت مفرط: کاهش وزن اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کاهش اشتها: یک فرد تحت درمان با OTEZLA 30 میلی‌گرم دو بار در روز، یک واکنش جانبی جدی را تجربه کرد. اختلالات سیستم عصبی: میگرن اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: سرفه اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: راش

نارسایی شدید کلیوی: افزایش مواجهه سیستمیک با OTEZLA مشاهده شده است. برای بزرگسالان و برای بیماران کودکان با وزن 50 کیلوگرم یا بیشتر، دوز را به OTEZLA 30 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. برای بیماران کودکان با وزن 20 کیلوگرم تا کمتر از 50 کیلوگرم، دوز را به OTEZLA 20 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید (2.3، 8.6).

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود در مورد مصرف OTEZLA در زنان باردار، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات رشد جنین و جنین حیوانی، تجویز آپرمیلاست به میمون‌های سینومولگوس باردار در طول اندام‌زایی منجر به افزایش وابسته به دوز در سقط/مرگ جنینی در مواجهه با دوز تقریباً 2 برابر حداکثر دوز درمانی توصیه‌شده برای انسان (MRHD) شد و هیچ اثر نامطلوبی در زمان قرار گرفتن در معرض MR4-1 نداشت. هنگامی که آپرمیلاست در طول اندام زایی به موش های باردار تجویز شد، هیچ ناهنجاری ناشی از آپرمیلاست تا مواجهه 4 برابر MRHD وجود نداشت. بر اساس یافته های مطالعات تولید مثل حیوانی، OTEZLA/OTEZLA XR ممکن است خطر از دست دادن جنین را افزایش دهد (به داده ها مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطر احتمالی از دست دادن جنین آگاه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی داده‌های ثبت بارداری که توسط سازمان متخصصان اطلاعات تراتولوژی (OTIS) در ایالات متحده و کانادا انجام شد، خطر نقص‌های مادرزادی عمده را در نوزادان زنده زنان مبتلا به آرتریت پسوریاتیک، پسوریازیس یا بیماری بهجت که در سه ماهه اول در معرض آپرمیلاست قرار داشتند، ارزیابی کرد. این مطالعه، زنان باردار تحت درمان با آپرمیلاست (15 = n) را با زنان باردار مشابه بیماری که در معرض آپرمیلاست قرار نگرفته بودند (106 نفر) مقایسه کرد. در گروهی که در معرض آپرمیلاست قرار داشتند، هیچ گزارشی از نوزادان زنده متولد شده با نقایص مادرزادی عمده یا سقط جنین وجود نداشت. یک مرده زایی در گروه در معرض آپرمیلاست گزارش شد. این داده ها با حجم نمونه کوچک حاملگی های در معرض آپرمیلاست محدود شده است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، میمون‌های باردار سینومولگوس با دوزهای 20، 50، 200 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی (روزهای بارداری [GD] 20 تا 50) از آپرمیلاست استفاده کردند. افزایش وابسته به دوز در سقط‌های خودبه‌خودی وجود داشت، با بیشتر سقط‌ها در هفته‌های 3 تا 4 دوز در سه ماهه اول، با دوزهای تقریباً 2 برابر MRHD و بیشتر (در ناحیه زیر منحنی [AUC] در دوزهای ≥ 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز). هیچ اثر سقط جنین در دوز تقریباً 1.4 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. اگرچه هیچ شواهدی برای اثر تراتوژنیک در دوزهای 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و بیشتر در روز 100 وجود نداشت، جنین های سقط شده مورد بررسی قرار نگرفتند. در یک مطالعه رشد جنین و جنین در موش‌ها، آپرمیلاست در دوزهای 250، 500 یا 750 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی (GD 6 تا 15) تجویز شد. در یک مطالعه ترکیبی باروری و رشد جنین و جنین در موش‌ها، آپرمیلاست با دوزهای 10، 20، 40 یا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از 15 روز قبل از زندگی مشترک و تا GD 15 ادامه یافت. با این حال، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی در دوزهای مربوط به قرار گرفتن در معرض سیستمیک تقریباً 2 برابر MRHD و بیشتر (≥ 20 mg/kg/day) وجود داشت. در دوزهای ≥ 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تغییرات اسکلتی شامل محل استخوان بندی ناقص تارسال، جمجمه، استرنبرا و مهره ها بود. هیچ اثری در دوز تقریباً 1.3 برابر MRHD (10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. آپرمیلاست در سراسر جفت به داخل محفظه جنین در موش ها و میمون ها توزیع شد. در یک مطالعه قبل و بعد از تولد روی موش‌ها، آپرمیلاست با دوزهای 10، 80 یا 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی به موش‌های ماده باردار، با از شیر گرفتن در روز 21 تجویز شد. دیستوشی، کاهش زنده ماندن و کاهش وزن هنگام تولد در دوزهای مربوط به ≥ 4 برابر MRHD (بر اساس AUC در دوزهای ≥ 80 mg/kg/day) رخ داد. در دوز 1.3 برابر MRHD (mg/kg/day 10) عارضه جانبی مشاهده نشد. هیچ مدرکی مبنی بر اختلال عملکردی رشد فیزیکی، رفتار، توانایی یادگیری، شایستگی ایمنی، یا باروری در فرزندان در دوزهای تا 7.5 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اپرمیلاست در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، آپرمیلاست در شیر موش‌های شیرده شناسایی شد (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به OTEZLA/OTEZLA XR و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از OTEZLA/OTEZLA XR یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها در موش‌ها، پس از تجویز خوراکی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم به دام در روز سیزدهم پس از زایمان، غلظت آپرمیلاست در شیر تقریباً 1.5 برابر نمونه‌های خونی بود که به طور همزمان جمع‌آوری شده بود.

8.4 استفاده در کودکان OTEZLA پسوریازیس پلاکی ایمنی و اثربخشی OTEZLA در کودکان 6 سال به بالا و با وزن حداقل 20 کیلوگرم مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید که کاندید فتوتراپی یا درمان سیستمیک هستند ثابت شده است. استفاده از OTEZLA در این بیماران با شواهدی از یک کارآزمایی بالینی کافی و خوب کنترل شده 52 هفته ای (PSOR-6) در 245 کودک 6 سال و بالاتر با پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید پشتیبانی می شود. کاهش وزن در کودکان تحت درمان با OTEZLA با کاهش وزن مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، عوارض جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. رشد (قد و وزن) در کودکان تحت درمان با OTEZLA را به دقت کنترل کنید. بیماران اطفال که طبق انتظار رشد نمی کنند یا وزن اضافه نمی کنند ممکن است نیاز به قطع درمان داشته باشند. ایمنی و اثربخشی OTEZLA در کودکان زیر 6 سال یا با وزن کمتر از 20 کیلوگرم با پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید ثابت نشده است. آرتریت پسوریاتیک ایمنی و اثربخشی OTEZLA برای کودکان 6 سال به بالا و با وزن حداقل 20 کیلوگرم مبتلا به آرتریت پسوریاتیک ثابت شده است. استفاده از OTEZLA در این بیماران با شواهدی از کارآزمایی‌های کافی و به خوبی کنترل شده OTEZLA در بزرگسالان مبتلا به آرتریت پسوریاتیک، داده‌های فارماکوکینتیک از بیماران بزرگسال مبتلا به آرتریت پسوریاتیک، بیماران بزرگسال مبتلا به پسوریازیس، و بیماران کودکان مبتلا به پسوریازیس، و داده‌های ایمنی از یک کارآزمایی بالینی در 245 سال بیماران مبتلا به پسوریازیس با سن بالا تایید شده است. قرار گرفتن در معرض حالت پایدار OTEZLA در بیماران کودکان مبتلا به آرتریت پسوریاتیک با بزرگسالان مبتلا به آرتریت پسوریاتیک و بیماران کودکان مبتلا به پسوریازیس قابل مقایسه است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. رشد (قد و وزن) در بیماران اطفال تحت درمان با OTEZLA را به دقت کنترل کنید. بیماران اطفال که طبق انتظار رشد نمی کنند یا وزن اضافه نمی کنند ممکن است نیاز به قطع درمان داشته باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی OTEZLA در کودکان زیر 6 سال یا با وزن کمتر از 20 کیلوگرم مبتلا به آرتریت پسوریاتیک ثابت نشده است. بیماری بهجت ایمنی و اثربخشی OTEZLA در کودکان مبتلا به آرتریت پسوریاتیک یا زخم های دهان مرتبط با بیماری بهجت ثابت نشده است. OTEZLA XR پسوریازیس پلاکی و آرتریت پسوریاتیک ایمنی و اثربخشی OTEZLA XR برای درمان پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید و آرتریت پسوریاتیک در کودکان 6 سال به بالا و وزن حداقل 50 کیلوگرم ثابت شده است. استفاده از OTEZLA XR در این بیماران توسط داده های فارماکوکینتیک از بزرگسالان سالم پشتیبانی می شود که نشان می دهد قرار گرفتن در معرض PK قابل مقایسه بین OTEZLA XR 75 میلی گرم یک بار در روز و OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز، که دوز توصیه شده OTEZLA برای بیماران کودکان با وزن حداقل 50 کیلوگرم است. . رشد (قد و وزن) در بیماران اطفال تحت درمان با OTEZLA XR را به دقت کنترل کنید. بیماران اطفال که طبق انتظار رشد نمی کنند یا وزن اضافه نمی کنند ممکن است نیاز به قطع درمان داشته باشند. ایمنی و اثربخشی OTEZLA XR در کودکان زیر 6 سال یا با وزن کمتر از 50 کیلوگرم با پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید یا آرتریت پسوریاتیک ثابت نشده است. بیماری بهجت ایمنی و اثربخشی OTEZLA XR در کودکان مبتلا به زخم های دهانی مرتبط با بیماری بهجت ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از 1493 بیمار که در کارآزمایی‌های PsA-1، PsA-2 و PsA-3 ثبت‌نام کردند، در مجموع 146 (9.8%) بیمار آرتریت پسوریاتیک 65 سال و بالاتر بودند، از جمله 19 (1.3%) بیمار 75 سال و بالاتر. در کارآزمایی‌های بالینی، هیچ تفاوت کلی در مشخصات ایمنی بیماران سالمندان ≥ 65 سال و بیماران بالغ کمتر از 65 سال مشاهده نشد. از 1257 آزمودنی که در دو کارآزمایی پسوریازیس پلاکی کنترل شده با دارونما (PSOR-1 و PSOR-2) ثبت نام کردند، در مجموع 108 (8.6%) بیمار پسوریازیس پلاکی 65 سال و بالاتر بودند، از جمله 9 بیمار (0.7%) که 75 سال و بالاتر داشتند. در کارآزمایی‌های بالینی، هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی در بیماران سالمند ≥ 65 سال و بیماران بالغ کمتر از 65 سال مشاهده نشد. از آنجایی که بیماران 65 ساله یا بالاتر ممکن است در معرض خطر بیشتری از عوارضی مانند کاهش حجم یا افت فشار خون ناشی از اسهال شدید، تهوع یا استفراغ باشند، بیماران سالمند را از نظر چنین عوارضی از نزدیک تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک OTEZLA در افراد بالغ با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید که با کلیرانس کراتینین 60-89، 30-59 و کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، به ترتیب توسط Cockcroft-Gault تعریف می شود، مشخص شد. در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. در بیماران بالغ با نارسایی شدید کلیوی، دوز نگهدارنده را به OTEZLA 30 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. در بیماران اطفال 6 سال و بزرگتر و با وزن حداقل 20 کیلوگرم مبتلا به آرتریت پسوریاتیک یا پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید و نارسایی شدید کلیوی، دوز نگهدارنده را به OTEZLA 30 میلی گرم یک بار در روز برای بیماران کودکان با وزن حداقل 50 کیلوگرم و به OTEZLA 20 میلی گرم 20 کیلوگرم یک بار در روز کاهش دهید. دوز و تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . فارماکوکینتیک OTEZLA XR در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ارزیابی نشده است. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، توصیه می شود که OTEZLA به جای OTEZLA XR استفاده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 اختلال کبدی فارماکوکینتیک آپرمیلاست در افراد مبتلا به اختلال کبدی متوسط ​​(Child Pugh B) و شدید (Child Pugh C) مشخص شد. در این بیماران تنظیم دوز لازم نیست.

12.1 مکانیسم اثر Apremilast یک مهارکننده خوراکی مولکول کوچک فسفودی استراز 4 (PDE4) مخصوص آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) است. مهار PDE4 منجر به افزایش سطح cAMP داخل سلولی می شود. مکانیسم(های) خاصی که توسط آن آپرمیلاست اثر درمانی خود را اعمال می کند، به خوبی تعریف نشده است.

12.2 فارماکودینامیک در مطالعات بالینی، apremilast سطوح IL-17، IL-22 و TNF-alpha در گردش خون را کاهش داد و بیان این ژن های سیتوکین پیش التهابی را در پوست کاهش داد. پیامدهای بالینی این پاسخ های فارماکودینامیک همچنان نامشخص است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب OTEZLA هنگامی که به صورت خوراکی مصرف می شود با فراهمی زیستی مطلق ~73% جذب می شود و حداکثر غلظت پلاسما (C max) در زمان متوسط ​​(t max) ~2.5 ساعت اتفاق می افتد. مصرف همزمان با غذا میزان جذب OTEZLA را تغییر نمی دهد. OTEZLA XR هنگامی که به صورت خوراکی مصرف می شود با حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) در زمان متوسط ​​(t max) ~ 6 ساعت جذب می شود. OTEZLA XR 75 میلی گرم که یک بار در روز تجویز می شود، قرار گرفتن در معرض PK قابل مقایسه (AUC حالت پایدار و Cmax) را با OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز نشان می دهد. هنگامی که با یک وعده غذایی پرچرب تجویز شد، OTEZLA XR t max 3 ساعت به تعویق افتاد و Cmax و AUC در مقایسه با شرایط ناشتا 28٪ افزایش یافت. بنابراین، OTEZLA XR ممکن است بدون توجه به وعده های غذایی مصرف شود. توزیع اتصال آپرمیلاست به پروتئین پلاسمای انسانی تقریباً 68 درصد است. میانگین حجم ظاهری توزیع (Vd) 87 لیتر است. متابولیسم پس از تجویز خوراکی در انسان، آپرمیلاست یک جزء اصلی در گردش است (45%) و متابولیت غیرفعال M12 (39%)، یک ترکیب گلوکورونید آپرمیلاست O-demethylated. این به طور گسترده در انسان متابولیزه می شود و تا 23 متابولیت در پلاسما، ادرار و مدفوع شناسایی می شود. Apremilast توسط متابولیسم اکسیداتیو سیتوکروم (CYP) با گلوکورونیداسیون بعدی و هیدرولیز غیر CYP متابولیزه می شود. در شرایط آزمایشگاهی، متابولیسم CYP آپرمیلاست عمدتاً توسط CYP3A4، با کمک‌های جزئی از CYP1A2 و CYP2A6 انجام می‌شود. دفع کلیرانس پلاسمایی آپرمیلاست در افراد سالم حدود 10 لیتر در ساعت است و نیمه عمر نهایی آن تقریباً 9-6 ساعت است. پس از تجویز خوراکی آپرمیلاست نشاندار شده با رادیواکتیو، حدود 58% و 39% از رادیواکتیویته به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی می‌شود و حدود 3% و 7% از دوز رادیواکتیو به ترتیب به عنوان آپرمیلاست در ادرار و مدفوع بازیابی می‌شود. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک آپرمیلاست تحت تأثیر نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی قرار نمی گیرد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: فارماکوکینتیک آپرمیلاست تحت تأثیر نارسایی خفیف یا متوسط ​​کلیوی قرار نمی گیرد. در 8 فرد بالغ با نارسایی شدید کلیوی که یک دوز واحد 30 میلی گرم OTEZLA تجویز شد، AUC و C max آپرمیلاست به ترتیب تقریباً 88٪ و 42٪ افزایش یافت [دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) را ببینید]. اثرات نارسایی کلیوی برای OTEZLA XR مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران سالمند: یک دوز خوراکی 30 میلی گرم آپرمیلاست در بزرگسالان جوان و افراد مسن سالم مورد مطالعه قرار گرفت. مواجهه با آپرمیلاست در افراد مسن (65 تا 85 سال) حدود 13 درصد در AUC و حدود 6 درصد در C max بیشتر از افراد جوان (18 تا 55 سال) بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران اطفال: فارماکوکینتیک OTEZLA در یک کارآزمایی بالینی در کودکان 6 تا 17 ساله مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید در رژیم دوز توصیه شده برای کودکان مورد ارزیابی قرار گرفت [به دوز و تجویز (2.1) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که قرار گرفتن در معرض حالت پایدار (AUC و C max) OTEZLA در افراد اطفال دریافت کننده رژیم دوز نگهدارنده کودکان (20 یا 30 میلی گرم دو بار در روز، بر اساس وزن بدن) با قرار گرفتن در معرض حالت پایدار در افراد بالغ در دوز 30 میلی گرم دو بار در روز قابل مقایسه است. بیماران زن و مرد: در کارآزمایی‌های فارماکوکینتیک در داوطلبان سالم، میزان قرار گرفتن در معرض در زنان حدود 31 درصد بیشتر و Cmax حدود 8 درصد بیشتر از افراد مرد بود. گروه های نژادی یا قومی: فارماکوکینتیک آپرمیلاست در مردان سالم چینی و ژاپنی با مردان سالم سفیدپوست قابل مقایسه است. علاوه بر این، قرار گرفتن در معرض آپرمیلاست در میان افراد سفیدپوست (شامل سوژه های اسپانیایی یا لاتین تبار و نه اسپانیایی یا لاتین تبار) و افراد سیاه پوست یا آمریکایی آفریقایی تبار مشابه است. تداخلات دارویی داده های آزمایشگاهی: آپرمیلاست یک مهارکننده CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، یا CYP3A4 نیست و یک القاء کننده CYP2A2CYPYPYP26،CYP2A2، CYP3A4 نیست. CYP2C19 یا CYP3A4. آپرمیلاست یک سوبسترا است، اما مهارکننده P-گلیکوپروتئین (P-gp) نیست و یک سوبسترا یا بازدارنده ناقل آنیون آلی (OAT)1 و OAT3، ناقل کاتیون آلی (OCT)2، پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی (OATP) 1B1، یا مقاومت به سرطان پستان OATP1 نیست. کارآزمایی‌های تداخل دارویی با سوبستراهای آپرمیلاست و CYP3A4 (داروهای ضدبارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول و نورژستیمات)، مهارکننده‌های CYP3A و P-gp (کتوکونازول)، القاءکننده CYP450 (ریفامپین) و جمعیتی که مکرراً با هم تجویز می‌شوند (داروترکس در این بیمار) انجام شد. هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیک قابل توجهی در هنگام تجویز 30 میلی گرم آپرمیلاست خوراکی با داروهای ضد بارداری خوراکی، کتوکونازول یا متوترکسات مشاهده نشد. مصرف همزمان ریفامپین القاء کننده CYP450 (600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 15 روز) با یک دوز خوراکی 30 میلی گرم آپرمیلاست منجر به کاهش AUC و C max آپرمیلاست به ترتیب 72% و 43% شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و داروی تداخلات مراجعه کنید.

جذب OTEZLA هنگامی که به صورت خوراکی مصرف می شود با فراهمی زیستی مطلق ~73% جذب می شود و حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) در زمان متوسط ​​(t max) ~2.5 ساعت اتفاق می افتد. مصرف همزمان با غذا میزان جذب OTEZLA را تغییر نمی دهد. OTEZLA XR هنگامی که به صورت خوراکی مصرف می شود با حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) در زمان متوسط ​​(t max) ~ 6 ساعت جذب می شود. OTEZLA XR 75 میلی گرم که یک بار در روز تجویز می شود، قرار گرفتن در معرض PK قابل مقایسه (AUC حالت پایدار و Cmax) را با OTEZLA 30 میلی گرم دو بار در روز نشان می دهد. هنگامی که با یک وعده غذایی پرچرب تجویز شد، OTEZLA XR t max 3 ساعت به تعویق افتاد و Cmax و AUC در مقایسه با شرایط ناشتا 28٪ افزایش یافت. بنابراین، OTEZLA XR ممکن است بدون توجه به وعده های غذایی مصرف شود. توزیع اتصال آپرمیلاست به پروتئین پلاسمای انسانی تقریباً 68 درصد است. میانگین حجم توزیع ظاهری (Vd) 87 لیتر است. متابولیسم به دنبال مصرف خوراکی در انسان، آپرمیلاست یک جزء اصلی در گردش است (45%) و متابولیت غیرفعال M12 (39%)، یک ترکیب گلوکورونید آپرمیلاست O-demethylated. این به طور گسترده در انسان متابولیزه می شود و تا 23 متابولیت در پلاسما، ادرار و مدفوع شناسایی می شود. Apremilast توسط متابولیسم اکسیداتیو سیتوکروم (CYP) با گلوکورونیداسیون بعدی و هیدرولیز غیر CYP متابولیزه می شود. در شرایط آزمایشگاهی، متابولیسم CYP آپرمیلاست عمدتاً توسط CYP3A4، با کمک‌های جزئی از CYP1A2 و CYP2A6 انجام می‌شود. دفع کلیرانس پلاسمایی آپرمیلاست در افراد سالم حدود 10 لیتر در ساعت است و نیمه عمر نهایی آن تقریباً 9-6 ساعت است. پس از تجویز خوراکی آپرمیلاست نشاندار شده با رادیواکتیو، حدود 58% و 39% از رادیواکتیویته به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی می‌شود و حدود 3% و 7% از دوز رادیواکتیو به ترتیب به عنوان آپرمیلاست در ادرار و مدفوع بازیابی می‌شود. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک آپرمیلاست تحت تأثیر نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی قرار نمی گیرد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: فارماکوکینتیک آپرمیلاست تحت تأثیر نارسایی خفیف یا متوسط ​​کلیوی قرار نمی گیرد. در 8 فرد بالغ با نارسایی شدید کلیوی که یک دوز واحد 30 میلی گرم OTEZLA تجویز شد، AUC و C max آپرمیلاست به ترتیب تقریباً 88٪ و 42٪ افزایش یافت [دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) را ببینید]. اثرات نارسایی کلیوی برای OTEZLA XR مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران سالمند: یک دوز خوراکی 30 میلی گرم آپرمیلاست در بزرگسالان جوان و افراد مسن سالم مورد مطالعه قرار گرفت. مواجهه با آپرمیلاست در افراد مسن (65 تا 85 سال) حدود 13 درصد در AUC و حدود 6 درصد در C max بیشتر از افراد جوان (18 تا 55 سال) بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران اطفال: فارماکوکینتیک OTEZLA در یک کارآزمایی بالینی در کودکان 6 تا 17 ساله مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید در رژیم دوز توصیه شده برای کودکان مورد ارزیابی قرار گرفت [به دوز و تجویز (2.1) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که قرار گرفتن در معرض حالت پایدار (AUC و C max) OTEZLA در افراد اطفال دریافت کننده رژیم دوز نگهدارنده کودکان (20 یا 30 میلی گرم دو بار در روز، بر اساس وزن بدن) با قرار گرفتن در معرض حالت پایدار در افراد بالغ در دوز 30 میلی گرم دو بار در روز قابل مقایسه است. بیماران زن و مرد: در کارآزمایی‌های فارماکوکینتیک در داوطلبان سالم، میزان قرار گرفتن در معرض در زنان حدود 31 درصد بیشتر و Cmax حدود 8 درصد بیشتر از افراد مرد بود. گروه های نژادی یا قومی: فارماکوکینتیک آپرمیلاست در مردان سالم چینی و ژاپنی با مردان سالم سفیدپوست قابل مقایسه است. علاوه بر این، قرار گرفتن در معرض آپرمیلاست در میان افراد سفیدپوست (شامل سوژه های اسپانیایی یا لاتین تبار و نه اسپانیایی یا لاتین تبار) و افراد سیاه پوست یا آمریکایی آفریقایی تبار مشابه است. تداخلات دارویی داده های آزمایشگاهی: آپرمیلاست یک مهارکننده CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، یا CYP3A4 نیست و یک القاء کننده CYP2A2CYPYPYP26،CYP2A2، CYP3A4 نیست. CYP2C19 یا CYP3A4. آپرمیلاست یک سوبسترا است، اما مهارکننده P-گلیکوپروتئین (P-gp) نیست و یک سوبسترا یا بازدارنده ناقل آنیون آلی (OAT)1 و OAT3، ناقل کاتیون آلی (OCT)2، پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی (OATP) 1B1، یا مقاومت به سرطان پستان OATP1 نیست. کارآزمایی‌های تداخل دارویی با سوبستراهای آپرمیلاست و CYP3A4 (داروهای ضدبارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول و نورژستیمات)، مهارکننده‌های CYP3A و P-gp (کتوکونازول)، القاءکننده CYP450 (ریفامپین) و جمعیتی که مکرراً با هم تجویز می‌شوند (داروترکس در این بیمار) انجام شد. هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیک قابل توجهی در هنگام تجویز 30 میلی گرم آپرمیلاست خوراکی با داروهای ضد بارداری خوراکی، کتوکونازول یا متوترکسات مشاهده نشد. مصرف همزمان ریفامپین القاء کننده CYP450 (600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 15 روز) با یک دوز خوراکی 30 میلی گرم آپرمیلاست منجر به کاهش AUC و C max آپرمیلاست به ترتیب 72% و 43% شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و داروی تداخلات مراجعه کنید.