آریموکلومول سیترات

MIPLYFFA برای استفاده در ترکیب با میگلوستات برای درمان تظاهرات عصبی بیماری نیمن پیک نوع C (NPC) در بیماران بزرگسال و کودکان 2 سال و بالاتر نشان داده شده است. MIPLYFFA برای استفاده در ترکیب با میگلوستات برای درمان تظاهرات عصبی بیماری نیمن پیک نوع C (NPC) در بیماران بزرگسال و کودکان 2 سال و بالاتر نشان داده شده است. (1)

دوز توصیه شده خوراکی MIPLYFFA، همراه با میگلوستات، برای بیماران با وزن واقعی بدن (2.1): 8 کیلوگرم تا 15 کیلوگرم، 47 میلی گرم سه بار در روز > 15 کیلوگرم تا 30 کیلوگرم، 62 میلی گرم سه بار در روز > 30 کیلوگرم تا 55 کیلوگرم، 93 میلی گرم 2 کیلوگرم سه بار در روز، 93 میلی گرم 3 بار در روز یا حداقل 1 بار در روز است. غذا (2.1) اطلاعات کامل تجویز را برای دوز توصیه شده در بیماران با eGFR ≥ 15 تا < 50 میلی لیتر در دقیقه مشاهده کنید. (2.2) برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.3)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده خوراکی MIPLYFFA، همراه با میگلوستات، برای بیماران با وزن واقعی بدن: 8 کیلوگرم تا 15 کیلوگرم، 47 میلی گرم سه بار در روز > 15 کیلوگرم تا 30 کیلوگرم، 62 میلی گرم سه بار در روز > 30 کیلوگرم تا 55 کیلوگرم، سه بار در روز 30 کیلوگرم تا 55 کیلوگرم، 3 بار در روز 93 میلی گرم تا 55 کیلوگرم، 93 میلی گرم سه بار در روز است. MIPLYFFA را با یا بدون غذا تجویز کنید. دوز فراموش شده اگر یک دوز از MIPLYFFA فراموش شد، به بیمار توصیه کنید که دوز فراموش شده را رها کند و در زمان برنامه ریزی شده بعدی مصرف دوز تجویز شده را از سر بگیرد.

2.2 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوز توصیه شده MIPLYFFA، همراه با میگلوستات، در بیماران با eGFR ≥ 50 میلی لیتر در دقیقه، همان دوز توصیه شده در بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی است [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. برای بیماران با eGFR ≥ 15 تا 50 میلی لیتر در دقیقه، دوز خوراکی توصیه شده MIPLYFFA، همراه با میگلوستات، برای بیماران با وزن واقعی بدن [نگاه کنید به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3)]: 8 کیلوگرم تا 15 کیلوگرم، 47 میلی گرم دو بار در روز > 15 کیلوگرم تا 30 کیلوگرم، 62 میلی گرم دو بار در روز > 30 کیلوگرم تا 55 کیلوگرم، 93 میلی گرم دو بار در روز > 55 کیلوگرم، 124 میلی گرم دو بار در روز است. MIPLYFFA با یا بدون غذا تجویز شود.

2.3 دستورالعمل های آماده سازی و مصرف MIPLYFFA را به طور کامل ببلعید. با این حال، برای بیمارانی که در بلعیدن کپسول ها مشکل دارند، MIPLYFFA را به یکی از دو روش تجویز کنید: تجویز خوراکی، کپسول را با احتیاط باز کنید و کل محتویات آن را در 15 میلی لیتر آب یا آب سیب یا 15 میلی لیتر غذای نرم (مانند سس سیب، پودینگ یا ماست) بپاشید. مخلوط را به مدت 15 ثانیه هم بزنید. بلافاصله کل مخلوط را مصرف کنید. تجویز لوله تغذیه (لوله بینی معده یا معده) کپسول را با دقت باز کرده و کل محتویات آن را در 20 میلی لیتر آب بپاشید. محتویات کپسول را به غیر از آب به مایعات دیگر اضافه نکنید. مخلوط را به مدت 15 ثانیه هم بزنید. کل مخلوط را بلافاصله از طریق لوله تغذیه تجویز کنید. پس از مصرف، لوله تغذیه را با 5 میلی لیتر آب بشویید. مخلوط را برای استفاده بعدی ذخیره نکنید.

کپسول های MIPLYFFA (arimoclomol) به شرح زیر در دسترس هستند: شرح قدرت MIPLYFFA کپسول 47 میلی گرم بدنه سفید مات با چاپ سیاه "47"، و کلاه مات سبز با چاپ سیاه "OZ" 62 میلی گرم بدنه سفید مات با چاپ سیاه "62"، و کلاه مات زرد با چاپ سیاه "OZ" 93 میلی گرم بدنه سفید مات با چاپ سیاه "93"، و درپوش سفید مات "93"، و درپوش سیاه و سفید 4 میلی‌گرم با چاپ سیاه و سفید 1. بدنه مات با چاپ مشکی "124" و قرمز مات درپوش با چاپ سیاه کپسول "OZ": 47 میلی گرم، 62 میلی گرم، 93 میلی گرم و 124 میلی گرم آریموکلومول. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت مفرط: کهیر و آنژیوادم گزارش شده است. MIPLYFFA را در بیمارانی که دچار این عوارض جانبی می شوند، قطع کنید. (5.1) سمیت جنینی: ممکن است باعث آسیب جنین شود. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین راهنمایی کنید و برنامه ریزی و پیشگیری از بارداری را در نظر بگیرید. (5.2) افزایش کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد گلومرولی: میانگین افزایش کراتینین سرم 10-20 درصد گزارش شده است. از اقدامات جایگزین برای ارزیابی عملکرد کلیه استفاده کنید که بر اساس کراتینین نیست. (5.3)

5.1 واکنش های افزایش حساسیت واکنش های حساسیت مفرط مانند کهیر و آنژیوادم در بیماران تحت درمان با MIPLYFFA در طول کارآزمایی 1 گزارش شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]: دو بیمار کهیر و آنژیوادم را گزارش کردند (6%) و یک بیمار (3%) به تنهایی کهیر را تجربه کرد. واکنش ها در دو ماه اول درمان رخ داد. MIPLYFFA را در بیمارانی که دچار واکنش های حساسیت شدید می شوند قطع کنید. اگر واکنش حساسیت خفیف یا متوسط ​​رخ داد، MIPLYFFA را متوقف کرده و به سرعت درمان کنید. بیمار را تا زمانی که علائم و نشانه ها برطرف شود، تحت نظر بگیرید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.2 مسمومیت جنینی بر اساس یافته های مطالعات تولید مثل حیوانی، MIPLYFFA ممکن است باعث آسیب جنینی در دوران بارداری شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی آریموکلومول به موش‌های باردار و خرگوش‌ها منجر به از دست دادن پس از لانه گزینی و ناهنجاری‌های ساختاری در فرزندان شد. این موارد در مواجهه‌های مساوی یا بیشتر از 10 و 5 برابر به ترتیب برای موش‌ها و خرگوش‌ها، مواجهه انسان با حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه 372 میلی‌گرم رخ داد. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. برنامه ریزی بارداری و پیشگیری را برای زنان دارای پتانسیل باروری در نظر بگیرید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.3 افزایش کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد گلومرولی در کارآزمایی‌های بالینی MIPLYFFA شامل بیماران مبتلا به NPC، افراد سالم و بیماران مبتلا به سایر بیماری‌ها، میانگین افزایش کراتینین سرم بین 10 تا 20 درصد نسبت به سطح پایه مشاهده شد. این افزایش ها بیشتر در ماه اول درمان با MIPLYFFA رخ داد و با تغییراتی در عملکرد گلومرولی ارتباطی نداشت. افزایش کراتینین سرم ممکن است به دلیل مهار ناقلان ترشح لوله های کلیوی باشد [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.2، 12.3) مراجعه کنید]. در طول درمان با MIPLYFFA، از معیارهای جایگزینی استفاده کنید که مبتنی بر کراتینین نیستند تا عملکرد کلیه را ارزیابی کنید، مانند BUN، سیستاتین C یا GFR اندازه‌گیری شده. افزایش کراتینین با قطع MIPLYFFA معکوس شد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

بسترهای انتقال دهنده کاتیونی آلی 2 (سوبستراهای OCT2): از نظر واکنش های نامطلوب نظارت کنید و دوز بستر OCT2 را کاهش دهید. (7.1)

7.1 اثر MIPLYFFA بر سایر داروها آریموکلومول یک مهارکننده ناقل ناقل کاتیونی آلی 2 (OCT2) است و ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهایی را که سوبستراهای OCT2 هستند افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هنگامی که MIPLYFFA همزمان با سوبستراهای OCT2 استفاده می شود، از نظر عوارض جانبی نظارت کنید و دوز بستر OCT2 را کاهش دهید.

عوارض جانبی مهم بالینی زیر در زیر و در جاهای دیگر در برچسب توضیح داده شده است: واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. افزایش کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد گلومرولی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (≥15%) عبارتند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، اسهال و کاهش وزن. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Zevra Therapeutics, Inc. با تلفن رایگان 1-844-600-2237 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی MIPLYFFA در یک کارآزمایی 12 ماهه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (کارآزمایی 1)، که شامل 50 بیمار 2 تا 19 ساله مبتلا به NPC بود، ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران دوزهای تنظیم شده با وزن MIPLYFFA (31 تا 124 میلی گرم خوراکی سه بار در روز) را دریافت کردند. 28 نفر از بیماران به مدت یک سال در معرض MIPLYFFA قرار گرفتند. در کارآزمایی 1، 78 درصد بیماران میگلوستات دریافت کردند. چهل و یک بیمار از 50 بیمار که در کارآزمایی 1 ثبت نام کرده بودند، به یک کارآزمایی گسترش برچسب باز ادامه دادند که شامل 39 بیمار تحت درمان با MIPLYFFA برای بیش از 1 سال، 34 بیمار تحت درمان با MIPLYFFA برای بیش از 2 سال و 17 بیمار تحت درمان با MIPLYFFA برای بیش از 5 سال بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در کارآزمایی 1 (≥ 15%) در بیماران تحت درمان با MIPLYFFA که میگلوستات نیز دریافت کردند، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، اسهال و کاهش وزن بود. سه (6%) از بیماران تحت درمان با MIPLYFFA عوارض جانبی زیر را داشتند که منجر به خروج از کارآزمایی 1 شد: افزایش کراتینین سرم (یک بیمار)، و کهیر و آنژیوادم پیشرونده (دو بیمار). عوارض جانبی جدی گزارش شده در بیماران تحت درمان با MIPLYFFA در کارآزمایی 1، واکنش های حساسیت مفرط از جمله کهیر و آنژیوادم بود. جدول 1 واکنش های جانبی رایج در کارآزمایی 1 را نشان می دهد که در حداقل 8 درصد از بیماران تحت درمان با MIPLYFFA که میگلوستات نیز دریافت کرده بودند، رخ داده است. جدول 1: عوارض جانبی در ≥ 8 درصد از بیماران مبتلا به NPC تحت درمان با MIPLYFFA در کارآزمایی 1 (زیرگروهی که همچنین Miglustat را دریافت کردند) * عفونت دستگاه تنفسی فوقانی: بروز ترکیبی عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و رینیت. ** کهیر: شامل یک بیمار که در آن کهیر به تنهایی (3%) و دو بیمار که کهیر با آنژیوادم (6%) داشتند واکنش نامطلوب MIPLYFFA با میگلوستات N=26 n (%) دارونما با میگلوستات N=13 n (%) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی* 8 (31) 2r (2336) وزن 4 (15) 0 کاهش اشتها 3 (12) 0 لرزش 3 (12) 0 کهیر** 3 (12) 0 سردرد 3 (12) 1 (8) پایین تر عفونت دستگاه تنفسی 3 (12) 1 (8) تشنج 3 (12) 1 (8) کاهش وزن واکنش‌های نامطلوب کاهش وزن در چهار بیمار مشاهده شد که در طول کارآزمایی نیز میگلوستات همزمان دریافت می‌کردند. کاهش وزن در همه بیماران به جز یکی از بیماران برطرف شد. میانگین مدت کاهش وزن 33 روز و بین 22 تا 60 روز بود. یک بیمار دو مورد جداگانه کاهش وزن در طول کارآزمایی داشت که به ترتیب 22 و 24 روز طول کشید. میانگین کاهش وزن در همه بیماران تقریباً 6٪ از شروع اولیه بود و تجویز MIPLYFFA در هیچ بیمار قطع نشد. یافته های آزمایشگاهی ترومبوسیتوپنی: در طول کارآزمایی، ترومبوسیتوپنی در سه بیمار مشاهده شد، که همگی در زمان ثبت نام به مدت شش ماه یا بیشتر میگلوستات دریافت می کردند. در دو نفر از این بیماران، ترومبوسیتوپنی در ابتدا وجود داشت و در طول کارآزمایی ادامه داشت. در بیمار دیگر، ترومبوسیتوپنی ایجاد شد و در طول کارآزمایی برطرف شد. افزایش کراتینین: در سراسر کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به NPC، افراد سالم و بیماران مبتلا به سایر بیماری‌ها، افزایش کراتینین سرم (میانگین افزایش 10-20٪ بود) عمدتاً در ماه اول مصرف دوز رخ داد و پس از قطع درمان برگشت‌پذیر بود.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات تولید مثل حیوانی، MIPLYFFA ممکن است باعث آسیب جنینی در دوران بارداری شود. هیچ داده‌ای در مورد استفاده از MIPLYFFA در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی آریموکلومول به موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی منجر به از دست دادن پس از لانه گزینی و ناهنجاری‌های ساختاری در فرزندان شد. این موارد در مواجهه‌های مساوی یا بیشتر از 10 و 5 برابر به ترتیب در موش‌ها و خرگوش‌ها، مواجهه انسان با حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه 372 میلی‌گرم روی داد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی: در یک مطالعه رشد جنینی در موش های باردار، دوزهای خوراکی یک بار در روز از آریموکلومول در سراسر اندام زایی از روز 6 تا 17 بارداری تجویز شد. افزایش تلفات پس از لانه گزینی در 10 برابر قرار گرفتن در معرض انسان، بر اساس AUC در MRHDD، همراه با افزایش استخوان‌بندی در مهره‌ها و بطن‌های گشاد شده مغز در بستر سدهایی که برابر یا بیشتر از 8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHDD قرار گرفته‌اند، مشاهده شد. در مطالعه رشد جنینی دیگری در موش‌های باردار که در آن آریموکلومول سه بار در روز در طول اندام‌زایی از روز 6 تا 17 حاملگی تجویز می‌شد، افزایشی در از دست دادن پس از لانه‌گزینی و کاهش وزن مادر، جفت و جنین در 14 برابر قرار گرفتن انسان بر اساس AUC در MHD مشاهده شد. علاوه بر این، جنین‌های سدهای تحت درمان در این سطح قرار گرفتن، جمجمه‌های گنبدی شکل، جناغ جناغی نیمه شکاف، هیدروسفالی، بطن‌های مغزی گشاد شده، سوراخ بین بطنی گشاد شده، نیم‌مرکزهای ناهماهنگ و بدشکل و محل‌های استخوان‌سازی نامتناسب در استخوان‌های استرنبرا، استخوان‌بندی ناهنجار، افزایش هزینه مغزی مغزی و مغزی را نشان دادند. خونریزی، دو قسمتی فوق اکسیپیتال، بزرگ استخوان بین جداری، بزرگ شدن مشخص فونتانل های قدامی و خلفی، استخوان هیوئید، مننگوسل و ادغام ژوگال و ماگزیلا. در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش های باردار، آریموکلومول یک بار در روز از طریق گاواژ خوراکی در سراسر اندام زایی از روز 7 تا 19 بارداری تجویز شد. افزایش بروز تغییرات جزئی اسکلتی (هیوئید خمیده و فالانکس غیر استخوانی) در 5 برابر AUC انسان در MRHDD مشاهده شد که همزمان با کاهش نامطلوب وزن بدن مادر بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش های باردار، آریموکلومول خوراکی از روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی تجویز شد. افزایش مرگ و میر جنینی و کاهش وزن توله سگ، با کاهش جزئی در افزایش وزن بدن مادر، در 10 برابر AUC انسان در MRHDD مشاهده شد.

ایمنی و اثربخشی MIPLYFFA در ترکیب با میگلوستات برای درمان تظاهرات عصبی NPC در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از MIPLYFFA در ترکیب با میگلوستات برای این اندیکاسیون با شواهد حاصل از یک کارآزمایی 12 ماهه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (کارآزمایی 1) پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی MIPLYFFA در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در مطالعات سمیت نوجوانان در موش‌ها، افزایش بروز اتساع لگن کلیه در تمام سطوح دوز مربوط به 4، 7 و 17 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در MRHDD پس از 2 و 8 هفته دوز پس از دوز روزانه پس از زایمان مشاهده شد.

NPC عمدتاً یک بیماری در کودکان و بزرگسالان جوان است. کارآزمایی‌های بالینی MIPLYFFA در ترکیب با میگلوستات در بیماران مبتلا به NPC شامل بیماران 65 ساله یا بالاتر نمی‌شد.

کپسول MIPLYFFA حاوی آریموکلومول سیترات است. آریموکلومول سیترات یک پودر کریستالی به رنگ سفید تا مایل به سفید است که آزادانه در آب محلول است. نام شیمیایی N-[(2R, Z)-2-hydroxy-3-(1piperidyl)propoxy]pyridine-3-carboximidoyl chloride، 1-oxide، سیترات است. فرمول تجربی C 20 H 28 ClN 3 O 10 و وزن مولکولی 505.90 گرم بر مول است. ساختار شیمیایی: MYPLIFFA حاوی 47 میلی گرم، 62 میلی گرم، 93 میلی گرم یا 124 میلی گرم آریموکلومول (معادل 75 میلی گرم، 100 میلی گرم، 150 میلی گرم یا 200 میلی گرم آریموکلومول سیترات) است. مواد غیر فعال سلولز میکروکریستالی (MCC) و استئارات منیزیم هستند. مواد غیرفعال محلول در آب نیستند و اگر محتویات کپسول به نوشیدنی ها یا غذای نرم اضافه شود حل نشده باقی می مانند [به مقدار و نحوه مصرف (2.3) مراجعه کنید]. پوسته کپسول حاوی هیپروملوز، دی اکسید تیتانیوم و یک یا چند مورد از موارد زیر است: برلیانت آبی FCF-FD&C آبی 1، اکسید آهن زرد و اکسید آهن قرمز. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم(هایی) که توسط آریموکلومول اثرات بالینی خود را در بیماران مبتلا به NPC اعمال می کند ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک اثر آریموکلومول (744 میلی گرم در روز به مدت 28 روز) بر کراتینین سرم در 16 مرد سالم مورد بررسی قرار گرفت. افزایش برگشت‌پذیر میانگین کراتینین سرم 19% پس از 21 روز درمان مشاهده شد. هیچ تأثیری بر عملکرد گلومرولی (GFR، ترخیص کالا از گمرک 125 I-iothalamate) یا همودینامیک کلیه (جریان پلاسمای مؤثر کلیه (ERPF) نیست. 131 کلیرانس I-hippuran) مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، عوارض جانبی (6.1)، و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. الکتروفیزیولوژی قلب اثر آریموکلومول 124 میلی گرم و 372 میلی گرم (3 برابر حداکثر دوز توصیه شده) سه بار در روز (372 میلی گرم در روز و 1116 میلی گرم در روز) بر ECG به صورت تصادفی، نیمه دوسوکور، 4 میلی گرم با دارونما، و 4 میلی گرم با دوز چندگانه کنترل شده مثبت (mosedoxi0) مورد بررسی قرار گرفت. کارآزمایی بر روی 34 مرد سالم. در این کارآزمایی، آریموکلومول فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد.

12.3 فارماکوکینتیک Arimoclomol فارماکوکینتیک خطی و متناسب با دوز را پس از تجویز خوراکی دوزهای 62 تا 372 میلی گرم (سه برابر حداکثر دوز توصیه شده) سه بار در روز در افراد سالم نشان داد. C max پلاسما و AUC 0-8 ساعت آریموکلومول در دوز 248 میلی گرم (دو برابر حداکثر دوز توصیه شده) در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2: میانگین هندسی (CV%) پارامترهای فارماکوکینتیک آریموکلومول پس از تجویز خوراکی در افراد سالم پارامترهای PK پلاسما 248 میلی گرم آریموکلومول سه بار در روز تجویز خوراکی روز 1 (اولین دوز) روز 6 (وضعیت پایدار) AUC 0-8 ساعت (hr·517x1٪) (ng/mL) 1749 (49%) 2090 (23%) جذب فراهمی زیستی مطلق آریموکلومول پس از مصرف خوراکی تعیین نشده است. میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت آریموکلومول پلاسما (t max) تقریباً 0.5 ساعت بود. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک آریموکلومول پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب (1000 کالری، 60 درصد چربی) به افراد سالم مشاهده نشد. توزیع میانگین حجم ظاهری توزیع (VZ/F) آریموکلومول در حالت پایدار در افراد بالغ سالم 211 لیتر است. افزایش وابسته به دوز در غلظت مایع مغزی نخاعی آریموکلومول در حالت پایدار مشاهده شد. اتصال آریموکلومول به پروتئین پلاسما تقریباً 10 درصد است. دفع نیمه عمر حذف آریموکلومول تقریباً 4 ساعت است. میانگین کلیرانس ظاهری آریموکلومول (CL/F) در حالت پایدار 34 لیتر در ساعت در افراد بالغ سالم است. متابولیسم: آریموکلومول عمدتاً از طریق گلوتاتیوناسیون، O-glucuronidation و برش NO-oxime متابولیزه می شود. دفع: پس از یک دوز تک دوز آریموکلومول نشاندار شده رادیویی 100 میلی گرم به افراد سالم مرد تحت شرایط ناشتا، تقریباً 12٪ از دوز در مدفوع و 77.5٪ در ادرار (42٪ بدون تغییر) بازیابی شد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی: آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): آریموکلومول یک مهارکننده یا القاکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 یا CYP3A نیست. سیستم های حمل و نقل: آریموکلومول یک مهارکننده OCT2 است و ممکن است باعث تغییرات مرتبط در مواجهه با سوبستراهای OCT2 از جمله سوبسترای درون زا کراتینین شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. آریموکلومول یک مهارکننده P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، MATE1 و MATE2-K نیست. Arimoclomol سوبسترای MATE1 و MATE2-K است. انتظار نمی رود که مهارکننده های MATE1 و MATE2-K از نظر بالینی اثر مرتبطی بر مواجهه با آریموکلومول داشته باشند. جمعیت های خاص بیماران اطفال: در بیماران NPC اطفال که رژیم های دوز توصیه شده را دریافت کرده اند، میانگین ± SD غلظت آریموکلومول سرم ± SD به ترتیب 60 ± 206 و 194 ± 523 نانوگرم در میلی لیتر است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: در یک مطالعه نارسایی کلیوی، افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط تا شدید (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی [eGFR] 15-49 میلی‌لیتر در دقیقه) تقریباً 2 برابر در مجموع مواجهه با آریموکلومول (AUC inf ) در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی (eGFR/min ≥90) افزایش داشتند. 2.2)]. از نظر بالینی تفاوت معنی داری در مواجهه با آریموکلومول در افراد با eGFR ≥ 50 میلی لیتر در دقیقه وجود نداشت. MIPLYFFA در بیماران با eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه ارزیابی نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: هیچ تفاوت بالینی مرتبط در فارماکوکینتیک آریموکلومول در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(امتیاز Child-Pugh A یا B) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد مشاهده نشد. MIPLYFFA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (معیار C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است.

مکانیسم(هایی) که توسط آن آریموکلومول اثرات بالینی خود را در بیماران مبتلا به NPC اعمال می کند ناشناخته است.

اثر آریموکلومول (744 میلی گرم در روز به مدت 28 روز) بر کراتینین سرم در 16 مرد سالم مورد بررسی قرار گرفت. افزایش برگشت‌پذیر میانگین کراتینین سرم 19% پس از 21 روز درمان مشاهده شد. هیچ تأثیری بر عملکرد گلومرولی (GFR، ترخیص کالا از گمرک 125 I-iothalamate) یا همودینامیک کلیه (جریان پلاسمای مؤثر کلیه (ERPF) نیست. 131 کلیرانس I-hippuran) مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، عوارض جانبی (6.1)، و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. الکتروفیزیولوژی قلب اثر آریموکلومول 124 میلی گرم و 372 میلی گرم (3 برابر حداکثر دوز توصیه شده) سه بار در روز (372 میلی گرم در روز و 1116 میلی گرم در روز) بر ECG به صورت تصادفی، نیمه دوسوکور، 4 میلی گرم با دارونما، و 4 میلی گرم با دوز چندگانه کنترل شده مثبت (mosedoxi0) مورد بررسی قرار گرفت. کارآزمایی بر روی 34 مرد سالم. در این کارآزمایی، آریموکلومول فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد.

آریموکلومول فارماکوکینتیک خطی و متناسب با دوز را پس از تجویز خوراکی دوزهای 62 تا 372 میلی گرم (سه برابر حداکثر دوز توصیه شده) سه بار در روز در افراد سالم نشان داد. C max پلاسما و AUC 0-8 ساعت آریموکلومول در دوز 248 میلی گرم (دو برابر حداکثر دوز توصیه شده) در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2: میانگین هندسی (CV%) پارامترهای فارماکوکینتیک آریموکلومول پس از تجویز خوراکی در افراد سالم پارامترهای PK پلاسما 248 میلی گرم آریموکلومول سه بار در روز تجویز خوراکی روز 1 (اولین دوز) روز 6 (وضعیت پایدار) AUC 0-8 ساعت (hr·517x1٪) (ng/mL) 1749 (49%) 2090 (23%) جذب فراهمی زیستی مطلق آریموکلومول پس از مصرف خوراکی تعیین نشده است. میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت آریموکلومول پلاسما (t max) تقریباً 0.5 ساعت بود. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک آریموکلومول پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب (1000 کالری، 60 درصد چربی) به افراد سالم مشاهده نشد. توزیع میانگین حجم ظاهری توزیع (VZ/F) آریموکلومول در حالت پایدار در افراد بالغ سالم 211 لیتر است. افزایش وابسته به دوز در غلظت مایع مغزی نخاعی آریموکلومول در حالت پایدار مشاهده شد. اتصال آریموکلومول به پروتئین پلاسما تقریباً 10 درصد است. دفع نیمه عمر حذف آریموکلومول تقریباً 4 ساعت است. میانگین کلیرانس ظاهری آریموکلومول (CL/F) در حالت پایدار 34 لیتر در ساعت در افراد بالغ سالم است. متابولیسم: آریموکلومول عمدتاً از طریق گلوتاتیوناسیون، O-glucuronidation و برش NO-oxime متابولیزه می شود. دفع: پس از یک دوز تک دوز آریموکلومول نشاندار شده رادیویی 100 میلی گرم به افراد سالم مرد تحت شرایط ناشتا، تقریباً 12٪ از دوز در مدفوع و 77.5٪ در ادرار (42٪ بدون تغییر) بازیابی شد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی: آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): آریموکلومول یک مهارکننده یا القاکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 یا CYP3A نیست. سیستم های حمل و نقل: آریموکلومول یک مهارکننده OCT2 است و ممکن است باعث تغییرات مرتبط در مواجهه با سوبستراهای OCT2 از جمله سوبسترای درون زا کراتینین شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. آریموکلومول یک مهارکننده P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، MATE1 و MATE2-K نیست. Arimoclomol سوبسترای MATE1 و MATE2-K است. انتظار نمی رود که مهارکننده های MATE1 و MATE2-K از نظر بالینی اثر مرتبطی بر مواجهه با آریموکلومول داشته باشند. جمعیت های خاص بیماران اطفال: در بیماران NPC اطفال که رژیم های دوز توصیه شده را دریافت کرده اند، میانگین ± SD غلظت آریموکلومول سرم ± SD به ترتیب 60 ± 206 و 194 ± 523 نانوگرم در میلی لیتر است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: در یک مطالعه نارسایی کلیوی، افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط تا شدید (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی [eGFR] 15-49 میلی‌لیتر در دقیقه) تقریباً 2 برابر در مجموع مواجهه با آریموکلومول (AUC inf ) در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی (eGFR/min ≥90) افزایش داشتند. 2.2)]. از نظر بالینی تفاوت معنی داری در مواجهه با آریموکلومول در افراد با eGFR ≥ 50 میلی لیتر در دقیقه وجود نداشت. MIPLYFFA در بیماران با eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه ارزیابی نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: هیچ تفاوت بالینی مرتبط در فارماکوکینتیک آریموکلومول در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(امتیاز Child-Pugh A یا B) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد مشاهده نشد. MIPLYFFA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (معیار C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است.

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری در یک مطالعه سرطان زایی 2 ساله در موش های صحرایی هان ویستار، و یک مطالعه سرطان زایی 26 هفته ای در موش های تراریخته rasH2، تجویز خوراکی آریموکلومول باعث افزایش بروز تومورها در مواجهه سیستمیک و تقریباً 18 برابر انسان نشد. AUC در MRHD. جهش زایی Arimoclomol در یک باتری استاندارد آزمایش های سمیت ژنی (جهش زایی باکتری [Ames]، انحراف کروموزومی در سلول های تخمدان همستر چینی، جهش رو به جلو لنفوم موش، میکرونوکلوس مغز استخوان موش و موش) جهش زا یا clastogenic نبود. اختلال در باروری در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنین در موش‌ها، دوزهای آریموکلومول خوراکی یک بار در روز به نرها به مدت 4 هفته قبل و در طول جفت‌گیری (در مجموع 10 هفته) و به ماده‌ها به مدت 2 هفته قبل از جفت‌گیری و تا روز 6 بارداری تجویز شد. کاهش در شاخص های باروری و باروری برای هر دو جنس در 9 برابر قرار گرفتن در معرض انسان، بر اساس AUC در MRHD مشاهده شد. در همان سطح دوز، کاهش تعداد اجسام زرد در زنان مشاهده شد و کاهش تحرک اسپرم، اسپرم بی حرکت، کاهش تعداد اسپرم و افزایش ناهنجاری‌های اسپرم در مردان مشاهده شد. افزایش وابسته به دوز در از دست دادن قبل از لانه گزینی در تمام گروه های تحت درمان مشاهده شد (براساس AUC در MRHD برابر یا بیشتر از 5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان، که منجر به کاهش تعداد جنین های زنده شد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.3)].

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار و/یا مراقب توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (دستورالعمل استفاده) را مطالعه کند. تداخلات دارویی به بیمار توصیه کنید به دلیل احتمال تداخل دارویی، در صورت مصرف یا برنامه ریزی برای مصرف هرگونه دارو و مکمل های نسخه ای یا بدون نسخه، به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهد [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. واکنش های حساسیت بیش از حد به بیمار یا مراقب خود توصیه کنید که در صورت بروز کهیر (کهیر)، تنگی نفس، سرفه مداوم یا تورم صورت در پاسخ به درمان MIPLYFFA فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سمیت جنینی MYPLIFFA ممکن است باعث آسیب جنین به جنین شود. به زن باردار در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به یک زن با پتانسیل باروری و مراقب توصیه کنید که به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد یک بارداری شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان دارای پتانسیل باروری را در مورد برنامه ریزی و پیشگیری از بارداری راهنمایی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. ناباروری به زن و مرد بالقوه باروری توصیه کنید که MIPLYFFA ممکن است باروری را مختل کند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. سازنده: Zevra Denmark A/S 2000 Frederiksberg، دانمارک ساخت: Zevra Therapeutics, Inc. Boston, MA 02110, USA © 2024, 2025 Zevra Therapeutics, Inc. کلیه حقوق محفوظ است. ثبت اختراع ایالات متحده با شماره 9،289،472، 9،884،058 و 11،045،460. MIPLYFFA یک علامت تجاری ثبت شده شرکت Zevra Therapeutics, Inc.