آرفورموترول تارتارات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی LABA به عنوان تک درمانی (بدون کورتیکواستروئید استنشاقی) برای آسم، خطر حوادث جدی مرتبط با آسم را افزایش می دهد. (5.1) محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات را در بیمارانی که در حال بدتر شدن حاد هستند شروع نکنید. (5.2) برای تسکین علائم حاد استفاده نشود. در صورت نیاز می توان از آگونیست های بتا2 کوتاه اثر همزمان برای تسکین حاد استفاده کرد. (5.2) از دوز توصیه شده تجاوز نکنید. استفاده بیش از حد از محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات یا استفاده همراه با سایر داروهای حاوی بتا2 آگونیست‌های طولانی‌اثر، می‌تواند منجر به اثرات بالینی قلبی عروقی شود و ممکن است کشنده باشد. (5.3، 5.5) برونکواسپاسم متناقض تهدید کننده زندگی ممکن است رخ دهد. محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات را فوراً قطع کنید. (5.4) در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی یا تشنجی، تیروتوکسیکوز یا با حساسیت به داروهای سمپاتومیمتیک با احتیاط مصرف شود. (5.6، 5.7)

5.1 رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن، لوله گذاری، مرگ و میر ایمنی و اثربخشی محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در بیماران مبتلا به آسم ثابت نشده است. محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات برای درمان آسم اندیکاسیون ندارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. استفاده از آگونیست های بتا2 آدرنرژیک طولانی اثر (LABA) به عنوان تک درمانی [بدون کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS)] برای آسم با افزایش خطر مرگ مرتبط با آسم همراه است. داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده همچنین نشان می‌دهد که استفاده از LABA به‌عنوان مونوتراپی خطر بستری شدن مرتبط با آسم را در بیماران اطفال و نوجوانان افزایش می‌دهد. این یافته ها به عنوان اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شوند. هنگامی که LABA در ترکیب با دوز ثابت با ICS استفاده می شود، داده های حاصل از کارآزمایی های بالینی بزرگ افزایش قابل توجهی را در خطر حوادث جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری و مرگ) در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نمی دهد. یک مطالعه 28 هفته ای تحت کنترل با دارونما در ایالات متحده که ایمنی یک LABA دیگر (سالمترول) را با دارونما، که هر کدام به درمان معمول آسم اضافه شده بود، مقایسه کرد، افزایش مرگ و میر مرتبط با آسم را در بیماران دریافت کننده سالمترول نشان داد (13/13,176 در بیماران تحت درمان با سالمترول در مقابل 3/13,179% CI، 3/13,179 در بیماران تحت درمان با دارونما. 1.25، 15.34). افزایش خطر مرگ ناشی از آسم به عنوان یک اثر طبقه ای LABA، از جمله محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در نظر گرفته می شود. هیچ مطالعه کافی برای تعیین اینکه آیا میزان مرگ ناشی از آسم در بیماران تحت درمان با محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات افزایش یافته است یا خیر، انجام نشده است. مطالعات بالینی با فرموترول راسمیک، بروز بیشتر تشدید آسم جدی را در بیمارانی که فرموترول راسمیک دریافت کردند، نسبت به افرادی که دارونما دریافت کردند، نشان داد. اندازه این مطالعات برای تعیین کمیت دقیق تفاوت‌ها در میزان تشدید آسم جدی بین گروه‌های درمانی کافی نبود. داده های موجود نشان دهنده افزایش خطر مرگ با استفاده از LABA در بیماران مبتلا به COPD نیست.

5.2 وخامت بیماری و اپیزودهای حاد محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات نباید در بیماران مبتلا به COPD در حال وخامت حاد، که ممکن است یک وضعیت تهدید کننده زندگی باشد، شروع شود. استفاده از محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در این تنظیمات نامناسب است. محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات برای درمان اپیزودهای حاد برونکواسپاسم اندیکاسیون ندارد، به عنوان مثال، درمان نجات و دوزهای اضافی برای این منظور نباید استفاده شود. علائم حاد باید با یک آگونیست بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی درمان شود. هنگام شروع محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات، به بیمارانی که به طور منظم (مثلاً چهار بار در روز) آگونیست‌های بتا 2 کوتاه‌اثر استنشاقی مصرف کرده‌اند، باید به آنها آموزش داده شود که مصرف منظم این داروها را قطع کرده و از آنها فقط برای تسکین علامتی علائم حاد تنفسی استفاده کنند. هنگام تجویز محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات، ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باید یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه‌اثر تجویز کند و نحوه استفاده از آن را به بیمار آموزش دهد. افزایش استفاده از آگونیست بتا 2 استنشاقی سیگنالی از بدتر شدن بیماری است که برای آن مراقبت های پزشکی فوری توصیه می شود. COPD ممکن است به طور حاد در طی چند ساعت یا به طور مزمن طی چند روز یا بیشتر بدتر شود. اگر محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات دیگر علائم انقباض برونش را کنترل نکند، یا آگونیست بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی بیمار کمتر اثر کند یا بیمار به استنشاق بتا 2 آگونیست کوتاه‌اثر بیش از حد معمول نیاز داشته باشد، اینها ممکن است نشانگر وخامت بیماری باشند. در این شرایط، ارزیابی مجدد بیمار و رژیم درمانی COPD باید یکباره انجام شود. افزایش دوز روزانه محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات بیش از دوز توصیه شده 15 میکروگرم دو بار در روز در این شرایط مناسب نیست.

5.3 استفاده بیش از حد از محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات و استفاده با سایر آگونیست های بتا 2 طولانی اثر مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است. مانند سایر داروهای استنشاقی بتا 2 آدرنرژیک، محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات نباید بیشتر، در دوزهای بالاتر از توصیه شده یا همراه با سایر داروهای حاوی بتا 2 آگونیست های طولانی اثر استفاده شود.

5.4 برونکواسپاسم متناقض مانند سایر آگونیست های بتا 2 استنشاقی، محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات می تواند برونکواسپاسم متناقضی ایجاد کند که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات باید فوراً قطع شود و درمان جایگزین انجام شود.

5.5 اثرات قلبی عروقی محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات، مانند سایر آگونیست های بتا 2، می تواند اثر قلبی عروقی بالینی قابل توجهی در برخی بیماران ایجاد کند که با افزایش ضربان نبض، فشار خون سیستولیک و/یا دیاستولیک و/یا علائم اندازه گیری می شود. در صورت بروز چنین عوارضی، ممکن است نیاز به قطع دارو باشد. بعلاوه گزارش شده است که آگونیست های بتا باعث ایجاد تغییرات ECG می شوند، مانند صاف شدن موج T، طولانی شدن فاصله QTc و فرورفتگی قطعه ST. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات، مانند سایر آمین های سمپاتومیمتیک، باید در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی، به ویژه نارسایی عروق کرونر، آریتمی های قلبی و فشار خون با احتیاط مصرف شود.

5.6 شرایط همزیستی محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات، مانند سایر آمین های سمپاتومیمتیک، باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی، به ویژه نارسایی عروق کرونر، آریتمی های قلبی و فشار خون بالا استفاده شود. در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی یا تیروتوکسیکوز و در بیمارانی که به طور غیرعادی به آمین های سمپاتومیمتیک پاسخ می دهند. در دو کارآزمایی تلفیقی 12 هفته‌ای و کنترل‌شده با دارونما که دوزهای محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم BID، 25 میکروگرم BID و 50 میکروگرم QD را بررسی کردند، تغییرات در میانگین پیش‌دوز و 2 ساعت پس از دوز، کاهش فشار خون سیستولیک و/یا دیاستولیک عمومی mmH2-4 مشاهده شد. برای ضربان نبض، میانگین حداکثر افزایش 8.8-12.0 ضربه در دقیقه بود. در طول یک مطالعه یک ساله اندازه گیری نوار قلب سریال در حالی که دوز 50 میکروگرم روزانه محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات را دریافت می کرد، منجر به افزایش تقریباً 3.0 میلی ثانیه در QT C-F در مقایسه با مقایسه کننده فعال، سالمترول شد. گزارش شده است که دوزهای آلبوترول بتا 2 آگونیست مربوطه، هنگامی که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، باعث تشدید دیابت ملیتوس و کتواسیدوز از قبل موجود می شود.

5.7 هیپوکالمی و هیپرگلیسمی داروهای بتا آگونیست ممکن است هیپوکالمی قابل توجهی را در برخی بیماران ایجاد کنند، احتمالاً از طریق شانت درون سلولی، که پتانسیل ایجاد اثرات نامطلوب قلبی عروقی را دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. کاهش پتاسیم سرم معمولاً گذرا است و نیازی به مکمل ندارد. داروهای بتا آگونیست ممکن است در برخی بیماران هیپرگلیسمی گذرا ایجاد کنند. تغییرات بالینی قابل توجه و وابسته به دوز در پتاسیم سرم و گلوکز خون در طول کارآزمایی های بالینی با تجویز طولانی مدت محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در دوز توصیه شده نادر بود.

5.8 واکنش‌های حساسیت فوری واکنش‌های افزایش حساسیت فوری ممکن است پس از تجویز محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات رخ دهد که در موارد واکنش آنافیلاکتیک، کهیر، آنژیوادم، راش و اسپاسم برونش نشان داده شده است.

آگونیست های بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر، مانند آرفورموترول تارتارات، به عنوان تک درمانی (بدون کورتیکواستروئیدهای استنشاقی) برای آسم، خطر حوادث مرتبط با آسم را افزایش می دهد. محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات برای درمان آسم اندیکاسیون ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 2 درصد بروز و شایع تر از دارونما) درد، درد قفسه سینه، کمردرد، اسهال، سینوزیت، گرفتگی عضلات پا، تنگی نفس، بثورات پوستی، سندرم آنفولانزا، ادم محیطی و اختلال ریه است. (6.2) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Alembic Pharmaceuticals Inc. به شماره 1-866-210-9797 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 مشخصات واکنش های نامطلوب آگونیست بتا 2 انتظار می رود واکنش های جانبی به محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات از نظر ماهیت مشابه سایر آگونیست های گیرنده بتا 2 آدرنرژیک باشد از جمله: آنژین صدری، فشار خون یا افت فشار خون، تاکی کاردی، آریتمی، عصبی بودن، سردرد، لرزش، خشکی دهان، تپش قلب، گرفتگی عضلات، حالت تهوع، سرگیجه، خستگی، ضعف، هیپوکالمی، هیپرگلیسمی، اسیدوز متابولیک و بی خوابی.

6.2 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. بزرگسالان مبتلا به COPD در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت (12 هفته) داده‌های ایمنی شرح داده‌شده در زیر برای بزرگسالان بالای 35 سال بر اساس 2 کارآزمایی بالینی 12 هفته‌ای است. در 2 کارآزمایی به مدت 12 هفته، 1456 بیمار (860 مرد و 596 زن، در سنین 34 تا 89 سال) مبتلا به COPD با محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز، 25 میکروگرم دو بار در روز، 50 میکروگرم یک بار در روز، 50 میکروگرم یک بار در روز، دو بار در روز، سالمترول تحت درمان قرار گرفتند. توزیع نژادی/قومی در این دو کارآزمایی شامل 1383 قفقازی، 49 سیاه پوست، 10 آسیایی و 10 اسپانیایی و 4 بیمار طبقه بندی شده به عنوان سایرین بود. از میان 1456 بیمار COPD در دو کارآزمایی 12 هفته ای کنترل شده با دارونما، 288 نفر با محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز درمان شدند و 293 نفر با دارونما درمان شدند. دوز 25 میکروگرم دو بار در روز و 50 میکروگرم یک بار در روز نیز مورد ارزیابی قرار گرفت. جدول 1 نرخ واکنش نامطلوب را در بین بیماران از این دو کارآزمایی نشان می دهد که در آن فرکانس بیشتر یا مساوی 2% در محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز بود و در آن میزان در محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز از نرخ در گروه دارونما بیشتر بود. تعداد کل و درصد بیمارانی که عوارض جانبی را گزارش کردند 202 (70%) در 15 میکروگرم دو بار در روز و 219 (75%) در گروه دارونما بود. ده عارضه جانبی رابطه دوز را نشان دادند: آستنی، تب، برونشیت، COPD، سردرد، استفراغ، هیپرکالمی، لکوسیتوز، عصبی بودن و لرزش. جدول 1: تعداد بیمارانی که عوارض جانبی را از دو کارآزمایی بالینی 12 هفته ای، دوسوکور، کنترل شده با دارونما تجربه کردند مجموع بیماران محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز پلاسبو n (%) n (%) 288 (100) 293 (100) (100) 293 (100) (100) (7) 19 (6) کمر درد 16 (6) 6 (2) اسهال 16 (6) 13 (4) سینوزیت 13 (5) 11 (4) گرفتگی پا 12 (4) 6 (2) تنگی نفس 11 (4) 7 (2) راش 11 (4) 5 (2) سندرم آنفولانزا 10 (3) 4 (1) ادم محیطی 8 (3) 7 (2) اختلال ریه* 7 (2) 2 (1) * اصطلاحات گزارش شده با کد "اختلال ریه" عمدتاً احتقان ریوی یا قفسه سینه بودند. عوارض جانبی که در بیماران تحت درمان با محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز با فرکانس کمتر از 2% اما بیشتر از دارونما رخ داد، به شرح زیر بود: بدن به طور کلی: آبسه، واکنش آلرژیک، مسمومیت با دیژیتال، تب، فتق، درد محل تزریق، سفتی گردن، نئوپلاسم، درد لگن، خونریزی خلف صفاقی قلبی عروقی: تصلب شرایین، فلوتر دهلیزی، بلوک AV، نارسایی احتقانی قلب، بلوک قلبی، انفارکتوس میوکارد طولانی مدت، سکته قلبی عروقی، QT دستگاه گوارش موج T: یبوست، گاستریت، ملنا، مونیلیازیس دهان، آبسه پریودنتال، خونریزی مقعدی اختلالات متابولیکی و تغذیه ای: کم آبی بدن، ادم، کاهش تحمل گلوکز، نقرس، هیپرگلیسمی، هیپرلیپیمی، هیپوگلیسمی، هیپوکالمی. انقباض عصبی: بی قراری، انفارکتوس مغزی، پارستزی محیطی، هیپوکینزی، فلج، خواب آلودگی، لرزش تنفسی: سرطان ریه، اختلال تنفسی، تغییر صدا پوست و ضمائم: خشکی پوست، هرپس سیمپلکس، هرپس زوستر، تغییر رنگ پوست، هیپرتروفی پوست، اورتروفی اب گلا، حساسیت های ویژه: نئوپلاسم پستان، کریستالوری کلسیم، سیستیت، گلیکوزوری، هماچوری، جرم کلیه، شب ادراری، افزایش PSA، پیوری، اختلالات مجاری ادراری، ناهنجاری ادرار. در این کارآزمایی‌ها، فراوانی کلی همه عوارض جانبی قلبی عروقی 9/6 درصد در محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز و 3/13 درصد در گروه دارونما بود. هیچ عارضه جانبی خاص قلبی عروقی برای محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات (فرکانس ≥1٪ و بیشتر از دارونما) وجود نداشت. میزان تشدید COPD نیز بین محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز و گروه دارونما به ترتیب 12.2% و 15.1% قابل مقایسه بود. بزرگسالان مبتلا به COPD در کارآزمایی ایمنی طولانی مدت (52 هفته) محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در یک کارآزمایی ایمنی 52 هفته ای دوسوکور، تصادفی، کنترل شده با دارونما که در بیماران مبتلا به COPD متوسط ​​تا شدید انجام شد، مورد ارزیابی قرار گرفت. نقطه پایانی اولیه زمان مرگ تنفسی یا اولین بستری شدن در بیمارستان ناشی از تشدید COPD بود، هر کدام که اول اتفاق افتاد. این رویداد باید مرگ یا بستری شدن در بیمارستان باشد که وضعیت تنفسی بیمار غالب بوده و/یا عامل تحریک کننده باشد، همانطور که محقق بالینی تعیین می کند. هدف از این کارآزمایی نشان دادن این بود که خطر مرگ تنفسی یا بستری شدن ناشی از تشدید COPD برای بیماران تحت درمان با محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات بیش از 40 درصد بیشتر از خطر برای بیمار تحت درمان با دارونما نیست. در مجموع 841 بیمار (479 مرد و 361 زن، در سنین 41 تا 94 سال) مبتلا به COPD تصادفی شدند: محلول استنشاقی 420 تا آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز و 421 به دارونما. از بیماران تصادفی شده، 255 نفر (61%) در گروه محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات و 211 نفر (50%) در گروه دارونما، یک سال درمان را تکمیل کردند. هدف کارآزمایی نشان داد که بیماران COPD تحت درمان با محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در مقایسه با دارونما در معرض خطر مرگ تنفسی یا بستری شدن مرتبط با تشدید COPD نیستند.

نارسایی کبد در بیماران مبتلا به نارسایی کبد با احتیاط مصرف شود. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. آرفورموترول تارتارات فقط در دوران بارداری باید استفاده شود که منافع مورد انتظار برای بیمار بیشتر از خطر بالقوه برای جنین باشد. به زنان توصیه می شود در صورت باردار شدن در حین مصرف آرفورموترول تارتارات، با پزشک خود تماس بگیرند. در مطالعات تولید مثل حیوانی با آرفورموترول که از راه خوراکی به موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه تقریباً 370 و 8400 برابر بزرگسالان با حداکثر دوز استنشاقی توصیه‌شده روزانه (MRHDID) 15 میکروگرم هر 12 ساعت از طریق خوراکی به موش‌ها و خرگوش‌ها تجویز شد، به ترتیب، یافته‌هایی از عوارض ساختاری و ناهنجاری‌های جنینی مشاهده شد. رشد این اثرات نامطلوب عموماً در مضرب‌های بزرگ MRHDID زمانی که آرفورموترول از راه خوراکی برای دستیابی به مواجهه‌های سیستمیک بالا تجویز می‌شد، رخ می‌داد. هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنینی در خرگوش‌ها با قرار گرفتن در معرض تقریباً 4900 برابر MRHDID مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی زایمان یا زایمان: اثر بالقوه آرفورموترول تارتارات بر زایمان و زایمان ناشناخته است. به دلیل احتمال تداخل آگونیست های بتا در انقباض رحم، استفاده از محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در طول زایمان باید برای افرادی که فواید آن به وضوح بیشتر از خطر است، محدود شود. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی که در آن موش های باردار دوزهای 1000، 5000 یا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز را از روزهای 6 تا 17 حاملگی دریافت کردند، آرفورموترول بر اساس یافته های امفالوسل (تقریباً 30 برابر فتق ناف در بزرگسالی) تراتوژن نشان داد. قرار گرفتن در معرض در MRHDID (بر اساس AUC با دوزهای خوراکی مادر 1000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر. سمیت مادری در موش هایی با مواجهه تا 2400 برابر MRHDID (بر اساس AUC با دوزهای خوراکی مادر تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. سطح اثر نامطلوب مشاهده نشده (NOAEL) برای جنین موش شناسایی نشد. در یک مطالعه رشد جنینی که در آن خرگوش‌های باردار دوزهای 20000، 40000 یا 80000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز را از روزهای 7 تا 20 بارداری دریافت کردند، آرفورموترول بر اساس یافته‌های ناهنجاری کلیه راست، تقریباً ناهنجاری در 40 بار بیشتر از جنین بالغ، تراتوژن است. قرار گرفتن در معرض در MRHDID (بر اساس AUC با دوزهای خوراکی مادر 20000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر). ناهنجاری‌هایی از جمله براکیداکتیلی، آئورت پیازی و کیست‌های کبدی و همچنین کاهش وزن بدن در جنین‌های خرگوش با دوزهای تقریباً 26000 برابر و بالاتر از MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mcg/m2 با دوزهای خوراکی مادر 40000 mcg/day و بالاتر) مشاهده شد. ناهنجاری‌هایی از جمله آداکتیلی، دیسژنزی لوبولار ریه، نقص دیواره بین بطنی و همچنین مرگ جنینی در جنین‌های خرگوش با دوز تقریباً 52000 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 80،00mcg/00) مشاهده شد. سمیت مادری در دوزهای تقریباً 26000 برابر و بالاتر از MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mcg/m2 با دوزهای خوراکی مادر 40000 mcg/kg/day و بالاتر) مشاهده شد. هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنینی در خرگوش ها در مواجهه تقریباً 4900 برابر و کمتر از مواجهه بزرگسالان در MRHDID (بر اساس AUC با دوزهای خوراکی مادر 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و کمتر) وجود نداشت. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش‌های ماده آرفورموترول را با دوزهای خوراکی 0، 1000، 5000 و 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی دریافت کردند. طول مدت بارداری برای موش های ماده دریافت کننده دوزهای 325 برابر و بالاتر از MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای خوراکی مادر 1000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) اندکی طولانی شد، که به دلیل زایمان طولانی مدت یا دیستوشی به دلیل اثر دارویی آرماکولوژیک تر به شکل بتاگونتر آگونیست ها نسبت داده شد. ماهیچه یک زن که دوز 3200 برابر MRHDID دریافت کرده بود (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 10000 mcg/kg/day) به دلیل عوارض حین زایمان معدوم شد. بقای توله سگ و وزن بدن در دوزهای 1600 برابر و بالاتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوزهای خوراکی 5000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) در بدو تولد و در طول شیردهی کاهش یافت. فتق ناف، یک ناهنجاری، برای 1 توله با دوز 3200 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادر 10000 mcg/kg/day) مشاهده شد. تأخیر بالقوه رشد نوزادان موش در دوز 3200 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادر 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. با این حال، با دوزهای 1600 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادر 5000 mcg/kg/day) هیچ تاخیر رشدی مشهود نبود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود آرفورموترول یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، آرفورموترول در شیر موش های شیرده دفع شد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به آرفورموترول تارتارات و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار ناشی از آرفورموترول تارتارات یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها آرفورموترول و متابولیت های آن در شیر موش های شیرده به دنبال تجویز خوراکی دوز 10000 میکروگرم بر کیلوگرم آرفورموترول تارتارات نشاندار شده رادیویی شناسایی شد.

8.4 استفاده در کودکان محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات برای استفاده در درمان نگهدارنده طولانی مدت انقباض برونش مرتبط با بیماری مزمن انسدادی ریه، از جمله برونشیت مزمن و آمفیزم تایید شده است. این بیماری در کودکان رخ نمی دهد. ایمنی و کارایی محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 873 بیمار که محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات را در دو مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به COPD دریافت کردند، 391 نفر (45%) 65 سال یا بیشتر داشتند و 96 (11%) 75 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. در میان افراد 65 سال و بالاتر، 129 نفر (33%) محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات را با دوز توصیه شده 15 میکروگرم دو بار در روز دریافت کردند، در حالی که بقیه دوزهای بالاتری دریافت کردند. هشدارهای ECG برای اکتوپی بطنی در بیماران 65 تا 75 سال بیشتر در بین بیمارانی که 15 میکروگرم دو بار در روز، 25 میکروگرم دو بار در روز و دارونما دریافت می کردند (به ترتیب 3.9٪، 5.2٪ و 7.1٪) قابل مقایسه بود. فرکانس بالاتر (12.4٪) هنگامی که محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در 50 میکروگرم یک بار در روز دوز شد مشاهده شد. اهمیت بالینی این یافته مشخص نیست. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کبدی محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به دلیل افزایش مواجهه سیستمیک در این بیماران استفاده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کلیوی مواجهه سیستمیک با آرفورموترول در مقایسه با افراد سالم که از نظر جمعیتی همسان بودند مشابه بیماران مبتلا به اختلال کلیوی بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. آرفورموترول تارتارات فقط در دوران بارداری باید استفاده شود که منافع مورد انتظار برای بیمار بیشتر از خطر بالقوه برای جنین باشد. به زنان توصیه می شود در صورت باردار شدن در حین مصرف آرفورموترول تارتارات، با پزشک خود تماس بگیرند. در مطالعات تولید مثل حیوانی با آرفورموترول که از راه خوراکی به موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه تقریباً 370 و 8400 برابر بزرگسالان با حداکثر دوز استنشاقی توصیه‌شده روزانه (MRHDID) 15 میکروگرم هر 12 ساعت از طریق خوراکی به موش‌ها و خرگوش‌ها تجویز شد، به ترتیب، یافته‌هایی از عوارض ساختاری و ناهنجاری‌های جنینی مشاهده شد. رشد این اثرات نامطلوب عموماً در مضرب‌های بزرگ MRHDID زمانی که آرفورموترول از راه خوراکی برای دستیابی به مواجهه‌های سیستمیک بالا تجویز می‌شد، رخ می‌داد. هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنینی در خرگوش‌ها با قرار گرفتن در معرض تقریباً 4900 برابر MRHDID مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی زایمان یا زایمان: اثر بالقوه آرفورموترول تارتارات بر زایمان و زایمان ناشناخته است. به دلیل احتمال تداخل آگونیست های بتا در انقباض رحم، استفاده از محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در طول زایمان باید برای افرادی که فواید آن به وضوح بیشتر از خطر است، محدود شود. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی که در آن موش های باردار دوزهای 1000، 5000 یا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز را از روزهای 6 تا 17 حاملگی دریافت کردند، آرفورموترول بر اساس یافته های امفالوسل (تقریباً 30 برابر فتق ناف در بزرگسالی) تراتوژن نشان داد. قرار گرفتن در معرض در MRHDID (بر اساس AUC با دوزهای خوراکی مادر 1000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر. سمیت مادری در موش هایی با مواجهه تا 2400 برابر MRHDID (بر اساس AUC با دوزهای خوراکی مادر تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. سطح اثر نامطلوب مشاهده نشده (NOAEL) برای جنین موش شناسایی نشد. در یک مطالعه رشد جنینی که در آن خرگوش‌های باردار دوزهای 20000، 40000 یا 80000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز را از روزهای 7 تا 20 بارداری دریافت کردند، آرفورموترول بر اساس یافته‌های ناهنجاری کلیه راست، تقریباً ناهنجاری در 40 بار بیشتر از جنین بالغ، تراتوژن است. قرار گرفتن در معرض در MRHDID (بر اساس AUC با دوزهای خوراکی مادر 20000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر). ناهنجاری‌هایی از جمله براکیداکتیلی، آئورت پیازی و کیست‌های کبدی و همچنین کاهش وزن بدن در جنین‌های خرگوش با دوزهای تقریباً 26000 برابر و بالاتر از MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mcg/m2 با دوزهای خوراکی مادر 40000 mcg/day و بالاتر) مشاهده شد. ناهنجاری‌هایی از جمله آداکتیلی، دیسژنزی لوبولار ریه، نقص دیواره بین بطنی و همچنین مرگ جنینی در جنین‌های خرگوش با دوز تقریباً 52000 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 80،00mcg/00) مشاهده شد. سمیت مادری در دوزهای تقریباً 26000 برابر و بالاتر از MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mcg/m2 با دوزهای خوراکی مادر 40000 mcg/kg/day و بالاتر) مشاهده شد. هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنینی در خرگوش ها در مواجهه تقریباً 4900 برابر و کمتر از مواجهه بزرگسالان در MRHDID (بر اساس AUC با دوزهای خوراکی مادر 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و کمتر) وجود نداشت. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش‌های ماده آرفورموترول را با دوزهای خوراکی 0، 1000، 5000 و 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی دریافت کردند. طول مدت بارداری برای موش های ماده دریافت کننده دوزهای 325 برابر و بالاتر از MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای خوراکی مادر 1000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) اندکی طولانی شد، که به دلیل زایمان طولانی مدت یا دیستوشی به دلیل اثر دارویی آرماکولوژیک تر به شکل بتاگونتر آگونیست ها نسبت داده شد. ماهیچه یک زن که دوز 3200 برابر MRHDID دریافت کرده بود (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 10000 mcg/kg/day) به دلیل عوارض حین زایمان معدوم شد. بقای توله سگ و وزن بدن در دوزهای 1600 برابر و بالاتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوزهای خوراکی 5000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) در بدو تولد و در طول شیردهی کاهش یافت. فتق ناف، یک ناهنجاری، برای 1 توله با دوز 3200 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادر 10000 mcg/kg/day) مشاهده شد. تأخیر بالقوه رشد نوزادان موش در دوز 3200 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادر 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. با این حال، با دوزهای 1600 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادر 5000 mcg/kg/day) هیچ تاخیر رشدی مشهود نبود.

12.1 مکانیسم اثر آرفورموترول، انانتیومر (R,R) فورموترول، یک آگونیست انتخابی گیرنده بتا2 آدرنرژیک طولانی اثر (بتا 2 آگونیست) است که دو برابر بیشتر از فرموترول راسمیک (که شامل (S,Rtiomers)- و (Rtiomers)- و (Rtiomers)- راسمیک است) است. انانتیومر (S,S) به عنوان آگونیست بتا 1000 برابر کمتر از انانتیومر (R,R) است. در حالی که مشخص شده است که گیرنده های بتا 2 گیرنده های آدرنرژیک غالب در ماهیچه صاف برونش و گیرنده های بتا 1 گیرنده های غالب در قلب هستند، داده ها نشان می دهد که گیرنده های بتا2 نیز در قلب انسان وجود دارد که 10 تا 50 درصد از کل گیرنده های بتا آدرنرژیک را شامل می شود. عملکرد دقیق این گیرنده‌ها ثابت نشده است، اما این احتمال را افزایش می‌دهند که حتی بتا 2 آگونیست‌های بسیار انتخابی ممکن است اثرات قلبی داشته باشند. اثرات فارماکولوژیک داروهای آگونیست گیرنده بتا 2 آدرنرژیک، از جمله آرفورموترول، حداقل تا حدی به تحریک آدنیل سیکلاز داخل سلولی، آنزیمی که تبدیل آدنوزین تری فسفات (ATP) را به حلقوی-3'، 5'-MPAdene کاتالیز می کند، مربوط می شود. افزایش سطح AMP حلقوی داخل سلولی باعث شل شدن ماهیچه صاف برونش و مهار انتشار واسطه های حساسیت فوری از سلول ها، به ویژه از ماست سل ها می شود. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که آرفورموترول یک مهارکننده آزادسازی واسطه‌های ماست سل مانند هیستامین و لکوترین‌ها از ریه انسان است. آرفورموترول همچنین در خوکچه‌های هندی بیهوش شده از ترشح آلبومین پلاسمایی ناشی از هیستامین جلوگیری می‌کند و هجوم ائوزینوفیل‌های ناشی از آلرژن را در سگ‌هایی که دارای واکنش بیش از حد راه هوایی هستند، مهار می‌کند. ارتباط این یافته های آزمایشگاهی و حیوانی برای انسان ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک ایمنی سیستمیک و روابط فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک عوارض جانبی غالب بتا 2 آگونیست های استنشاقی در نتیجه فعال شدن بیش از حد گیرنده های بتا آدرنرژیک سیستمیک رخ می دهد. شایع ترین عوارض جانبی ممکن است شامل لرزش و گرفتگی عضلات اسکلتی، بی خوابی، تاکی کاردی، کاهش پتاسیم پلاسما و افزایش گلوکز پلاسما باشد. اثرات روی سطح سرمی پتاسیم و گلوکز سرم تغییرات پتاسیم سرم و گلوکز سرم در یک مطالعه محدوده دوز دو بار در روز (5 میکروگرم، 15 میکروگرم، یا 25 میکروگرم؛ 215 بیمار مبتلا به COPD) و یک بار در روز (15 میکروگرم در بیماران مبتلا به COPD، mcg1, 25 mcg) مورد ارزیابی قرار گرفت. محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در بیماران COPD در 2 و 6 ساعت پس از دوز در هفته صفر (پس از اولین دوز)، میانگین تغییرات پتاسیم سرم در محدوده 0 تا 0.3- میلی اکی والان در لیتر در گروه محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات با تغییرات مشابه پس از 2 هفته درمان مشاهده شد. تغییرات در میانگین سطوح گلوکز سرم، از کاهش 1.2 میلی گرم در دسی لیتر تا افزایش 32.8 میلی گرم در دسی لیتر برای گروه های دوز محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در هر دو و 6 ساعت پس از دوز، هر دو پس از اولین دوز و 14 روز از درمان روزانه مشاهده شد. الکتروفیزیولوژی اثر محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات بر فاصله QT در یک مطالعه محدوده دوز پس از دوزهای متعدد محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 5 میکروگرم، 15 میکروگرم، یا 25 میکروگرم دو بار در روز یا 15 میکروگرم، 25 میکروگرم در هفته در بیماران با COPD 50 مورد ارزیابی قرار گرفت. ارزیابی ECG در ابتدا، زمان حداکثر غلظت پلاسمایی و در طول فاصله دوز انجام شد. روش‌های مختلفی برای تصحیح ضربان قلب، از جمله روش موضوعی خاص و روش Fridericia استفاده شد. نسبت به دارونما، میانگین تغییر QTc اختصاصی موضوع در بازه دوز بین 8/1- تا 7/2 میلی‌ثانیه بود که نشان‌دهنده تأثیر کمی محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات بر رپلاریزاسیون قلبی پس از 2 هفته درمان است. حداکثر میانگین تغییر QTc ویژه موضوع برای محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز 17.3 میلی‌ثانیه بود، در مقایسه با 15.4 میلی‌ثانیه در گروه دارونما. هیچ ارتباط آشکاری از QTc با غلظت پلاسمایی آرفورموترول مشاهده نشد. پایش الکتروکاردیوگرافی در بیماران مبتلا به COPD اثر دوزهای مختلف محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات بر ریتم قلبی با استفاده از مانیتورینگ 24 ساعته هولتر در دو مطالعه 12 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با دارونما بر روی 1456 بیمار مبتلا به COPD (873 محلول 25 هولترال یا 215 آرتراتارفرم) مورد ارزیابی قرار گرفت. میکروگرم دو بار در روز یا 50 میکروگرم یک بار در روز. 293 دارونما دریافت کردند. 290 سالمترول دریافت کرد). مانیتورینگ 24 ساعته هولتر یک بار در ابتدا و تا 3 بار در طول دوره درمان 12 هفته ای انجام شد. نرخ آریتمی‌های قلبی تازه شروع که در ابتدا وجود نداشت در طول دوره درمان 12 هفته‌ای دوسوکور مشابه (تقریباً 33-34٪) برای بیمارانی که محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز دریافت کردند، مشابه بود (تقریباً 34-33٪). در بیمارانی که محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات را 25 میکروگرم دو بار در روز و 50 میکروگرم یک بار در روز دریافت کردند، به ترتیب 37.6% و 40.1% افزایش وابسته به دوز در آریتمی‌های جدید و اورژانسی در درمان مشاهده شد. فراوانی رویدادهای جدید درمان اضطراری تاکی کاردی بطنی غیر پایدار (دوش 10-3 ضربان) و پایدار (بیش از 10 ضربان) در محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 درصد و دو بار در روز 9/6 و 0/1 درصد بود. در بیمارانی که محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 25 میکروگرم دو بار در روز و 50 میکروگرم یک بار در روز دریافت کردند، فراوانی تاکی کاردی بطنی پایدار (به ترتیب 2/6 و 2/8 درصد) و پایدار (به ترتیب 0/1 و 0/1 درصد) مشابه بود. پنج مورد تاکی کاردی بطنی به عنوان عوارض جانبی گزارش شد (1 مورد در محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز و 4 مورد در دارونما)، که دو مورد از این رویدادها منجر به قطع درمان شدند (2 مورد در دارونما). در بیمارانی که با محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز یا دارونما درمان شده بودند، هیچ مورد اولیه فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی در مانیتورینگ 24 ساعته هولتر مشاهده نشد. فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی جدید و اورژانسی در درمان در 0.4 درصد از بیمارانی که محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز و 0.3 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، رخ داد. افزایش وابسته به دوز در فرکانس فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی در محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 25 میکروگرم دو بار در روز و 50 میکروگرم یک بار در روز به ترتیب 0.7% و 1.4% گزارش شد. دو مورد فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی به عنوان عوارض جانبی گزارش شد (1 مورد در محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز و 1 مورد در دارونما). افزایش وابسته به دوز در میانگین حداکثر تغییر ضربان قلب در 12 ساعت پس از دوز نیز به دنبال 12 هفته دوز با محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز (8.8 ضربه در دقیقه)، 25 میکروگرم دو بار در روز (9.9 ضربه در دقیقه) و 50 میکروگرم یک بار در روز (12 bpm) در مقابل محلول در دقیقه مشاهده شد. تاکی فیلاکسی/تحمل تحمل به اثرات بتا آگونیست های استنشاقی می تواند با مصرف منظم و مزمن برنامه ریزی شده رخ دهد. در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به COPD که در هر کدام تقریباً 725 بیمار در آن شرکت داشتند، اثربخشی کلی محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در طول مدت کارآزمایی 12 هفته ای حفظ شد. با این حال، تحمل به اثر برونش گشادکننده محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات پس از 6 هفته دوز مشاهده شد که با کاهش FEV1 اندازه‌گیری شد. بهبود FEV1 در پایان فاصله دوز 12 ساعته تقریباً یک سوم کاهش یافت (22.1٪ میانگین بهبود پس از اولین دوز در مقایسه با 14.6٪ در هفته 12). تحمل به اثر گشادکننده برونش FEV1 محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات با سایر تظاهرات بالینی تحمل در این کارآزمایی ها همراه نبود.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک (PK) آرفورموترول در افراد سالم، افراد مسن، افراد دارای نارسایی کلیوی و کبدی و بیماران COPD پس از نبولیزاسیون دوز درمانی توصیه شده و دوزهای تا 96 میکروگرم مورد بررسی قرار گرفته است. جذب در بیماران COPD که 15 میکروگرم آرفورموترول را هر 12 ساعت به مدت 14 روز تجویز کردند، میانگین غلظت پلاسمایی اوج حالت پایدار (R,R)-فورموترول (Cmax) و قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC 0-12h) 4.3 pg/mL و 34 بود.

• ساعت در میلی لیتر، به ترتیب. میانه اوج حالت پایدار (R,R) زمان غلظت پلاسمایی فورموترول (t max) تقریباً نیم ساعت پس از تجویز دارو مشاهده شد. مواجهه سیستمیک با (R,R)-فورموترول به صورت خطی با دوز در بیماران COPD به دنبال دوزهای آرفورموترول 5 میکروگرم، 15 میکروگرم یا 25 میکروگرم دو بار در روز به مدت 2 هفته یا 15 میکروگرم، 25 میکروگرم یا 50 میکروگرم یک بار در روز به مدت 2 هفته افزایش یافت. در یک مطالعه متقاطع در بیماران مبتلا به COPD، زمانی که آرفورموترول 15 میکروگرم محلول استنشاقی و 12 و 24 میکروگرم فومارات فومارات پودر استنشاقی (Foradil ® Aerolizer ® ) دو بار در روز به مدت 2 هفته تجویز شد، شاخص تجمع بر اساس غلظت پلاسما در غلظت R, R. در حالت ماندگار، میانگین هندسی قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC 0-12 ساعت) به (R,R)-فورموترول به دنبال 15 میکروگرم محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات و 12 میکروگرم پودر استنشاقی فومارات فومارات 39.33 pg بود.
• ساعت در میلی لیتر و 33.93 pg
• hr/mL، به ترتیب (نسبت 1.16؛ 90% CI: 1.00، 1.35)، در حالی که میانگین هندسی Cmax به ترتیب 4.30 pg/mL و 4.75 pg/mL بود (نسبت 0.91؛ 90% CI: 0.796، 1). در یک مطالعه روی بیماران مبتلا به آسم، درمان با آرفورموترول 50 میکروگرم با قبل و بعد از درمان با زغال فعال منجر به کاهش میانگین هندسی (R,R)-فورموترول AUC 0-6 ساعت به میزان 27 درصد و C max به میزان 23 درصد در مقایسه با درمان با آرفورموترول 50 به تنهایی شد. این نشان می دهد که بخش قابل توجهی از مواجهه سیستمیک با دارو به دلیل جذب ریوی است. توزیع اتصال آرفورموترول به پروتئین های پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی 52-65٪ در غلظت های 0.25، 0.5 و 1.0 نانوگرم در میلی لیتر از آرفورموترول نشاندار شده رادیویی بود. غلظت آرفورموترول مورد استفاده برای ارزیابی اتصال به پروتئین پلاسما بیشتر از غلظت‌های حاصل از استنشاق دوزهای متعدد 50 میکروگرم آرفورموترول در پلاسما بود. متابولیسم مطالعات پروفایل آزمایشگاهی در سلول‌های کبدی و میکروزوم‌های کبدی نشان داده‌اند که آرفورموترول در درجه اول توسط کونژوگاسیون مستقیم (گلوکورونیداسیون) و در مرحله دوم توسط O-demethylation متابولیزه می‌شود. حداقل پنج ایزوآنزیم اوریدین دی فسفوگلوکرونوزیل ترانسفراز (UGT) انسانی گلوکورونیداسیون آرفورموترول را در شرایط آزمایشگاهی کاتالیز می کنند. دو ایزوآنزیم سیتوکروم P450 (CYP2D6 و ثانویه CYP2C19) O-demethylation آرفورموترول را کاتالیز می کنند. پس از تجویز خوراکی 35 میکروگرم آرفورموترول نشاندار شده رادیویی در هشت فرد سالم، آرفورموترول تقریباً به طور کامل متابولیزه شد. کونژوگه مستقیم آرفورموترول با اسید گلوکورونیک مسیر اصلی متابولیک بود. بیشتر مواد مرتبط با دارو در پلاسما و ادرار به شکل گلوکورونید یا ترکیبات سولفات آرفورموترول بود. O-Desmethylation و مزدوجات متابولیت O-desmethyl متابولیت های نسبتاً جزئی بودند که کمتر از 17٪ از دوز بازیافت شده در ادرار و مدفوع را تشکیل می دادند. دفع پس از تجویز یک دوز خوراکی آرفورموترول نشاندار شده رادیواکتیو به هشت مرد سالم، 63 درصد از کل دوز رادیواکتیو در ادرار و 11 درصد در مدفوع در عرض 48 ساعت بازیابی شد. در مجموع 89٪ از کل دوز رادیواکتیو در عرض 14 روز، 67٪ در ادرار و 22٪ در مدفوع بازیابی شد. تقریباً 1٪ از دوز به صورت آرفورموترول بدون تغییر در ادرار طی 14 روز بازیابی شد. کلیرانس کلیوی برای آرفورموترول بدون تغییر در این افراد 8.9 L/hr بود. در بیماران COPD که 15 میکروگرم آرفورموترول استنشاقی دو بار در روز به مدت 14 روز دریافت کردند، میانگین نیمه عمر نهایی آرفورموترول 26 ساعت بود. جمعیت های خاص: تجزیه و تحلیل PK جمعیت A جنسیت نشان داد که هیچ تأثیری از جنسیت بر فارماکوکینتیک آرفورموترول وجود ندارد. نژاد تأثیر نژاد بر فارماکوکینتیک آرفورموترول با استفاده از تجزیه و تحلیل PK جمعیت و داده‌های افراد سالم ارزیابی شد. هیچ تاثیر بالینی قابل توجهی از نژاد بر مشخصات فارماکوکینتیک آرفورموترول وجود نداشت. سالمندان مشخصات فارماکوکینتیک آرفورموترول در 24 فرد مسن (65 سال یا بیشتر) با گروه جوان 24 نفر (18 تا 45 سال) که از نظر وزن بدن و جنسیت مطابقت داشتند، مقایسه شد. هیچ تفاوت معنی داری در مواجهه سیستمیک (AUC و Cmax) هنگام مقایسه دو گروه مشاهده نشد. اطفال فارماکوکینتیک آرفورموترول در کودکان مورد مطالعه قرار نگرفته است. نارسایی کبدی پروفایل فارماکوکینتیک آرفورموترول در 24 فرد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید مورد بررسی قرار گرفت. مواجهه سیستمیک (Cmax و AUC) با آرفورموترول در افراد مبتلا به نارسایی کبدی 1.3 تا 2.4 برابر در مقایسه با 16 فرد سالم که از نظر جمعیتی همسان بودند، افزایش یافت. هیچ رابطه واضحی بین قرار گرفتن در معرض دارو و شدت نارسایی کبدی مشاهده نشد. محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باید با احتیاط مصرف شود. نارسایی کلیوی تأثیر بیماری کلیوی بر فارماکوکینتیک آرفورموترول در 24 فرد مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید مورد مطالعه قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC و Cmax) با آرفورموترول در بیماران مبتلا به اختلال کلیوی در مقایسه با افراد سالم که از نظر جمعیتی همسان بودند مشابه بود. تداخل دارو و دارو هنگامی که پاروکستین، یک مهارکننده قوی CYP2D6، همزمان با محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در حالت پایدار تجویز شد، قرار گرفتن در معرض هر دو دارو تغییری نکرد. هنگامی که دارو به طور همزمان با مهار کننده های قوی CYP2D6 تجویز می شود، تنظیم دوز محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات ضروری نیست. آرفورموترول آنزیم‌های CYP1A2، CYP2A6، CYP2C9/10، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP3A4/5، یا CYP4A9/11 را در غلظت‌های بیش از 1000 برابر بیشتر از غلظت‌های پلاسمایی مورد انتظار پس از حداکثر غلظت مورد انتظار، مهار نکرد.

12.5 فارماکوژنومیک آرفورموترول از طریق عمل چندین آنزیم متابولیزه کننده دارو حذف می شود. گلوکورونیداسیون مستقیم آرفورموترول توسط چندین آنزیم UGT انجام می شود و راه اصلی حذف است. O-Desmethylation یک مسیر ثانویه است که توسط آنزیم های CYP CYP2D6 و CYP2C19 کاتالیز می شود. در افراد سالم با کاهش فعالیت آنزیم CYP2D6 و/یا UGT1A1، در مقایسه با افراد دارای فعالیت آنزیمی CYP2D6 و/یا UGT1A1 طبیعی، تأثیری بر مواجهه سیستمیک با آرفورموترول نداشت.

ایمنی سیستمیک و روابط فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک اثرات نامطلوب غالب بتا 2 آگونیست های استنشاقی در نتیجه فعال شدن بیش از حد گیرنده های بتا آدرنرژیک سیستمیک رخ می دهد. شایع ترین عوارض جانبی ممکن است شامل لرزش و گرفتگی عضلات اسکلتی، بی خوابی، تاکی کاردی، کاهش پتاسیم پلاسما و افزایش گلوکز پلاسما باشد. اثرات روی سطح سرمی پتاسیم و گلوکز سرم تغییرات پتاسیم سرم و گلوکز سرم در یک مطالعه محدوده دوز دو بار در روز (5 میکروگرم، 15 میکروگرم، یا 25 میکروگرم؛ 215 بیمار مبتلا به COPD) و یک بار در روز (15 میکروگرم در بیماران مبتلا به COPD، mcg1, 25 mcg) مورد ارزیابی قرار گرفت. محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در بیماران COPD در 2 و 6 ساعت پس از دوز در هفته صفر (پس از اولین دوز)، میانگین تغییرات پتاسیم سرم در محدوده 0 تا 0.3- میلی اکی والان در لیتر در گروه محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات با تغییرات مشابه پس از 2 هفته درمان مشاهده شد. تغییرات در میانگین سطوح گلوکز سرم، از کاهش 1.2 میلی گرم در دسی لیتر تا افزایش 32.8 میلی گرم در دسی لیتر برای گروه های دوز محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در هر دو و 6 ساعت پس از دوز، هر دو پس از اولین دوز و 14 روز از درمان روزانه مشاهده شد. الکتروفیزیولوژی اثر محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات بر فاصله QT در یک مطالعه محدوده دوز پس از دوزهای متعدد محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 5 میکروگرم، 15 میکروگرم، یا 25 میکروگرم دو بار در روز یا 15 میکروگرم، 25 میکروگرم در هفته در بیماران با COPD 50 مورد ارزیابی قرار گرفت. ارزیابی ECG در ابتدا، زمان حداکثر غلظت پلاسمایی و در طول فاصله دوز انجام شد. روش‌های مختلفی برای تصحیح ضربان قلب، از جمله روش موضوعی خاص و روش Fridericia استفاده شد. نسبت به دارونما، میانگین تغییر QTc اختصاصی موضوع در بازه دوز بین 8/1- تا 7/2 میلی‌ثانیه بود که نشان‌دهنده تأثیر کمی محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات بر رپلاریزاسیون قلبی پس از 2 هفته درمان است. حداکثر میانگین تغییر QTc ویژه موضوع برای محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز 17.3 میلی‌ثانیه بود، در مقایسه با 15.4 میلی‌ثانیه در گروه دارونما. هیچ ارتباط آشکاری از QTc با غلظت پلاسمایی آرفورموترول مشاهده نشد. پایش الکتروکاردیوگرافی در بیماران مبتلا به COPD اثر دوزهای مختلف محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات بر ریتم قلبی با استفاده از مانیتورینگ 24 ساعته هولتر در دو مطالعه 12 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با دارونما بر روی 1456 بیمار مبتلا به COPD (873 محلول 25 هولترال یا 215 آرتراتارفرم) مورد ارزیابی قرار گرفت. میکروگرم دو بار در روز یا 50 میکروگرم یک بار در روز. 293 دارونما دریافت کردند. 290 سالمترول دریافت کرد). مانیتورینگ 24 ساعته هولتر یک بار در ابتدا و تا 3 بار در طول دوره درمان 12 هفته ای انجام شد. نرخ آریتمی‌های قلبی تازه شروع که در ابتدا وجود نداشت در طول دوره درمان 12 هفته‌ای دوسوکور مشابه (تقریباً 33-34٪) برای بیمارانی که محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز دریافت کردند، مشابه بود (تقریباً 34-33٪). در بیمارانی که محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات را 25 میکروگرم دو بار در روز و 50 میکروگرم یک بار در روز دریافت کردند، به ترتیب 37.6% و 40.1% افزایش وابسته به دوز در آریتمی‌های جدید و اورژانسی در درمان مشاهده شد. فراوانی رویدادهای جدید درمان اضطراری تاکی کاردی بطنی غیر پایدار (دوش 10-3 ضربان) و پایدار (بیش از 10 ضربان) در محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 درصد و دو بار در روز 9/6 و 0/1 درصد بود. در بیمارانی که محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 25 میکروگرم دو بار در روز و 50 میکروگرم یک بار در روز دریافت کردند، فراوانی تاکی کاردی بطنی پایدار (به ترتیب 2/6 و 2/8 درصد) و پایدار (به ترتیب 0/1 و 0/1 درصد) مشابه بود. پنج مورد تاکی کاردی بطنی به عنوان عوارض جانبی گزارش شد (1 مورد در محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز و 4 مورد در دارونما)، که دو مورد از این رویدادها منجر به قطع درمان شدند (2 مورد در دارونما). در بیمارانی که با محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز یا دارونما درمان شده بودند، هیچ مورد اولیه فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی در مانیتورینگ 24 ساعته هولتر مشاهده نشد. فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی جدید و اورژانسی در درمان در 0.4 درصد از بیمارانی که محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز و 0.3 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، رخ داد. افزایش وابسته به دوز در فرکانس فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی در محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 25 میکروگرم دو بار در روز و 50 میکروگرم یک بار در روز به ترتیب 0.7% و 1.4% گزارش شد. دو مورد فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی به عنوان عوارض جانبی گزارش شد (1 مورد در محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز و 1 مورد در دارونما). افزایش وابسته به دوز در میانگین حداکثر تغییر ضربان قلب در 12 ساعت پس از دوز نیز به دنبال 12 هفته دوز با محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات 15 میکروگرم دو بار در روز (8.8 ضربه در دقیقه)، 25 میکروگرم دو بار در روز (9.9 ضربه در دقیقه) و 50 میکروگرم یک بار در روز (12 bpm) در مقابل محلول در دقیقه مشاهده شد. تاکی فیلاکسی/تحمل تحمل به اثرات بتا آگونیست های استنشاقی می تواند با مصرف منظم و مزمن برنامه ریزی شده رخ دهد. در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به COPD که در هر کدام تقریباً 725 بیمار در آن شرکت داشتند، اثربخشی کلی محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در طول مدت کارآزمایی 12 هفته ای حفظ شد. با این حال، تحمل به اثر برونش گشادکننده محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات پس از 6 هفته دوز مشاهده شد که با کاهش FEV1 اندازه‌گیری شد. بهبود FEV1 در پایان فاصله دوز 12 ساعته تقریباً یک سوم کاهش یافت (22.1٪ میانگین بهبود پس از اولین دوز در مقایسه با 14.6٪ در هفته 12). تحمل به اثر گشادکننده برونش FEV1 محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات با سایر تظاهرات بالینی تحمل در این کارآزمایی ها همراه نبود.

فارماکوکینتیک (PK) آرفورموترول در افراد سالم، افراد مسن، افراد دارای نارسایی کلیوی و کبدی و بیماران COPD پس از نبولیزاسیون دوز درمانی توصیه شده و دوزهای تا 96 میکروگرم مورد بررسی قرار گرفته است. جذب در بیماران COPD که 15 میکروگرم آرفورموترول را هر 12 ساعت به مدت 14 روز تجویز کردند، میانگین غلظت پلاسمایی اوج حالت پایدار (R,R)-فورموترول (Cmax) و قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC 0-12h) 4.3 pg/mL و 34 بود.

• ساعت در میلی لیتر، به ترتیب. میانه اوج حالت پایدار (R,R) زمان غلظت پلاسمایی فورموترول (t max) تقریباً نیم ساعت پس از تجویز دارو مشاهده شد. مواجهه سیستمیک با (R,R)-فورموترول به صورت خطی با دوز در بیماران COPD به دنبال دوزهای آرفورموترول 5 میکروگرم، 15 میکروگرم یا 25 میکروگرم دو بار در روز به مدت 2 هفته یا 15 میکروگرم، 25 میکروگرم یا 50 میکروگرم یک بار در روز به مدت 2 هفته افزایش یافت. در یک مطالعه متقاطع در بیماران مبتلا به COPD، زمانی که آرفورموترول 15 میکروگرم محلول استنشاقی و 12 و 24 میکروگرم فومارات فومارات پودر استنشاقی (Foradil ® Aerolizer ® ) دو بار در روز به مدت 2 هفته تجویز شد، شاخص تجمع بر اساس غلظت پلاسما در غلظت R, R. در حالت ماندگار، میانگین هندسی قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC 0-12 ساعت) به (R,R)-فورموترول به دنبال 15 میکروگرم محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات و 12 میکروگرم پودر استنشاقی فومارات فومارات 39.33 pg بود.
• ساعت در میلی لیتر و 33.93 pg
• hr/mL، به ترتیب (نسبت 1.16؛ 90% CI: 1.00، 1.35)، در حالی که میانگین هندسی Cmax به ترتیب 4.30 pg/mL و 4.75 pg/mL بود (نسبت 0.91؛ 90% CI: 0.796، 1). در یک مطالعه روی بیماران مبتلا به آسم، درمان با آرفورموترول 50 میکروگرم با قبل و بعد از درمان با زغال فعال منجر به کاهش میانگین هندسی (R,R)-فورموترول AUC 0-6 ساعت به میزان 27 درصد و C max به میزان 23 درصد در مقایسه با درمان با آرفورموترول 50 به تنهایی شد. این نشان می دهد که بخش قابل توجهی از مواجهه سیستمیک با دارو به دلیل جذب ریوی است. توزیع اتصال آرفورموترول به پروتئین های پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی 52-65٪ در غلظت های 0.25، 0.5 و 1.0 نانوگرم در میلی لیتر از آرفورموترول نشاندار شده رادیویی بود. غلظت آرفورموترول مورد استفاده برای ارزیابی اتصال به پروتئین پلاسما بیشتر از غلظت‌های حاصل از استنشاق دوزهای متعدد 50 میکروگرم آرفورموترول در پلاسما بود. متابولیسم مطالعات پروفایل آزمایشگاهی در سلول‌های کبدی و میکروزوم‌های کبدی نشان داده‌اند که آرفورموترول در درجه اول توسط کونژوگاسیون مستقیم (گلوکورونیداسیون) و در مرحله دوم توسط O-demethylation متابولیزه می‌شود. حداقل پنج ایزوآنزیم اوریدین دی فسفوگلوکرونوزیل ترانسفراز (UGT) انسانی گلوکورونیداسیون آرفورموترول را در شرایط آزمایشگاهی کاتالیز می کنند. دو ایزوآنزیم سیتوکروم P450 (CYP2D6 و ثانویه CYP2C19) O-demethylation آرفورموترول را کاتالیز می کنند. پس از تجویز خوراکی 35 میکروگرم آرفورموترول نشاندار شده رادیویی در هشت فرد سالم، آرفورموترول تقریباً به طور کامل متابولیزه شد. کونژوگه مستقیم آرفورموترول با اسید گلوکورونیک مسیر اصلی متابولیک بود. بیشتر مواد مرتبط با دارو در پلاسما و ادرار به شکل گلوکورونید یا ترکیبات سولفات آرفورموترول بود. O-Desmethylation و مزدوجات متابولیت O-desmethyl متابولیت های نسبتاً جزئی بودند که کمتر از 17٪ از دوز بازیافت شده در ادرار و مدفوع را تشکیل می دادند. دفع پس از تجویز یک دوز خوراکی آرفورموترول نشاندار شده رادیواکتیو به هشت مرد سالم، 63 درصد از کل دوز رادیواکتیو در ادرار و 11 درصد در مدفوع در عرض 48 ساعت بازیابی شد. در مجموع 89٪ از کل دوز رادیواکتیو در عرض 14 روز، 67٪ در ادرار و 22٪ در مدفوع بازیابی شد. تقریباً 1٪ از دوز به صورت آرفورموترول بدون تغییر در ادرار طی 14 روز بازیابی شد. کلیرانس کلیوی برای آرفورموترول بدون تغییر در این افراد 8.9 L/hr بود. در بیماران COPD که 15 میکروگرم آرفورموترول استنشاقی دو بار در روز به مدت 14 روز دریافت کردند، میانگین نیمه عمر نهایی آرفورموترول 26 ساعت بود. جمعیت های خاص: تجزیه و تحلیل PK جمعیت A جنسیت نشان داد که هیچ تأثیری از جنسیت بر فارماکوکینتیک آرفورموترول وجود ندارد. نژاد تأثیر نژاد بر فارماکوکینتیک آرفورموترول با استفاده از تجزیه و تحلیل PK جمعیت و داده‌های افراد سالم ارزیابی شد. هیچ تاثیر بالینی قابل توجهی از نژاد بر مشخصات فارماکوکینتیک آرفورموترول وجود نداشت. سالمندان مشخصات فارماکوکینتیک آرفورموترول در 24 فرد مسن (65 سال یا بیشتر) با گروه جوان 24 نفر (18 تا 45 سال) که از نظر وزن بدن و جنسیت مطابقت داشتند، مقایسه شد. هیچ تفاوت معنی داری در مواجهه سیستمیک (AUC و Cmax) هنگام مقایسه دو گروه مشاهده نشد. اطفال فارماکوکینتیک آرفورموترول در کودکان مورد مطالعه قرار نگرفته است. نارسایی کبدی پروفایل فارماکوکینتیک آرفورموترول در 24 فرد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید مورد بررسی قرار گرفت. مواجهه سیستمیک (Cmax و AUC) با آرفورموترول در افراد مبتلا به نارسایی کبدی 1.3 تا 2.4 برابر در مقایسه با 16 فرد سالم که از نظر جمعیتی همسان بودند، افزایش یافت. هیچ رابطه واضحی بین قرار گرفتن در معرض دارو و شدت نارسایی کبدی مشاهده نشد. محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باید با احتیاط مصرف شود. نارسایی کلیوی تأثیر بیماری کلیوی بر فارماکوکینتیک آرفورموترول در 24 فرد مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید مورد مطالعه قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC و Cmax) با آرفورموترول در بیماران مبتلا به اختلال کلیوی در مقایسه با افراد سالم که از نظر جمعیتی همسان بودند مشابه بود. تداخل دارو و دارو هنگامی که پاروکستین، یک مهارکننده قوی CYP2D6، همزمان با محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات در حالت پایدار تجویز شد، قرار گرفتن در معرض هر دو دارو تغییری نکرد. هنگامی که دارو به طور همزمان با مهار کننده های قوی CYP2D6 تجویز می شود، تنظیم دوز محلول استنشاقی آرفورموترول تارتارات ضروری نیست. آرفورموترول آنزیم‌های CYP1A2، CYP2A6، CYP2C9/10، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP3A4/5، یا CYP4A9/11 را در غلظت‌های بیش از 1000 برابر بیشتر از غلظت‌های پلاسمایی مورد انتظار پس از حداکثر غلظت مورد انتظار، مهار نکرد.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling(Patient Information and Instructions for Use)with each new prescription and refill. The complete text of the Patient Information is reprinted at the end of this document. Patients should be given the following information: Serious Asthma-Related Events, Acute Exacerbations or Deteriorations Patients should be informed that long-acting beta 2 -adrenergic agonists, such as arformoterol tartrate inhalation solution, when used as monotherapy [without an inhaled corticosteroid], increase risk of serious asthma-related events, including asthma-related death. Arformoterol tartrate inhalation solution is not indicated for the treatment of asthma. Arformoterol tartrate inhalation solution is not indicated to relieve acute respiratory symptoms and extra doses should not be used for that purpose. Acute symptoms should be treated with an inhaled, short-acting beta 2 -agonist (the healthcare provider should prescribe the patient with such medication and instruct the patient in how it should be used). Patients should be instructed to seek medical attention if their symptoms worsen despite recommended doses of arformoterol tartrate inhalation solution, if arformoterol tartrate inhalation solution treatment becomes less effective, or if they need more inhalations of a short-acting beta 2 -agonist than usual. Appropriate Dosing Patients should not stop using arformoterol tartrate inhalation solution unless told to do so by a healthcare provider because symptoms may get worse. Patients should not inhale more than one dose at any one time. The daily dosage of arformoterol tartrate inhalation solution should not exceed one unit-dose vial (15 mcg) by inhalation twice daily (30 mcg total daily dose). Excessive use of sympathomimetics may cause significant cardiovascular effects, and may be fatal. Concomitant Therapy Patients who have been taking inhaled, short-acting beta 2 -agonists (e.g., levalbuterol) on a regular basis should be instructed to discontinue the regular use of these products and use them only for the symptomatic relief of acute symptoms. Arformoterol tartrate inhalation solution should not be used in conjunction with other inhaled medications containing long-acting beta 2 -agonists. Patients should be warned not to stop or change the dose of other concomitant COPD therapy without medical advice, even if symptoms improve after initiating treatment with arformoterol tartrate inhalation solution. Common Adverse Reactions with Beta 2 -agonists Patients should be informed that treatment with beta 2 -agonists may lead to adverse reactions that include palpitations, chest pain, rapid heart rate, increased or decreased blood pressure, headache, tremor, nervousness, dry mouth, muscle cramps, nausea, dizziness, fatigue, malaise, low blood potassium, high blood sugar, high blood acid, or trouble sleeping [ see Adverse Reactions (6.1) ]. Instructions for Administration It is important that patients understand how to use arformoterol tartrate inhalation solution with a nebulizer appropriately and how it should be used in relation to other medications to treat COPD they are taking [see the accompanying Patient Information]. Patients should be instructed not to mix other medications with arformoterol tartrate inhalation solution and not to inject or swallow arformoterol tartrate inhalation solution. Patients should throw the plastic dispensing vials away immediately after use. Due to their small size, the vials pose a danger of choking to young children. Women should be advised to contact their physician if they become pregnant or if they are nursing. FDA-Approved Patient Information See the accompanying Patient Information . Rx Only Manufactured for: Alembic Pharmaceuticals, Inc. Bedminster, NJ 07921, USA Manufactured by: Rommelag CDMO GmbH Made in Germany Issued: 12/2025 PATIENT INFORMATION Arformoterol (ar for moe′ ter ole) tartrate inhalation solution What is arformoterol tartrate inhalation solution? Arformoterol tartrate inhalation solution is for long-term use and should be taken 2 times each day (morning and evening), to help control the symptoms of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) for better breathing. COPD is a chronic lung disease that includes chronic bronchitis, emphysema, or both. Arformoterol tartrate inhalation solution is only for use with a nebulizer . Long acting beta 2 adrenergic agonist (LABA) medicines, such as arformoterol tartrate inhalation solution, help the muscles around the airways in your lungs stay relaxed to prevent symptoms, such as wheezing, cough, chest tightness, and shortness of breath. Arformoterol tartrate inhalation solution is not used to treat sudden symptoms of COPD . Always have a short-acting beta 2 -agonist medicine (rescue inhaler) with you to treat sudden symptoms of COPD. If you do not have a rescue inhaler, contact your healthcare provider to have one prescribed for you. Arformoterol tartrate inhalation solution is not for the treatment of asthma . It is not known if arformoterol tartrate inhalation solution is safe and effective in people with asthma. Arformoterol tartrate inhalation solution should not be used in children . It is not known if arformoterol tartrate inhalation solution is safe and effective in children. Do not use arformoterol tartrate inhalation solution if you: are allergic to arformoterol, racemic formoterol, or any of the ingredients in arformoterol tartrate inhalation solution. Ask your healthcare provider if you are not sure. See the end of this leaflet for a complete list of ingredients in arformoterol tartrate inhalation solution. have asthma. Before you use arformoterol tartrate inhalation solution , tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you: have heart problems have high blood pressure have seizures have thyroid problems have diabetes have liver problems are pregnant or plan to become pregnant. It is not known if arformoterol tartrate inhalation solution can harm your unborn baby. are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if the arformoterol or any other ingredients in arformoterol tartrate inhalation solution passes into your milk and if it can harm your baby. You and your healthcare provider should decide if you will take arformoterol tartrate inhalation solution or breastfeed. Tell your healthcare provider about all the medicines you take including prescription and over-the-counter medicines, vitamins and herbal supplements . Arformoterol tartrate inhalation solution and certain other medicines may interact with each other. This may cause serious side effects. Know the medicines you take. Keep a list of them to show your healthcare provider and pharmacist each time you get a new medicine. How should I use a rformoterol tartrate inhalation solution ? Read the step-by-step Instructions for Use for a rformoterol tartrate inhalation solution at the end of this Patient Information leaflet. Use arformoterol tartrate inhalation solution exactly as prescribed. Do not use a rformoterol tartrate inhalation solution more often than prescribed. One unit dose vial of arformoterol tartrate inhalation solution is 1 dose. The usual dose of arformoterol tartrate inhalation solution is 1 unit dose vial, 2 times a day (morning and evening) breathed in through your nebulizer machine. The 2 doses should be taken about 12 hours apart. Do not use more than 2 unit dose vials of a rformoterol tartrate inhalation solution a day. Do not swallow or inject a rformoterol tartrate inhalation solution . Arformoterol tartrate inhalation solution is for use with a standard jet nebulizer machine connected to an air compressor. Read the complete instructions for use at the end of this Patient Information leaflet before starting arformoterol tartrate inhalation solution. Do not mix other medicines with arformoterol tartrate inhalation solution in your nebulizer machine. While you are using arformoterol tartrate inhalation solution 2 times each day: Do not use other medicines that contain a long-acting beta 2 -agonist (LABA) for any reason. Do not use your short-acting beta 2 -agonist medicine on a regular basis (four times a day). Arformoterol tartrate inhalation solution does not relieve sudden symptoms of COPD. Always have a rescue inhaler medicine with you to treat sudden symptoms. If you do not have a rescue inhaler medicine, call your healthcare provider to have one prescribed for you. Do not stop using arformoterol tartrate inhalation solution or other medicines to control or treat your COPD unless told to do so by your healthcare provider because your symptoms might get worse. Your healthcare provider will change your medicines as needed. Call your healthcare provider or get emergency medical care right away if your breathing problems worsen with arformoterol tartrate inhalation solution, you need to use your rescue medicine more often than usual, or your rescue inhaler medicine does not work as well for you at relieving symptoms. What are the possible side effects of a rformoterol tartrate inhalation solution ? Arformoterol tartrate inhalation solution can cause serious side effects, including: people with asthma who take long-acting beta 2 -adrenergic agonist (LABA) medicines, such as arformoterol (the medicine in a rformoterol tartrate inhalation solution ), without also using a medicine called an inhaled corticosteroid have an increased risk of serious problems from asthma, including being hospitalized, needing a tube placed in their airway to help them breath, or death. Call your healthcare provider if breathing problems worsen over time while using a rformoterol tartrate inhalation solution . You may need a different treatment. Get emergency medical care if: your breathing problems worsen quickly. you use a rescue inhaler medicine, but it does not relieve your breathing problems. COPD symptoms that get worse over time. If your COPD symptoms worsen over time, do not increase your dose of arformoterol tartrate inhalation solution, instead call your healthcare provider. using too much of a LABA medicine may cause: o chest pain o increased blood pressure o fast and irregular heartbeat o tremor o headache o nervousness sudden shortness of breath immediately after use of a rformoterol tartrate inhalation solution . Sudden shortness of breath may be life threating. If you have sudden breathing problems immediately after inhaling your medicine, stop taking arformoterol tartrate inhalation solution and call your healthcare provider or go to the nearest hospital emergency room right away. effects on the heart which may include: o increased blood pressure o chest pain o a fast or irregular heartbeat, awareness of a heartbeat serious allergic reactions including rash, hives, swelling of the face, mouth, and tongue, and breathing problems. Call your healthcare provider or get emergency medical care if you get any symptoms of a serious allergic reaction. Changes in laboratory levels, including high levels of blood sugar (hyperglycemia) and low levels of potassium (hypokalemia). Common side effects of a rformoterol tartrate inhalation solution include:

• pain
• sinus congestion
• rash
• chest congestion or bronchitis
• chest or back pain
• diarrhea
• leg cramps
• trouble breathing
• flu-like symptoms
• swelling in your legs Tell your healthcare provider if you get any side effect that bothers you or that does not go away. These are not all the possible side effects of arformoterol tartrate inhalation solution. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088. How should I store a rformoterol tartrate inhalation solution ? Store arformoterol tartrate inhalation solution in a refrigerator between 36° to 46°F (2° to 8°C) in the protective foil pouch. Protect from light and excessive heat. Do not open a sealed pouch until you are ready to use a dose of a rformoterol tartrate inhalation solution . After opening the pouch, unused unit dose vials should be returned to, and stored in, the pouch. An opened unit dose vial should be used right away. Arformoterol tartrate inhalation solution may also be stored at room temperature between 68º to 77ºF (20º to 25ºC) for up to 6 weeks (42 days). If stored at room temperature, discard arformoterol tartrate inhalation solution if it is not used after 6 weeks or if past the expiration date, whichever is sooner. Space is provided on the packaging to record room temperature storage times. Do not use a rformoterol tartrate inhalation solution after the expiration date provided on the foil pouch and unit dose vial. Arformoterol tartrate inhalation solution should be colorless. Throw away (discard) arformoterol tartrate inhalation solution if it is not colorless. Keep arformoterol tartrate inhalation solution and all medicines out of the reach of children. General information about the safe and effective use of a rformoterol tartrate inhalation solution . Medicines are sometimes prescribed for purposes not mentioned in this Patient Information leaflet. Do not use arformoterol tartrate inhalation solution for a condition for which it was not prescribed. Do not give arformoterol tartrate inhalation solution to other people, even if they have the same symptoms that you may have. It may harm them. You can ask your pharmacist or healthcare provider for information about arformoterol tartrate inhalation solution that was written for health professionals. What are the ingredients in a rformoterol tartrate inhalation solution ? Active ingredient: arformoterol Inactive ingredients: citric acid and sodium citrate Manufactured for: Alembic Pharmaceuticals, Inc. Bedminster, NJ 07921, USA Manufactured by: Rommelag CDMO GmbH Made in Germany Issued: 12/2025 Instructions for Using a rformoterol tartrate inhalation solution Arformoterol tartrate inhalation solution is used only in a standard jet nebulizer machine connected to an air compressor. Make sure you know how to use your nebulizer machine before you use it to breathe in arformoterol tartrate inhalation solution or other medicines. Do not mix a rformoterol tartrate inhalation solution with other medicines in your nebulizer machine. Arformoterol tartrate inhalation solutioncomes sealed in a foil pouch. Do not open a sealed pouch until you are ready to use a dose of arformoterol tartrate inhalation solution. After opening the pouch, unused unit dose vials should be returned to, and stored in, the pouch. An opened unit dose vial should be used right away. 1.Open the foil pouch by tearing on the rough edge along the seam of the pouch. Remove a unit dose vial of arformoterol tartrate inhalation solution. 2.Carefully twist open the top of the unit dose vial and use it right away (Figure 1). 3.Squeeze all of the medicine from the unit dose vial into the nebulizer medicine cup (reservoir) ( Figure 2 ). 4.Connect the nebulizer reservoir to the mouthpiece ( Figure 3 ) or face mask ( Figure 4 ). 5.Connect the nebulizer to the compressor ( Figure 5 ). 6.Sit in a comfortable, upright position. Place the mouthpiece in your mouth (Figure 6) (or put on the face mask) and turn on the compressor. 7.Breathe as calmly, deeply, and evenly as possible until no more mist is formed in the nebulizer reservoir. It takes about 5 to 10 minutes for each treatment. 8.Clean the nebulizer (see manufacturer's instructions). Rx Only This Instructions for Use has been approved by the Food and Drug Administration. Manufactured for: Alembic Pharmaceuticals, Inc. Bedminster, NJ 07921, USA Manufactured by: Rommelag CDMO GmbH Made in Germany Issued: 12/2025 . arformoterol-fig1 arformoterol-fig2 arformoterol-fig3-4 arformoterol-fig5 arformoterol-fig6