آرگاتروبان

تزریق آرگاتروبان باید 100 برابر با مخلوط کردن با 0.9٪ تزریق کلرید سدیم، تزریق 5٪ دکستروز یا تزریق Lactated Ringer تا غلظت نهایی 1 میلی گرم در میلی لیتر رقیق شود. (2.1). ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (2.2) دوز برای ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین بدون نارسایی کبدی 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه است که به صورت انفوزیون مداوم تجویز می شود (2.2) مداخله عروق کرونر از راه پوست (2.3) یا دوز در معرض خطر برای بیماران مبتلا به هپاتیت در معرض خطر تحت مداخله عروق کرونر از راه پوست با 25 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه و بولوس 350 میکروگرم بر کیلوگرم شروع می شود. از طریق یک خط داخل وریدی با سوراخ بزرگ به مدت 3 تا 5 دقیقه تجویز می شود (2.3)

2.1 آماده سازی برای تزریق داخل وریدی تزریق آرگاتروبان باید 100 برابر قبل از انفوزیون رقیق شود. آرگاتروبان تزریقی نباید قبل از رقیق شدن با سایر داروها مخلوط شود. تزریق آرگاتروبان باید در تزریق کلرید سدیم 0.9٪، تزریق دکستروز 5٪ یا تزریق رینگر لاکتات تا غلظت نهایی 1 میلی گرم در میلی لیتر رقیق شود. محتویات هر ویال 2.5 میلی لیتری باید با مخلوط کردن با 250 میلی لیتر رقیق کننده 100 برابر رقیق شود. 250 میلی گرم (2.5 میلی لیتر) در هر 250 میلی لیتر رقیق کننده یا 500 میلی گرم (5 میلی لیتر) در هر 500 میلی لیتر رقیق کننده استفاده کنید. محلول ساخته شده باید با وارونگی مکرر کیسه رقیق کننده به مدت 1 دقیقه مخلوط شود. پس از آماده سازی، محلول ممکن است تیرگی جزئی اما مختصری از خود نشان دهد که دلیل آن تشکیل ریز رسوبات است که به سرعت در هنگام اختلاط حل می شوند. استفاده از رقیق کننده در دمای اتاق توصیه می شود. دماهای سردتر می توانند سرعت انحلال رسوبات را کاهش دهند. محلول نهایی باید قبل از استفاده شفاف باشد. pH محلول داخل وریدی تهیه شده طبق توصیه 3.2 تا 7.5 است. محلول های تهیه شده طبق توصیه شده در دمای اتاق کنترل شده، 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) (به USP مراجعه کنید) در نور محیط داخلی به مدت 24 ساعت پایدار هستند. بنابراین، اقدامات مقاوم در برابر نور مانند محافظت از فویل برای خطوط داخل وریدی غیر ضروری است. محلول ها از نظر فیزیکی و شیمیایی تا 96 ساعت پایدار هستند و در دمای اتاق کنترل شده، 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) (به USP مراجعه کنید)، یا در شرایط سرد، 3 ± 5 درجه سانتیگراد (41 درجه فارنهایت ± 5 درجه فارنهایت) نگهداری می شوند، تا 96 ساعت پایدار هستند. محلول های آماده شده نباید در معرض نور مستقیم خورشید قرار گیرند. به دنبال تحویل شبیه سازی شده محلول از طریق لوله داخل وریدی، هیچ تلفات قدرت قابل توجهی مشاهده نشده است. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند.

2.2 دوز در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین دوز اولیه: قبل از تجویز آرگاتروبان، درمان با هپارین را قطع کنید و یک زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال شده پایه (aPTT) بدست آورید. دوز اولیه توصیه شده آرگاتروبان برای بیماران بالغ بدون نارسایی کبدی 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه است که به صورت انفوزیون مداوم تجویز می شود (جدول 1 را ببینید). جدول 1. دوزهای توصیه شده و نرخ انفوزیون 2 mcg/kg/min دوز آرگاتروبان برای بیماران مبتلا به HIT با یا بدون ترومبوز و بدون اختلال کبدی (1 میلی گرم در میلی لیتر غلظت نهایی) وزن بدن (کیلوگرم) دوز (mcg/min) سرعت انفوزیون (mL/hr 7020) 7020 140 8 80 160 10 90 180 11 100 200 12 110 220 13 120 240 14 130 260 16 140 280 17 مانیتورینگ درمانی: برای استفاده در HIT، درمان با تزریق آرگاتروبن با استفاده از aPTT با محدوده هدف 1.5 تا 3 برابر مقدار اولیه اولیه (نه بیش از 100 ثانیه) نظارت می شود. آزمایش‌های اثرات ضد انعقادی (از جمله aPTT) معمولاً در عرض 1 تا 3 ساعت پس از شروع تزریق آرگاتروبان به حالت پایدار می‌رسند. aPTT را 2 ساعت پس از شروع درمان و پس از هر تغییر دوز بررسی کنید تا اطمینان حاصل شود که بیمار به محدوده درمانی مورد نظر رسیده است. تنظیم دوز: پس از شروع تزریق آرگاتروبان، دوز را (از mcg/kg/min 10 تجاوز نکند) در صورت لزوم تنظیم کنید تا یک aPTT حالت پایدار در محدوده هدف به دست آید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید.

2.3 دوز در بیماران تحت مداخلات عروق کرونر از راه پوست دوز اولیه: انفوزیون آرگاتروبان را با mcg/kg/min 25 شروع کنید و بولوس 350 mcg/kg را از طریق یک خط داخل وریدی با سوراخ بزرگ در مدت 3 تا 5 دقیقه (see) تجویز کنید. زمان انعقاد فعال (ACT) را 5 تا 10 دقیقه پس از تکمیل دوز بولوس بررسی کنید. اگر ACT بیشتر از 300 ثانیه باشد، ممکن است روند PCI ادامه یابد. تنظیم دوز: اگر ACT کمتر از 300 ثانیه باشد، باید دوز بولوس داخل وریدی اضافی 150 میکروگرم بر کیلوگرم تجویز شود، دوز انفوزیون به 30 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه افزایش یابد و ACT 5 تا 10 دقیقه بعد بررسی شود (جدول 3 را ببینید). اگر ACT بیشتر از 450 ثانیه است، سرعت انفوزیون را به mcg/kg/min 15 کاهش دهید و 5 تا 10 دقیقه بعد ACT را بررسی کنید (جدول 3). تیتر کردن دوز را تا رسیدن به ACT درمانی (بین 300 تا 450 ثانیه) ادامه دهید. همان سرعت انفوزیون را در طول مدت روش PCI ادامه دهید. در صورت تشریح، بسته شدن ناگهانی قریب الوقوع، تشکیل ترومبوز در طول عمل، یا ناتوانی در دستیابی یا حفظ ACT بیش از 300 ثانیه، ممکن است دوزهای بولوس اضافی 150 میکروگرم بر کیلوگرم تجویز شود و دوز انفوزیون به 40 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه افزایش یابد. ACT را بعد از هر بار بولوس اضافی یا تغییر در سرعت انفوزیون بررسی کنید. جدول 2. دوزهای توصیه شده شروع و نگهداری (در محدوده ACT هدف) تزریق آرگاتروبان در بیماران تحت PCI بدون اختلال کبدی (1 میلی گرم در میلی لیتر غلظت نهایی) وزن بدن (کیلوگرم) شروع دوز بولوس (350 میکروگرم بر کیلوگرم) شروع و نگهداری تزریقی030-40 ثانیه 25 mcg/kg/min دوز بولوس (mcg) حجم بولوس (mL) دوز انفوزیون مداوم (mcg/min) سرعت انفوزیون مداوم (mL/hr) توجه: 1 میلی گرم = 1000 میکروگرم. 1 کیلوگرم = 2.2 پوند 50 17500 18 1250 75 60 21000 21 1500 90 70 24500 25 1750 105 80 28000 28 2000 12000 131231250 100 35000 35 2500 150 110 38500 39 2750 165 120 42000 42 3000 180 130 45500 46 3250 195 140 490 490 T. تنظیم دوز توصیه شده تزریق آرگاتروبان برای بیماران خارج از محدوده هدف ACT تحت PCI بدون اختلال کبدی (1 میلی گرم در میلی لیتر غلظت نهایی) وزن بدن (کیلوگرم) اگر ACT کمتر از 300 ثانیه باشد. ACT کمتر از 300 ثانیه. 30 میکروگرم/کیلوگرم/دقیقه اگر ACT بیشتر از 450 ثانیه باشد، تنظیم دوز، اگر ACT بیشتر از 450 ثانیه باشد، دوز بولوس داده نمی‌شود. دوز انفوزیون (mcg/min) سرعت انفوزیون مداوم (mL/hr) 50 7500 8 1500 90 750 45 60 9000 9 1800 108 900 54 70 10500 11 261005 12000 12 2400 144 1200 72 90 13500 14 2700 162 1350 81 100 15000 15 3000 180 1500 90 110 163895001 120 18000 18 3600 216 1800 108 130 19500 20 3900 234 1950 117 140 21000 21 4200 252 2100 110 mg = mg NOTE: 1 کیلوگرم = 2.2 پوند درمان نظارتی: برای استفاده در PCI، درمان با تزریق آرگاتروبان با استفاده از ACT کنترل می شود. ACT ها را قبل از دوز، 5 تا 10 دقیقه پس از دوز بولوس، پس از تنظیم سرعت انفوزیون و در پایان روش PCI دریافت کنید. ACT های اضافی را هر 20 تا 30 دقیقه در طول یک روش طولانی دریافت کنید. ادامه ضد انعقاد بعد از PCI: اگر بیمار پس از عمل نیاز به ضد انعقاد داشته باشد، تزریق آرگاتروبان ممکن است ادامه یابد، اما با سرعت 2 میکروگرم/کیلوگرم در دقیقه و در صورت نیاز تنظیم شود تا aPTT در محدوده مورد نظر حفظ شود [دوز و تجویز (2.1) را ببینید].

2.4 دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز اولیه: برای بیماران بزرگسال مبتلا به HIT و نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (بر اساس طبقه بندی Child-Pugh)، دوز اولیه 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه توصیه می شود، بر اساس کاهش تقریباً 4 برابری کلیرانس طبیعی آرگاتروبان نسبت به آنهایی که عملکرد طبیعی آن را دارند. aPTT را از نزدیک تحت نظر داشته باشید و دوز را مطابق با علائم بالینی تنظیم کنید. درمان مانیتورینگ: دستیابی به سطوح aPTT حالت پایدار ممکن است بیشتر طول بکشد و نیاز به تنظیم دوز بیشتری در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد داشته باشد. برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی که تحت PCI قرار می گیرند و دارای HIT هستند یا در معرض خطر ابتلا به HIT هستند، آرگاتروبان را با دقت تیتر کنید تا سطح مورد نظر ضد انعقاد به دست آید. از مصرف آرگاتروبان در بیماران PCI مبتلا به بیماری کبدی مهم بالینی یا سطوح AST/ALT بیشتر یا مساوی 3 برابر حد بالای طبیعی باید اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.5 تبدیل به درمان ضد انعقاد خوراکی شروع درمان با ضد انعقاد خوراکی: هنگام تبدیل بیماران از آرگاتروبان به درمان ضد انعقاد خوراکی، پتانسیل اثرات ترکیبی بر INR با تجویز همزمان آرگاتروبان و وارفارین را در نظر بگیرید. دوز بارگیری وارفارین نباید استفاده شود. درمان را با استفاده از دوز مورد انتظار روزانه وارفارین شروع کنید. برای جلوگیری از اثرات پروترومبوتیک و برای اطمینان از ضد انعقاد مداوم هنگام شروع وارفارین، پیشنهاد می شود که درمان با آرگاتروبان و وارفارین همپوشانی داشته باشد. اطلاعات کافی برای توصیه مدت همپوشانی در دسترس نیست. تجویز همزمان وارفارین و آرگاتروبان تزریقی در دوزهای حداکثر 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه: INR را روزانه اندازه گیری کنید، در حالی که آرگاتروبان تزریق و وارفارین همزمان تجویز می شوند. به طور کلی، با دوزهای تزریقی آرگاتروبن تا 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه، زمانی که INR در درمان ترکیبی بیش از 4 باشد، تزریق آرگاتروبان را می توان قطع کرد. پس از قطع تزریق آرگاتروبان، اندازه گیری INR را در 4 تا 6 ساعت تکرار کنید. اگر تکرار INR کمتر از محدوده درمانی مورد نظر باشد، انفوزیون آرگاتروبان را از سر بگیرید و این روش را روزانه تکرار کنید تا به محدوده درمانی مورد نظر با وارفارین به تنهایی برسد. تجویز همزمان وارفارین و آرگاتروبان تزریقی در دوزهای بیشتر از 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه: برای دوزهای آرگاتروبان بیش از 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه، رابطه INR بین وارفارین به تنهایی با INR روی وارفارین به علاوه آرگاتروبان کمتر قابل پیش بینی است. در این مورد، به منظور پیش بینی INR تنها روی وارفارین، دوز تزریقی آرگاتروبان را به طور موقت به دوز 2 mcg/kg/min کاهش دهید. INR را در تزریق آرگاتروبان و وارفارین 4 تا 6 ساعت پس از کاهش دوز تزریقی آرگاتروبن تکرار کنید و فرآیند ذکر شده در بالا را برای تزریق آرگاتروبان در دوزهای حداکثر 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه دنبال کنید.

واکنش نامطلوب زیر نیز در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: خطر خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران HIT: شایعترین (بیشتر از 5%) عوارض جانبی تنگی نفس، افت فشار خون، تب، اسهال، سپسیس و ایست قلبی بود. (6.1) بیماران PCI: شایع ترین (بیش از 5%) عوارض جانبی درد قفسه سینه، افت فشار خون، کمردرد، تهوع، استفراغ و سردرد بود. (6.1) برای توصیه های پزشکی در مورد عوارض جانبی با پزشک خود تماس بگیرید. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Par Health به شماره 1-800-828-9393 یا FDA با شماره 1-800-FDA-1088 (1-800-332-1088) یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 کارآزمایی‌های بالینی تجربه عوارض جانبی در بیماران مبتلا به HIT (با یا بدون ترومبوز) از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ عوارض جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. اطلاعات ایمنی زیر بر اساس تمام 568 بیمار تحت درمان با آرگاتروبان در مطالعه 1 و مطالعه 2 است. نمایه ایمنی بیماران از این مطالعات با 193 کنترل تاریخی که در آنها عوارض جانبی به صورت گذشته نگر جمع آوری شده است، مقایسه شده است. عوارض جانبی به دو دسته هموراژیک و غیر هموراژیک تقسیم می شوند. خونریزی عمده به عنوان خونریزی آشکار و همراه با کاهش هموگلوبین بیشتر یا مساوی 2 گرم در دسی لیتر، که منجر به تزریق بیش از یا مساوی 2 واحد می شود، یا داخل جمجمه، خلف صفاقی یا به مفصل پروتز اصلی بود، تعریف می شود. خونریزی جزئی، خونریزی آشکاری بود که معیارهای خونریزی عمده را نداشت. جدول 4 یک نمای کلی از متداول ترین وقایع هموراژیک مشاهده شده ارائه می دهد که به طور جداگانه بر اساس خونریزی عمده و جزئی ارائه شده است، که بر اساس کاهش وقوع در بین بیماران تحت درمان با آرگاتروبن مبتلا به HIT (با یا بدون ترومبوز) طبقه بندی شده اند. جدول 4. عوارض جانبی هموراژیک عمده و جزئی در بیماران مبتلا به HIT با یا بدون ترومبوز رویدادهای هموراژیک عمده بیماران ممکن است بیش از 1 عارضه جانبی را تجربه کرده باشند. بیماران تحت درمان با آرگاتروبان (مطالعه 1 و مطالعه 2) (568 = n) ٪ کنترل تاریخی گروه کنترل تاریخی شامل بیمارانی با تشخیص بالینی HIT (با یا بدون ترومبوز) بود که توسط یک پانل پزشکی مستقل واجد شرایط در نظر گرفته شدند. DIC = انعقاد داخل عروقی منتشر. BKA = قطع عضو زیر زانو. (تعداد = 193) ٪ خونریزی کلی 5.3 6.7 گوارشی 2.3 1.6 ادراری تناسلی و هماچوری 0.9 0.5 کاهش هموگلوبین و هماتوکریت 0.7 0 خونریزی چند سیستمی و DIC 0.5 1 اندام و BKA یک هماچوری تجربه شده خونریزی داخل جمجمه ای 4 روز پس از قطع آرگاتروبان و پس از درمان با اوروکیناز و ضد انعقاد خوراکی.

0.5 حوادث خونریزی جزئی بیماران تحت درمان با آرگاتروبان (مطالعه 1 و مطالعه 2) (n = 568) ٪ کنترل تاریخی (n = 193) ٪ گوارشی 14.4 18.1 دستگاه ادراری تناسلی و هماچوری 11.6 0.8 0.8 Grobin10 و کاهش همات 4. 5.4 3.1 هموپتیزی 2.9 0.8 بازویی 2.4 0.8 جدول 5 نمای کلی از متداول ترین رویدادهای غیر هموراژیک مشاهده شده را ارائه می دهد که بر اساس کاهش فراوانی مرتب شده اند. بروز (بیشتر یا مساوی 2٪) در بیماران HIT/HITTS تحت درمان با آرگاتروبان. جدول 5. عوارض جانبی غیرهموراژیک در بیماران بیماران ممکن است بیش از 1 عارضه جانبی را تجربه کرده باشند. با HIT با یا بدون ترومبوز بیماران تحت درمان با آرگاتروبان (مطالعه 1 و مطالعه 2) (تعداد = 568) % کنترل تاریخی گروه کنترل تاریخی شامل بیمارانی با تشخیص بالینی HIT (با یا بدون ترومبوز) بود که توسط یک پانل پزشکی مستقل واجد شرایط در نظر گرفته شدند. (تعداد = 193) % تنگی نفس 8.1 8.8 هیپوتانسیون 7.2 2.6 تب 6.9 2.1 اسهال 6.2 1.6 سپسیس 6.0 12.4 ایست قلبی 5.8 3.1 تهوع 4.8 0.5 0.5 تاکی بطنی .3 اینچ .3 عفونت دستگاه ادراری 4.6 5.2 استفراغ 4.2 0 عفونت 3.7 3.6 ذات الریه 3.3 9.3 فیبریلاسیون دهلیزی 3.0 11.4 سرفه 2.8 1.6 عملکرد غیر طبیعی کلیه 2.8 4.7 4.7 درد شکمی 1.6.16. عوارض جانبی در بیماران با یا در معرض خطر HIT تحت PCI اطلاعات ایمنی زیر بر اساس 91 بیمار است که در ابتدا با آرگاتروبان درمان شده اند و 21 بیمار پس از آن مجدداً در مجموع 112 PCI با ضد انعقاد آرگاتروبان در معرض آرگاتروبان قرار گرفتند. عوارض جانبی به دو دسته هموراژیک (جدول 6) و غیر هموراژیک (جدول 7) تقسیم می شوند. خونریزی عمده به عنوان خونریزی آشکار و همراه با کاهش هموگلوبین بیشتر یا مساوی 5 گرم در دسی لیتر، که منجر به تزریق بیش از یا مساوی 2 واحد می شود، یا داخل جمجمه، خلف صفاقی یا به مفصل پروتز اصلی بود، تعریف می شود. میزان حوادث خونریزی عمده در بیماران تحت درمان با آرگاتروبان در آزمایشات PCI 1.8٪ بود. جدول 6. عوارض جانبی هموراژیک عمده و جزئی در بیماران مبتلا به HIT در حال انجام PCI رویدادهای هموراژیک عمده بیماران ممکن است بیش از 1 عارضه جانبی را تجربه کرده باشند. بیماران تحت درمان با آرگاتروبان (تعداد = 112) 91 بیمار که تحت 112 مداخله قرار گرفتند. ٪ خلفی صفاقی 0.9 گوارشی 0.9 داخل جمجمه ای 0 رویدادهای خونریزی جزئی بیماران تحت درمان با آرگاتروبان (112 = n) ٪ کشاله ران (خونریزی یا هماتوم)

3.6 دستگاه گوارش (شامل هماتمز)

2.6 دستگاه ادراری تناسلی (شامل هماچوری)

1.8 کاهش هموگلوبین و/یا هماتوکریت 1.8 CABG (شریان های کرونری)

1.8 محل دسترسی 0.9 هموپتیزی 0.9 سایر 0.9 CABG = پیوند بای پس عروق کرونر. جدول 7 نمای کلی از متداول ترین رویدادهای غیر خونریزی دهنده (بیشتر از 2٪) را ارائه می دهد که بر اساس کاهش فراوانی وقوع در بیماران PCI تحت درمان با آرگاتروبن طبقه بندی شده اند. جدول 7. عوارض جانبی غیر هموراژیک بیماران ممکن است بیش از 1 عارضه جانبی را تجربه کرده باشند. در بیماران مبتلا به HIT تحت روش‌های PCI Argatroban (تعداد = 112) 91 بیمار که تحت 112 مداخله قرار گرفتند. % درد قفسه سینه 15.2 فشار خون 10.7 کمردرد 8.0 حالت تهوع 7.1 استفراغ 6.3 سردرد 5.4 برادی کاردی 4.5 درد شکم 3.6 تب 3.6 انفارکتوس میوکارد 3.6 22 عارضه جانبی جدی در 117 بیمار PCI وجود داشت (119 بیمار PCI). جدول 8 عوارض جانبی جدی را نشان می دهد که در بیماران تحت درمان با آرگاتروبن با یا در معرض خطر HIT تحت PCI رخ می دهد. جدول 8. عوارض جانبی جدی در بیماران مبتلا به HIT که تحت PCI قرار می‌گیرند، ممکن است در جاهای دیگر نیز رویدادهای فردی گزارش شده باشد (جدول 6 و 7 را ببینید). رویه‌های آرگاتروبن با اصطلاح رمزگذاری شده 91 بیمار تحت 112 روش قرار گرفتند. برخی از بیماران ممکن است بیش از 1 رویداد را تجربه کرده باشند. (تعداد = 112) انفارکتوس میوکارد 4 (3.5%) آنژین صدری 2 (1.8%) ترومبوز کرونر 2 (1.8%) ایسکمی میوکارد 2 (1.8%) انسداد کرونری 2 (1.8%) درد قفسه سینه 1 (0.9%) 1 (0.9%) تب 1 (0.9% Retroage orr) تنگی 1 (0.9%) ترومبوز شریانی 1 (0.9%) خونریزی گوارشی 1 (0.9%) اختلال گوارشی (GERD) 1 (0.9%) اختلال عروق مغزی 1 (0.9%) ریه ادم 1 (0.9%) اختلال عروقی 1 (0.9%) خونریزی داخل جمجمه در سایر جمعیت ها خطر افزایش خونریزی داخل جمجمه ای در مطالعات تحقیقاتی آرگاتروبان برای موارد دیگر مشاهده شده است. در مطالعه ای روی بیماران مبتلا به انفارکتوس حاد میوکارد که هم درمان با آرگاتروبان و هم ترومبولیتیک (استرپتوکیناز یا فعال کننده پلاسمینوژن بافتی) دریافت می کردند، فراوانی کلی خونریزی داخل جمجمه 1٪ بود (8 نفر از 810 بیمار). خونریزی داخل جمجمه ای در 317 نفر یا بیمارانی که ترومبولیز همزمان دریافت نکردند مشاهده نشد [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی آرگاتروبان برای اندیکاسیون های قلبی غیر از PCI در بیماران مبتلا به HIT ثابت نشده است. خونریزی داخل جمجمه ای نیز در یک مطالعه آینده نگر و کنترل شده با دارونما در مورد آرگاتروبان در بیمارانی که در طی 12 ساعت پس از ورود به مطالعه سکته مغزی حاد شروع شده بود، مشاهده شد. خونریزی داخل جمجمه ای علامت دار در 5 نفر از 117 بیمار (4.3%) که آرگاتروبان را با mcg/kg/min 1 تا 3 دریافت کردند و در هیچ یک از 54 بیمار که دارونما دریافت کردند، گزارش شد. خونریزی داخل جمجمه بدون علامت به ترتیب در 5 (4.3%) و 2 (3.7%) از بیماران رخ داد. واکنش های آلرژیک صد و پنجاه و شش واکنش آلرژیک یا واکنش های آلرژیک مشکوک در 1127 نفر مشاهده شد که در مطالعات فارماکولوژی بالینی یا برای نشانه های بالینی مختلف تحت درمان با آرگاتروبان قرار گرفتند. حدود 95٪ (148/156) از این واکنش ها در بیمارانی رخ می دهد که همزمان درمان ترومبولیتیک (به عنوان مثال، استرپتوکیناز) یا مواد حاجب دریافت کرده اند. واکنش‌های آلرژیک یا واکنش‌های آلرژیک مشکوک در جمعیت‌هایی غیر از بیماران مبتلا به HIT (با یا بدون ترومبوز) عبارتند از (به ترتیب دفعات نزولی): واکنش‌های راه هوایی (سرفه، تنگی نفس): 10٪ یا بیشتر واکنش‌های پوستی (بثورات، فوران تاولی): 1 تا <10٪ واکنش‌های عمومی بالقوه 10% اتساع عروقی در دسترس هستند. آنتی بادی های مرتبط با دارو پلاسمای 12 داوطلب سالم که طی 6 روز تحت درمان با آرگاتروبان قرار گرفتند، شواهدی از آنتی بادی های خنثی کننده نشان نداد. هیچ از دست دادن فعالیت ضد انعقادی با تجویز مکرر آرگاتروبان به بیش از 40 بیمار مشاهده نشد.

شیردهی: با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، شیردهی یا دارو را قطع کنید. (8.2) استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی آن ثابت نشده است. (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های محدود از متون منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی، ارتباطی بین آرگاتروبان و پیامدهای نامطلوب رشد جنین را نشان نمی‌دهند. خطراتی برای مادر در ارتباط با ترومبوز درمان نشده در بارداری و خطر خونریزی در مادر و جنین همراه با استفاده از داروهای ضد انعقاد وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب با تجویز داخل وریدی آرگاتروبان در طول اندامزایی در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای حداکثر 0.3 و 0.2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MHRD) وجود نداشت (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر بارداری مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری خطر افزایش ترومبوآمبولی را برای زنان مبتلا به بیماری زمینه‌ای ترومبوآمبولی و برخی شرایط پرخطر حاملگی افزایش می‌دهد. داده های منتشر شده نشان می دهد که زنان با سابقه قبلی ترومبوز وریدی در معرض خطر بالای عود در دوران بارداری هستند. عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده از داروهای ضد انعقاد، از جمله آرگاتروبان، ممکن است خطر خونریزی در جنین و نوزاد را افزایش دهد. نوزادان را از نظر خونریزی کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید]. زایمان یا زایمان همه بیمارانی که داروهای ضد انعقاد دریافت می کنند، از جمله زنان باردار، در معرض خطر خونریزی هستند. زنان باردار دریافت کننده آرگاتروبان باید برای شواهدی از خونریزی بیش از حد یا تغییرات غیرمنتظره در پارامترهای انعقادی به دقت تحت نظر قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید]. داده‌های حیوانی مطالعات رشدی که در موش‌ها با آرگاتروبان در دوزهای داخل وریدی تا 27 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان، بر اساس سطح بدن) و در خرگوش‌ها در دوزهای داخل وریدی تا 10.8 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (0.2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده در جنین) انجام شد، بر اساس شواهد بدون آسیب سطح بدن انسان را نشان داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود آرگاتروبان در شیر انسان یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. آرگاتروبان در شیر موش وجود دارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به آرگاتروبان و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار ناشی از آرگاتروبان یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. Argatroban در میان 18 بیمار اطفال به شدت بیمار که نیاز به جایگزینی برای ضد انعقاد هپارین داشتند مورد مطالعه قرار گرفت. اکثر بیماران مبتلا به HIT یا مشکوک به HIT تشخیص داده شدند. محدوده سنی بیماران کمتر از 6 ماه، n = 8 بود. شش ماه تا کمتر از 8 سال، n = 6; 8 تا 16 سال، n = 4. همه بیماران شرایط زمینه ای جدی داشتند و چندین داروی همزمان دریافت می کردند. سیزده بیمار آرگاتروبان را صرفاً به صورت انفوزیون مداوم (بدون دوز بولوس) دریافت کردند. دوز در اکثر این 13 بیمار با 1 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه آغاز شد. دوز در صورت نیاز برای دستیابی و حفظ aPTT 1.5 تا 3 برابر مقدار پایه، تیتر شد. اکثر بیماران برای حفظ پارامترهای ضد انعقاد در محدوده مورد نظر نیاز به تنظیم دوز متعدد داشتند. در طول دوره مطالعه 30 روزه، حوادث ترومبوتیک در طی تجویز آرگاتروبن به دو بیمار رخ داد: و پس از قطع مصرف آرگاتروبان در سه بیمار دیگر. خونریزی عمده در بین دو بیمار رخ داد. یک بیمار پس از 4 روز درمان با آرگاتروبان در شرایط سپسیس و ترومبوسیتوپنی خونریزی داخل جمجمه ای را تجربه کرد و بیمار دیگر پس از دریافت آرگاتروبان به مدت بیش از 14 روز خونریزی داخل جمجمه ای را تجربه کرد. یافته‌های مطالعه استفاده ایمن و مؤثر از آرگاتروبان را در بیماران اطفال تأیید نکرد و دوز 1 میکروگرم بر کیلوگرم در هر دوز توسط داده‌های فارماکوکینتیک شرح داده شده در زیر تأیید نشد. پارامترهای فارماکوکینتیک کودکان (PK) و فارماکودینامیک (PD) PK آرگاتروبان در مدل تجزیه و تحلیل PK/PD جمعیت با داده‌های پراکنده از 15 بیمار اطفال به شدت بیمار مشخص شد. کلیرانس آرگاتروبن در این بیماران اطفال به شدت بیمار (0.16 L/hr/kg) 50 درصد کمتر از کلیرانس آرگاتروبن در بزرگسالان سالم (0.31 L/hr/kg) بود. چهار بیمار اطفال با بیلی روبین بالا (ثانویه به عوارض قلبی یا نارسایی کبدی) به طور متوسط ​​80٪ کلیرانس کمتری داشتند (0.03 L/hr/kg) در مقایسه با بیماران کودکان با سطح بیلی روبین طبیعی. این مدل های تجزیه و تحلیل PK/PD بر اساس هدف طولانی شدن aPTT 1.5 تا 3 برابر مقدار پایه و اجتناب از aPTT بیش از 100 ثانیه برای بیماران اطفال به شدت بیمار مبتلا به HIT/HITTS که به جایگزینی برای هپارین نیاز دارند، موارد زیر را پیشنهاد کردند: برای بیماران با عملکرد طبیعی کبد، سرعت انفوزیون اولیه 0.75 mcg/kg/min ممکن است پاسخ‌های aPTT قابل مقایسه با دوز اولیه mcg/kg/min 2 در بزرگسالان سالم داشته باشد. علاوه بر این، بر اساس ارزیابی aPTT هر دو ساعت، افزایش دوز 0.1 تا 0.25 mcg/kg/min می‌تواند به پاسخ‌های aPTT اضافی دست یابد. برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، سرعت انفوزیون اولیه 0.2 mcg/kg/min با افزایش دوز با افزایش 0.05 mcg/kg/min ممکن است مطابق با دوزهای بزرگسالان، مواجهه با آرگاتروبان قابل مقایسه داشته باشد. ایمنی و اثربخشی آرگاتروبان با دوزهای فوق به اندازه کافی در بیماران اطفال ارزیابی نشده است و ایمنی و اثربخشی آرگاتروبان در بیماران اطفال ثابت نشده است. علاوه بر این، دوز توصیف شده عوامل متعددی را که می تواند بر دوز تأثیر بگذارد مانند aPTT فعلی، aPTT هدف و وضعیت بالینی بیمار را در نظر نگرفت.

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد افراد (1340) در مطالعات بالینی آرگاتروبان، 35٪ 65 سال و بالاتر بودند. در مطالعات بالینی بیماران بزرگسال مبتلا به HIT (با یا بدون ترومبوز)، اثربخشی آرگاتروبان تحت تأثیر سن قرار نگرفت. هیچ روندی در بین گروه های سنی برای هر دو aPTT و ACT مشاهده نشد. تجزیه و تحلیل ایمنی نشان داد که بیماران مسن تر شرایط زمینه ای را افزایش داده اند که ممکن است آنها را مستعد حوادث کند. اندازه مطالعات برای تشخیص تفاوت ایمنی بین گروه های سنی مناسب نبود.

8.6 نارسایی کبدی هنگام تجویز آرگاتروبان به بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، کاهش دوز و تیتراسیون دقیق لازم است. معکوس کردن اثر ضد انعقادی ممکن است در این جمعیت طولانی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدار و اقدامات احتیاطی (5.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر آرگاتروبان یک مهارکننده مستقیم ترومبین است که به صورت برگشت پذیر به محل فعال ترومبین متصل می شود. آرگاتروبان برای فعالیت ضد ترومبوتیک به کوفاکتور آنتی ترومبین III نیاز ندارد. آرگاتروبان اثرات ضد انعقادی خود را با مهار واکنش‌های کاتالیز شده یا القا شده توسط ترومبین، از جمله تشکیل فیبرین، اعمال می‌کند. فعال سازی فاکتورهای انعقادی V، VIII و XIII. فعال سازی پروتئین C؛ و تجمع پلاکتی آرگاتروبان با ثابت مهاری (Ki) 0.04 میکرومولار ترومبین را مهار می کند. در غلظت های درمانی، آرگاتروبان تأثیر کمی بر روی پروتئازهای سرین مرتبط (تریپسین، فاکتور Xa، پلاسمین و کالیکرئین) دارد یا هیچ اثری ندارد. آرگاتروبان قادر به مهار عمل ترومبین آزاد و ترومبین مرتبط با لخته است.

12.2 فارماکودینامیک هنگامی که آرگاتروبان با انفوزیون مداوم تجویز می شود، اثرات ضد انعقادی و غلظت های پلاسمایی آرگاتروبان از پروفایل های پاسخ زمانی مشابه و قابل پیش بینی، با تنوع بین موضوعی کم پیروی می کند. بلافاصله پس از شروع انفوزیون آرگاتروبان، اثرات ضد انعقادی ایجاد می شود زیرا غلظت آرگاتروبان پلاسما شروع به افزایش می کند. سطح پایدار اثر دارو و ضد انعقاد معمولاً در عرض 1 تا 3 ساعت حاصل می شود و تا زمان قطع انفوزیون یا تنظیم دوز حفظ می شود. غلظت آرگاتروبان پلاسما به طور متناسب با دوز افزایش می یابد (برای دوزهای انفوزیونی تا mcg/kg/min 40 در افراد سالم) و به خوبی با اثرات ضد انعقاد حالت پایدار همبستگی دارد. برای دوزهای انفوزیون تا 40 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه، آرگاتروبان به صورت وابسته به دوز افزایش می‌یابد، aPTT، ACT، زمان پروترومبین (PT)، نسبت نرمال شده بین‌المللی (INR) و زمان ترومبین (TT) در داوطلبان سالم و بیماران قلبی. غلظت آرگاتروبان پلاسما در حالت پایدار و اثرات ضد انعقاد در زیر برای دوزهای انفوزیون آرگاتروبن تا 10 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه نشان داده شده است (شکل 1 را ببینید). شکل 1. رابطه در حالت پایدار بین دوز آرگاتروبان، غلظت آرگاتروبان پلاسما و اثر ضد انعقادی بر نسبت نرمال شده بین المللی (INR): از آنجایی که آرگاتروبان یک مهارکننده مستقیم ترومبین است، مصرف همزمان آرگاتروبان و وارفارین اثر ترکیبی بر روی اندازه گیری آزمایشگاهی INR ایجاد می کند. با این حال، درمان همزمان، در مقایسه با تک درمانی وارفارین، هیچ اثر اضافی بر فعالیت فاکتور Xa وابسته به ویتامین K ندارد. رابطه بین INR در درمان مشترک و وارفارین به تنهایی به دوز آرگاتروبان و معرف ترومبوپلاستین مورد استفاده بستگی دارد. این رابطه تحت تأثیر شاخص بین المللی حساسیت (ISI) ترومبوپلاستین است. داده‌های 2 ترومبوپلاستین معمولاً مورد استفاده با مقادیر ISI 0.88 (Innovin، Dade) و 1.78 (Tromboplastin C Plus، Dade) در شکل 2 برای دوز آرگاتروبن 2 mcg/kg/min ارائه شده‌اند. ترومبوپلاستین ها با مقادیر ISI بالاتر از نشان داده شده منجر به INR بالاتر در درمان ترکیبی وارفارین و آرگاتروبان می شوند. این داده ها بر اساس نتایج به دست آمده در افراد عادی است [به تداخلات دارویی (7.2)، دوز و تجویز (2.5) مراجعه کنید. شکل 2. رابطه INR آرگاتروبان پلاس وارفارین در مقابل وارفارین به تنهایی شکل 2 رابطه بین INR برای وارفارین به تنهایی و INR برای وارفارین تجویز شده همزمان با آرگاتروبان در دوز 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه را نشان می دهد. برای محاسبه INR برای وارفارین به تنهایی (INR W)، بر اساس INR برای درمان مشترک وارفارین و آرگاتروبن (INR WA)، زمانی که دوز آرگاتروبان 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه است، از معادله کنار منحنی مناسب استفاده کنید. مثال: در دوز 2 mcg/kg/min و INR انجام شده با ترومبوپلاستین A، معادله 0.19 + 0.57 (INR WA) = INR W امکان پیش‌بینی INR را تنها روی وارفارین (INR W) می‌دهد. بنابراین، با استفاده از مقدار INR WA 4.0 به دست آمده در درمان ترکیبی: INR W = 0.19 + 0.57 (4) = 2.47 به عنوان مقدار INR در وارفارین به تنهایی. خطا (فاصله اطمینان) مرتبط با یک پیش بینی ± 0.4 واحد است. روابط خطی مشابه و خطاهای پیش‌بینی برای argatroban در دوز 1 mcg/kg/min وجود دارد. بنابراین، برای دوزهای argatroban 1 یا 2 mcg/kg/min، INR W را می توان از INR WA پیش بینی کرد. برای دوزهای آرگاتروبن بیشتر از 2 میکروگرم/کیلوگرم در دقیقه، خطای مرتبط با پیش‌بینی INR W از INR WA 1± است. بنابراین، INR W را نمی‌توان به طور قابل اعتماد از INR WA در دوزهای بیشتر از 2 میکروگرم/کیلوگرم در دقیقه پیش‌بینی کرد. شکل 1 شکل 2 12.3 توزیع فارماکوکینتیک: آرگاتروبان عمدتاً در مایع اضافی سلولی توزیع می شود همانطور که با حجم توزیع ظاهری حالت ثابت 174 میلی لیتر بر کیلوگرم (12.18 لیتر در بزرگسالان 70 کیلوگرمی) مشهود است. آرگاتروبان 54 درصد به پروتئین های سرم انسانی متصل می شود، با اتصال به آلبومین و گلیکوپروتئین α1-اسید به ترتیب 20 و 34 درصد است. متابولیسم: مسیر اصلی متابولیسم آرگاتروبان هیدروکسیل شدن و آروماتیزاسیون حلقه 3-متیل تتراهیدروکینولین در کبد است. تشکیل هر یک از 4 متابولیت شناخته شده در شرایط آزمایشگاهی توسط آنزیم های سیتوکروم P450 میکروزومی کبد انسان CYP3A4/5 کاتالیز می شود. متابولیت اولیه (M1) اثرات ضد انعقادی 3 تا 5 برابر ضعیف تری نسبت به آرگاتروبان دارد. آرگاتروبان بدون تغییر جزء اصلی پلاسما است. غلظت پلاسمایی M1 بین 0 تا 20 درصد غلظت داروی اصلی است. سایر متابولیت ها (M2 تا M4) فقط در مقادیر بسیار کم در ادرار یافت می شوند و در پلاسما یا مدفوع شناسایی نشده اند. این داده ها، همراه با فقدان اثر اریترومایسین (یک مهارکننده قوی CYP3A4/5) بر فارماکوکینتیک آرگاتروبان، نشان می دهد که متابولیسم با واسطه CYP3A4/5 یک مسیر حذف مهم در داخل بدن نیست. کلیرانس کل بدن تقریباً 1/5 میلی‌لیتر/کیلوگرم در دقیقه (31/0 لیتر/کیلوگرم در ساعت) برای دوزهای انفوزیون تا 40 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه است. نیمه عمر حذف نهایی آرگاتروبان بین 39 تا 51 دقیقه است. هیچ تبدیلی بین دیاسترو ایزومرهای 21-(R):21-(S) وجود ندارد. نسبت پلاسمایی این دیاسترو ایزومرها با متابولیسم یا اختلال کبدی تغییری نمی‌کند و در 65:35 (2±%) ثابت می‌ماند. دفع: آرگاتروبان عمدتاً از طریق مدفوع و احتمالاً از طریق ترشح صفراوی دفع می شود. در مطالعه‌ای که در آن 14 C-argatroban (5 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه) به مدت 4 ساعت به افراد سالم تزریق شد، تقریباً 65 درصد از رادیواکتیویته در مدفوع طی 6 روز از شروع انفوزیون بازیابی شد و متعاقباً رادیواکتیویته کم یا بدون آن شناسایی شد. تقریباً 22 درصد از رادیواکتیویته در 12 ساعت پس از شروع انفوزیون در ادرار ظاهر شد. متعاقباً رادیواکتیویته اضافی ادراری کمی یا بدون آن تشخیص داده شد. میانگین درصد بازیابی داروی بدون تغییر، نسبت به دوز کل، 16 درصد در ادرار و حداقل 14 درصد در مدفوع بود. جمعیت های خاص: نارسایی کبدی: دوز آرگاتروبان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باید کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در کارآزمایی‌های مداخله عروق کرونر از راه پوست (PCI) مورد مطالعه قرار نگرفتند. در دوز 2.5 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه، نارسایی کبدی با کاهش کلیرانس و افزایش نیمه عمر حذف آرگاتروبان (به ترتیب به 1.9 میلی لیتر بر کیلوگرم در دقیقه و 181 دقیقه برای بیماران با نمره Child-Pugh بیشتر از 6) همراه است. نارسایی کلیه: در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نیازی به تنظیم دوز نیست. اثر بیماری کلیوی بر فارماکوکینتیک آرگاتروبان در 6 فرد با عملکرد کلیوی طبیعی (میانگین Clcr = 16 ± 95 میلی لیتر در دقیقه) و در 18 نفر با Clcr خفیف (10±64 ± 64 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط (میانگین Clcr = 5.5±mL/min)، متوسط (میانگین Clcr = 5.5±mL/min) مورد بررسی قرار گرفت. ± 7 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی. فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک آرگاتروبان در دوزهای تا 5 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه به طور قابل توجهی تحت تأثیر اختلال عملکرد کلیه قرار نگرفت. استفاده از آرگاتروبان در مطالعه ای بر روی 12 بیمار مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی پایدار که تحت همودیالیز متناوب مزمن قرار گرفتند، مورد ارزیابی قرار گرفت. آرگاتروبان با سرعت 2 تا 3 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه (حداقل 4 ساعت قبل از دیالیز شروع شد) یا به صورت دوز بولوس 250 میکروگرم بر کیلوگرم در شروع دیالیز و سپس انفوزیون مداوم 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه تجویز شد. اگرچه این رژیم ها به هدف حفظ مقادیر ACT در 1.8 برابر مقدار پایه در بیشتر دوره همودیالیز دست پیدا نکردند، جلسات همودیالیز با هر دوی این رژیم ها با موفقیت به پایان رسید. میانگین ACTهای تولید شده در این مطالعه از 1.39 تا 1.82 بار پایه و میانگین aPTTها از 1.96 تا 3.4 برابر خط پایه متغیر بود. هنگامی که آرگاتروبان به عنوان انفوزیون مداوم 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه قبل و در طول یک جلسه 4 ساعته همودیالیز تجویز شد، تقریباً 20٪ از طریق دیالیز پاک شد. سن، جنسیت: هیچ اثر بالینی قابل توجهی از سن یا جنسیت بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک (به عنوان مثال، aPTT) آرگاتروبان در بزرگسالان وجود ندارد. تداخلات دارویی و دارویی: دیگوکسین: در 12 داوطلب سالم، انفوزیون داخل وریدی آرگاتروبان (2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه) طی 5 روز (روزهای مطالعه 11 تا 15) بر فارماکوکینتیک حالت پایدار دیگوکسین خوراکی (0.375 میلی گرم در روز به مدت 15 روز) تأثیری نداشت. اریترومایسین: در 10 فرد سالم، اریترومایسین خوراکی (یک مهارکننده قوی CYP3A4/5) با دوز 500 میلی گرم چهار بار در روز به مدت 7 روز تأثیری بر فارماکوکینتیک آرگاتروبان با دوز 1 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه به مدت 5 ساعت نداشت. این داده ها نشان می دهد که متابولیسم اکسیداتیو توسط CYP3A4/5 یک مسیر حذف مهم در داخل بدن برای آرگاتروبان نیست. آسپرین و استامینوفن: تداخل دارویی بین آرگاتروبان و آسپرین تجویز شده همزمان (162.5 میلی گرم خوراکی 26 و 2 ساعت قبل از شروع آرگاتروبان 1 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه طی 4 ساعت) یا استامینوفن (1000 میلی گرم خوراکی 12، 1 و 6 ساعت قبل و 12، 1 و 6 ساعت قبل، 1000 میلی گرم خوراکی و 12، 1 و 6 ساعت قبل و 6 ساعت قبل از آن) نشان داده نشده است. شروع آرگاتروبان 1.5 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه طی 18 ساعت).

توزیع: آرگاتروبان عمدتاً در مایع اضافی سلولی توزیع می شود، همانطور که با حجم توزیع ظاهری حالت ثابت 174 میلی لیتر بر کیلوگرم (12.18 لیتر در بزرگسالان 70 کیلوگرمی) مشهود است. آرگاتروبان 54 درصد به پروتئین های سرم انسانی متصل می شود، با اتصال به آلبومین و گلیکوپروتئین α1-اسید به ترتیب 20 و 34 درصد است. متابولیسم: مسیر اصلی متابولیسم آرگاتروبان هیدروکسیل شدن و آروماتیزاسیون حلقه 3-متیل تتراهیدروکینولین در کبد است. تشکیل هر یک از 4 متابولیت شناخته شده در شرایط آزمایشگاهی توسط آنزیم های سیتوکروم P450 میکروزومی کبد انسان CYP3A4/5 کاتالیز می شود. متابولیت اولیه (M1) اثرات ضد انعقادی 3 تا 5 برابر ضعیف تری نسبت به آرگاتروبان دارد. آرگاتروبان بدون تغییر جزء اصلی پلاسما است. غلظت پلاسمایی M1 بین 0 تا 20 درصد غلظت داروی اصلی است. سایر متابولیت ها (M2 تا M4) فقط در مقادیر بسیار کم در ادرار یافت می شوند و در پلاسما یا مدفوع شناسایی نشده اند. این داده ها، همراه با فقدان اثر اریترومایسین (یک مهارکننده قوی CYP3A4/5) بر فارماکوکینتیک آرگاتروبان، نشان می دهد که متابولیسم با واسطه CYP3A4/5 یک مسیر حذف مهم در داخل بدن نیست. کلیرانس کل بدن تقریباً 1/5 میلی‌لیتر/کیلوگرم در دقیقه (31/0 لیتر/کیلوگرم در ساعت) برای دوزهای انفوزیون تا 40 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه است. نیمه عمر حذف نهایی آرگاتروبان بین 39 تا 51 دقیقه است. هیچ تبدیلی بین دیاسترو ایزومرهای 21-(R):21-(S) وجود ندارد. نسبت پلاسمایی این دیاسترو ایزومرها با متابولیسم یا اختلال کبدی تغییری نمی‌کند و در 65:35 (2±%) ثابت می‌ماند. دفع: آرگاتروبان عمدتاً از طریق مدفوع و احتمالاً از طریق ترشح صفراوی دفع می شود. در مطالعه‌ای که در آن 14 C-argatroban (5 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه) به مدت 4 ساعت به افراد سالم تزریق شد، تقریباً 65 درصد از رادیواکتیویته در مدفوع طی 6 روز از شروع انفوزیون بازیابی شد و متعاقباً رادیواکتیویته کم یا بدون آن شناسایی شد. تقریباً 22 درصد از رادیواکتیویته در 12 ساعت پس از شروع انفوزیون در ادرار ظاهر شد. متعاقباً رادیواکتیویته اضافی ادراری کمی یا بدون آن تشخیص داده شد. میانگین درصد بازیابی داروی بدون تغییر، نسبت به دوز کل، 16 درصد در ادرار و حداقل 14 درصد در مدفوع بود. جمعیت های خاص: نارسایی کبدی: دوز آرگاتروبان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باید کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در کارآزمایی‌های مداخله عروق کرونر از راه پوست (PCI) مورد مطالعه قرار نگرفتند. در دوز 2.5 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه، نارسایی کبدی با کاهش کلیرانس و افزایش نیمه عمر حذف آرگاتروبان (به ترتیب به 1.9 میلی لیتر بر کیلوگرم در دقیقه و 181 دقیقه برای بیماران با نمره Child-Pugh بیشتر از 6) همراه است. نارسایی کلیه: در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نیازی به تنظیم دوز نیست. اثر بیماری کلیوی بر فارماکوکینتیک آرگاتروبان در 6 فرد با عملکرد کلیوی طبیعی (میانگین Clcr = 16 ± 95 میلی لیتر در دقیقه) و در 18 نفر با Clcr خفیف (10±64 ± 64 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط (میانگین Clcr = 5.5±mL/min)، متوسط (میانگین Clcr = 5.5±mL/min) مورد بررسی قرار گرفت. ± 7 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی. فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک آرگاتروبان در دوزهای تا 5 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه به طور قابل توجهی تحت تأثیر اختلال عملکرد کلیه قرار نگرفت. استفاده از آرگاتروبان در مطالعه ای بر روی 12 بیمار مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی پایدار که تحت همودیالیز متناوب مزمن قرار گرفتند، مورد ارزیابی قرار گرفت. آرگاتروبان با سرعت 2 تا 3 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه (حداقل 4 ساعت قبل از دیالیز شروع شد) یا به صورت دوز بولوس 250 میکروگرم بر کیلوگرم در شروع دیالیز و سپس انفوزیون مداوم 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه تجویز شد. اگرچه این رژیم ها به هدف حفظ مقادیر ACT در 1.8 برابر مقدار پایه در بیشتر دوره همودیالیز دست پیدا نکردند، جلسات همودیالیز با هر دوی این رژیم ها با موفقیت به پایان رسید. میانگین ACTهای تولید شده در این مطالعه از 1.39 تا 1.82 بار پایه و میانگین aPTTها از 1.96 تا 3.4 برابر خط پایه متغیر بود. هنگامی که آرگاتروبان به عنوان انفوزیون مداوم 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه قبل و در طول یک جلسه 4 ساعته همودیالیز تجویز شد، تقریباً 20٪ از طریق دیالیز پاک شد. سن، جنسیت: هیچ اثر بالینی قابل توجهی از سن یا جنسیت بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک (به عنوان مثال، aPTT) آرگاتروبان در بزرگسالان وجود ندارد. تداخلات دارویی و دارویی: دیگوکسین: در 12 داوطلب سالم، انفوزیون داخل وریدی آرگاتروبان (2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه) طی 5 روز (روزهای مطالعه 11 تا 15) بر فارماکوکینتیک حالت پایدار دیگوکسین خوراکی (0.375 میلی گرم در روز به مدت 15 روز) تأثیری نداشت. اریترومایسین: در 10 فرد سالم، اریترومایسین خوراکی (یک مهارکننده قوی CYP3A4/5) با دوز 500 میلی گرم چهار بار در روز به مدت 7 روز تأثیری بر فارماکوکینتیک آرگاتروبان با دوز 1 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه به مدت 5 ساعت نداشت. این داده ها نشان می دهد که متابولیسم اکسیداتیو توسط CYP3A4/5 یک مسیر حذف مهم در داخل بدن برای آرگاتروبان نیست. آسپرین و استامینوفن: تداخل دارویی بین آرگاتروبان و آسپرین تجویز شده همزمان (162.5 میلی گرم خوراکی 26 و 2 ساعت قبل از شروع آرگاتروبان 1 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه طی 4 ساعت) یا استامینوفن (1000 میلی گرم خوراکی 12، 1 و 6 ساعت قبل و 12، 1 و 6 ساعت قبل، 1000 میلی گرم خوراکی و 12، 1 و 6 ساعت قبل و 6 ساعت قبل از آن) نشان داده نشده است. شروع آرگاتروبان 1.5 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه طی 18 ساعت).