آپروسیتنتان

TRYVIO، همراه با سایر داروهای ضد فشار خون، برای درمان فشار خون بالا، برای کاهش فشار خون (BP) در بیماران بزرگسالی که به اندازه کافی با سایر داروها کنترل نمی شوند، اندیکاسیون دارد. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. این مزایا در کارآزمایی های کنترل شده داروهای ضد فشار خون از طیف گسترده ای از کلاس های دارویی دیده شده است. هیچ کارآزمایی کنترل شده ای وجود ندارد که نشان دهنده کاهش خطر این حوادث با TRYVIO باشد. کنترل فشار خون بالا باید بخشی از مدیریت جامع خطرات قلبی عروقی، از جمله، در صورت لزوم، کنترل چربی، مدیریت دیابت، درمان ضد ترومبوتیک، ترک سیگار، ورزش و مصرف محدود سدیم باشد. بسیاری از بیماران برای دستیابی به اهداف BP به بیش از یک دارو نیاز دارند. برای توصیه های خاص در مورد اهداف و مدیریت، به دستورالعمل های منتشر شده، مانند دستورالعمل های کمیته ملی مشترک پیشگیری، تشخیص، ارزیابی و درمان فشار خون بالا (JNC) برنامه ملی آموزش فشار خون بالا مراجعه کنید. داروهای کاهنده فشار خون متعدد، از گروه‌های دارویی متنوع و با مکانیسم‌های اثر متفاوت، در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان داده شده‌اند که عوارض و مرگ و میر قلبی عروقی را کاهش می‌دهند، و می‌توان نتیجه گرفت که کاهش فشار خون است و نه برخی دیگر از خواص دارویی داروها، که تا حد زیادی مسئول این فواید است. بزرگترین و ثابت ترین مزیت پیامد قلبی عروقی کاهش خطر سکته مغزی بوده است، اما کاهش در سکته قلبی و مرگ و میر قلبی عروقی نیز به طور منظم مشاهده شده است. افزایش فشار سیستولیک یا دیاستولیک باعث افزایش خطر قلبی عروقی می شود و افزایش خطر مطلق در میلی متر جیوه در BP های بالاتر بیشتر است، به طوری که حتی کاهش متوسط ​​فشار خون شدید می تواند مزایای قابل توجهی داشته باشد. کاهش خطر نسبی ناشی از کاهش BP در بین جمعیت‌ها با خطر مطلق متفاوت مشابه است، بنابراین سود مطلق در بیمارانی که مستقل از فشار خون بالا در معرض خطر بالاتری هستند بیشتر است (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دیابت یا هیپرلیپیدمی)، و انتظار می‌رود چنین بیمارانی از درمان تهاجمی‌تر برای رسیدن به هدف پایین‌تر BP بهره ببرند. TRYVIO یک آنتاگونیست گیرنده اندوتلین است که برای درمان فشار خون بالا در ترکیب با سایر داروهای ضد فشار خون، برای کاهش فشار خون در بیماران بزرگسالی که به اندازه کافی با داروهای دیگر کنترل نمی شوند، تجویز می شود. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. (1)

دوز توصیه شده TRYVIO 12.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، با یا بدون غذا است. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده TRYVIO 12.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. TRYVIO ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. اگر یک نوبت فراموش شد، دوز فراموش شده را نادیده بگیرید و نوبت بعدی را در زمان معمول مصرف کنید. دو دوز را در یک روز مصرف نکنید.

2.2 آزمایش بارداری در زنان دارای پتانسیل باروری، بارداری را قبل از شروع درمان با TRYVIO در زنان دارای پتانسیل باروری حذف کنید [به هشدار جعبه، موارد منع مصرف (4.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید.

قرص TRYVIO (aprocitentan) به صورت: 12.5 میلی گرم: قرص زرد تا نارنجی گرد، روکش شده با فیلم، با علامت "AN" در یک طرف و ساده در طرف دیگر موجود است. قرص: 12.5 میلی گرم (3)

بارداری ( 4.1 ) حساسیت مفرط ( 4.2 )

4.1 بارداری استفاده از TRYVIO در بیماران باردار منع مصرف دارد [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

4.2 حساسیت مفرط TRYVIO در بیمارانی که به آپروسیتنتان یا هر یک از مواد کمکی آن حساسیت مفرط دارند منع مصرف دارد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی دوره‌ها باعث سمیت کبدی و نارسایی کبدی می‌شوند. سطح سرمی آمینوترانسفراز و بیلی روبین تام را قبل از شروع درمان اندازه گیری کنید و به طور دوره ای در طول درمان و طبق اندیکاسیون بالینی تکرار کنید. ( 5.2 ) احتباس مایعات ممکن است نیاز به مداخله داشته باشد ( 5.3 ) کاهش هموگلوبین ( 5.4 ) کاهش تعداد اسپرم ( 5.5 )

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس داده های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی با آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین (ERAs)، TRYVIO ممکن است هنگام تجویز در دوران بارداری باعث آسیب به جنین شود و برای استفاده در بیماران باردار منع مصرف دارد. داده های انسانی موجود برای آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین وجود یا عدم وجود آسیب جنینی مربوط به استفاده از TRYVIO را ثابت نمی کند. به بیمارانی که می توانند باردار شوند در مورد خطرات احتمالی جنین مشاوره دهید. قبل از شروع درمان با TRYVIO تست بارداری انجام دهید. به بیمارانی که می‌توانند باردار شوند توصیه کنید قبل از شروع درمان با TRYVIO، در طول درمان و یک ماه پس از دوز نهایی TRYVIO از روش‌های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، مصرف TRYVIO را در اسرع وقت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2)، موارد منع مصرف (4.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) را ببینید].

5.2 سمیت کبدی افزایش آمینوترانسفرازها و سمیت کبدی از اثرات شناخته شده ERAها از جمله TRYVIO است. افزایش آلانین ترانس آمیناز (ALT) یا آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی (ULN) به ندرت در بیماران تحت درمان با آپروسیتنتان در کارآزمایی بالینی، از جمله موارد با چالش مجدد مثبت، مشاهده شد. هیچ گزارشی از بیماران مبتلا به ALT و/یا AST > 3 × ULN و بیلی روبین تام > 2 × ULN یا موارد نارسایی کبدی در بیماران تحت درمان با TRYVIO در کارآزمایی‌های بالینی مشاهده نشد. برای کاهش خطر سمیت کبدی جدی بالقوه، سطح آمینوترانسفراز سرم و بیلی روبین تام را قبل از شروع درمان اندازه گیری کنید و در طول درمان به صورت دوره ای و طبق اندیکاسیون بالینی تکرار کنید. TRYVIO را در بیماران مبتلا به آمینوترانسفرازهای بالا (> 3 × ULN) یا نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید شروع نکنید. به بیمارانی که علائم سمیت کبدی را نشان می دهند (تهوع، استفراغ، درد ربع فوقانی راست، خستگی، بی اشتهایی، ایکتروس اسکلرا، زردی، ادرار تیره، تب یا خارش) توصیه کنید که فوراً درمان با TRYVIO را متوقف کرده و به دنبال مراقبت پزشکی باشند. اگر افزایش مداوم، غیرقابل توضیح و مرتبط بالینی آمینوترانسفراز رخ داد، یا اگر افزایش با افزایش بیلی روبین > 2× ULN همراه بود، یا اگر علائم بالینی سمیت کبدی رخ داد، TRYVIO را قطع کنید.

5.3 احتباس مایعات احتباس مایعات و ادم محیطی از اثرات شناخته شده ERAها از جمله TRYVIO هستند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. احتباس ادم/مایع در 9 درصد بیماران تحت درمان با TRYVIO در مقایسه با 18 درصد از بیمارانی که آپروسیتنتان 25 میلی گرم (دو برابر دوز توصیه شده) و 2 درصد در دارونما در کارآزمایی بالینی دریافت کردند، گزارش شد که در برخی بیماران نیاز به استفاده از دیورتیک های اضافی داشت. سن بالاتر و بیماری مزمن کلیه عوامل خطر برای ادم/احتباس مایعات با TRYVIO هستند. TRYVIO در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی مرحله III-IV انجمن قلب نیویورک، عملکرد قلبی ناپایدار، یا با NTproBNP ≥500 pg/mL مورد مطالعه قرار نگرفته است. TRYVIO در این بیماران توصیه نمی شود. علائم و نشانه های احتباس مایعات، افزایش وزن و بدتر شدن نارسایی قلبی را بررسی کنید. اگر احتباس بالینی قابل توجه مایع ایجاد شد، درمان مناسب را انجام دهید و قطع TRYVIO را در نظر بگیرید.

5.4 کاهش هموگلوبین کاهش در غلظت هموگلوبین و هماتوکریت به دنبال تجویز سایر ERAها رخ داده است و در کارآزمایی بالینی با TRYVIO مشاهده شد. کاهش هموگلوبین معمولاً در اوایل ظاهر می شود، پس از آن تثبیت می شود و پس از قطع قابل برگشت است. کاهش هموگلوبین بیش از 2 گرم در دسی لیتر از سطح پایه در 7 درصد بیماران در مقایسه با 1 درصد بیماران پلاسبو مشاهده شد. کاهش به کمتر از 10.0 گرم در دسی لیتر در 3٪ از بیماران تحت درمان با TRYVIO در مقایسه با 0 بیمار دریافت کننده دارونما مشاهده شد. شروع TRYVIO در بیماران مبتلا به کم خونی شدید توصیه نمی شود. هموگلوبین را قبل از شروع درمان و به طور دوره ای در طول درمان همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است اندازه گیری کنید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.5 کاهش تعداد اسپرم TRYVIO، مانند سایر ERAها، ممکن است اثر نامطلوبی بر اسپرماتوژنز داشته باشد. مردان را در مورد اثرات بالقوه بر باروری راهنمایی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی که در سایر بخش های برچسب ظاهر می شوند عبارتند از: سمیت جنینی-جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] احتباس مایعات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] کاهش هموگلوبین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) اقدامات احتیاطی (5.5) ] شایع ترین عوارض جانبی (بیشتر از دارونما و ≥ 2٪ در بیماران تحت درمان با TRYVIO) ادم/مایع است. احتباس و کم خونی (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Idorsia Pharmaceuticals Ltd به شماره 1-833-400-9611 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی TRYVIO در یک مطالعه بالینی فاز 3 کنترل شده با دارونما (PRECISION، NCT03541174) در بزرگسالان مبتلا به BP کنترل نشده (فشار خون سیستولیک [SBP] ≥140 میلی‌متر جیوه) با وجود استفاده از حداقل سه داروی ضد فشار خون مورد ارزیابی قرار گرفت. در این مطالعه، 724 بیمار هر دوز آپروسیتنتان را دریافت کردند که 633 بیمار حداقل 26 هفته، 192 بیمار حداقل 47 هفته و 99 بیمار حداقل 48 هفته تحت درمان قرار گرفتند. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده به TRYVIO در طول دوره درمان 4 هفته ای دوسوکور کنترل شده با دارونما (بخش 1) مطالعه PRECISION در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده با فراوانی ≥2% در بیماران تحت درمان با TRYVIO و بیشتر (≥1%) نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما در طول درمان اولیه 4 هفته ای دوسوکور با دارونما (قسمت 1). 3.7 0 واکنش های حساسیت بیش از حد در طول 4 هفته اولیه دوسوکور کنترل شده با دارونما در دوره درمان (قسمت 1)، 0.8 درصد از بیماران واکنش نامطلوب حساسیت مفرط (به عنوان مثال، بثورات پوستی، اریتم، ادم آلرژیک) را در TRYVIO تجربه کردند در حالی که هیچ گزارشی در بیماران تحت درمان با دارونما وجود نداشت. یک بیمار در حین دریافت پروسیتنتان 25 میلی گرم، درماتیت آلرژیک را تجربه کرد که نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشت. تست های آزمایشگاهی شروع TRYVIO ممکن است باعث کاهش اولیه اولیه در میزان تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) شود که در 6 هفته اول شروع درمان رخ می دهد و سپس تثبیت می شود. در دوره اولیه درمان 4 هفته ای دوسوکور، TRYVIO 12.5 میلی گرم باعث کاهش میانگین حدود 0.8 گرم در دسی لیتر در هموگلوبین در مقایسه با عدم تغییر در بیماران پلاسبو شد.

TRYVIO به صورت تک دوز تا 600 میلی گرم و به صورت دوزهای متعدد تا 100 میلی گرم در روز برای افراد سالم (به ترتیب 48 و 8 برابر دوز توصیه شده) تجویز شده است. عوارض جانبی سردرد، احتقان بینی، حالت تهوع و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی مشاهده شد. در صورت مصرف بیش از حد، اقدامات حمایتی استاندارد در صورت لزوم باید انجام شود. بعید است که دیالیز موثر باشد زیرا آپروسیتنتان بسیار به پروتئین متصل است. برای دریافت به روزترین اطلاعات در مورد مدیریت مصرف بیش از حد (1-800-222-1222 یا www.poison.org) با مرکز کنترل سم مجاز مشورت کنید.

خلاصه خطر بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی با سایر ERA ها، TRYVIO می تواند باعث سمیت جنینی-جنی، از جمله نقایص مادرزادی و مرگ جنین در هنگام تجویز به بیمار باردار شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. داده‌های موجود از گزارش‌های پس از بازاریابی و ادبیات منتشر شده در طی دهه‌ها استفاده با آنتاگونیست‌های گیرنده اندوتلین در همان کلاس TRYVIO، افزایش خطر آسیب جنین را شناسایی نکرده است. با این حال، این داده ها محدود است. محدودیت های روش شناختی این گزارش های پس از بازاریابی و ادبیات منتشر شده شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و داده های از دست رفته این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از آنتاگونیست گیرنده اندوتلین مادر می شود. تجویز ماسیتنتان، که در آن تقریباً 50% از کل مواجهه با آپروسیتنتان بود، در تمام دوزهای آزمایش شده در موش‌ها و خرگوش‌ها تراتوژن بود (به داده‌ها مراجعه کنید). داده‌های موجود از گزارش‌های بارداری در کارآزمایی‌های بالینی با TRYVIO برای رد کردن خطر ابتلا به نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. به بیماران باردار در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در مطالعات سمیت رشد جنینی و جنینی در موش‌های باردار و خرگوش‌ها که ماسی‌تنتان (که آپروسیتنتان یک متابولیت اصلی برای آن است) در طول دوره ارگانوژنز اصلی، ناهنجاری‌های قلبی عروقی و همجوشی قوس فک پایین در تمام دوزهای مورد مطالعه مشاهده شد. کمترین دوزها در موش‌ها و خرگوش‌ها مواجهه‌های آپروسیتنتان را ایجاد کردند که به ترتیب برابر و 15 برابر مواجهه بالینی در حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) بود. در مطالعات رشد قبل و بعد از زایمان، موش‌های ماده که از اواخر بارداری تا شیردهی ماسی‌تنتان (که آپروسیتنتان متابولیت اصلی آن است) داده شده بود، کاهش بقای توله‌سوز و اختلال در باروری نر در همه دوزها را نشان داد. کمترین دوز قرار گرفتن در معرض آپروسیتنتان تقریباً 2 برابر مواجهه بالینی در MRHD بر اساس AUC بود.

ایمنی و اثربخشی TRYVIO در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از تعداد کل افراد در مطالعه PRECISION از TRYVIO، 321 (44٪) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 72 (10٪) 75 سال و بالاتر بودند. احتباس ادم/مایع در این بیماران بیشتر از بیماران جوانتر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در بیماران بالای 65 سال نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

TRYVIO (aprocitentan) یک آنتاگونیست گیرنده اندوتلین است. نام شیمیایی آپروسیتنتان N-[5-(4-bromophenyl)-6- [2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]athoxy]-4-pyrimidinyl]-sulfamide است. دارای فرمول مولکولی C 16 H 14 Br 2 N 6 O 4 S و وزن مولکولی 546.2 گرم بر مول است. فرمول ساختاری این است: آپروسیتنتان پودری سفید تا مایل به سفید است که در آب نامحلول است. TRYVIO به صورت قرص‌های 12.5 میلی‌گرمی با روکش فیلم برای تجویز خوراکی در دسترس است. مواد غیرفعال موجود در TRYVIO عبارتند از: سدیم کراسکارملوز، هیدروکسی پروپیل سلولز، لاکتوز مونوهیدرات، استئارات منیزیم و سلولز میکروکریستالی. پوشش فیلم حاوی مواد غیرفعال زیر است: هیدروکسی پروپیل سلولز، اکسید آهن سیاه، اکسید آهن قرمز، اکسید آهن زرد، پلی وینیل الکل، سیلیس کلوئیدی هیدراته، تالک، دی اکسید تیتانیوم و تری اتیل سیترات. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم عمل آپروسیتنتان یک ERA است که اتصال اندوتلین (ET)-1 به گیرنده های ET A و ET B را مهار می کند. ET-1، از طریق گیرنده های خود (ET A و ET B)، واسطه انواع اثرات مضر مانند انقباض عروق، فیبروز، تکثیر سلولی و التهاب است. در فشار خون بالا، ET-1 می تواند باعث اختلال عملکرد اندوتلیال، هیپرتروفی عروقی و بازسازی، فعال شدن سمپاتیک و افزایش سنتز آلدوسترون شود.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ آپروسیتنتان و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک به طور کامل مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب در هشت برابر دوز توصیه شده، طولانی شدن فاصله QTc قابل توجه بالینی مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک میانگین آپروسیتنتان (%CV) C max تقریباً 1.3 میکروگرم در میلی لیتر (19) به دنبال یک دوز 25 میلی گرمی (دو برابر دوز توصیه شده) است. میانگین (%CV) AUC aprocitentan تا فاصله دوز (AUC 0-tau) تقریبا 23 mcg/h/mL (17) پس از یک دوز 25 میلی گرمی منفرد است. غلظت آپروسیتنتان پلاسما به صورت متناسب با دوز به دنبال تجویز یک بار در روز 5، 25 و 100 میلی گرم (0.4 برابر دوز توصیه شده تا 8 برابر دوز توصیه شده) افزایش یافت. حالت پایدار آپروسیتنتان تا روز 8 با تجمع تقریباً 3 برابری پس از تجویز یک بار در روز حاصل می شود. آپروسیتنتان به دنبال مصرف خوراکی TRYVIO عمدتاً در پلاسما تغییر نمی کند. جذب فراهمی زیستی مطلق خوراکی آپروسیتنتان ناشناخته است. زمان رسیدن به C max بین 4 تا 5 ساعت پس از تجویز 25 میلی گرم آپروسیتنتان (دو برابر دوز توصیه شده) است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آپروسیتنتان پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (تقریباً 150، 250، و 500-600 کالری از پروتئین، کربوهیدرات و چربی، به ترتیب) در افراد سالم مشاهده نشد. توزیع حجم ظاهری توزیع آپروسیتنتان تقریباً 20 لیتر است. آپروسیتنتان بیش از 99% به پروتئین های پلاسما، در درجه اول آلبومین، متصل می شود. اتصال پروتئین تحت تأثیر نارسایی کلیوی یا کبدی قرار نمی گیرد. نسبت خون به پلاسما آپروسیتنتان 0.63 است. دفع نیمه عمر موثر آپروسیتنتان تقریباً 41 ساعت و کلیرانس ظاهری تقریباً 0.3 لیتر در ساعت است. متابولیسم آپروسیتنتان عمدتاً توسط N-گلوکوزیداسیون با واسطه UGT1A1 و UGT2B7 و هیدرولیز غیر آنزیمی متابولیزه می شود. دفع پس از یک دوز تک دوز آپروسیتنتان نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 52٪ از دوز از طریق ادرار (0.2٪ بدون تغییر) و 25٪ از طریق مدفوع (6.8٪ بدون تغییر) دفع شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آپروسیتنتان بر اساس سن (18 تا 84 سال)، جنس، نژاد/قومیت، وزن بدن (44 تا 196 کیلوگرم)، بین بیماران و افراد سالم، نارسایی کلیوی خفیف تا شدید (eGFR ≥15 میلی لیتر AHIL به میزان ملایم در دقیقه) مشاهده نشد. به ب). اثر نارسایی کلیه (eGFR <15 میلی لیتر در دقیقه)، دیالیز، یا نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک آپروسیتنتان ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داروهای زیر هنگام استفاده همزمان با آپروسیتنتان مشاهده نشد: میدازولام (سوبسترای CYP3A4)، روزوواستاتین (سوبسترای پروتئین مقاوم به سرطان پستان [BCRP]) یا ضد بارداری خوراکی ترکیبی (اتینیل استرادیول و لوونورژسترل). مطالعات آزمایشگاهی القاکننده‌های UDP-glucuronosyltransferase (UGT): تجویز همزمان آپروسیتنتان با القاکننده‌های UGT ممکن است قرار گرفتن در معرض آپروسیتنتان را کاهش دهد. آنزیم های CYP450: آپروسیتنتان CYP3A4 و تمام اعضای خانواده CYP2C را مهار می کند، اما CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2D6 و CYP2E1 را مهار نمی کند. آپروسیتنتان یک القاکننده CYP3A4 است اما CYP1A2 یا CYP2C9 را القا نمی کند. آنزیم های UGT: آپروسیتنتان یک سوبسترا و مهارکننده UGT1A1 و UGT2B7 است. سیستم های انتقال دهنده: آپروسیتنتان بستری از P-glycoprotein (P-gp) و BCRP است. با این حال، پیش‌بینی نمی‌شود که مهارکننده‌های این ناقل‌ها بر PK آپروسیتنتان تأثیر بگذارند. آپروسیتنتان یک مهارکننده BCRP، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP) و پلی پپتید همراه تاروکولات سدیم (NTCP) است، اما P-gp، ناقل کاتیونی آلی (OCT)1، OCT2، اکستروژن چند داروی انسانی و ترکیب سمی (MATE)1 یا MATE2 را مهار نمی کند. آپروسیتنتان انتقال دهنده آنیون آلی (OAT)1، OAT3، OATP1B1 یا OATP1B3 را در غلظت های درمانی مهار نمی کند.

آپروسیتنتان یک ERA است که اتصال اندوتلین (ET)-1 به گیرنده های ET A و ET B را مهار می کند. ET-1، از طریق گیرنده های خود (ET A و ET B)، واسطه انواع اثرات مضر مانند انقباض عروق، فیبروز، تکثیر سلولی و التهاب است. در فشار خون بالا، ET-1 می تواند باعث اختلال عملکرد اندوتلیال، هیپرتروفی عروقی و بازسازی، فعال شدن سمپاتیک و افزایش سنتز آلدوسترون شود.

میانگین آپروسیتنتان (%CV) C max تقریباً 1.3 میکروگرم در میلی لیتر (19) پس از یک دوز 25 میلی گرمی (دو برابر دوز توصیه شده) است. میانگین (%CV) AUC aprocitentan تا فاصله دوز (AUC 0-tau) تقریبا 23 mcg/h/mL (17) پس از یک دوز 25 میلی گرمی منفرد است. غلظت آپروسیتنتان پلاسما به صورت متناسب با دوز به دنبال تجویز یک بار در روز 5، 25 و 100 میلی گرم (0.4 برابر دوز توصیه شده تا 8 برابر دوز توصیه شده) افزایش یافت. حالت پایدار آپروسیتنتان تا روز 8 با تجمع تقریباً 3 برابری پس از تجویز یک بار در روز حاصل می شود. آپروسیتنتان به دنبال مصرف خوراکی TRYVIO عمدتاً در پلاسما تغییر نمی کند. جذب فراهمی زیستی مطلق خوراکی آپروسیتنتان ناشناخته است. زمان رسیدن به C max بین 4 تا 5 ساعت پس از تجویز 25 میلی گرم آپروسیتنتان (دو برابر دوز توصیه شده) است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آپروسیتنتان پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (تقریباً 150، 250، و 500-600 کالری از پروتئین، کربوهیدرات و چربی، به ترتیب) در افراد سالم مشاهده نشد. توزیع حجم ظاهری توزیع آپروسیتنتان تقریباً 20 لیتر است. آپروسیتنتان بیش از 99% به پروتئین های پلاسما، در درجه اول آلبومین، متصل می شود. اتصال پروتئین تحت تأثیر نارسایی کلیوی یا کبدی قرار نمی گیرد. نسبت خون به پلاسما آپروسیتنتان 0.63 است. دفع نیمه عمر موثر آپروسیتنتان تقریباً 41 ساعت و کلیرانس ظاهری تقریباً 0.3 لیتر در ساعت است. متابولیسم آپروسیتنتان عمدتاً توسط N-گلوکوزیداسیون با واسطه UGT1A1 و UGT2B7 و هیدرولیز غیر آنزیمی متابولیزه می شود. دفع پس از یک دوز تک دوز آپروسیتنتان نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 52٪ از دوز از طریق ادرار (0.2٪ بدون تغییر) و 25٪ از طریق مدفوع (6.8٪ بدون تغییر) دفع شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آپروسیتنتان بر اساس سن (18 تا 84 سال)، جنس، نژاد/قومیت، وزن بدن (44 تا 196 کیلوگرم)، بین بیماران و افراد سالم، نارسایی کلیوی خفیف تا شدید (eGFR ≥15 میلی لیتر AHIL به میزان ملایم در دقیقه) مشاهده نشد. به ب). اثر نارسایی کلیه (eGFR <15 میلی لیتر در دقیقه)، دیالیز، یا نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک آپروسیتنتان ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داروهای زیر هنگام استفاده همزمان با آپروسیتنتان مشاهده نشد: میدازولام (سوبسترای CYP3A4)، روزوواستاتین (سوبسترای پروتئین مقاوم به سرطان پستان [BCRP]) یا ضد بارداری خوراکی ترکیبی (اتینیل استرادیول و لوونورژسترل). مطالعات آزمایشگاهی القاکننده‌های UDP-glucuronosyltransferase (UGT): تجویز همزمان آپروسیتنتان با القاکننده‌های UGT ممکن است قرار گرفتن در معرض آپروسیتنتان را کاهش دهد. آنزیم های CYP450: آپروسیتنتان CYP3A4 و تمام اعضای خانواده CYP2C را مهار می کند، اما CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2D6 و CYP2E1 را مهار نمی کند. آپروسیتنتان یک القاکننده CYP3A4 است اما CYP1A2 یا CYP2C9 را القا نمی کند. آنزیم های UGT: آپروسیتنتان یک سوبسترا و مهارکننده UGT1A1 و UGT2B7 است. سیستم های انتقال دهنده: آپروسیتنتان بستری از P-glycoprotein (P-gp) و BCRP است. با این حال، پیش‌بینی نمی‌شود که مهارکننده‌های این ناقل‌ها بر PK آپروسیتنتان تأثیر بگذارند. آپروسیتنتان یک مهارکننده BCRP، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP) و پلی پپتید همراه تاروکولات سدیم (NTCP) است، اما P-gp، ناقل کاتیونی آلی (OCT)1، OCT2، اکستروژن چند داروی انسانی و ترکیب سمی (MATE)1 یا MATE2 را مهار نمی کند. آپروسیتنتان انتقال دهنده آنیون آلی (OAT)1، OAT3، OATP1B1 یا OATP1B3 را در غلظت های درمانی مهار نمی کند.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات سرطان زایی دو ساله با ماسیتنتان (که آپروسیتنتان متابولیت اصلی آن است) هیچ گونه پتانسیل سرطان زایی را در دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش و موش شناسایی نکرد، که تقریباً 10 برابر و 10 برابر شد. به ترتیب، قرار گرفتن در معرض آپروسیتنتان بالینی در MRHD مبتنی بر در AUC. جهش‌زایی آپروسیتنتان در یک باتری استاندارد از سنجش‌های in vitro و in vivo که شامل سنجش جهش معکوس باکتریایی، آزمایش انحراف کروموزوم در لنفوسیت‌های انسانی و آزمایش میکرونوکلئوس مغز استخوان در موش‌های صحرایی در داخل بدن بود، جهش‌زایی یا سمیت ژنی را القا نکرد. اختلال در باروری در یک مطالعه باروری در موش های صحرایی نر به مدت 15 هفته با دوزهای تا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، هیچ تاثیری بر باروری یا اسپرم زایی در مواجهه بالینی در MRHD بر اساس AUC مشاهده نشد. در مطالعات مسمومیت با دوز مکرر، درمان با آپروسیتنتان منجر به دژنراسیون/آتروفی لوله‌های بیضه در موش‌های صحرایی نر و سگ‌ها با دوزهای بالای 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز شد، که تقریباً 41 و 52 برابر مواجهه بالینی بر اساس MRHD است. سمیت بیضه در موش‌های صحرایی نر و سگ‌ها به ترتیب با دوز 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشهود نبود، که تقریباً 14 و 10 برابر مواجهه بالینی در MRHD بر اساس AUC است. در موش‌های ماده که قبل از جفت‌گیری آپروسیتنتان داده شده بود، کاهش حداقلی قبل از کاشت در دوزهای ≥50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد که نشان‌دهنده 23 برابر مواجهه بالینی در MRHD بر اساس AUC است. هیچ تاثیری بر باروری در mg/kg/day 10 مشاهده نشد که نشان دهنده 5 برابر مواجهه بالینی در MRHD بر اساس AUC است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. به بیمارانی که می‌توانند باردار شوند، قبل از درمان با TRYVIO، در طول درمان با TRYVIO و تا یک ماه پس از قطع درمان، از روش‌های موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند. بیمارانی که می توانند باردار شوند باید قبل از شروع TRYVIO تست حاملگی منفی داشته باشند، [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. به بیماران باید آموزش داده شود که در صورت مشکوک بودن به بارداری با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. بیماران باید در صورت لزوم از یک متخصص زنان یا متخصص مشابه در مورد پیشگیری از بارداری مشاوره بگیرند. به بیمارانی که می‌توانند باردار شوند، در مورد استفاده از روش‌های پیشگیری از بارداری اورژانسی در صورت داشتن رابطه جنسی محافظت‌نشده یا شکست روش‌های پیشگیری از بارداری، مشاوره دهید. به زنان قبل از بلوغ و/یا قیم(های) آنها توصیه کنید هر گونه تغییر در وضعیت باروری خود را فوراً به پزشک خود گزارش دهند. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با TRYVIO شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. سمیت کبدی به بیماران در مورد علائم سمیت کبدی آموزش دهید. به بیماران توصیه کنید که در صورت تهوع، استفراغ، درد ربع فوقانی راست، خستگی، بی اشتهایی، زردی، ادرار تیره، تب یا خارش، باید با پزشک خود تماس بگیرند. احتباس مایعات به بیماران در مورد علائم احتباس مایعات آموزش دهید. به بیماران توصیه کنید که در صورت افزایش وزن غیرعادی یا تورم مچ پا یا پاها باید با پزشک خود تماس بگیرند.

در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار از 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. در بسته بندی اصلی نگهداری شود. فقط در ظرف اصلی در اختیار بیمار قرار دهید. هر بار پس از باز کردن درپوش را به طور ایمن تعویض کنید. خشک کننده را دور نریزید. از نور و رطوبت محافظت کنید.