آریپیپرازول

دوز اولیه دوز توصیه شده حداکثر دوز اسکیزوفرنی - بزرگسالان (2.1) 10 تا 15 میلی گرم در روز 10 تا 15 میلی گرم در روز 30 میلی گرم در روز اسکیزوفرنی - نوجوانان (2.1) 2 میلی گرم در روز 10 میلی گرم در روز 30 میلی گرم در روز 30 میلی گرم در روز مانیا دوقطبی 10 تا 15 میلی گرم در روز. 30 میلی گرم در روز مانیا دوقطبی - بزرگسالان: کمکی به لیتیوم یا والپروات (2.2) 10 تا 15 میلی گرم در روز 15 میلی گرم در روز 30 میلی گرم در روز مانیا دوقطبی - بیماران اطفال: تک درمانی یا به عنوان مکمل لیتیوم یا والپروات (2.2) 2 میلی گرم در روز 10 میلی گرم در روز 30 میلی گرم در روز اختلال افسردگی اساسی - بزرگسالان همراه با داروهای ضد افسردگی (2.3) 2 تا 5 میلی گرم در روز 5 تا 10 میلی گرم در روز 15 میلی گرم در روز 15 میلی گرم در روز. 10 میلی گرم در روز 15 میلی گرم در روز اختلال تورت - (2.5) بیماران < 50 کیلوگرم 2 میلی گرم در روز 5 میلی گرم در روز 10 میلی گرم در روز بیماران ≥ 50 کیلوگرم 2 میلی گرم در روز 10 میلی گرم در روز 20 میلی گرم در روز فرمولاسیون خوراکی: یک بار در روز بدون توجه به وعده های غذایی تجویز شود (2) متابولیسم های ضعیف شناخته شده CYP2D6: نیمی از دوز معمول (2.7)

2.1 اسکیزوفرنی بزرگسالان دوز شروع و هدف توصیه شده برای محلول خوراکی آریپیپرازول 10 یا 15 میلی گرم در روز است که بر اساس برنامه یک بار در روز بدون توجه به وعده های غذایی تجویز می شود. آریپیپرازول به طور سیستماتیک ارزیابی شده است و نشان داده شده است که در محدوده دوز 10 تا 30 میلی گرم در روز، زمانی که به عنوان فرمول قرص تجویز می شود، موثر است. با این حال، دوزهای بالاتر از 10 یا 15 میلی گرم در روز موثرتر از 10 یا 15 میلی گرم در روز نبودند. افزایش دوز معمولاً نباید قبل از 2 هفته، یعنی زمان لازم برای رسیدن به حالت پایدار انجام شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. درمان نگهداری: حفظ اثربخشی در اسکیزوفرنی در یک کارآزمایی شامل بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی که به مدت 3 ماه یا بیشتر از سایر داروهای ضد روان پریشی ثابت بودند نشان داده شد. این بیماران از آن داروها قطع شده و به صورت تصادفی به آریپیپرازول 15 میلی گرم در روز یا دارونما تقسیم شدند و از نظر عود مشاهده شدند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران باید به صورت دوره ای مجدداً ارزیابی شوند تا نیاز ادامه دار به درمان نگهدارنده مشخص شود. نوجوانان دوز هدف توصیه شده محلول خوراکی آریپیپرازول 10 میلی گرم در روز است. آریپیپرازول در بیماران نوجوان 13 تا 17 ساله مبتلا به اسکیزوفرنی در دوزهای روزانه 10 میلی گرم و 30 میلی گرم مورد مطالعه قرار گرفت. دوز شروع روزانه فرمول قرص در این بیماران 2 میلی گرم بود که پس از 2 روز به 5 میلی گرم و پس از 2 روز دیگر به دوز هدف 10 میلی گرم تیتر شد. افزایش دوز بعدی باید با افزایش 5 میلی گرم تجویز شود. دوز 30 میلی گرم در روز مؤثرتر از دوز 10 میلی گرم در روز نشان داده نشد. محلول خوراکی آریپیپرازول را می توان بدون توجه به وعده های غذایی تجویز کرد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران باید به صورت دوره ای مجدداً ارزیابی شوند تا نیاز به درمان نگهدارنده مشخص شود. تغییر از سایر داروهای ضد روان پریشی هیچ داده ای به طور سیستماتیک جمع آوری نشده است که به طور خاص به تغییر بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی از سایر داروهای ضد روان پریشی به آریپیپرازول یا در مورد مصرف همزمان با سایر داروهای ضد روان پریشی رسیدگی کند. در حالی که قطع فوری درمان آنتی سایکوتیک قبلی ممکن است برای برخی از بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی قابل قبول باشد، قطع تدریجی تر ممکن است برای سایرین مناسب تر باشد. در همه موارد، دوره تجویز همزمان آنتی سایکوتیک باید به حداقل برسد.

2.2 اختلال دوقطبی I درمان حاد مانیک و دوره های مختلط بزرگسالان: دوز شروع توصیه شده در بزرگسالان 15 میلی گرم یک بار در روز به عنوان تک درمانی و 10 تا 15 میلی گرم یک بار در روز به عنوان درمان کمکی با لیتیوم یا والپروات تجویز می شود. محلول خوراکی آریپیپرازول را می توان بدون توجه به وعده های غذایی تجویز کرد. دوز هدف توصیه شده محلول خوراکی آریپیپرازول 15 میلی گرم در روز به عنوان تک درمانی یا به عنوان درمان کمکی با لیتیوم یا والپروات است. دوز ممکن است بر اساس پاسخ بالینی به 30 میلی گرم در روز افزایش یابد. ایمنی دوزهای بالای 30 میلی گرم در روز در آزمایشات بالینی ارزیابی نشده است. اطفال: دوز شروع توصیه شده در بیماران اطفال (10 تا 17 سال) به عنوان تک درمانی 2 میلی گرم در روز، با تیتراسیون تا 5 میلی گرم در روز پس از 2 روز و دوز هدف 10 میلی گرم در روز پس از 2 روز دیگر است. دوز توصیه شده به عنوان درمان کمکی برای لیتیوم یا والپروات یکسان است. افزایش دوز بعدی، در صورت نیاز، باید با افزایش 5 میلی گرم در روز تجویز شود. محلول خوراکی آریپیپرازول را می توان بدون توجه به وعده های غذایی تجویز کرد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].

2.3 درمان کمکی اختلال افسردگی اساسی بزرگسالان دوز شروع توصیه شده برای محلول خوراکی آریپیپرازول به عنوان درمان کمکی برای بیمارانی که قبلاً یک داروی ضد افسردگی مصرف می کنند 2 تا 5 میلی گرم در روز است. محدوده دوز توصیه شده 2 تا 15 میلی گرم در روز است. تنظیم دوز تا 5 میلی گرم در روز باید به تدریج و در فواصل کمتر از 1 هفته انجام شود [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. بیماران باید به صورت دوره ای مجدداً ارزیابی شوند تا نیاز ادامه دار به درمان نگهدارنده مشخص شود.

2.4 تحریک پذیری مرتبط با اختلال اوتیستیک بیماران اطفال (6 تا 17 سال) محدوده دوز توصیه شده برای درمان بیماران کودکان مبتلا به تحریک پذیری مرتبط با اختلال اوتیستیک 5 تا 15 میلی گرم در روز است. دوز باید با 2 میلی گرم در روز شروع شود. دوز باید به 5 میلی گرم در روز افزایش یابد و در صورت نیاز به 10 یا 15 میلی گرم در روز افزایش یابد. تنظیم دوز تا 5 میلی گرم در روز باید به تدریج و در فواصل کمتر از 1 هفته انجام شود [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. بیماران باید به صورت دوره ای مجدداً ارزیابی شوند تا نیاز ادامه دار به درمان نگهدارنده مشخص شود.

2.5 اختلال تورت بیماران اطفال (6 تا 18 سال) محدوده دوز توصیه شده برای اختلال تورت 5 تا 20 میلی گرم در روز است. برای بیماران با وزن کمتر از 50 کیلوگرم، دوز باید با 2 میلی گرم در روز با دوز هدف 5 میلی گرم در روز پس از 2 روز شروع شود. در بیمارانی که کنترل مطلوب تیک ها را به دست نمی آورند، می توان دوز را تا 10 میلی گرم در روز افزایش داد. تنظیم دوز باید به تدریج و در فواصل کمتر از 1 هفته انجام شود. برای بیماران با وزن 50 کیلوگرم یا بیشتر، دوز باید با 2 میلی گرم در روز به مدت 2 روز شروع شود و سپس به 5 میلی گرم در روز به مدت 5 روز افزایش یابد، با دوز هدف 10 میلی گرم در روز در روز 8. برای بیمارانی که کنترل بهینه تیک ها را به دست نمی آورند، می توان دوز را تا 20 میلی گرم در روز افزایش داد. تنظیم دوز باید به تدریج و با افزایش 5 میلی گرم در روز در فواصل کمتر از 1 هفته انجام شود. [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. بیماران باید به صورت دوره ای مجدداً ارزیابی شوند تا نیاز ادامه دار به درمان نگهدارنده مشخص شود.

2.7 تنظیم دوز برای سیتوکروم P450 ملاحظات تنظیم دوز در بیمارانی که متابولیسم های ضعیف CYP2D6 شناخته شده اند و در بیمارانی که همزمان از مهارکننده های CYP3A4 یا مهارکننده های CYP2D6 یا القا کننده های قوی CYP3A4 مصرف می کنند توصیه می شود (جدول 2 را ببینید). هنگامی که داروی همزمان از درمان ترکیبی خارج می شود، دوز محلول خوراکی آریپیپرازول باید به سطح اولیه تنظیم شود. هنگامی که القاکننده CYP3A4 مصرف همزمان قطع شود، دوز محلول خوراکی آریپیپرازول باید طی 1 تا 2 هفته به سطح اولیه کاهش یابد. بیمارانی که ممکن است ترکیبی از مهارکننده‌های قوی، متوسط و ضعیف CYP3A4 و CYP2D6 را دریافت کنند (به عنوان مثال، یک مهارکننده قوی CYP3A4 و یک مهارکننده CYP2D6 متوسط یا یک مهارکننده متوسط CYP3A4 با یک CYP2D6 متوسط)، ممکن است یک درصد (1-5%) کاهش یابد. ابتدا دوز معمول و سپس برای دستیابی به پاسخ بالینی مطلوب تنظیم می شود. جدول 2: تنظیم دوز برای محلول خوراکی آریپیپرازول در بیمارانی که متابولیزورهای ضعیف CYP2D6 شناخته شده اند و بیمارانی که همزمان از مهارکننده های CYP2D6، مهارکننده های 3A4 و/یا عوامل القاء کننده CYP3A4 استفاده می کنند. دوز معمول متابولیزورهای شناخته شده ضعیف CYP2D6 که همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A4 مصرف می کنند (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کلاریترومایسین) یک چهارم دوز معمولی را تجویز کنید. یک چهارم دوز معمول القاء کننده های قوی CYP3A4 (مانند کاربامازپین، ریفامپین) دوبرابر دوز معمول در طی 1 تا 2 هفته با استفاده از آریپیپرازول کمکی محلول خوراکی برای بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی تجویز می شود، محلول خوراکی آریپیپرازول باید بدون تنظیم دوز همانطور که در دوز و نحوه تجویز (2.3) مشخص شده است، تجویز شود.

2.8 دوز محلول خوراکی محلول خوراکی را می توان تا سطح دوز 25 میلی گرم برای قرص ها بر اساس میلی گرم در هر میلی گرم جایگزین کرد. بیمارانی که قرص های 30 میلی گرمی دریافت می کنند باید 25 میلی گرم از محلول را دریافت کنند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.1 اسکیزوفرنی بزرگسالان دوز شروع و هدف توصیه شده برای محلول خوراکی آریپیپرازول 10 یا 15 میلی گرم در روز است که بر اساس برنامه یک بار در روز بدون توجه به وعده های غذایی تجویز می شود. آریپیپرازول به طور سیستماتیک ارزیابی شده است و نشان داده شده است که در محدوده دوز 10 تا 30 میلی گرم در روز، زمانی که به عنوان فرمول قرص تجویز می شود، موثر است. با این حال، دوزهای بالاتر از 10 یا 15 میلی گرم در روز موثرتر از 10 یا 15 میلی گرم در روز نبودند. افزایش دوز معمولاً نباید قبل از 2 هفته، یعنی زمان لازم برای رسیدن به حالت پایدار انجام شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. درمان نگهداری: حفظ اثربخشی در اسکیزوفرنی در یک کارآزمایی شامل بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی که به مدت 3 ماه یا بیشتر از سایر داروهای ضد روان پریشی ثابت بودند نشان داده شد. این بیماران از آن داروها قطع شده و به صورت تصادفی به آریپیپرازول 15 میلی گرم در روز یا دارونما تقسیم شدند و از نظر عود مشاهده شدند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران باید به صورت دوره ای مجدداً ارزیابی شوند تا نیاز ادامه دار به درمان نگهدارنده مشخص شود. نوجوانان دوز هدف توصیه شده محلول خوراکی آریپیپرازول 10 میلی گرم در روز است. آریپیپرازول در بیماران نوجوان 13 تا 17 ساله مبتلا به اسکیزوفرنی در دوزهای روزانه 10 میلی گرم و 30 میلی گرم مورد مطالعه قرار گرفت. دوز شروع روزانه فرمول قرص در این بیماران 2 میلی گرم بود که پس از 2 روز به 5 میلی گرم و پس از 2 روز دیگر به دوز هدف 10 میلی گرم تیتر شد. افزایش دوز بعدی باید با افزایش 5 میلی گرم تجویز شود. دوز 30 میلی گرم در روز مؤثرتر از دوز 10 میلی گرم در روز نشان داده نشد. محلول خوراکی آریپیپرازول را می توان بدون توجه به وعده های غذایی تجویز کرد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران باید به صورت دوره ای مجدداً ارزیابی شوند تا نیاز به درمان نگهدارنده مشخص شود. تغییر از سایر داروهای ضد روان پریشی هیچ داده ای به طور سیستماتیک جمع آوری نشده است که به طور خاص به تغییر بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی از سایر داروهای ضد روان پریشی به آریپیپرازول یا در مورد مصرف همزمان با سایر داروهای ضد روان پریشی رسیدگی کند. در حالی که قطع فوری درمان آنتی سایکوتیک قبلی ممکن است برای برخی از بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی قابل قبول باشد، قطع تدریجی تر ممکن است برای سایرین مناسب تر باشد. در همه موارد، دوره تجویز همزمان آنتی سایکوتیک باید به حداقل برسد.

بزرگسالان دوز شروع و هدف توصیه شده برای محلول خوراکی آریپیپرازول 10 یا 15 میلی گرم در روز است که بر اساس برنامه یک بار در روز بدون توجه به وعده های غذایی تجویز می شود. آریپیپرازول به طور سیستماتیک ارزیابی شده است و نشان داده شده است که در محدوده دوز 10 تا 30 میلی گرم در روز، زمانی که به عنوان فرمول قرص تجویز می شود، موثر است. با این حال، دوزهای بالاتر از 10 یا 15 میلی گرم در روز موثرتر از 10 یا 15 میلی گرم در روز نبودند. افزایش دوز معمولاً نباید قبل از 2 هفته، یعنی زمان لازم برای رسیدن به حالت پایدار انجام شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. درمان نگهداری: حفظ اثربخشی در اسکیزوفرنی در یک کارآزمایی شامل بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی که به مدت 3 ماه یا بیشتر از سایر داروهای ضد روان پریشی ثابت بودند نشان داده شد. این بیماران از آن داروها قطع شده و به صورت تصادفی به آریپیپرازول 15 میلی گرم در روز یا دارونما تقسیم شدند و از نظر عود مشاهده شدند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران باید به صورت دوره ای مجدداً ارزیابی شوند تا نیاز ادامه دار به درمان نگهدارنده مشخص شود.

نوجوانان دوز هدف توصیه شده محلول خوراکی آریپیپرازول 10 میلی گرم در روز است. آریپیپرازول در بیماران نوجوان 13 تا 17 ساله مبتلا به اسکیزوفرنی در دوزهای روزانه 10 میلی گرم و 30 میلی گرم مورد مطالعه قرار گرفت. دوز شروع روزانه فرمول قرص در این بیماران 2 میلی گرم بود که پس از 2 روز به 5 میلی گرم و پس از 2 روز دیگر به دوز هدف 10 میلی گرم تیتر شد. افزایش دوز بعدی باید با افزایش 5 میلی گرم تجویز شود. دوز 30 میلی گرم در روز مؤثرتر از دوز 10 میلی گرم در روز نشان داده نشد. محلول خوراکی آریپیپرازول را می توان بدون توجه به وعده های غذایی تجویز کرد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران باید به صورت دوره ای مجدداً ارزیابی شوند تا نیاز به درمان نگهدارنده مشخص شود.

تغییر از سایر داروهای ضد روان پریشی هیچ داده ای به طور سیستماتیک جمع آوری نشده است که به طور خاص به تغییر بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی از سایر داروهای ضد روان پریشی به آریپیپرازول یا در مورد مصرف همزمان با سایر داروهای ضد روان پریشی رسیدگی کند. در حالی که قطع فوری درمان آنتی سایکوتیک قبلی ممکن است برای برخی از بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی قابل قبول باشد، قطع تدریجی تر ممکن است برای سایرین مناسب تر باشد. در همه موارد، دوره تجویز همزمان آنتی سایکوتیک باید به حداقل برسد.

2.2 اختلال دوقطبی I درمان حاد مانیک و دوره های مختلط بزرگسالان: دوز شروع توصیه شده در بزرگسالان 15 میلی گرم یک بار در روز به عنوان تک درمانی و 10 تا 15 میلی گرم یک بار در روز به عنوان درمان کمکی با لیتیوم یا والپروات تجویز می شود. محلول خوراکی آریپیپرازول را می توان بدون توجه به وعده های غذایی تجویز کرد. دوز هدف توصیه شده محلول خوراکی آریپیپرازول 15 میلی گرم در روز به عنوان تک درمانی یا به عنوان درمان کمکی با لیتیوم یا والپروات است. دوز ممکن است بر اساس پاسخ بالینی به 30 میلی گرم در روز افزایش یابد. ایمنی دوزهای بالای 30 میلی گرم در روز در آزمایشات بالینی ارزیابی نشده است. اطفال: دوز شروع توصیه شده در بیماران اطفال (10 تا 17 سال) به عنوان تک درمانی 2 میلی گرم در روز، با تیتراسیون تا 5 میلی گرم در روز پس از 2 روز و دوز هدف 10 میلی گرم در روز پس از 2 روز دیگر است. دوز توصیه شده به عنوان درمان کمکی برای لیتیوم یا والپروات یکسان است. افزایش دوز بعدی، در صورت نیاز، باید با افزایش 5 میلی گرم در روز تجویز شود. محلول خوراکی آریپیپرازول را می توان بدون توجه به وعده های غذایی تجویز کرد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].

2.3 درمان کمکی اختلال افسردگی اساسی بزرگسالان دوز شروع توصیه شده برای محلول خوراکی آریپیپرازول به عنوان درمان کمکی برای بیمارانی که قبلاً یک داروی ضد افسردگی مصرف می کنند 2 تا 5 میلی گرم در روز است. محدوده دوز توصیه شده 2 تا 15 میلی گرم در روز است. تنظیم دوز تا 5 میلی گرم در روز باید به تدریج و در فواصل کمتر از 1 هفته انجام شود [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. بیماران باید به صورت دوره ای مجدداً ارزیابی شوند تا نیاز ادامه دار به درمان نگهدارنده مشخص شود.

بزرگسالان دوز شروع توصیه شده برای محلول خوراکی آریپیپرازول به عنوان درمان کمکی برای بیمارانی که قبلاً یک داروی ضد افسردگی مصرف می کنند، 2 تا 5 میلی گرم در روز است. محدوده دوز توصیه شده 2 تا 15 میلی گرم در روز است. تنظیم دوز تا 5 میلی گرم در روز باید به تدریج و در فواصل کمتر از 1 هفته انجام شود [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. بیماران باید به صورت دوره ای مجدداً ارزیابی شوند تا نیاز ادامه دار به درمان نگهدارنده مشخص شود.

2.4 تحریک پذیری مرتبط با اختلال اوتیستیک بیماران اطفال (6 تا 17 سال) محدوده دوز توصیه شده برای درمان بیماران کودکان مبتلا به تحریک پذیری مرتبط با اختلال اوتیستیک 5 تا 15 میلی گرم در روز است. دوز باید با 2 میلی گرم در روز شروع شود. دوز باید به 5 میلی گرم در روز افزایش یابد و در صورت نیاز به 10 یا 15 میلی گرم در روز افزایش یابد. تنظیم دوز تا 5 میلی گرم در روز باید به تدریج و در فواصل کمتر از 1 هفته انجام شود [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. بیماران باید به صورت دوره ای مجدداً ارزیابی شوند تا نیاز ادامه دار به درمان نگهدارنده مشخص شود.

2.7 تنظیم دوز برای سیتوکروم P450 ملاحظات تنظیم دوز در بیمارانی که متابولیسم های ضعیف CYP2D6 شناخته شده اند و در بیمارانی که همزمان از مهارکننده های CYP3A4 یا مهارکننده های CYP2D6 یا القا کننده های قوی CYP3A4 مصرف می کنند توصیه می شود (جدول 2 را ببینید). هنگامی که داروی همزمان از درمان ترکیبی خارج می شود، دوز محلول خوراکی آریپیپرازول باید به سطح اولیه تنظیم شود. هنگامی که القاکننده CYP3A4 مصرف همزمان قطع شود، دوز محلول خوراکی آریپیپرازول باید طی 1 تا 2 هفته به سطح اولیه کاهش یابد. بیمارانی که ممکن است ترکیبی از مهارکننده‌های قوی، متوسط و ضعیف CYP3A4 و CYP2D6 را دریافت کنند (به عنوان مثال، یک مهارکننده قوی CYP3A4 و یک مهارکننده CYP2D6 متوسط یا یک مهارکننده متوسط CYP3A4 با یک CYP2D6 متوسط)، ممکن است یک درصد (1-5%) کاهش یابد. ابتدا دوز معمول و سپس برای دستیابی به پاسخ بالینی مطلوب تنظیم می شود. جدول 2: تنظیم دوز برای محلول خوراکی آریپیپرازول در بیمارانی که متابولیزورهای ضعیف CYP2D6 شناخته شده اند و بیمارانی که همزمان از مهارکننده های CYP2D6، مهارکننده های 3A4 و/یا عوامل القاء کننده CYP3A4 استفاده می کنند. دوز معمول متابولیزورهای شناخته شده ضعیف CYP2D6 که همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A4 مصرف می کنند (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کلاریترومایسین) یک چهارم دوز معمولی را تجویز کنید. یک چهارم دوز معمول القاء کننده های قوی CYP3A4 (مانند کاربامازپین، ریفامپین) دوبرابر دوز معمول در طی 1 تا 2 هفته با استفاده از آریپیپرازول کمکی محلول خوراکی برای بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی تجویز می شود، محلول خوراکی آریپیپرازول باید بدون تنظیم دوز همانطور که در دوز و نحوه تجویز (2.3) مشخص شده است، تجویز شود.

2.8 دوز محلول خوراکی محلول خوراکی را می توان تا سطح دوز 25 میلی گرم برای قرص ها بر اساس میلی گرم در هر میلی گرم جایگزین کرد. بیمارانی که قرص های 30 میلی گرمی دریافت می کنند باید 25 میلی گرم از محلول را دریافت کنند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض جانبی عروق مغزی در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس: افزایش بروز عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا، از جمله مرگ و میر) (5.4) دیسکینزی دیررس: در صورت مناسب بودن بالینی (5.5) تغییرات متابولیک: داروهای ضد روان پریشی غیر معمول با تغییرات متابولیکی که شامل هیپرگلیسمی/دیابت قندی، دیس لیپیدمی و افزایش وزن است همراه بوده است. تغییرات نامطلوب در سطوح لیپید در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک مشاهده شده است (5.6). کنترل وزن (5.6) قمار پاتولوژیک و سایر رفتارهای اجباری: کاهش یا قطع دوز را در نظر بگیرید (5.7) هیپوتانسیون ارتواستاتیک: ضربان قلب و فشار خون را کنترل کنید و به بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی یا عروقی مغزی و خطر کم آبی بدن یا سنکوپ هشدار دهید. بیماران با سابقه شمارش گلبول های سفید پایین (WBC) از نظر بالینی یا لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو باید شمارش کامل خون (CBC) خود را به طور مکرر در طول چند ماه اول درمان کنترل کنند و قطع اریپیپرازول باید در اولین نشانه کاهش بالینی قابل توجه در WBC در غیاب سایر عوامل در نظر گرفته شود (5.10). تشنج/تشنج: در بیمارانی که سابقه تشنج دارند یا با شرایطی که آستانه تشنج را پایین می‌آورند با احتیاط مصرف شود (5.11) پتانسیل اختلالات شناختی و حرکتی: هنگام کار با ماشین‌آلات احتیاط کنید (5.12) خودکشی: احتمال اقدام به خودکشی در اختلال دوقطبی و بی پولیاری ذاتی است. نظارت دقیق بر بیماران پرخطر (5.14)

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس افزایش مرگ و میر بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. آریپیپرازول برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به جعبه هشدار مراجعه کنید]. تجربه ایمنی در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با بیماری آلزایمر در سه مطالعه 10 هفته ای کنترل شده با دارونما در مورد اریپیپرازول در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با بیماری آلزایمر (n=938؛ میانگین سنی: 82.4 سال؛ محدوده: 56 تا 99 سال)، عوارض جانبی که با بروز ≥ 3٪ و بروز آریپیپرازول حداقل دو برابر برای دارونما گزارش شده بود، بی حالی [دارونما 2٪، آریپیپرازول 5٪]، خواب آلودگی (از جمله آرامبخش) [دارونما 3٪، آریپیپرازول، بی‌اختیاری اولیه، و بی‌اختیاری 8٪] بود. [دارونما 1٪، آریپیپرازول 5٪]، ترشح بیش از حد بزاق [دارونما 0٪، آریپیپرازول 4٪]، و سبکی سر [دارونما 1٪، آریپیپرازول 4٪]. ایمنی و کارایی آریپیپرازول در درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل ثابت نشده است. اگر تجویز کننده تصمیم گرفت که چنین بیمارانی را با آریپیپرازول درمان کند، بروز مشکل در بلع یا خواب‌آلودگی بیش از حد را ارزیابی کنید که می‌تواند مستعد آسیب یا آسپیراسیون تصادفی باشد [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید].

5.2 عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما (دو مطالعه با دوز انعطاف پذیر و یک مطالعه با دوز ثابت) روان پریشی مرتبط با زوال عقل، افزایش بروز عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا)، از جمله موارد مرگ و میر در محدوده سنی 4 سال: در بیماران مبتلا به دمانس مشاهده شد. 78 تا 88 سال). در مطالعه با دوز ثابت، یک رابطه آماری معنی‌دار پاسخ دوز برای عوارض جانبی عروق مغزی در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول وجود داشت. آریپیپرازول برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به جعبه هشدار مراجعه کنید].

5.3 افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و جوانان بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، اعم از بزرگسالان و اطفال، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند، صرف نظر از اینکه آنها داروی ضد افسردگی مصرف می کنند یا نه. بهبود قابل توجهی رخ می دهد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. با این حال، نگرانی طولانی مدتی وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما داروهای ضد افسردگی (SSRIs و غیره) نشان داد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (18 تا 24 سال) مبتلا به MDD و سایر اختلالات روان‌پزشکی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش مصرف داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس جبری (OCD) یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین بروز در MDD بود. تفاوت خطر (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: محدوده سنی تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده در مقایسه با دارونما افزایش می یابد <18 14 مورد اضافی 18 تا 24 5 مورد اضافی کاهش در مقایسه با دارونما 25 تا 64. 1 مورد کمتر در هر 65 مورد کمتر رخ می دهد. آزمایشات در کارآزمایی‌های بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر دارو بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد یا خیر. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی، و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییر دوز، افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر قرار گیرند. علائم زیر، اضطراب، بیقراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی، در بیماران بزرگسال و کودکی که با داروهای ضد افسردگی برای MDD و همچنین برای سایر نشانه های روانپزشکی و غیر روانپزشکی درمان می شوند، گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله احتمالاً قطع دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای تشدید افسردگی یا خودکشی باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به خصوص اگر این علائم شدید، در شروع ناگهانی باشند، یا بخشی از بیمار نباشند. علائم خانواده‌ها و مراقبان بیمارانی که برای اختلال افسردگی اساسی یا سایر نشانه‌ها، اعم از روانپزشکی و غیرروانی، تحت درمان با داروهای ضدافسردگی قرار می‌گیرند، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز آشفتگی، تحریک‌پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد و همچنین بروز چنین علائمی و گزارش خودکشی آگاه شوند. بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. به منظور کاهش خطر مصرف بیش از حد، نسخه‌های آریپیپرازول باید با کمترین مقدار مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود. غربالگری بیماران برای اختلال دوقطبی: یک دوره افسردگی عمده ممکن است تظاهر اولیه اختلال دوقطبی باشد. عموماً اعتقاد بر این است (اگرچه در کارآزمایی‌های کنترل‌شده ثابت نشده است) که درمان چنین دوره‌ای با یک داروی ضد افسردگی به تنهایی ممکن است احتمال وقوع یک دوره مختلط/مانیک را در بیماران در معرض خطر اختلال دوقطبی افزایش دهد. اینکه آیا هر یک از علائم شرح داده شده در بالا نشان دهنده چنین تبدیلی است ناشناخته است. با این حال، قبل از شروع درمان با داروهای ضد افسردگی، بیماران مبتلا به علائم افسردگی باید به اندازه کافی غربالگری شوند تا مشخص شود که آیا در معرض خطر اختلال دوقطبی هستند یا خیر. چنین غربالگری باید شامل یک تاریخچه دقیق روانپزشکی، از جمله سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی و افسردگی باشد. لازم به ذکر است که آریپیپرازول برای استفاده در درمان افسردگی در جمعیت کودکان تایید نشده است.

5.4 سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) یک مجموعه علائم بالقوه کشنده که گاهی اوقات به عنوان سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) شناخته می شود ممکن است با تجویز داروهای ضد روان پریشی، از جمله آریپیپرازول رخ دهد. موارد نادر NMS در طول درمان با آریپیپرازول در پایگاه داده بالینی در سراسر جهان رخ داده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از هیپرتب، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی، و شواهدی از بی ثباتی اتونومیک (نبض نامنظم یا فشار خون، تاکی کاردی، دیافورز، و دیس ریتمی قلبی). علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. ارزیابی تشخیصی بیماران مبتلا به این سندرم پیچیده است. برای رسیدن به تشخیص، مهم است که مواردی را که تظاهرات بالینی شامل بیماری‌های جدی پزشکی (مانند ذات‌الریه، عفونت سیستمیک) و علائم و نشانه‌های خارج هرمی درمان نشده یا ناکافی درمان شده باشد، کنار بگذاریم. سایر ملاحظات مهم در تشخیص افتراقی شامل سمیت آنتی کولینرژیک مرکزی، گرمازدگی، تب دارویی و آسیب شناسی اولیه سیستم عصبی مرکزی است. مدیریت NMS باید شامل موارد زیر باشد: 1) قطع فوری داروهای ضد روان پریشی و سایر داروهایی که برای درمان همزمان ضروری نیستند. 2) درمان شدید علامتی و نظارت پزشکی؛ و 3) درمان هر گونه مشکل جدی پزشکی همراه که درمان های خاصی برای آن در دسترس است. هیچ توافق کلی در مورد رژیم های درمانی دارویی خاص برای NMS بدون عارضه وجود ندارد. اگر بیمار پس از بهبودی از NMS به درمان با داروهای ضد روان پریشی نیاز داشته باشد، شروع مجدد احتمالی درمان دارویی باید به دقت مورد بررسی قرار گیرد. بیمار باید به دقت تحت نظر باشد، زیرا عود NMS گزارش شده است.

5.5 دیسکینزی دیررس در بیمارانی که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، ممکن است یک سندرم با حرکات غیر ارادی، برگشت ناپذیر و دیسکینتیک ایجاد شود. اگرچه به نظر می‌رسد شیوع این سندرم در میان سالمندان، به‌ویژه زنان سالخورده، بالاترین میزان باشد، اما نمی‌توان به تخمین‌های شیوع برای پیش‌بینی، در آغاز درمان آنتی‌سایکوتیک، تکیه کرد که احتمال ابتلای بیماران به این سندرم وجود دارد. اینکه آیا فرآورده های دارویی آنتی سایکوتیک در پتانسیل آنها برای ایجاد دیسکینزی دیررس متفاوت است یا خیر، ناشناخته است. اعتقاد بر این است که خطر ابتلا به دیسکینزی دیررس و احتمال برگشت ناپذیر شدن آن با افزایش مدت درمان و کل دوز تجمعی داروهای ضد روان پریشی تجویز شده به بیمار افزایش می یابد. با این حال، این سندرم می‌تواند پس از دوره‌های درمانی نسبتاً کوتاه در دوزهای پایین ایجاد شود، هرچند بسیار کمتر. در صورت قطع درمان ضد روان پریشی، دیسکینزی دیررس ممکن است به طور جزئی یا کامل از بین برود. با این حال، درمان ضد روان پریشی به خودی خود ممکن است علائم و نشانه های سندرم را سرکوب کند (یا تا حدی سرکوب کند) و در نتیجه ممکن است روند اصلی را بپوشاند. اثری که سرکوب علامتی بر سیر طولانی مدت سندرم دارد ناشناخته است. با توجه به این ملاحظات، آریپیپرازول باید به روشی تجویز شود که به احتمال زیاد بروز دیسکینزی دیررس را به حداقل برساند. درمان آنتی سایکوتیک مزمن باید به طور کلی برای بیمارانی اختصاص یابد که از یک بیماری مزمن رنج می برند که (1) به داروهای ضد روان پریشی پاسخ می دهد و (2) برای آنها درمان های جایگزین، به همان اندازه موثر، اما بالقوه کمتر مضر در دسترس یا مناسب نیستند. در بیمارانی که نیاز به درمان مزمن دارند، باید کمترین دوز و کوتاه‌ترین مدت درمان را که پاسخ بالینی رضایت‌بخشی ایجاد می‌کند، جستجو کرد. نیاز به ادامه درمان باید به صورت دوره ای مورد ارزیابی مجدد قرار گیرد. اگر علائم و نشانه های دیسکینزی دیررس در بیمار تحت درمان با آریپیپرازول ظاهر شود، باید قطع دارو را در نظر گرفت. با این حال، برخی از بیماران ممکن است علیرغم وجود این سندرم نیاز به درمان با آریپیپرازول داشته باشند.

5.6 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی غیر معمول با تغییرات متابولیکی که شامل هیپرگلیسمی/دیابت شیرین، دیس لیپیدمی و افزایش وزن بدن می شود، مرتبط بوده است. در حالی که نشان داده شده است که تمام داروهای موجود در این کلاس تغییرات متابولیکی ایجاد می کنند، هر دارو مشخصات خطر خاص خود را دارد. هایپرگلیسمی/دیابت شیرین هیپرگلیسمی، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک گزارش شده است. گزارش هایی از هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. ارزیابی رابطه بین مصرف آنتی‌سایکوتیک غیر معمول و ناهنجاری‌های گلوکز به دلیل احتمال افزایش خطر ابتلا به دیابت شیرین در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و افزایش بروز دیابت در جمعیت عمومی پیچیده است. با توجه به این عوامل مخدوش کننده، رابطه بین مصرف آنتی سایکوتیک غیر معمول و عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی به طور کامل درک نشده است. با این حال، مطالعات اپیدمیولوژیک افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی را در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول نشان می دهد. از آنجایی که در زمان انجام این مطالعات، آریپیپرازول به بازار عرضه نشد، مشخص نیست که آیا آریپیپرازول با این افزایش خطر مرتبط است یا خیر. تخمین خطر دقیقی برای عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول در دسترس نیست. بیماران با تشخیص ثابت شده دیابت که با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک شروع شده اند، باید به طور منظم برای بدتر شدن کنترل گلوکز تحت نظر باشند. بیمارانی که عوامل خطر ابتلا به دیابت را دارند (مانند چاقی، سابقه خانوادگی دیابت) که درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک را شروع می کنند، باید در ابتدای درمان و به طور دوره ای در طول درمان آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. هر بیمار تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک باید از نظر علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف تحت نظر باشد. بیمارانی که در طول درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک دچار علائم هیپرگلیسمی می شوند، باید آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. در برخی موارد، با قطع آنتی سایکوتیک غیر معمول، هیپرگلیسمی برطرف شده است. با این حال، برخی از بیماران با وجود قطع داروی مشکوک، نیاز به ادامه درمان ضد دیابت داشتند. بزرگسالان در تجزیه و تحلیل 13 کارآزمایی تک درمانی کنترل شده با پلاسبو در بزرگسالان، عمدتاً مبتلا به اسکیزوفرنی یا اختلال دوقطبی، میانگین تغییر در گلوکز ناشتا در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول (+4.4 میلی گرم در دسی لیتر؛ قرار گرفتن در معرض متوسط ​​25 روز). N=1057) تفاوت معنی‌داری با بیماران تحت درمان با دارونما نداشت (+2.5 mg/dL؛ متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 22 روز؛ N=799). جدول 6 نسبت بیماران تحت درمان با آریپیپرازول را با گلوکز ناشتا نرمال و مرزی در ابتدا نشان می دهد (متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 25 روز) که اندازه گیری گلوکز ناشتا بالا در درمان اورژانس را در مقایسه با بیماران تحت درمان با پلاسبو (متوسط ​​مواجهه 22 روزه) داشتند. جدول 6: تغییرات در گلوکز ناشتا از کارآزمایی‌های تک‌درمانی کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال رده گلوکز ناشتا تغییر (حداقل یک‌بار) از بازوی درمان پایه n/N % نرمال به بالا (< 100 mg/dL تا ≥ 126 mg/dL) Aripiprazole 32.62.32.6220.6. مرزی تا بالا (≥ 100 میلی گرم در دسی لیتر و کمتر از 126 میلی گرم در دسی لیتر تا 126 میلی گرم در دسی لیتر) آریپیپرازول 31/176 17.6 دارونما 13/142 9.2 در هفته 24، میانگین تغییر در گلوکز ناشتا در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول تفاوت معنی داری با بیماران تحت درمان با دارونما نداشت [به ترتیب 2.2+ میلی گرم در دسی لیتر (42 نفر) و 9.6+ میلی گرم در دسی لیتر (28 نفر). میانگین تغییر در گلوکز ناشتا در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول کمکی مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (+0.7 mg/dL؛ قرار گرفتن در معرض متوسط ​​42 روز). N=241) تفاوت معنی‌داری با بیماران تحت درمان با دارونما نداشت (+0.8 mg/dL؛ متوسط ​​مواجهه 42 روز؛ N=246). جدول 7 نسبت بیماران بالغ با تغییرات در سطوح گلوکز ناشتا را از دو کارآزمایی کمکی کنترل شده با دارونما (متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 42 روز) در بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی نشان می دهد. جدول 7: تغییرات در گلوکز ناشتا از کارآزمایی‌های کمکی کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به اختلال افسردگی اساسی رده گلوکز ناشتا تغییر (حداقل یک‌بار) از بازوی درمان اولیه n/N % نرمال به بالا (<100 mg/dL تا ≥126 mg/dL/20 mg/dL Plarazce) 2/204 1.0 مرزی به بالا (≥ 100 میلی گرم در دسی لیتر و <126 میلی گرم در دسی لیتر تا 126 میلی گرم در دسی لیتر ≥) آریپیپرازول 4/34 11.8 دارونما 3/37 8.1 کودکان بیماران و نوجوانان در تجزیه و تحلیل دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در نوجوانان مبتلا به اسکیزوفرنی (13 تا 17 سال) و کودکان مبتلا به اختلال دوقطبی (10 تا 17 سال)، میانگین تغییر در گلوکز ناشتا در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول (+4.8 میلی گرم در دسی لیتر) بود؛ نه 4.8 میلی گرم در دسی لیتر به طور قابل توجهی متفاوت از بیماران تحت درمان با دارونما (+1.7 میلی گرم در دسی لیتر). با قرار گرفتن در معرض متوسط ​​42 روز؛ N=123). در تجزیه و تحلیل دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به تحریک پذیری مرتبط با اختلال اوتیسم (6 تا 17 سال) با قرار گرفتن در معرض متوسط 56 روز، میانگین تغییر در گلوکز ناشتا در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول (2/0 mg/dL؛ N=83) تفاوت معنی داری با بیماران دریافت شده با دارونما نداشت. N=33). در تجزیه و تحلیل دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به اختلال تورت (6 تا 18 سال) با قرار گرفتن در معرض متوسط ​​57 روز، میانگین تغییر در گلوکز ناشتا در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول (0.79 میلی گرم در دسی لیتر؛ N = 90) تفاوت معنی داری با بیماران N5-1-L نداشت. جدول 8 نسبت بیماران مبتلا به تغییرات در سطوح گلوکز ناشتا را از گروه اسکیزوفرنی نوجوانان و بیماران دوقطبی سه‌گانه کودکان (متوسط قرار گرفتن در معرض 42 تا 43 روز)، از دو کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما در بیماران کودکان (6 تا 17 سال) با تحریک‌پذیری همراه با اختلال اوتیستیک با قرار گرفتن در معرض مکان (56 روز)، نشان می‌دهد. کودکان بیماران (6 تا 18 سال) مبتلا به اختلال تورت (متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 57 روز). جدول 8: تغییرات در گلوکز ناشتا از کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بیماران اطفال و نوجوانان دسته‌بندی تغییر (حداقل یک بار) از بازوی درمان با اندیکاسیون پایه n/N % گلوکز ناشتا طبیعی به بالا (<100 میلی‌گرم در دسی‌لیتر تا ≥ 126 میلی‌گرم در دسی لیتر) 2/236 0.8 دارونما 2/110 1.8 تحریک پذیری مرتبط با اختلال اوتیسم آریپیپرازول 0/73 0 دارونما 0/32 0 اختلال تورت آریپیپرازول 3/88 3.4 دارونما 1/58 1.7 گلوکز ناشتا مرزی تا بالا (≥ 100 میلی گرم در دسی لیتر و <126 میلی گرم در دسی لیتر تا 126 میلی گرم در دسی لیتر ≥ 126 میلی گرم در دسی لیتر) اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی دوقطبی آریپی پرازول 4/5. 0/12 0 تحریک پذیری مرتبط با اختلال اوتیسم آریپیپرازول 0/9 0 دارونما 0/1 0 اختلال تورت آریپیپرازول 0/11 0 دارونما 0/4 0 در 12 هفتگی در نوجوان جمع آوری شده در آزمایش‌های اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی کودکان، میانگین تغییر گلوکز ناشتا در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول تفاوت معنی‌داری با بیماران تحت درمان با دارونما نداشت [به ترتیب 2.4+ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (81=n) و 0.1+ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (15=n)]. دیس لیپیدمی تغییرات نامطلوبی در لیپیدها در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک مشاهده شده است. تفاوت معنی داری بین بیماران تحت درمان با آریپیپرازول و دارونما در نسبت با تغییرات از سطح طبیعی به سطوح بالینی قابل توجه برای کلسترول تام ناشتا/غیر ناشتا، تری گلیسیرید ناشتا، LDL ناشتا و HDL ناشتا/غیر ناشتا وجود نداشت. تجزیه و تحلیل بیماران با حداقل 12 یا 24 هفته مواجهه توسط تعداد کمی از بیماران محدود شد. بزرگسالان جدول 9 نسبت بیماران بالغ را نشان می دهد، عمدتاً از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما تک درمانی اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی، با تغییرات در کلسترول تام (مجموعه از 17 کارآزمایی؛ قرار گرفتن در معرض متوسط 21 تا 25 روز)، تری گلیسیرید ناشتا (مجموعه از هشت کارآزمایی با LDL ناشتا، 42 روز در معرض ناشتا)، (مجموعه از هشت آزمایش؛ قرار گرفتن در معرض متوسط ​​39 تا 45 روز، به استثنای بیماران تحت درمان با دارونما با اندازه‌گیری‌های اولیه LDL ناشتا، که میانگین مواجهه با درمان آنها 24 روز بود) و کلسترول HDL (مجموعه از 9 کارآزمایی؛ قرار گرفتن در معرض متوسط ​​40 تا 42 روز). جدول 9: تغییرات در پارامترهای لیپید خون از کارآزمایی‌های تک درمانی کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان بازوی درمان n/N % کلسترول کل نرمال به بالا (<200 mg/dL تا 240 mg/dL) Aripiprazole 34/1357 2.5 دارونما 27/85/27 میلی گرم در دسی لیتر تا 200 میلی گرم در دسی لیتر) آریپیپرازول 40/539 7.4 دارونما 30/431 7.0 کلسترول LDL ناشتا نرمال تا بالا (<100 میلی گرم در دسی لیتر تا 160 میلی گرم در دسی لیتر) آریپیپرازول 2/332 0.6 دارونما 2/268 0.7 HDL کلسترول نرمال به کم (≥ 40 میلی گرم در دسی لیتر تا <40 میلی گرم در دسی لیتر) آریپیپرازول 121/1066 11.4 دارونما 99/794 12.5 در کارآزمایی های مونوتراپی در بیماران تک درمانی در هفته های 2 در بزرگسالان به نسبت 1 تغییر می کند. در کلسترول تام (روزه/غیر ناشتا)، تری گلیسیرید ناشتا، و کلسترول LDL ناشتا بین تیمار شده با آریپیپرازول و دارونما مشابه بود. بیماران: در 12 هفته، کلسترول تام (روزه/غیر ناشتا)، 1/71 (1.4%) در مقابل 3/74 (4.1%). تری گلیسیرید ناشتا، 8/62 (12.9%) در مقابل 5/37 (13.5%); کلسترول LDL ناشتا، به ترتیب 0/34 (0%) در مقابل 1/25 (4%). و در هفته 24، کلسترول تام (روزه/غیر ناشتا)، 1/42 (2.4%) در مقابل 3/37 (8.1%). تری گلیسیرید ناشتا، 5/34 (14.7%) در مقابل 5/20 (25%). کلسترول LDL ناشتا، 0/22 (0%) در مقابل. به ترتیب 1/18 (5.6%). جدول 10 نسبت بیماران با تغییرات کلسترول تام (روزه/غیر ناشتا)، تری گلیسیرید ناشتا، کلسترول LDL ناشتا، و کلسترول HDL را از دو کارآزمایی کمکی کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به اختلال افسردگی اساسی نشان می دهد (متوسط ​​مواجهه 42 روز). جدول 10: تغییرات در پارامترهای لیپید خون از کارآزمایی‌های کمکی کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به اختلال افسردگی اساسی درمان بازوی n/N % کلسترول تام نرمال به بالا (<200 میلی‌گرم در دسی‌لیتر تا 240 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) تری‌پرازول 3/135 پلاسبو 2.2.2. نرمال تا زیاد (<150 میلی گرم در دسی لیتر تا 200 میلی گرم در دسی لیتر) آریپیپرازول 14/145 9.7 دارونما 6/147 4.1 کلسترول LDL ناشتا نرمال تا زیاد (<100 mg/dL تا ≥ 160 mg/dL) آریپیپرازول 0/54 0 دارونما 0/73 0 HDL کلسترول نرمال تا کم (≥ 40 میلی گرم در دسی لیتر تا <40 میلی گرم در دسی لیتر) آریپیپرازول 17/318 5.3 دارونما 10/286 دارونما 10/586 نسبت نوجوانان مبتلا به اسکیزوفرنی (13 تا 17 سال) و کودکان مبتلا به اختلال دوقطبی (10 تا 17 سال) با تغییرات کلسترول تام و کلسترول HDL (تلفیقی) را نشان می دهد. از دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما؛ قرار گرفتن در معرض متوسط ​​42 تا 43 روز) و تری گلیسیرید ناشتا (مجموعه از دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما؛ قرار گرفتن در معرض متوسط ​​42 تا 44 روز). جدول 11: تغییرات در پارامترهای چربی خون از کارآزمایی‌های تک‌درمانی کنترل‌شده با دارونما در بیماران اطفال و نوجوانان مبتلا به اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی درمان بازو n/N % کلسترول تام نرمال به بالا (<170 mg/dL تا ≥ 200/mg/dL تا 200/mg/dL . 0 تری گلیسیرید ناشتا طبیعی تا زیاد (<150 میلی گرم در دسی لیتر تا 200 میلی گرم در دسی لیتر) آریپیپرازول 7/187 3.7 دارونما 4/85 4.7 کلسترول HDL طبیعی به کم (≥ 40 میلی گرم در دسی لیتر تا <40 میلی گرم در دسی لیتر) آریپیپرازول 27/236 11.4 دارونما 22/109 20.2 در کارآزمایی های تک درمانی بر روی نوجوانان مبتلا به اسکیزوفرنی و بیماران کودکان مبتلا به اختلال دوقطبی، نسبت بیماران در 12 هفته با کل کل در هفته نوترال به 24 هفته افزایش یافته است. (ناشتا/غیر ناشتا)، تری گلیسیرید ناشتا، و کلسترول LDL ناشتا بین آریپیپرازول و بیماران تحت درمان با دارونما: در 12 هفته، کلسترول تام (روزه/غیر ناشتا)، 0/57 (0%) در مقابل 0/15 (0%). تری گلیسیرید ناشتا، 2/72 (2.8%) در مقابل 1/14 (7.1%)، به ترتیب. و در هفته 24، کلسترول تام (روزه/غیر ناشتا)، 0/36 (0%) در مقابل 0/12 (0%). تری گلیسیرید ناشتا، به ترتیب 1/47 (2.1%) در مقابل 1/10 (10%). جدول 12 نسبت بیماران با تغییرات کلسترول تام (ناشتا/غیر ناشتا) و تری گلیسیرید ناشتا (متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 56 روز) و کلسترول HDL (متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 55 تا 56 روز) را از دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران کودکان (6 تا 17 سال) مرتبط با اختلالات ریتیستی نشان می دهد. جدول 12: تغییرات در پارامترهای لیپید خون از کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در کودکان مبتلا به اختلال اوتیستیک بازوی درمان n/N % کلسترول تام نرمال به بالا (<170 میلی‌گرم در دسی‌لیتر تا 200 میلی‌گرم در دسی‌لیتر تا 200 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) (<150 mg/dL تا 200 mg/dL) آریپیپرازول 0/75 0 دارونما 0/30 0 HDL کلسترول نرمال تا کم (≥ 40 mg/dL تا <40 mg/dL) آریپیپرازول 9/107 8.4 دارونما 5/49 10.2 جدول 13 نسبت بیماران با تغییرات کلسترول تام (ناشتا/غیر ناشتا) و تری گلیسیرید ناشتا (متوسط قرار گرفتن در معرض 57 روز) و کلسترول HDL (متوسط قرار گرفتن در معرض 57 روز) را از دو بیمار سه گانه با دارونما در 6 سال تا 1 سال نشان می دهد. اختلال تورت جدول 13: تغییرات در پارامترهای لیپید خون از کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در کودکان مبتلا به اختلال تورت بازوی درمان n/N % کلسترول کل نرمال به بالا (<170 میلی‌گرم در دسی‌لیتر تا 200 میلی‌گرم در دسی‌لیتر تا 200 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) (<150 mg/dL تا 200 mg/dL) Aripiprazole 5/94 5.3 دارونما 2/55 3.6 HDL کلسترول نرمال تا کم (≥ 40 mg/dL تا <40 mg/dL) Aripiprazole 4/108 3.7 Placebo 2/67 3.0 افزایش وزن افزایش وزن با استفاده از آنتی سایکوتیک غیر معمول مشاهده شده است. کنترل بالینی وزن توصیه می شود. بزرگسالان در تجزیه و تحلیل 13 کارآزمایی تک درمانی کنترل شده با دارونما، عمدتاً از اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی تلفیقی، با قرار گرفتن در معرض متوسط ​​21 تا 25 روز، میانگین تغییر وزن بدن در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول + 0.3 کیلوگرم (N=1.673) (N=0.1-kg) در بیماران کنترل شده با 0.1 کیلوگرم بود. در هفته 24، میانگین تغییر وزن بدن از سطح پایه در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول 1.5- کیلوگرم (73 نفر) در مقایسه با 0.2- کیلوگرم (46 نفر) در بیماران تحت درمان با دارونما بود. در کارآزمایی‌هایی که آریپیپرازول را به داروهای ضد افسردگی اضافه کردند، بیماران ابتدا 8 هفته درمان ضد افسردگی و سپس 6 هفته آریپیپرازول کمکی یا دارونما علاوه بر درمان مداوم ضد افسردگی خود دریافت کردند. میانگین تغییر وزن بدن در بیماران دریافت کننده آریپیپرازول کمکی 1.7+ کیلوگرم (N=347) در مقایسه با 0.4+ کیلوگرم (N=330) در بیماران دریافت کننده دارونما کمکی بود. جدول 14 درصد بیماران بالغ با افزایش وزن ≥7 درصد وزن بدن را بر اساس نشانه نشان می دهد. جدول 14: درصد بیماران از کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال با افزایش وزن ≥7% افزایش وزن وزن بدن ≥ 7% وزن بدن نشانه درمان بازوی N بیماران n (%) اسکیزوفرنی* آریپیپرازول 852 69 (8.1) دارونما 12 (379) آریپیپرازول 719 16 (2.2) دارونما 598 16 (2.7) اختلال افسردگی اساسی (درمان کمکی) ‡ آریپیپرازول 347 18 (5.2) دارونما 330 2 (0.6) * مدت زمان 4 تا 6 هفته. † مدت زمان 3 هفته ‡ مدت 6 هفته بیماران اطفال و نوجوانان در تجزیه و تحلیل دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در نوجوانان مبتلا به اسکیزوفرنی (13 تا 17 سال) و کودکان مبتلا به اختلال دوقطبی (10 تا 17 سال) با قرار گرفتن در معرض متوسط 42 تا 43 روز، میانگین تغییر وزن بدن در بیمارانی که آریپیپرازول مصرف کرده بودند 1+ (1+N) در مقایسه با 1-1 کیلوگرم بود. +0.3 کیلوگرم (N=187) در بیماران تحت درمان با دارونما. در هفته 24، میانگین تغییر وزن بدن از سطح پایه در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول 5.8+ کیلوگرم (62=n) در مقایسه با 1.4+ کیلوگرم (13=n) در بیماران تحت درمان با دارونما بود. در دو کارآزمایی کوتاه مدت کنترل شده با دارونما در بیماران (6 تا 17 سال) با تحریک پذیری مرتبط با اختلال اوتیسم با قرار گرفتن در معرض متوسط ​​56 روز، میانگین تغییر وزن بدن در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول 1.6+ کیلوگرم (209=n) در مقایسه با 0.4+ کیلوگرم (98=n) در بیماران تحت درمان با دارونما بود. در دو کارآزمایی کوتاه مدت کنترل شده با دارونما در بیماران (6 تا 18 سال) مبتلا به اختلال تورت با قرار گرفتن در معرض متوسط ​​57 روز، میانگین تغییر وزن بدن در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول 1.5+ کیلوگرم (105=n) در مقایسه با 0.4+ کیلوگرم (66=n) در بیماران تحت درمان با دارونما بود. جدول 15 درصد اطفال و …

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس افزایش مرگ و میر بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. آریپیپرازول برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به جعبه هشدار مراجعه کنید]. تجربه ایمنی در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با بیماری آلزایمر در سه مطالعه 10 هفته ای کنترل شده با دارونما در مورد اریپیپرازول در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با بیماری آلزایمر (n=938؛ میانگین سنی: 82.4 سال؛ محدوده: 56 تا 99 سال)، عوارض جانبی که با بروز ≥ 3٪ و بروز آریپیپرازول حداقل دو برابر برای دارونما گزارش شده بود، بی حالی [دارونما 2٪، آریپیپرازول 5٪]، خواب آلودگی (از جمله آرامبخش) [دارونما 3٪، آریپیپرازول، بی‌اختیاری اولیه، و بی‌اختیاری 8٪] بود. [دارونما 1٪، آریپیپرازول 5٪]، ترشح بیش از حد بزاق [دارونما 0٪، آریپیپرازول 4٪]، و سبکی سر [دارونما 1٪، آریپیپرازول 4٪]. ایمنی و اثربخشی آریپیپرازول در درمان بیماران روان پریشی مرتبط با زوال عقل ثابت نشده است. اگر تجویز کننده تصمیم گرفت که چنین بیمارانی را با آریپیپرازول درمان کند، بروز مشکل در بلع یا خواب‌آلودگی بیش از حد را ارزیابی کنید که می‌تواند مستعد آسیب یا آسپیراسیون تصادفی باشد [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید].

5.2 عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما (دو مطالعه با دوز انعطاف پذیر و یک مطالعه با دوز ثابت) روان پریشی مرتبط با زوال عقل، افزایش بروز عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا)، از جمله موارد مرگ و میر در محدوده سنی 4 سال: در بیماران مبتلا به دمانس مشاهده شد. 78 تا 88 سال). در مطالعه با دوز ثابت، یک رابطه آماری معنی‌دار پاسخ دوز برای عوارض جانبی عروق مغزی در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول وجود داشت. آریپیپرازول برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به جعبه هشدار مراجعه کنید].

5.3 افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و جوانان بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، اعم از بزرگسالان و اطفال، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند، صرف نظر از اینکه آنها داروی ضد افسردگی مصرف می کنند یا نه. بهبود قابل توجهی رخ می دهد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. با این حال، نگرانی طولانی مدتی وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما داروهای ضد افسردگی (SSRIs و غیره) نشان داد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (18 تا 24 سال) مبتلا به MDD و سایر اختلالات روان‌پزشکی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش مصرف داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس جبری (OCD) یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین میزان بروز در MDD بود. تفاوت خطر (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: محدوده سنی تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده در مقایسه با دارونما افزایش می یابد <18 14 مورد اضافی 18 تا 24 5 مورد اضافی کاهش در مقایسه با دارونما 25 تا 64. 1 مورد کمتر در هر 65 مورد کمتر رخ می دهد. آزمایشات در کارآزمایی‌های بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر دارو بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی، و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییر دوز، افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر قرار گیرند. علائم زیر، اضطراب، بیقراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی، در بیماران بزرگسال و کودکی که با داروهای ضد افسردگی برای MDD و همچنین برای سایر نشانه های روانپزشکی و غیر روانپزشکی درمان می شوند، گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله احتمالاً قطع دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای تشدید افسردگی یا خودکشی باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به خصوص اگر این علائم شدید، در شروع ناگهانی باشند، یا بخشی از بیمار نباشند. علائم خانواده‌ها و مراقبان بیمارانی که برای اختلال افسردگی اساسی یا سایر نشانه‌ها، اعم از روانپزشکی و غیرروانی، تحت درمان با داروهای ضدافسردگی قرار می‌گیرند، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز آشفتگی، تحریک‌پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد و همچنین بروز چنین علائمی و گزارش خودکشی آگاه شوند. بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. به منظور کاهش خطر مصرف بیش از حد، نسخه‌های آریپیپرازول باید با کمترین مقدار مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود. غربالگری بیماران برای اختلال دوقطبی: یک دوره افسردگی عمده ممکن است تظاهر اولیه اختلال دوقطبی باشد. عموماً اعتقاد بر این است (اگرچه در کارآزمایی‌های کنترل‌شده ثابت نشده است) که درمان چنین دوره‌ای با یک داروی ضد افسردگی به تنهایی ممکن است احتمال وقوع یک دوره مختلط/مانیک را در بیماران در معرض خطر اختلال دوقطبی افزایش دهد. اینکه آیا هر یک از علائم شرح داده شده در بالا نشان دهنده چنین تبدیلی است یا نه ناشناخته است. با این حال، قبل از شروع درمان با داروهای ضد افسردگی، بیماران مبتلا به علائم افسردگی باید به اندازه کافی غربالگری شوند تا مشخص شود که آیا در معرض خطر اختلال دوقطبی هستند یا خیر. چنین غربالگری باید شامل یک تاریخچه دقیق روانپزشکی، از جمله سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی و افسردگی باشد. لازم به ذکر است که آریپیپرازول برای استفاده در درمان افسردگی در جمعیت کودکان تایید نشده است.

5.4 سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) یک مجموعه علائم بالقوه کشنده که گاهی اوقات به عنوان سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) شناخته می شود ممکن است با تجویز داروهای ضد روان پریشی، از جمله آریپیپرازول رخ دهد. موارد نادر NMS در طول درمان با آریپیپرازول در پایگاه داده بالینی در سراسر جهان رخ داده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از هیپرتب، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی، و شواهدی از بی ثباتی اتونومیک (نبض نامنظم یا فشار خون، تاکی کاردی، دیافورز، و دیس ریتمی قلبی). علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. ارزیابی تشخیصی بیماران مبتلا به این سندرم پیچیده است. برای رسیدن به تشخیص، مهم است که مواردی را که تظاهرات بالینی شامل بیماری‌های جدی پزشکی (مانند ذات‌الریه، عفونت سیستمیک) و علائم و نشانه‌های خارج هرمی درمان نشده یا ناکافی درمان شده باشد، کنار بگذاریم. سایر ملاحظات مهم در تشخیص افتراقی شامل سمیت آنتی کولینرژیک مرکزی، گرمازدگی، تب دارویی و آسیب شناسی اولیه سیستم عصبی مرکزی است. مدیریت NMS باید شامل موارد زیر باشد: 1) قطع فوری داروهای ضد روان پریشی و سایر داروهایی که برای درمان همزمان ضروری نیستند. 2) درمان شدید علامتی و نظارت پزشکی؛ و 3) درمان هر گونه مشکل جدی پزشکی همراه که درمان های خاصی برای آن وجود دارد. هیچ توافق کلی در مورد رژیم های درمانی دارویی خاص برای NMS بدون عارضه وجود ندارد. اگر بیمار پس از بهبودی از NMS به درمان با داروهای ضد روان پریشی نیاز داشته باشد، شروع مجدد احتمالی درمان دارویی باید به دقت مورد بررسی قرار گیرد. بیمار باید به دقت تحت نظر باشد، زیرا عود NMS گزارش شده است.

5.5 دیسکینزی دیررس در بیمارانی که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، ممکن است یک سندرم با حرکات غیر ارادی، برگشت ناپذیر و دیسکینتیک ایجاد شود. اگرچه به نظر می‌رسد شیوع این سندرم در میان سالمندان، به‌ویژه زنان سالخورده، بالاترین میزان باشد، اما نمی‌توان به تخمین‌های شیوع برای پیش‌بینی، در آغاز درمان آنتی‌سایکوتیک، تکیه کرد که احتمال ابتلای بیماران به این سندرم وجود دارد. اینکه آیا فرآورده های دارویی آنتی سایکوتیک در پتانسیل آنها برای ایجاد دیسکینزی دیررس متفاوت است یا خیر، ناشناخته است. اعتقاد بر این است که خطر ابتلا به دیسکینزی دیررس و احتمال برگشت ناپذیر شدن آن با افزایش مدت درمان و کل دوز تجمعی داروهای ضد روان پریشی تجویز شده به بیمار افزایش می یابد. با این حال، این سندرم می تواند، هرچند بسیار کمتر، پس از دوره های درمانی نسبتا کوتاه در دوزهای پایین ایجاد شود. در صورت قطع درمان ضد روان پریشی، دیسکینزی دیررس ممکن است به طور جزئی یا کامل از بین برود. با این حال، درمان ضد روان پریشی به خودی خود ممکن است علائم و نشانه های سندرم را سرکوب کند (یا تا حدی سرکوب کند) و در نتیجه ممکن است روند اصلی را بپوشاند. اثری که سرکوب علامتی بر سیر طولانی مدت سندرم دارد ناشناخته است. با توجه به این ملاحظات، آریپیپرازول باید به روشی تجویز شود که به احتمال زیاد بروز دیسکینزی دیررس را به حداقل برساند. درمان آنتی سایکوتیک مزمن باید به طور کلی برای بیمارانی اختصاص یابد که از یک بیماری مزمن رنج می برند که (1) به داروهای ضد روان پریشی پاسخ می دهد و (2) برای آنها درمان های جایگزین، به همان اندازه موثر، اما بالقوه کمتر مضر در دسترس یا مناسب نیستند. در بیمارانی که نیاز به درمان مزمن دارند، باید کمترین دوز و کوتاه‌ترین مدت درمان را که پاسخ بالینی رضایت‌بخشی ایجاد می‌کند، جستجو کرد. نیاز به ادامه درمان باید به صورت دوره ای مورد ارزیابی مجدد قرار گیرد. اگر علائم و نشانه‌های دیسکینزی دیررس در بیمار تحت درمان با آریپیپرازول ظاهر شود، باید قطع دارو را در نظر گرفت. با این حال، برخی از بیماران ممکن است علیرغم وجود سندرم نیاز به درمان با آریپیپرازول داشته باشند.

5.6 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی غیر معمول با تغییرات متابولیکی که شامل هیپرگلیسمی/دیابت شیرین، دیس لیپیدمی و افزایش وزن بدن می شود، مرتبط بوده است. در حالی که نشان داده شده است که تمام داروهای موجود در این کلاس تغییرات متابولیکی ایجاد می کنند، هر دارو مشخصات خطر خاص خود را دارد. هایپرگلیسمی/دیابت شیرین هیپرگلیسمی، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک گزارش شده است. گزارش هایی از هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. ارزیابی رابطه بین مصرف آنتی‌سایکوتیک غیر معمول و ناهنجاری‌های گلوکز به دلیل احتمال افزایش خطر ابتلا به دیابت شیرین در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و افزایش بروز دیابت در جمعیت عمومی پیچیده است. با توجه به این عوامل مخدوش کننده، رابطه بین مصرف آنتی سایکوتیک غیر معمول و عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی به طور کامل درک نشده است. با این حال، مطالعات اپیدمیولوژیک افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی را در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول نشان می دهد. از آنجایی که در زمان انجام این مطالعات، آریپیپرازول به بازار عرضه نشد، مشخص نیست که آیا آریپیپرازول با این افزایش خطر مرتبط است یا خیر. تخمین خطر دقیقی برای عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول در دسترس نیست. بیماران با تشخیص ثابت شده دیابت که با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک شروع شده اند، باید به طور منظم برای بدتر شدن کنترل گلوکز تحت نظر باشند. بیمارانی که عوامل خطر ابتلا به دیابت را دارند (مانند چاقی، سابقه خانوادگی دیابت) که درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک را شروع می کنند، باید در ابتدای درمان و به طور دوره ای در طول درمان آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. هر بیمار تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک باید از نظر علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف تحت نظر باشد. بیمارانی که در طول درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک دچار علائم هیپرگلیسمی می شوند، باید آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. در برخی موارد، با قطع آنتی سایکوتیک غیر معمول، هیپرگلیسمی برطرف شده است. با این حال، برخی از بیماران با وجود قطع داروی مشکوک، نیاز به ادامه درمان ضد دیابت داشتند. بزرگسالان در تجزیه و تحلیل 13 کارآزمایی تک درمانی کنترل شده با پلاسبو در بزرگسالان، عمدتاً مبتلا به اسکیزوفرنی یا اختلال دوقطبی، میانگین تغییر در گلوکز ناشتا در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول (+4.4 میلی گرم در دسی لیتر؛ قرار گرفتن در معرض متوسط ​​25 روز). N=1057) تفاوت معنی‌داری با بیماران تحت درمان با دارونما نداشت (+2.5 mg/dL؛ متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 22 روز؛ N=799). جدول 6 نسبت بیماران تحت درمان با آریپیپرازول را با گلوکز ناشتا نرمال و مرزی در ابتدا نشان می دهد (متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 25 روز) که اندازه گیری گلوکز ناشتا بالا در درمان اورژانس را در مقایسه با بیماران تحت درمان با پلاسبو (متوسط ​​مواجهه 22 روزه) داشتند. جدول 6: تغییرات در گلوکز ناشتا از کارآزمایی‌های تک‌درمانی کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال رده گلوکز ناشتا تغییر (حداقل یک‌بار) از بازوی درمان پایه n/N % نرمال به بالا (< 100 mg/dL تا ≥ 126 mg/dL) Aripiprazole 32.62.32.6220.6. مرزی تا بالا (≥ 100 میلی گرم در دسی لیتر و کمتر از 126 میلی گرم در دسی لیتر تا 126 میلی گرم در دسی لیتر) آریپیپرازول 31/176 17.6 دارونما 13/142 9.2 در هفته 24، میانگین تغییر در گلوکز ناشتا در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول تفاوت معنی داری با بیماران تحت درمان با دارونما نداشت [به ترتیب 2.2+ میلی گرم در دسی لیتر (42 نفر) و 9.6+ میلی گرم در دسی لیتر (28 نفر). میانگین تغییر در گلوکز ناشتا در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول کمکی مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (+0.7 mg/dL؛ قرار گرفتن در معرض متوسط ​​42 روز). N=241) تفاوت معنی‌داری با بیماران تحت درمان با دارونما نداشت (+0.8 mg/dL؛ متوسط ​​مواجهه 42 روز؛ N=246). جدول 7 نسبت بیماران بالغ با تغییرات در سطوح گلوکز ناشتا را از دو کارآزمایی کمکی کنترل شده با دارونما (متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 42 روز) در بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی نشان می دهد. جدول 7: تغییرات در گلوکز ناشتا از کارآزمایی‌های کمکی کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به اختلال افسردگی اساسی رده گلوکز ناشتا تغییر (حداقل یک‌بار) از بازوی درمان اولیه n/N % نرمال به بالا (<100 mg/dL تا ≥126 mg/dL/20 mg/dL Plarazce) 2/204 1.0 مرزی به بالا (≥ 100 میلی گرم در دسی لیتر و <126 میلی گرم در دسی لیتر تا 126 میلی گرم در دسی لیتر ≥) آریپیپرازول 4/34 11.8 دارونما 3/37 8.1 کودکان بیماران و نوجوانان در تجزیه و تحلیل دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در نوجوانان مبتلا به اسکیزوفرنی (13 تا 17 سال) و کودکان مبتلا به اختلال دوقطبی (10 تا 17 سال)، میانگین تغییر در گلوکز ناشتا در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول (+4.8 میلی گرم در دسی لیتر) بود؛ نه 4.8 میلی گرم در دسی لیتر به طور قابل توجهی متفاوت از بیماران تحت درمان با دارونما (+1.7 میلی گرم در دسی لیتر). با قرار گرفتن در معرض متوسط ​​42 روز؛ N=123). در تجزیه و تحلیل دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به تحریک پذیری مرتبط با اختلال اوتیسم (6 تا 17 سال) با قرار گرفتن در معرض متوسط 56 روز، میانگین تغییر در گلوکز ناشتا در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول (2/0 mg/dL؛ N=83) تفاوت معنی داری با بیماران دریافت شده با دارونما نداشت. N=33). در تجزیه و تحلیل دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به اختلال تورت (6 تا 18 سال) با قرار گرفتن در معرض متوسط ​​57 روز، میانگین تغییر در گلوکز ناشتا در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول (0.79 میلی گرم در دسی لیتر؛ N = 90) تفاوت معنی داری با بیماران N5-1-L نداشت. جدول 8 نسبت بیماران مبتلا به تغییرات در سطوح گلوکز ناشتا را از گروه اسکیزوفرنی نوجوانان و بیماران دوقطبی سه‌گانه کودکان (متوسط قرار گرفتن در معرض 42 تا 43 روز)، از دو کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما در بیماران کودکان (6 تا 17 سال) با تحریک‌پذیری همراه با اختلال اوتیستیک با قرار گرفتن در معرض مکان (56 روز)، نشان می‌دهد. کودکان بیماران (6 تا 18 سال) مبتلا به اختلال تورت (متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 57 روز). جدول 8: تغییرات در گلوکز ناشتا از کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بیماران اطفال و نوجوانان دسته‌بندی تغییر (حداقل یک بار) از بازوی درمان با اندیکاسیون پایه n/N % گلوکز ناشتا طبیعی به بالا (<100 میلی‌گرم در دسی‌لیتر تا ≥ 126 میلی‌گرم در دسی لیتر) 2/236 0.8 دارونما 2/110 1.8 تحریک پذیری مرتبط با اختلال اوتیسم آریپیپرازول 0/73 0 دارونما 0/32 0 اختلال تورت آریپیپرازول 3/88 3.4 دارونما 1/58 1.7 گلوکز ناشتا مرزی تا بالا (≥ 100 میلی گرم در دسی لیتر و <126 میلی گرم در دسی لیتر تا 126 میلی گرم در دسی لیتر ≥ 126 میلی گرم در دسی لیتر) اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی دوقطبی آریپی پرازول 4/5. 0/12 0 تحریک پذیری مرتبط با اختلال اوتیسم آریپیپرازول 0/9 0 دارونما 0/1 0 اختلال تورت آریپیپرازول 0/11 0 دارونما 0/4 0 در 12 هفتگی در نوجوان جمع آوری شده در آزمایش‌های اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی کودکان، میانگین تغییر گلوکز ناشتا در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول تفاوت معنی‌داری با بیماران تحت درمان با دارونما نداشت [به ترتیب 2.4+ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (81=n) و 0.1+ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (15=n)]. دیس لیپیدمی تغییرات نامطلوبی در لیپیدها در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک مشاهده شده است. تفاوت معنی داری بین بیماران تحت درمان با آریپیپرازول و دارونما در نسبت با تغییرات از سطح طبیعی به سطوح بالینی قابل توجه برای کلسترول تام ناشتا/غیر ناشتا، تری گلیسیرید ناشتا، LDL ناشتا و HDL ناشتا/غیر ناشتا وجود نداشت. تجزیه و تحلیل بیماران با حداقل 12 یا 24 هفته مواجهه توسط تعداد کمی از بیماران محدود شد. بزرگسالان جدول 9 نسبت بیماران بالغ را نشان می دهد، عمدتاً از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما تک درمانی اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی، با تغییرات در کلسترول تام (مجموعه از 17 کارآزمایی؛ قرار گرفتن در معرض متوسط 21 تا 25 روز)، تری گلیسیرید ناشتا (مجموعه از هشت کارآزمایی با LDL ناشتا، 42 روز در معرض ناشتا)، (مجموعه از هشت آزمایش؛ قرار گرفتن در معرض متوسط ​​39 تا 45 روز، به استثنای بیماران تحت درمان با دارونما با اندازه‌گیری‌های اولیه LDL ناشتا، که میانگین مواجهه با درمان آنها 24 روز بود) و کلسترول HDL (مجموعه از 9 کارآزمایی؛ قرار گرفتن در معرض متوسط ​​40 تا 42 روز). جدول 9: تغییرات در پارامترهای لیپید خون از کارآزمایی‌های تک درمانی کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان بازوی درمان n/N % کلسترول کل نرمال به بالا (<200 mg/dL تا 240 mg/dL) Aripiprazole 34/1357 2.5 دارونما 27/85/27 میلی گرم در دسی لیتر تا 200 میلی گرم در دسی لیتر) آریپیپرازول 40/539 7.4 دارونما 30/431 7.0 کلسترول LDL ناشتا نرمال تا بالا (<100 میلی گرم در دسی لیتر تا 160 میلی گرم در دسی لیتر) آریپیپرازول 2/332 0.6 دارونما 2/268 0.7 HDL کلسترول نرمال به کم (≥ 40 میلی گرم در دسی لیتر تا <40 میلی گرم در دسی لیتر) آریپیپرازول 121/1066 11.4 دارونما 99/794 12.5 در کارآزمایی های مونوتراپی در بیماران تک درمانی در هفته های 2 در بزرگسالان به نسبت 1 تغییر می کند. در کلسترول تام (روزه/غیر ناشتا)، تری گلیسیرید ناشتا، و کلسترول LDL ناشتا بین تیمار شده با آریپیپرازول و دارونما مشابه بود. بیماران: در 12 هفته، کلسترول تام (روزه/غیر ناشتا)، 1/71 (1.4%) در مقابل 3/74 (4.1%). تری گلیسیرید ناشتا، 8/62 (12.9%) در مقابل 5/37 (13.5%); کلسترول LDL ناشتا، به ترتیب 0/34 (0%) در مقابل 1/25 (4%). و در هفته 24، کلسترول تام (روزه/غیر ناشتا)، 1/42 (2.4%) در مقابل 3/37 (8.1%). تری گلیسیرید ناشتا، 5/34 (14.7%) در مقابل 5/20 (25%). کلسترول LDL ناشتا، 0/22 (0%) در مقابل. به ترتیب 1/18 (5.6%). جدول 10 نسبت بیماران با تغییرات کلسترول تام (روزه/غیر ناشتا)، تری گلیسیرید ناشتا، کلسترول LDL ناشتا، و کلسترول HDL را از دو کارآزمایی کمکی کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به اختلال افسردگی اساسی نشان می دهد (متوسط ​​مواجهه 42 روز). جدول 10: تغییرات در پارامترهای لیپید خون از کارآزمایی‌های کمکی کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به اختلال افسردگی اساسی درمان بازوی n/N % کلسترول تام نرمال به بالا (<200 میلی‌گرم در دسی‌لیتر تا 240 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) تری‌پرازول 3/135 پلاسبو 2.2.2. نرمال تا زیاد (<150 میلی گرم در دسی لیتر تا 200 میلی گرم در دسی لیتر) آریپیپرازول 14/145 9.7 دارونما 6/147 4.1 کلسترول LDL ناشتا نرمال تا زیاد (<100 mg/dL تا ≥ 160 mg/dL) آریپیپرازول 0/54 0 دارونما 0/73 0 HDL کلسترول نرمال تا کم (≥ 40 میلی گرم در دسی لیتر تا <40 میلی گرم در دسی لیتر) آریپیپرازول 17/318 5.3 دارونما 10/286 دارونما 10/586 نسبت نوجوانان مبتلا به اسکیزوفرنی (13 تا 17 سال) و کودکان مبتلا به اختلال دوقطبی (10 تا 17 سال) با تغییرات کلسترول تام و کلسترول HDL (تلفیقی) را نشان می دهد. از دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما؛ قرار گرفتن در معرض متوسط ​​42 تا 43 روز) و تری گلیسیرید ناشتا (مجموعه از دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما؛ قرار گرفتن در معرض متوسط ​​42 تا 44 روز). جدول 11: تغییرات در پارامترهای چربی خون از کارآزمایی‌های تک‌درمانی کنترل‌شده با دارونما در بیماران اطفال و نوجوانان مبتلا به اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی درمان بازو n/N % کلسترول تام نرمال به بالا (<170 mg/dL تا ≥ 200/mg/dL تا 200/mg/dL . 0 تری گلیسیرید ناشتا طبیعی تا زیاد (<150 میلی گرم در دسی لیتر تا 200 میلی گرم در دسی لیتر) آریپیپرازول 7/187 3.7 دارونما 4/85 4.7 کلسترول HDL طبیعی به کم (≥ 40 میلی گرم در دسی لیتر تا <40 میلی گرم در دسی لیتر) آریپیپرازول 27/236 11.4 دارونما 22/109 20.2 در کارآزمایی های تک درمانی بر روی نوجوانان مبتلا به اسکیزوفرنی و بیماران کودکان مبتلا به اختلال دوقطبی، نسبت بیماران در 12 هفته با کل کل در هفته نوترال به 24 هفته افزایش یافته است. (ناشتا/غیر ناشتا)، تری گلیسیرید ناشتا، و کلسترول LDL ناشتا بین آریپیپرازول و بیماران تحت درمان با دارونما: در 12 هفته، کلسترول تام (روزه/غیر ناشتا)، 0/57 (0%) در مقابل 0/15 (0%). تری گلیسیرید ناشتا، 2/72 (2.8%) در مقابل 1/14 (7.1%)، به ترتیب. و در هفته 24، کلسترول تام (روزه/غیر ناشتا)، 0/36 (0%) در مقابل 0/12 (0%). تری گلیسیرید ناشتا، به ترتیب 1/47 (2.1%) در مقابل 1/10 (10%). جدول 12 نسبت بیماران با تغییرات کلسترول تام (ناشتا/غیر ناشتا) و تری گلیسیرید ناشتا (متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 56 روز) و کلسترول HDL (متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 55 تا 56 روز) را از دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران کودکان (6 تا 17 سال) مرتبط با اختلالات ریتیستی نشان می دهد. جدول 12: تغییرات در پارامترهای لیپید خون از کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در کودکان مبتلا به اختلال اوتیستیک بازوی درمان n/N % کلسترول تام نرمال به بالا (<170 میلی‌گرم در دسی‌لیتر تا 200 میلی‌گرم در دسی‌لیتر تا 200 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) (<150 mg/dL تا 200 mg/dL) آریپیپرازول 0/75 0 دارونما 0/30 0 HDL کلسترول نرمال تا کم (≥ 40 mg/dL تا <40 mg/dL) آریپیپرازول 9/107 8.4 دارونما 5/49 10.2 جدول 13 نسبت بیماران با تغییرات کلسترول تام (ناشتا/غیر ناشتا) و تری گلیسیرید ناشتا (متوسط قرار گرفتن در معرض 57 روز) و کلسترول HDL (متوسط قرار گرفتن در معرض 57 روز) را از دو بیمار سه گانه با دارونما در 6 سال تا 1 سال نشان می دهد. اختلال تورت جدول 13: تغییرات در پارامترهای لیپید خون از کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در کودکان مبتلا به اختلال تورت بازوی درمان n/N % کلسترول کل نرمال به بالا (<170 میلی‌گرم در دسی‌لیتر تا 200 میلی‌گرم در دسی‌لیتر تا 200 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) (<150 mg/dL تا 200 mg/dL) Aripiprazole 5/94 5.3 دارونما 2/55 3.6 HDL کلسترول نرمال تا کم (≥ 40 mg/dL تا <40 mg/dL) Aripiprazole 4/108 3.7 Placebo 2/67 3.0 افزایش وزن افزایش وزن با استفاده از آنتی سایکوتیک غیر معمول مشاهده شده است. کنترل بالینی وزن توصیه می شود. بزرگسالان در تجزیه و تحلیل 13 کارآزمایی تک درمانی کنترل شده با دارونما، عمدتاً از اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی تلفیقی، با قرار گرفتن در معرض متوسط ​​21 تا 25 روز، میانگین تغییر وزن بدن در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول + 0.3 کیلوگرم (N=1.673) (N=0.1-kg) در بیماران کنترل شده با 0.1 کیلوگرم بود. در هفته 24، میانگین تغییر وزن بدن از سطح پایه در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول 1.5- کیلوگرم (73 نفر) در مقایسه با 0.2- کیلوگرم (46 نفر) در بیماران تحت درمان با دارونما بود. در کارآزمایی‌هایی که آریپیپرازول را به داروهای ضد افسردگی اضافه کردند، بیماران ابتدا 8 هفته درمان ضد افسردگی و سپس 6 هفته آریپیپرازول کمکی یا دارونما علاوه بر درمان مداوم ضد افسردگی خود دریافت کردند. میانگین تغییر وزن بدن در بیماران دریافت کننده آریپیپرازول کمکی 1.7+ کیلوگرم (N=347) در مقایسه با 0.4+ کیلوگرم (N=330) در بیماران دریافت کننده دارونما کمکی بود. جدول 14 درصد بیماران بالغ با افزایش وزن ≥7 درصد وزن بدن را بر اساس نشانه نشان می دهد. جدول 14: درصد بیماران از کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال با افزایش وزن ≥7% افزایش وزن وزن بدن ≥ 7% وزن بدن نشانه درمان بازوی N بیماران n (%) اسکیزوفرنی* آریپیپرازول 852 69 (8.1) دارونما 12 (379) آریپیپرازول 719 16 (2.2) دارونما 598 16 (2.7) اختلال افسردگی اساسی (درمان کمکی) ‡ آریپیپرازول 347 18 (5.2) دارونما 330 2 (0.6) * مدت زمان 4 تا 6 هفته. † مدت زمان 3 هفته ‡ مدت 6 هفته بیماران اطفال و نوجوانان در تجزیه و تحلیل دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در نوجوانان مبتلا به اسکیزوفرنی (13 تا 17 سال) و کودکان مبتلا به اختلال دوقطبی (10 تا 17 سال) با قرار گرفتن در معرض متوسط 42 تا 43 روز، میانگین تغییر وزن بدن در بیمارانی که آریپیپرازول مصرف کرده بودند 1+ (1+N) در مقایسه با 1-1 کیلوگرم بود. +0.3 کیلوگرم (N=187) در بیماران تحت درمان با دارونما. در هفته 24، میانگین تغییر وزن بدن از سطح پایه در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول 5.8+ کیلوگرم (62=n) در مقایسه با 1.4+ کیلوگرم (13=n) در بیماران تحت درمان با دارونما بود. در دو کارآزمایی کوتاه مدت کنترل شده با دارونما در بیماران (6 تا 17 سال) با تحریک پذیری مرتبط با اختلال اوتیسم با قرار گرفتن در معرض متوسط ​​56 روز، میانگین تغییر وزن بدن در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول 1.6+ کیلوگرم (209=n) در مقایسه با 0.4+ کیلوگرم (98=n) در بیماران تحت درمان با دارونما بود. در دو کارآزمایی کوتاه مدت کنترل شده با دارونما در بیماران (6 تا 18 سال) مبتلا به اختلال تورت با قرار گرفتن در معرض متوسط ​​57 روز، میانگین تغییر وزن بدن در بیماران تحت درمان با آریپیپرازول 1.5+ کیلوگرم (105=n) در مقایسه با 0.4+ کیلوگرم (66=n) در بیماران تحت درمان با دارونما بود. جدول 15 درصد بیماران اطفال و نوجوانان با افزایش وزن ≥ 7 درصد وزن بدن را براساس اندیکاسیون نشان می دهد. جدول 15: درصد بیماران از کارآزمایی‌های مونوتراپی کنترل‌شده با دارونما در بیماران اطفال و نوجوانان با افزایش وزن ≥ 7% افزایش وزن بدن ≥ 7% وزن بدن نشانه درمان بازوی N بیماران n (%) اسکیزوفرنی و شیدایی دوقطبی ترکیبی * Aripiprazole 81235.81235. (1.6) تحریک پذیری مرتبط با اختلال اوتیسم † آریپیپرازول 209 55 (26.3) دارونما 98 7 (7.1) اختلال تورت ‡ آریپیپرازول 105 21 (20.0) دارونما 66 5 (7.6) * مدت 4 تا 6 هفته. † مدت زمان 8 هفته ‡ مدت 8 تا 10 هفته. در یک کارآزمایی با برچسب باز که بیماران را از دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در مورد نوجوانان مبتلا به اسکیزوفرنی (13 تا 17 سال) و کودکان مبتلا به اختلال دوقطبی (10 تا 17 سال) ثبت کرد، 73.2٪ از بیماران (238/325) 26 هفته درمان با آریپیپرازول را تکمیل کردند. پس از 26 هفته، 32.8٪ از بیماران ≥7٪ از وزن بدن خود را افزایش دادند که برای رشد طبیعی تنظیم نشده بود. برای تنظیم رشد طبیعی، امتیازهای z به دست آمد (اندازه گیری شده در انحرافات استاندارد [SD])، که برای رشد طبیعی بیماران کودکان و نوجوانان با مقایسه با استانداردهای جمعیتی همسان با سن و جنسیت عادی می شود. تغییر نمره z <0.5 SD از نظر بالینی قابل توجه نیست. پس از 26 هفته، میانگین تغییر در z-score 0.09 SD بود. در یک کارآزمایی با برچسب باز که بیماران را از دو کارآزمایی کوتاه مدت کنترل شده با دارونما، بیماران (6 تا 17 سال) با تحریک پذیری مرتبط با اختلال اوتیسم، و همچنین بیماران جدید، ثبت نام کرد، 60.3٪ (199/330) یک سال درمان با آریپیپرازول را تکمیل کردند. میانگین تغییر وزن z-score برای بیمارانی که بیش از 9 ماه از درمان دریافت کرده بودند 0.26 SDs بود. هنگام درمان بیماران اطفال برای هر نشانه ای، افزایش وزن باید تحت نظر گرفته شود و در مقابل میزان مورد انتظار برای رشد طبیعی ارزیابی شود.

5.8 هیپوتانسیون ارتواستاتیک آریپیپرازول ممکن است باعث افت فشار خون ارتواستاتیک شود، شاید به دلیل آنتاگونیسم گیرنده α1-آدرنرژیک. بروز حوادث مرتبط با هیپوتانسیون ارتواستاتیک از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال روی آریپیپرازول خوراکی (2467=n) شامل (بروز اریپیپرازول، بروز دارونما) افت فشار خون ارتواستاتیک (1٪، 0.3٪، 0.4٪، سرگیجه وضعیتی (0.5٪، 0.5٪، سرگیجه 0.5٪) بود. و از بیماران اطفال 6 تا 18 ساله (732=n) که آریپیپرازول خوراکی دریافت کردند شامل افت فشار خون ارتواستاتیک (0.5٪، 0٪)، سرگیجه وضعیتی (0.4٪، 0٪)، و سنکوپ (0.2٪، 0٪) [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بروز یک تغییر ارتواستاتیک قابل توجه در فشار خون (تعریف شده به عنوان کاهش فشار خون سیستولیک ≥20 میلی‌متر جیوه همراه با افزایش ضربان قلب ≥25 ضربان در دقیقه) برای آریپیپرازول تفاوت معنی‌داری با دارونما نداشت (بروز آریپیپرازول، بروز دارونما): در بیماران بزرگسال تحت درمان با آریپیپرازول خوراکی (4٪، 2٪) یا در کودکان تحت درمان با آریپیپرازول خوراکی در سنین 6 تا 18 سال (0.4٪، 1٪). آریپیپرازول باید با احتیاط در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی شناخته شده (سابقه انفارکتوس میوکارد یا بیماری ایسکمیک قلب، نارسایی قلبی یا ناهنجاری های هدایتی)، بیماری عروق مغزی، یا شرایطی که بیماران را مستعد ابتلا به افت فشار خون می کند (کم آبی، هیپوولمی و درمان با داروهای ضد فشار خون) استفاده شود (د7).

5.10 لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز در کارآزمایی‌های بالینی و/یا تجربه پس از بازاریابی، رویدادهای لکوپنی و نوتروپنی گزارش شده‌اند که به طور موقت با عوامل ضد روان پریشی از جمله آریپیپرازول مرتبط هستند. آگرانولوسیتوز نیز گزارش شده است. عوامل خطر احتمالی برای لکوپنی/نوتروپنی عبارتند از: تعداد کم گلبول های سفید خون (WBC)/ تعداد مطلق نوتروفیل ها (ANC) و سابقه لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو. در بیمارانی که سابقه کاهش قابل توجه بالینی WBC/ANC یا لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو دارند، در چند ماه اول درمان مرتباً شمارش کامل خون (CBC) انجام دهید. در چنین بیمارانی، قطع مصرف آریپیپرازول را در اولین نشانه کاهش قابل توجه بالینی WBC در غیاب سایر عوامل ایجاد کننده در نظر بگیرید. بیماران مبتلا به نوتروپنی بالینی قابل توجه را از نظر تب یا سایر علائم یا نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید و در صورت بروز چنین علائم یا نشانه هایی به سرعت درمان کنید. در بیماران مبتلا به نوتروپنی شدید (تعداد مطلق نوتروفیل کمتر از 1000/mm 3) مصرف آریپیپرازول را قطع کنید و شمارش WBC آنها را تا زمان بهبودی دنبال کنید.

5.11 تشنج/تشنج در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما، بیماران با سابقه تشنج، تشنج/تشنج را حذف کردند، در 0.1٪ (3/2467) از بیماران بزرگسال تشخیص داده نشده تحت درمان با آریپیپرازول خوراکی و در 0.1٪ (6 تا 7 سال بیمار) رخ داد (1/7 سال). مانند سایر داروهای ضد روان پریشی، آریپیپرازول باید در بیماران با سابقه تشنج یا شرایطی که آستانه تشنج را پایین می آورد، با احتیاط مصرف شود. شرایطی که آستانه تشنج را پایین می‌آورند ممکن است در جمعیت ۶۵ سال یا بالاتر شایع‌تر باشد.

5.12 بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی آریپیپرازول، مانند سایر داروهای ضد روان پریشی، ممکن است این پتانسیل را داشته باشد که قضاوت، تفکر، یا مهارت های حرکتی را مختل کند. برای مثال، در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما، خواب‌آلودگی (از جمله آرام‌بخشی) به شرح زیر گزارش شد (بروز اریپیپرازول، بروز دارونما): در بیماران بزرگسال (2467=n) تحت درمان با آریپیپرازول خوراکی (11%، 6%) و در بیماران کودکان 6 تا 17 ساله (n=611) (24%، 6%). در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما، خواب‌آلودگی (شامل آرام‌بخش) در 0.3٪ (8/2467) از بیماران بزرگسال و 3٪ (20/732) از بیماران کودکان (6 تا 18 سال) منجر به قطع مصرف آریپیپرازول خوراکی شد. علیرغم افزایش نسبتاً متوسط ​​بروز این رویدادها در مقایسه با دارونما، بیماران باید در مورد کار با ماشین آلات خطرناک، از جمله اتومبیل، هشدار داده شوند، تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با آریپیپرازول تأثیر نامطلوبی بر آنها ندارد.

5.13 تنظیم دمای بدن اختلال در توانایی بدن در کاهش دمای مرکزی بدن به عوامل ضد روان پریشی نسبت داده شده است. هنگام تجویز آریپیپرازول برای بیمارانی که شرایطی را تجربه می کنند که ممکن است منجر به افزایش دمای مرکزی بدن شود (مانند ورزش شدید، قرار گرفتن در معرض گرمای شدید، دریافت داروی همزمان با فعالیت آنتی کولینرژیک، یا در معرض کم آبی بدن) توصیه می شود (به عوارض جانبی مراجعه کنید).

5.14 خودکشی احتمال اقدام به خودکشی در بیماری های روان پریشی، اختلال دوقطبی و اختلال افسردگی اساسی ذاتی است و نظارت دقیق بر بیماران پرخطر باید همراه با دارو درمانی باشد. نسخه های آریپیپرازول باید برای کمترین مقدار و مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد [به واکنش های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید].

5.15 دیسفاژی اختلال حرکت و آسپیراسیون مری با مصرف داروهای ضد روان پریشی، از جمله آریپیپرازول، همراه بوده است. پنومونی آسپیراسیون یکی از علل شایع مرگ و میر در بیماران مسن، به ویژه آنهایی است که مبتلا به زوال عقل پیشرفته آلزایمر هستند. آریپیپرازول و سایر داروهای ضد روان پریشی باید با احتیاط در بیماران در معرض خطر پنومونی آسپیراسیون استفاده شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

Dosage adjustment due to drug interactions (7.1) : Factors Dosage Adjustments for Aripiprazole Known CYP2D6 Poor Metabolizers Administer half of usual dose Known CYP2D6 Poor Metabolizers and strong CYP3A4 inhibitors Administer a quarter of usual dose Strong CYP2D6 or CYP3A4 inhibitors Administer half of usual dose Strong CYP2D6 and CYP3A4 inhibitors Administer a quarter of usual dose Strong CYP3A4 inducers Double usual dose over 1 to 2 weeks 7.1 Drugs Having Clinically Important Interactions with Aripiprazole Table 25: Clinically Important Drug Interactions with Aripiprazole: Concomitant Drug Name or Drug Class Clinical Rationale Clinical Recommendation Strong CYP3A4 Inhibitors (e.g., itraconazole, clarithromycin) or strong CYP2D6 inhibitors (e.g., quinidine, fluoxetine, paroxetine) The concomitant use of aripiprazole with strong CYP3A4 or CYP2D6 inhibitors increased the exposure of aripiprazole compared to the use of aripiprazole alone [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. With concomitant use of aripiprazole with a strong CYP3A4 inhibitor or CYP2D6 inhibitor, reduce the aripiprazole dosage [see Dosage and Administration ( 2.7 )]. Strong CYP3A4 Inducers (e.g., carbamazepine, rifampin) The concomitant use of aripiprazole and carbamazepine decreased the exposure of aripiprazole compared to the use of aripiprazole alone [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . With concomitant use of aripiprazole with a strong CYP3A4 inducer, consider increasing the aripiprazole dosage [see Dosage and Administration ( 2.7 )]. Antihypertensive Drugs Due to its alpha adrenergic antagonism, aripiprazole has the potential to enhance the effect of certain antihypertensive agents. Monitor blood pressure and adjust dose accordingly [see Warnings and Precautions ( 5.8 )]. Benzodiazepines (e.g., lorazepam) The intensity of sedation was greater with the combination of oral aripiprazole and lorazepam as compared to that observed with aripiprazole alone. The orthostatic hypotension observed was greater with the combination as compared to that observed with lorazepam alone [see Warnings and Precautions ( 5.8 )]. Monitor sedation and blood pressure. Adjust dose accordingly.

7.2 Drugs Having No Clinically Important Interactions with Aripiprazole Based on pharmacokinetic studies, no dosage adjustment of aripiprazole is required when administered concomitantly with famotidine, valproate, lithium, lorazepam. In addition, no dosage adjustment is necessary for substrates of CYP2D6 (e.g., dextromethorphan, fluoxetine, paroxetine, or venlafaxine), CYP2C9 (e.g., warfarin), CYP2C19 (e.g., omeprazole, warfarin, escitalopram), or CYP3A4 (e.g., dextromethorphan) when coadministered with aripiprazole. Additionally, no dosage adjustment is necessary for valproate, lithium, lamotrigine, lorazepam, or sertraline when co-administered with aripiprazole [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

7.1 Drugs Having Clinically Important Interactions with Aripiprazole Table 25: Clinically Important Drug Interactions with Aripiprazole: Concomitant Drug Name or Drug Class Clinical Rationale Clinical Recommendation Strong CYP3A4 Inhibitors (e.g., itraconazole, clarithromycin) or strong CYP2D6 inhibitors (e.g., quinidine, fluoxetine, paroxetine) The concomitant use of aripiprazole with strong CYP3A4 or CYP2D6 inhibitors increased the exposure of aripiprazole compared to the use of aripiprazole alone [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. With concomitant use of aripiprazole with a strong CYP3A4 inhibitor or CYP2D6 inhibitor, reduce the aripiprazole dosage [see Dosage and Administration ( 2.7 )]. Strong CYP3A4 Inducers (e.g., carbamazepine, rifampin) The concomitant use of aripiprazole and carbamazepine decreased the exposure of aripiprazole compared to the use of aripiprazole alone [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . With concomitant use of aripiprazole with a strong CYP3A4 inducer, consider increasing the aripiprazole dosage [see Dosage and Administration ( 2.7 )]. Antihypertensive Drugs Due to its alpha adrenergic antagonism, aripiprazole has the potential to enhance the effect of certain antihypertensive agents. Monitor blood pressure and adjust dose accordingly [see Warnings and Precautions ( 5.8 )]. Benzodiazepines (e.g., lorazepam) The intensity of sedation was greater with the combination of oral aripiprazole and lorazepam as compared to that observed with aripiprazole alone. The orthostatic hypotension observed was greater with the combination as compared to that observed with lorazepam alone [see Warnings and Precautions ( 5.8 )]. Monitor sedation and blood pressure. Adjust dose accordingly.

7.2 Drugs Having No Clinically Important Interactions with Aripiprazole Based on pharmacokinetic studies, no dosage adjustment of aripiprazole is required when administered concomitantly with famotidine, valproate, lithium, lorazepam. In addition, no dosage adjustment is necessary for substrates of CYP2D6 (e.g., dextromethorphan, fluoxetine, paroxetine, or venlafaxine), CYP2C9 (e.g., warfarin), CYP2C19 (e.g., omeprazole, warfarin, escitalopram), or CYP3A4 (e.g., dextromethorphan) when coadministered with aripiprazole. Additionally, no dosage adjustment is necessary for valproate, lithium, lamotrigine, lorazepam, or sertraline when co-administered with aripiprazole [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The following adverse reactions are discussed in more detail in other sections of the labeling: Increased Mortality in Elderly Patients with Dementia-Related Psychosis [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.1) ] Cerebrovascular Adverse Events, Including Stroke [see Warnings and Precautions (5.2 )] Suicidal Thoughts and Behaviors in Children, Adolescents, and Young Adults [see Boxed Warning and Warnings Precautions (5.3)] Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] Tardive Dyskinesia [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] Metabolic Changes [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] Pathological Gambling and Other Compulsive Behaviors [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] Orthostatic Hypotension [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] Falls [see Warnings and Precautions ( 5.9 )] Leukopenia, Neutropenia, and Agranulocytosis [see Warnings and Precautions ( 5.10 )] Seizures/Convulsions [ see Warnings and Precautions ( 5.11 )] Potential for Cognitive and Motor Impairment [see Warnings and Precautions ( 5.12 )] Body Temperature Regulation [see Warnings and Precautions ( 5.13 )] Suicide [s ee Warnings and Precautions ( 5.14 )] Dysphagia [see Warnings and Precautions ( 5.15 )] The most common adverse reactions in adult patients in clinical trials (≥10%) were nausea, vomiting, constipation, headache, dizziness, akathisia, anxiety, insomnia, and restlessness. The most common adverse reactions in the pediatric clinical trials (≥10%) were somnolence, headache, vomiting, extrapyramidal disorder, fatigue, increased appetite, insomnia, nausea, nasopharyngitis, and weight increased. Aripiprazole has been evaluated for safety in 13,543 adult patients who participated in multiple-dose, clinical trials in schizophrenia, bipolar disorder, major depressive disorder, Dementia of the Alzheimer’s type, Parkinson’s disease, and alcoholism, and who had approximately 7,619 patient-years of exposure to oral aripiprazole. A total of 3,390 patients were treated with oral aripiprazole for at least 180 days and 1,933 patients treated with oral aripiprazole had at least 1 year of exposure. Aripiprazole has been evaluated for safety in 1,686 patients (6 to 18 years) who participated in multiple-dose, clinical trials in schizophrenia, bipolar mania, autistic disorder, or Tourette's disorder and who had approximately 1,342 patient-years of exposure to oral aripiprazole. A total of 959 pediatric patients were treated with oral aripiprazole for at least 180 days and 556 pediatric patients treated with oral aripiprazole had at least 1 year of exposure. The conditions and duration of treatment with aripiprazole (monotherapy and adjunctive therapy with antidepressants or mood stabilizers) included (in overlapping categories) double-blind, comparative and noncomparative open-label studies, inpatient and outpatient studies, fixed- and flexible-dose studies, and short- and longer-term exposure. Commonly observed adverse reactions (incidence ≥5% and at least twice that for placebo) were (6.1) :

• Adult patients with schizophrenia: akathisia
• Pediatric patients (13 to 17 years) with schizophrenia: extrapyramidal disorder, somnolence, and tremor
• Adult patients (monotherapy) with bipolar mania: akathisia, sedation, restlessness, tremor, and extrapyramidal disorder
• Adult patients (adjunctive therapy with lithium or valproate) with bipolar mania: akathisia, insomnia, and extrapyramidal disorder
• Pediatric patients (10 to 17 years) with bipolar mania: somnolence, extrapyramidal disorder, fatigue, nausea, akathisia, blurred vision, salivary hypersecretion, and dizziness
• Adult patients with major depressive disorder (adjunctive treatment to antidepressant therapy): akathisia, restlessness, insomnia, constipation, fatigue, and blurred vision
• Pediatric patients (6 to 17 years) with autistic disorder: sedation, fatigue, vomiting, somnolence, tremor, pyrexia, drooling, decreased appetite, salivary hypersecretion, extrapyramidal disorder, and lethargy
• Pediatric patients (6 to 18 years) with Tourette's disorder: sedation, somnolence, nausea, headache, nasopharyngitis, fatigue, increased appetite To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Apotex Corp. at 1- 800-706-5575 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch 6.1 Clinical Trials Experience Adult Patients with Schizophrenia The following findings are based on a pool of five placebo-controlled trials (four 4-week and one 6-week) in which oral aripiprazole was administered in doses ranging from 2 to 30 mg/day. Commonly Observed Adverse Reactions The only commonly observed adverse reaction associated with the use of aripiprazole in patients with schizophrenia (incidence of 5% or greater and aripiprazole incidence at least twice that for placebo) was akathisia (aripiprazole 8%; placebo 4%). Adult Patients with Bipolar Mania Monotherapy The following findings are based on a pool of 3-week, placebo-controlled, bipolar mania trials in which oral aripiprazole was administered at doses of 15 or 30 mg/day. Commonly Observed Adverse Reactions Commonly observed adverse reactions associated with the use of aripiprazole in patients with bipolar mania (incidence of 5% or greater and aripiprazole incidence at least twice that for placebo) are shown in Table 16. Table 16: Commonly Observed Adverse Reactions in Short-Term, Placebo-Controlled Trials of Adult Patients with Bipolar Mania Treated with Oral Aripiprazole Monotherapy Preferred Term Percentage of Patients Reporting Reaction Aripiprazole (n=917) Placebo (n=753) Akathisia 13 4 Sedation 8 3 Restlessness 6 3 Tremor 6 3 Extrapyramidal Disorder 5 2 Less Common Adverse Reactions in Adults Table 17 enumerates the pooled incidence, rounded to the nearest percent, of adverse reactions that occurred during acute therapy (up to 6 weeks in schizophrenia and up to 3 weeks in bipolar mania), including only those reactions that occurred in 2% or more of patients treated with aripiprazole (doses ≥2 mg/day) and for which the incidence in patients treated with aripiprazole was greater than the incidence in patients treated with placebo in the combined dataset. Table 17: Adverse Reactions in Short-Term, Placebo-Controlled Trials in Adult Patients Treated with Oral Aripiprazole System Organ Class Preferred Term Percentage of Patients Reporting Reaction * Aripiprazole (n=1,843) Placebo (n=1,166) Eye Disorders Blurred Vision 3 1 Gastrointestinal Disorders Nausea 15 11 Constipation 11 7 Vomiting 11 6 Dyspepsia 9 7 Dry Mouth 5 4 Toothache 4 3 Abdominal Discomfort 3 2 Stomach Discomfort 3 2 General Disorders and Administration Site Conditions Fatigue 6 4 Pain 3 2 Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders Musculoskeletal Stiffness 4 3 Pain in Extremity 4 2 Myalgia 2 1 Muscle Spasms 2 1 Nervous System Disorders Headache 27 23 Dizziness 10 7 Akathisia 10 4 Sedation 7 4 Extrapyramidal Disorder 5 3 Tremor 5 3 Somnolence 5 3 Psychiatric Disorders Agitation 19 17 Insomnia 18 13 Anxiety 17 13 Restlessness 5 3 Respiratory, Thoracic, and Mediastinal Disorders Pharyngolaryngeal Pain 3 2 Cough 3 2 * Adverse reactions reported by at least 2% of patients treated with oral aripiprazole, except adverse reactions which had an incidence equal to or less than placebo. An examination of population subgroups did not reveal any clear evidence of differential adverse reaction incidence on the basis of age, gender, or race. Adult Patients with Adjunctive Therapy with Bipolar Mania The following findings are based on a placebo-controlled trial of adult patients with bipolar disorder in which aripiprazole was administered at doses of 15 or 30 mg/day as adjunctive therapy with lithium or valproate. Adverse Reactions Associated with Discontinuation of Treatment In a study of patients who were already tolerating either lithium or valproate as monotherapy, discontinuation rates due to adverse reactions were 12% for patients treated with adjunctive aripiprazole compared to 6% for patients treated with adjunctive placebo. The most common adverse drug reactions associated with discontinuation in the adjunctive aripiprazole-treated compared to placebo-treated patients were akathisia (5% and 1%, respectively) and tremor (2% and 1%, respectively). Commonly Observed Adverse Reactions The commonly observed adverse reactions associated with adjunctive aripiprazole and lithium or valproate in patients with bipolar mania (incidence of 5% or greater and incidence at least twice that for adjunctive placebo) were: akathisia, insomnia, and extrapyramidal disorder. Less Common Adverse Reactions in Adult Patients with Adjunctive Therapy in Bipolar Mania Table 18 enumerates the incidence, rounded to the nearest percent, of adverse reactions that occurred during acute treatment (up to 6 weeks), including only those reactions that occurred in 2% or more of patients treated with adjunctive aripiprazole (doses of 15 or 30 mg/day) and lithium or valproate and for which the incidence in patients treated with this combination was greater than the incidence in patients treated with placebo plus lithium or valproate. Table 18: Adverse Reactions in a Short-Term, Placebo-Controlled Trial of Adjunctive Therapy in Patients with Bipolar Disorder System Organ Class Preferred Term Percentage of Patients Reporting Reaction * Aripiprazole + Li or Val † (n=253) Placebo + Li or Val † (n=130) Gastrointestinal Disorders Nausea 8 5 Vomiting 4 0 Salivary Hypersecretion 4 2 Dry Mouth 2 1 Infections and Infestations Nasopharyngitis 3 2 Investigations Weight Increased 2 1 Nervous System Disorders Akathisia 19 5 Tremor 9 6 Extrapyramidal Disorder 5 1 Dizziness 4 1 Sedation 4 2 Psychiatric Disorders Insomnia 8 4 Anxiety 4 1 Restlessness 2 1 * Adverse reactions reported by at least 2% of patients treated with oral aripiprazole, except adverse reactions which had an incidence equal to or less than placebo. † Lithium or Valproate Pediatric Patients (13 to 17 years) with Schizophrenia The following findings are based on one 6-week, placebo-controlled trial in which oral aripiprazole was administered in doses ranging from 2 to 30 mg/day. Adverse Reactions Associated with Discontinuation of Treatment The incidence of discontinuation due to adverse reactions between aripiprazole-treated and placebo-treated pediatric patients (13 to 17 years) was 5% and 2%, respectively. Commonly Observed Adverse Reactions Commonly observed adverse reactions associated with the use of aripiprazole in adolescent patients with schizophrenia (incidence of 5% or greater and aripiprazole incidence at least twice that for placebo) were extrapyramidal disorder, somnolence, and tremor. Pediatric Patients (10 to 17 years) with Bipolar Mania The following findings are based on one 4-week, placebo-controlled trial in which oral aripiprazole was administered in doses of 10 or 30 mg/day. Adverse Reactions Associated with Discontinuation of Treatment The incidence of discontinuation due to adverse reactions between aripiprazole-treated and placebo-treated pediatric patients (10 to 17 years) was 7% and 2%, respectively. Commonly Observed Adverse Reactions Commonly observed adverse reactions associated with the use of aripiprazole in pediatric patients with bipolar mania (incidence of 5% or greater and aripiprazole incidence at least twice that for placebo) are shown in Table 19. Table 19: Commonly Observed Adverse Reactions in Short-Term, Placebo-Controlled Trials of Pediatric Patients (10 to 17 years) with Bipolar Mania Treated with Oral Aripiprazole Preferred Term Percentage of Patients Reporting Reaction Aripiprazole (n=197) Placebo (n=97) Somnolence 23 3 Extrapyramidal Disorder 20 3 Fatigue 11 4 Nausea 11 4 Akathisia 10 2 Blurred Vision 8 0 Salivary Hypersecretion 6 0 Dizziness 5 1 Pediatric Patients (6 to 17 years) with Autistic Disorder The following findings are based on two 8-week, placebo-controlled trials in which oral aripiprazole was administered in doses of 2 to 15 mg/day. Adverse Reactions Associated with Discontinuation of Treatment The incidence of discontinuation due to adverse reactions between aripiprazole-treated and placebo-treated pediatric patients (6 to 17 years) was 10% and 8%, respectively. Commonly Observed Adverse Reactions Commonly observed adverse reactions associated with the use of aripiprazole in pediatric patients with autistic disorder (incidence of 5% or greater and aripiprazole incidence at least twice that for placebo) are shown in Table 20. Table 20: Commonly Observed Adverse Reactions in Short-Term, Placebo-Controlled Trials of Pediatric Patients (6 to 17 years) with Autistic Disorder Treated With Oral Aripiprazole Preferred Term Percentage of Patients Reporting Reaction Aripiprazole (n=212) Placebo (n=101) Sedation 21 4 Fatigue 17 2 Vomiting 14 7 Somnolence 10 4 Tremor 10 0 Pyrexia 9 1 Drooling 9 0 Decreased Appetite 7 2 Salivary Hypersecretion 6 1 Extrapyramidal Disorder 6 0 Lethargy 5 0 Pediatric Patients (6 to 18 years) with Tourette's Disorder The following findings are based on one 8-week and one 10-week, placebo-controlled trials in which oral aripiprazole was administered in doses of 2 to 20 mg/day. Adverse Reactions Associated with Discontinuation of Treatment The incidence of discontinuation due to adverse reactions between aripiprazole-treated and placebo-treated pediatric patients (6 to 18 years) was 7% and 1%, respectively. Commonly Observed Adverse Reactions Commonly observed adverse reactions associated with the use of aripiprazole in pediatric patients with Tourette's disorder (incidence of 5% or greater and aripiprazole incidence at least twice that for placebo) are shown in Table 21. Table 21: Commonly Observed Adverse Reactions in Short-Term, Placebo-Controlled Trials of Pediatric Patients (6 to 18 years) with Tourette's Disorder Treated with Oral Aripiprazole Preferred Term Percentage of Patients Reporting Reaction Aripiprazole (n=121) Placebo (n=72) Sedation 13 6 Somnolence 13 1 Nausea 11 4 Headache 10 3 Nasopharyngitis 9 0 Fatigue 8 0 Increased Appetite 7 1 Less Common Adverse Reactions in Pediatric Patients (6 to 18 years) with Schizophrenia, Bipolar Mania, Autistic Disorder, or Tourette's Disorder Table 22 enumerates the pooled incidence, rounded to the nearest percent, of adverse reactions that occurred during acute therapy (up to 6 weeks in schizophrenia, up to 4 weeks in bipolar mania, up to 8 weeks in autistic disorder, and up to 10 weeks in Tourette's disorder), including only those reactions that occurred in 2% or more of pediatric patients treated with aripiprazole (doses ≥2 mg/day) and for which the incidence in patients treated with aripiprazole was greater than the incidence in patients treated with placebo. Table 22: Adverse Reactions in Short-Term, Placebo-Controlled Trials of Pediatric Patients (6 to 18 years) Treated with Oral Aripiprazole System Organ Class P referred Term Percentage of Patients Reporting Reaction* Aripiprazole (n=732) Placebo (n=370) Eye Disorders Blurred Vision 3 0 Gastrointestinal Disorders Abdominal Discomfort 2 1 Vomiting 8 7 Nausea 8 4 Diarrhea 4 3 Salivary Hypersecretion 4 1 Abdominal Pain Upper 3 2 Constipation 2 2 General Disorders and Administration Site Conditions Fatigue 10 2 Pyrexia 4 1 Irritability 2 1 Asthenia 2 1 Infections and Infestations Nasopharyngitis 6 3 Investigations Weight Increased 3 1 Metabolism and Nutrition Disorders Increased Appetite 7 3 Decreased Appetite 5 4 Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders Musculoskeletal Stiffness 2 1 Muscle Rigidity 2 1 Nervous System Disorders Somnolence 16 4 Headache 12 10 Sedation 9 2 Tremor 9 1 Extrapyramidal Disorder 6 1 Akathisia 6 4 Drooling 3 0 Lethargy 3 0 Dizziness 3 2 Dystonia 2 1 Respiratory, Thoracic, and Mediastinal Disorders Epistaxis 2 1 Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Rash 2 1 * Adverse reactions reported by at least 2% of pediatric patients treated with oral aripiprazole, except adverse reactions which had an incidence equal to or less than placebo. Adult Patients Receiving Aripiprazole as Adjunctive Treatment of Major Depressive Disorder The following findings are based on a pool of two placebo-controlled trials of patients with major depressive disorder in which aripiprazole was administered at doses of 2 mg to 20 mg as adjunctive treatment to continued antidepressant therapy. Adverse Reactions Associated with Discontinuation of Treatment The incidence of discontinuation due to adverse reactions was 6% for adjunctive aripiprazole-treated patients and 2% for adjunctive placebo-treated patients. Commonly Observed Adverse Reactions The commonly observed adverse reactions associated with the use of adjunctive aripiprazole in patients with major depressive disorder (incidence of 5% or greater and aripiprazole incidence at least twice that for placebo) were: akathisia, restlessness, insomnia, constipation, fatigue, and blurred vision. Less Common Adverse Reactions in Adult Patients with Major Depressive Disorder Table 23 enumerates the pooled incidence, rounded to the nearest percent, of adverse reactions that occurred during acute therapy (up to 6 weeks), including only those adverse reactions that occurred in 2% or more of patients treated with adjunctive aripiprazole (doses ≥2 mg/day) and for which the incidence in patients treated with adjunctive aripiprazole was greater than the incidence in patients treated with adjunctive placebo in the combined dataset. Table 23: Adverse Reactions in Short-Term, Placebo-Controlled Adjunctive Trials in Patients with Major Depressive Disorder System Organ Class P referred Term Percentage of Patients Reporting Reaction * Aripiprazole + ADT † (n=371) Placebo + ADT † (n=366) Eye Disorders Blurred Vision 6 1 Gastrointestinal Disorders Constipation 5 2 General Disorders and Administration Site Conditions Fatigue 8 4 Feeling Jittery 3 1 Infections and Infestations Upper Respiratory Tract Infection 6 4 Investigations Weight Increased 3 2 Metabolism and Nutrition Disorders Increased Appetite 3 2 Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders Arthralgia 4 3 Myalgia 3 1 Nervous System Disorders Akathisia 25 4 Somnolence 6 4 Tremor 5 4 Sedation 4 2 Dizziness 4 2 Disturbance in Attention 3 1 Extrapyramidal Disorder 2 0 Psychiatric Disorders Restlessness 12 2 Insomnia 8 2 * Adverse reactions reported by at least 2% of patients treated with adjunctive aripiprazole, except adverse reactions which had an incidence equal to or less than placebo. † Antidepressant Therapy Dose-Related Adverse Reactions Schizophrenia Dose response relationships for the incidence of treatment-emergent adverse events were evaluated from four trials in adult patients with schizophrenia comparing various fixed doses (2, 5, 10, 15, 20, and 30 mg/day) of oral aripiprazole to placebo. This analysis, stratified by study, indicated that the only adverse reaction to have a possible dose response relationship, and then most prominent only with 30 mg, was somnolence [including sedation]; (incidences were placebo, 7.1%; 10 mg, 8.5%; 15 mg, 8.7%; 20 mg, 7.5%; 30 mg, 12.6%). In the study of pediatric patients (13 to 17 years of age) with schizophrenia, three common adverse reactions appeared to have a possible dose response relationship: extrapyramidal disorder (incidences were placebo, 5%; 10 mg, 13%; 30 mg, 21.6%); somnolence (incidences were placebo, 6%; 10 mg, 11%; 30 mg, 21.6%); and tremor (incidences were placebo, 2%; 10 mg, 2%; 30 mg, 11.8%). Bipolar Mania In the study of pediatric patients (10 to 17 years of age) with bipolar mania, four common adverse reactions had a possible dose response relationship at 4 weeks; extrapyramidal disorder (incidences were placebo, 3.1%; 10 mg, 12.2%; 30 mg, 27.3%); somnolence (incidences were placebo, 3.1%; 10 mg, 19.4%; 30 mg, 26.3%); akathisia (incidences were placebo, 2.1%; 10 mg, 8.2%; 30 mg, 11.1%); and salivary hypersecretion (incidences were placebo, 0%; 10 mg, 3.1%; 30 mg, 8.1%). Autistic Disorder In a study of pediatric patients (6 to 17 years of age) with autistic disorder, one common adverse reaction had a possible dose response relationship: fatigue (incidences were placebo, 0%; 5 mg, 3.8%; 10 mg, 22%; 15 mg, 18.5%). Tourette's Disorder In a study of pediatric patients (7 to 17 years of age) with Tourette's disorder, no common adverse reaction(s) had a dose response relationship. Extrapyramidal Symptoms Schizophrenia In short-term, placebo-controlled trials in schizophrenia in adults, the incidence of reported EPS-related events, excluding events related to akathisia, for aripiprazole-treated patients was 13% vs. 12% for placebo; and the incidence of akathisia-related events for aripiprazole-treated patients was 8% vs. 4% for placebo. In the short-term, placebo-controlled trial of schizophrenia in pediatric patients (13 to 17 years), the incidence of reported EPS-related events, excluding events related to akathisia, for aripiprazole-treated patients was 25% vs. 7% for placebo; and the incidence of akathisia-related events for aripiprazole-treated patients was 9% vs. 6% for placebo. Objectively collected data from those trials was collected on the Simpson Angus Rating Scale (for EPS), the Barnes Akathisia Scale (for akathisia), and the Assessments of Involuntary Movement Scales (for dyskinesias). In the adult schizophrenia trials, the objectively collected data did not show a difference between aripiprazole and placebo, with the exception of the Barnes Akathisia Scale (aripiprazole, 0.08; placebo, −0.05). In the pediatric (13 to 17 years) schizophrenia trial, the objectively collected data did not show a difference between aripiprazole and placebo, with the exception of the Simpson Angus Rating Scale (aripiprazole, 0.24; placebo, −0.29). Similarly, in a long-term (26-week), placebo-controlled trial of schizophrenia in adults, objectively collected data on the Simpson Angus Rating Scale (for EPS), the Barnes Akathisia Scale (for akathisia), and the Assessments of Involuntary Movement Scales (for dyskinesias) did not show a difference between aripiprazole and placebo. Bipolar Mania In the short-term, placebo-controlled trials in bipolar mania in adults, the incidence of reported EPS-related events, excluding events related to akathisia, for monotherapy aripiprazole-treated patients was 16% vs. 8% for placebo and the incidence of akathisia-related events for monotherapy aripiprazole-treated patients was 13% vs. 4% for placebo. In the 6-week, placebo-controlled trial in bipolar mania for adjunctive therapy with lithium or valproate, the incidence of reported EPS-related events, excluding events related to akathisia for adjunctive aripiprazole-treated patients was 15% vs. 8% for adjunctive placebo and the incidence of akathisia-related events for adjunctive aripiprazole-treated patients was 19% vs. 5% for adjunctive placebo. In the short-term, placebo-controlled trial in bipolar mania in pediatric (10 to 17 years) patients, the incidence of reported EPS-related events, excluding events related to akathisia, for aripiprazole-treated patients was 26% vs. 5% for placebo and the incidence of akathisia-related events for aripiprazole-treated patients was 10% vs. 2% for placebo. In the adult bipolar mania trials with monotherapy aripiprazole, the Simpson Angus Rating Scale and the Barnes Akathisia Scale showed a significant difference between aripiprazole and placebo (aripiprazole, 0.50; placebo, −0.01 and aripiprazole, 0.21; placebo, −0.05). Changes in the Assessments of Involuntary Movement Scales were similar for the aripiprazole and placebo groups. In the bipolar mania trials with aripiprazole as adjunctive therapy with either lithium or valproate, the Simpson Angus Rating Scale and the Barnes Akathisia Scale showed a significant difference between adjunctive aripiprazole and adjunctive placebo (aripiprazole, 0.73; placebo, 0.07 and aripiprazole, 0.30; placebo, 0.11). Changes in the Assessments of Involuntary Movement Scales were similar for adjunctive aripiprazole and adjunctive placebo. In the pediatric (10 to 17 years), short-term, bipolar mania trial, the Simpson Angus Rating Scale showed a significant difference between aripiprazole and placebo (aripiprazole, 0.90; placebo, –0.05). Changes in the Barnes Akathisia Scale and the Assessments of Involuntary Movement Scales were similar for the aripiprazole and placebo groups. Major Depressive Disorder In the short-term, placebo-controlled trials in major depressive disorder, the incidence of reported EPS-related events, excluding events related to akathisia, for adjunctive aripiprazole-treated patients was 8% vs. 5% for adjunctive placebo-treated patients; and the incidence of akathisia-related events for adjunctive aripiprazole-treated patients was 25% vs. 4% for adjunctive placebo-treated patients. In the major depressive disorder trials, the Simpson Angus Rating Scale and the Barnes Akathisia Scale showed a significant difference between adjunctive aripiprazole and adjunctive placebo (aripiprazole, 0.31; placebo, 0.03 and aripiprazole, 0.22; placebo, 0.02). Changes in the Assessments of Involuntary Movement Scales were similar for the adjunctive aripiprazole and adjunctive placebo groups. Autistic Disorder In the short-term, placebo-controlled trials in autistic disorder in pediatric patients (6 to 17 years), the incidence of reported EPS-related events, excluding events related to akathisia, for aripiprazole-treated patients was 18% vs. 2% for placebo and the incidence of akathisia-related events for aripiprazole-treated patients was 3% vs. 9% for placebo. In the pediatric (6 to 17 years) short-term autistic disorder trials, the Simpson Angus Rating Scale showed a significant difference between aripiprazole and placebo (aripiprazole, 0.1; placebo, −0.4). Changes in the Barnes Akathisia Scale and the Assessments of Involuntary Movement Scales were similar for the aripiprazole and placebo groups. Tourette's Disorder In the short-term, placebo-controlled trials in Tourette's disorder in pediatric patients (6 to 18 years), the incidence of reported EPS-related events, excluding events related to akathisia, for aripiprazole-treated patients was 7% vs. 6% for placebo and the incidence of akathisia-related events for aripiprazole-treated patients was 4% vs. 6% for placebo. In the pediatric (6 to 18 years) short-term Tourette's disorder trials, changes in the Simpson Angus Rating Scale, Barnes Akathisia Scale and Assessments of Involuntary Movement Scale were not clinically meaningfully different for aripiprazole and placebo. Dystonia Symptoms of dystonia, prolonged abnormal contractions of muscle groups, may occur in susceptible individuals during the first few days of treatment. Dystonic symptoms include: spasm of the neck muscles, sometimes progressing to tightness of the throat, swallowing difficulty, difficulty breathing, and/or protrusion of the tongue. While these symptoms can occur at low doses, they occur more frequently and with greater severity with high potency and at higher doses of first generation antipsychotic drugs. An elevated risk of acute dystonia is observed in males and younger age groups. Additional Findings Observed in Clinical Trials Adverse Reactions in Long-Term, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials The adverse reactions reported in a 26-week, double-blind trial comparing oral aripiprazole and placebo in patients with schizophrenia were generally consistent with those reported in the short-term, placebo-controlled trials, except for a higher incidence of tremor [8% (12/153) for aripiprazole vs. 2% (3/153) for placebo]. In this study, the majority of the cases of tremor were of mild intensity (8/12 mild and 4/12 moderate), occurred early in therapy (9/12 ≤ 49 days), and were of limited duration (7/12 ≤ 10 days). Tremor infrequently led to discontinuation (<1%) of aripiprazole. In addition, in a long-term (52 week), active-controlled study, the incidence of tremor was 5% (40/859) for aripiprazole. A similar profile was observed in a long-term monotherapy study and a long-term adjunctive study with lithium and valproate in bipolar disorder. Other Adverse Reactions Observed During the Premarketing Evaluation of Aripiprazole The following listing does not include reactions: 1) already listed in previous tables or elsewhere in labeling, 2) for which a drug cause was remote, 3) which were so general as to be uninformative, 4) which were not considered to have significant clinical implications, or 5) which occurred at a rate equal to or less than placebo. Reactions are categorized by body system according to the following definitions: frequent adverse reactions are those occurring in at least 1/100 patients; infrequent adverse reactions are those occurring in 1/100 to 1/1,000 patients; rare reactions are those occurring in fewer than 1/1,000 patients: Adults - Oral Administration Blood and Lymphatic System Disorders: rare - thrombocytopenia Cardiac Disorders: infrequent - bradycardia, palpitations, rare - atrial flutter, cardio-respiratory arrest, atrioventricular block, atrial fibrillation, angina pectoris, myocardial ischemia, myocardial infarction, cardiopulmonary failure Eye Disorders: infrequent - photophobia; rare - diplopia Gastrointestinal Disorders: infrequent - gastroesophageal reflux disease General Disorders and Administration Site Conditions: frequent - asthenia; infrequent - peripheral edema, chest pain; rare - face edema Hepatobiliary Disorders: rare - hepatitis, jaundice Immune System Disorders: rare - hypersensitivity Injury, Poisoning, and Procedural Complications: infrequent - fall; rare - heat stroke Investigations: frequent - blood prolactin decreased, weight decreased, infrequent - hepatic …

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post-approval use of aripiprazole. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to establish a causal relationship to drug exposure: occurrences of allergic reaction (anaphylactic reaction, angioedema, laryngospasm, pruritus/urticaria, or oropharyngeal spasm), pathological gambling, hiccups, blood glucose fluctuation, oculogyric crisis, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) and fecal incontinence.

MedDRA terminology has been used to classify the adverse reactions.

10.1 Human Experience In clinical trials and in postmarketing experience, adverse reactions of deliberate or accidental overdosage with oral aripiprazole have been reported worldwide. These include overdoses with oral aripiprazole alone and in combination with other substances. No fatality was reported with aripiprazole alone. The largest known dose with a known outcome involved acute ingestion of 1260 mg of oral aripiprazole (42 times the maximum recommended daily dose) by a patient who fully recovered. Deliberate or accidental overdosage was also reported in children (age 12 and younger) involving oral aripiprazole ingestions up to 195 mg with no fatalities. Common adverse reactions (reported in at least 5% of all overdose cases) reported with oral aripiprazole overdosage (alone or in combination with other substances) include vomiting, somnolence, and tremor. Other clinically important signs and symptoms observed in one or more patients with aripiprazole overdoses (alone or with other substances) include acidosis, aggression, aspartate aminotransferase increased, atrial fibrillation, bradycardia, coma, confusional state, convulsion, blood creatine phosphokinase increased, depressed level of consciousness, hypertension, hypokalemia, hypotension, lethargy, loss of consciousness, QRS complex prolonged, QT prolonged, pneumonia aspiration, respiratory arrest, status epilepticus, and tachycardia.

10.2 Management of Overdosage No specific information is available on the treatment of overdose with aripiprazole. An electrocardiogram should be obtained in case of overdosage and if QT interval prolongation is present, cardiac monitoring should be instituted. Otherwise, management of overdose should concentrate on supportive therapy, maintaining an adequate airway, oxygenation and ventilation, and management of symptoms. Close medical supervision and monitoring should continue until the patient recovers. Charcoal: In the event of an overdose of aripiprazole, an early charcoal administration may be useful in partially preventing the absorption of aripiprazole. Administration of 50 g of activated charcoal, one hour after a single 15 mg oral dose of aripiprazole, decreased the mean AUC and C max of aripiprazole by 50%. Hemodialysis: Although there is no information on the effect of hemodialysis in treating an overdose with aripiprazole, hemodialysis is unlikely to be useful in overdose management since aripiprazole is highly bound to plasma proteins.

10.1 Human Experience In clinical trials and in postmarketing experience, adverse reactions of deliberate or accidental overdosage with oral aripiprazole have been reported worldwide. These include overdoses with oral aripiprazole alone and in combination with other substances. No fatality was reported with aripiprazole alone. The largest known dose with a known outcome involved acute ingestion of 1260 mg of oral aripiprazole (42 times the maximum recommended daily dose) by a patient who fully recovered. Deliberate or accidental overdosage was also reported in children (age 12 and younger) involving oral aripiprazole ingestions up to 195 mg with no fatalities. Common adverse reactions (reported in at least 5% of all overdose cases) reported with oral aripiprazole overdosage (alone or in combination with other substances) include vomiting, somnolence, and tremor. Other clinically important signs and symptoms observed in one or more patients with aripiprazole overdoses (alone or with other substances) include acidosis, aggression, aspartate aminotransferase increased, atrial fibrillation, bradycardia, coma, confusional state, convulsion, blood creatine phosphokinase increased, depressed level of consciousness, hypertension, hypokalemia, hypotension, lethargy, loss of consciousness, QRS complex prolonged, QT prolonged, pneumonia aspiration, respiratory arrest, status epilepticus, and tachycardia.

10.2 Management of Overdosage No specific information is available on the treatment of overdose with aripiprazole. An electrocardiogram should be obtained in case of overdosage and if QT interval prolongation is present, cardiac monitoring should be instituted. Otherwise, management of overdose should concentrate on supportive therapy, maintaining an adequate airway, oxygenation and ventilation, and management of symptoms. Close medical supervision and monitoring should continue until the patient recovers. Charcoal: In the event of an overdose of aripiprazole, an early charcoal administration may be useful in partially preventing the absorption of aripiprazole. Administration of 50 g of activated charcoal, one hour after a single 15 mg oral dose of aripiprazole, decreased the mean AUC and C max of aripiprazole by 50%. Hemodialysis: Although there is no information on the effect of hemodialysis in treating an overdose with aripiprazole, hemodialysis is unlikely to be useful in overdose management since aripiprazole is highly bound to plasma proteins.

Pregnancy: May cause extrapyramidal and/or withdrawal symptoms in neonates with third trimester exposure (8.1) Lactation: Monitor the breastfed infant for dehydration and lack of appropriate weight gain ( 8.2 ).

8.1 Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to atypical antipsychotics, including aripiprazole, during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by contacting the National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics at 1-866-961-2388 or visit http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/. Risk Summary Neonates exposed to antipsychotic drugs, including aripiprazole, during the third trimester of pregnancy are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms following delivery ( see Clinical Considerations ). Overall available data from published epidemiologic studies of pregnant women exposed to aripiprazole have not established a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes ( see Data ). There are risks to the mother associated with untreated schizophrenia, bipolar I disorder, or major depressive disorder, and with exposure to antipsychotics, including aripiprazole oral solution, during pregnancy ( see Clinical Considerations). Aripiprazole exposure during pregnancy can have variable effects on milk supply in the post-partum period. [see Use in Specific Populations ( 8.2 )]. In animal reproduction studies, oral and intravenous aripiprazole administration during organogenesis in rats and/or rabbits at doses 10 and 19 times, respectively, the maximum recommended human dose (MRHD) of 30 mg/day based on mg/m 2 body surface area, produced fetal death, decreased fetal weight, undescended testicles, delayed skeletal ossification, skeletal abnormalities, and diaphragmatic hernia. Oral and intravenous aripiprazole administration during the pre- and post-natal period in rats at doses 10 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area, produced prolonged gestation, stillbirths, decreased pup weight, and decreased pup survival (see Data). The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations D isease-associated maternal and/or embryo/fetal risk There is a risk to the mother from untreated schizophrenia or bipolar I disorder, including increased risk of relapse, hospitalization, and suicide. Schizophrenia and bipolar I disorder are associated with increased adverse perinatal outcomes, including preterm birth. It is not known if this is a direct result of the illness or other comorbid factors. A prospective, longitudinal study followed 201 pregnant women with a history of major depressive disorder who were euthymic and taking antidepressants at the beginning of pregnancy. The women who discontinued antidepressants during pregnancy were more likely to experience a relapse of major depression than women who continued antidepressants. Consider the risk of untreated depression when discontinuing or changing treatment with antidepressant medication during pregnancy and postpartum. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Extrapyramidal and/or withdrawal symptoms, including agitation, hypertonia, hypotonia, tremor, somnolence, respiratory distress, and feeding disorder have been reported in neonates who were exposed to antipsychotic drugs (including aripiprazole) during the third trimester of pregnancy. These symptoms have varied in severity. Monitor neonates for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms, and manage symptoms appropriately. Some neonates recovered within hours or days without specific treatment; others required prolonged hospitalization. Data Human Data Published data from observational studies, birth registries, and case reports on the use of atypical antipsychotics during pregnancy do not report a clear association with antipsychotics and major birth defects. A retrospective study from a Medicaid database of 9,258 women exposed to antipsychotics during pregnancy did not indicate an overall increased risk for major birth defects. Animal Data In animal studies, aripiprazole demonstrated developmental toxicity, including possible teratogenic effects in rats and rabbits. In pregnant rats treated orally with aripiprazole during organogenesis at doses of 3, 10, and 30 mg/kg/day, which are approximately 1, 3 and 10 times the MRHD of 30 mg/day based on mg/m 2 body surface area, a slight prolongation of gestation and delay in fetal development, as evidenced by decreased fetal weight and undescended testes, were observed at 10 times the MRHD. Delayed skeletal ossification was observed at 3 and 10 times the MRHD. Delivered offspring had increased incidences of hepatodiaphragmatic nodules and diaphragmatic hernia were observed at 10 times the MRHD (the other dose groups were not examined for these findings). Postnatally, delayed vaginal opening was seen at 3 and 10 times the MRHD. Impaired reproductive performance (decreased fertility rate, corpora lutea, implants, live fetuses, and increased post-implantation loss, likely mediated through effects on female offspring) were observed at 10 times the MRHD; however, there was no evidence to suggest that these developmental effects were secondary to maternal toxicity. In pregnant rats injected intravenously with aripiprazole during organogenesis at doses of 3, 9, and 27 mg/kg/day, which are 1, 3, and 9 times the MRHD of 30 mg/day based on mg/m 2 body surface area, decreased fetal weight and delayed skeletal ossification were observed at 9 times the MRHD; this dose also caused maternal toxicity. In pregnant rabbits treated orally with aripiprazole during organogenesis at doses of 10, 30, and 100 mg/kg/day which are 6, 19, and 65 times the MRHD of 30 mg/day based on mg/m 2 body surface area, decreased maternal food consumption, and increased abortions as well as increased fetal mortality were observed at 65 times the MRHD. Decreased fetal weight and increased incidence of fused sternebrae were observed at 19 and 65 times the MRHD. In pregnant rabbits injected intravenously with aripiprazole during organogenesis at doses of 3, 10, and 30 mg/kg/day, which are 2, 6, and 19 times the MRHD of 30 mg/day based on mg/m 2 body surface area, decreased fetal weight, increased fetal abnormalities (primarily skeletal), and decreased fetal skeletal ossification were observed at 19 times the MRHD; this dose also caused maternal toxicity. The fetal no-effect dose was 10 mg/kg/day, which is 6 times the MRHD. In rats treated orally with aripiprazole peri- and post-natally from gestation day 17 through postpartum day 21 at doses of 3, 10, and 30 mg/kg/day which are 1, 3, and 10 times the MRHD of 30 mg/day based on mg/m 2 body surface area slight maternal toxicity and slightly prolonged gestation were observed at 10 times the MRHD. An increase in stillbirths and, decreases in pup weight (persisting into adulthood) and survival were also seen at this dose. In rats injected intravenously with aripiprazole from gestation day 6 through lactation day 20 at doses of 3, 8, and 20 mg/kg/day, which are 1, 3, and 6 times the MRHD of 30 mg/day based on mg/m 2 body surface area, increased stillbirths were observed at 3 and 6 times the MRHD; and decreases in early postnatal pup weight and survival were observed at 6 times the MRHD; these doses also caused some maternal toxicity. There were no effects on postnatal behavioral and reproductive development.

8.2 Lactation Risk Summary Aripiprazole is present in human breast milk. Based on published case reports and pharmacovigilance reports, aripiprazole exposure during pregnancy and/or the postpartum period can lead to variable effects on milk supply in the post-partum period, including clinically relevant decreases in milk supply which may be reversible with discontinuation of the drug. There are also reports of aripiprazole exposure during pregnancy and no maternal milk supply in the post-partum period. Effects on milk supply are likely mediated through decreases in prolactin levels, which have been observed [see Adverse Reactions ( 6.2 )]. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for aripiprazole oral solution, and any potential adverse effects on the breastfed infant from aripiprazole oral solution, or from the underlying maternal condition. Clinical Considerations Monitor infants exposed to aripiprazole oral solution through breastmilk for dehydration and lack of appropriate weight gain.

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness in pediatric patients with major depressive disorder or agitation associated with schizophrenia or bipolar mania have not been established. The pharmacokinetics of aripiprazole and dehydro-aripiprazole in pediatric patients, 10 to 17 years of age, were similar to those in adults after correcting for the differences in body weight [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. Schizophrenia Safety and effectiveness in pediatric patients with schizophrenia were established in a 6-week, placebo-controlled clinical trial in 202 pediatric patients aged 13 to 17 years [ see Dosage and Administration ( 2.1 ), Adverse Reactions ( 6.1 ), and Clinical Studies ( 14.1 )]. Although maintenance efficacy in pediatric patients has not been systematically evaluated, maintenance efficacy can be extrapolated from adult data along with comparisons of aripiprazole pharmacokinetic parameters in adult and pediatric patients. Bipolar I Disorder Safety and effectiveness in pediatric patients with bipolar mania were established in a 4-week, placebo-controlled clinical trial in 197 pediatric patients aged 10 to 17 years [ see Dosage and Administration ( 2.2 ), Adverse Reactions ( 6.1 ), and Clinical Studies ( 14.2 )]. Although maintenance efficacy in pediatric patients has not been systematically evaluated, maintenance efficacy can be extrapolated from adult data along with comparisons of aripiprazole pharmacokinetic parameters in adult and pediatric patients. The efficacy of adjunctive aripiprazole with concomitant lithium or valproate in the treatment of manic or mixed episodes in pediatric patients has not been systematically evaluated. However, such efficacy and lack of pharmacokinetic interaction between aripiprazole and lithium or valproate can be extrapolated from adult data, along with comparisons of aripiprazole pharmacokinetic parameters in adult and pediatric patients. Irritability Associated with Autistic Disorder Safety and effectiveness in pediatric patients demonstrating irritability associated with autistic disorder were established in two 8-week, placebo-controlled clinical trials in 212 pediatric patients aged 6 to 17 years [see Indications and Usage ( 1 ), Dosage and Administration ( 2.4 ), Adverse Reactions ( 6.1 ), and Clinical Studies ( 14.4 )]. A maintenance trial was conducted in pediatric patients (6 to 17 years of age) with irritability associated with autistic disorder. The first phase of this trial was an open-label, flexibly dosed (aripiprazole 2 to 15 mg/day) phase in which patients were stabilized (defined as > 25% improvement on the ABC-I subscale, and a CGI-I rating of “much improved” or “very much improved”) on aripiprazole for 12 consecutive weeks. Overall, 85 patients were stabilized and entered the second, 16-week, double-blind phase where they were randomized to either continue aripiprazole treatment or switch to placebo. In this trial, the efficacy of aripiprazole for the maintenance treatment of irritability associated with autistic disorder was not established. Tourette’s Disorder Safety and effectiveness of aripiprazole in pediatric patients with Tourette’s Disorder were established in one 8-week (aged 7 to 17) and one 10-week trial (aged 6 to 18) in 194 pediatric patients [see Dosage and Administration ( 2.5 ), Adverse Reactions ( 6.1 ), and Clinical Studies ( 14.5 )]. Maintenance efficacy in pediatric patients has not been systematically evaluated. Juvenile Animal Studies Aripiprazole in juvenile rats caused mortality, CNS clinical signs, impaired memory and learning, and delayed sexual maturation when administered at oral doses of 10, 20, 40 mg/kg/day from weaning (21 days old) through maturity (80 days old). At 40 mg/kg/day, mortality, decreased activity, splayed hind limbs, hunched posture, ataxia, tremors and other CNS signs were observed in both genders. In addition, delayed sexual maturation was observed in males. At all doses and in a dose-dependent manner, impaired memory and learning, increased motor activity, and histopathology changes in the pituitary (atrophy), adrenals (adrenocortical hypertrophy), mammary glands (hyperplasia and increased secretion), and female reproductive organs (vaginal mucification, endometrial atrophy, decrease in ovarian corpora lutea) were observed. The changes in female reproductive organs were considered secondary to the increase in prolactin serum levels. A No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) could not be determined and, at the lowest tested dose of 10 mg/kg/day, there is no safety margin relative to the systemic exposures (AUC 0-24 ) for aripiprazole or its major active metabolite in adolescents at the maximum recommended pediatric dose of 15 mg/day. All drug-related effects were reversible after a 2-month recovery period, and most of the drug effects in juvenile rats were also observed in adult rats from previously conducted studies. Aripiprazole in juvenile dogs (2 months old) caused CNS clinical signs of tremors, hypoactivity, ataxia, recumbency and limited use of hind limbs when administered orally for 6 months at 3, 10, 30 mg/kg/day. Mean body weight and weight gain were decreased up to 18% in females in all drug groups relative to control values. A NOAEL could not be determined and, at the lowest tested dose of 3 mg/kg/day, there is no safety margin relative to the systemic exposures (AUC 0-24 ) for aripiprazole or its major active metabolite in adolescents at the maximum recommended pediatric dose of 15 mg/day. All drug-related effects were reversible after a 2-month recovery period.

8.5 Geriatric Use No dosage adjustment is recommended for elderly patients [see Boxed Warning , Warnings and Precautions ( 5.1 ), and Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. Of the 13,543 patients treated with oral aripiprazole in clinical trials, 1,073 (8%) were ≥65 years old and 799 (6%) were ≥75 years old. Placebo-controlled studies of oral aripiprazole in schizophrenia, bipolar mania, or major depressive disorder did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Aripiprazole is not approved for the treatment of patients with psychosis associated with Alzheimer’s disease [see Boxed Warning and Warnings and Precautions ( 5.1 )].

8.6 CYP2D6 Poor Metabolizers Dosage adjustment is recommended in known CYP2D6 poor metabolizers due to high aripiprazole concentrations. Approximately 8% of Caucasians and 3 to 8% of Black/African Americans cannot metabolize CYP2D6 substrates and are classified as poor metabolizers (PM) [ see Dosage and Administration ( 2.7 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 )].

8.7 Hepatic and Renal Impairment No dosage adjustment for aripiprazole is required on the basis of a patient’s hepatic function (mild to severe hepatic impairment, Child-Pugh score between 5 and 15), or renal function (mild to severe renal impairment, glomerular filtration rate between 15 and 90 mL/minute) [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )].

8.8 Other Specific Populations No dosage adjustment for aripiprazole is required on the basis of a patient’s sex, race, or smoking status [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )].

8.6 CYP2D6 Poor Metabolizers Dosage adjustment is recommended in known CYP2D6 poor metabolizers due to high aripiprazole concentrations. Approximately 8% of Caucasians and 3 to 8% of Black/African Americans cannot metabolize CYP2D6 substrates and are classified as poor metabolizers (PM) [ see Dosage and Administration ( 2.7 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 )].

8.7 Hepatic and Renal Impairment No dosage adjustment for aripiprazole is required on the basis of a patient’s hepatic function (mild to severe hepatic impairment, Child-Pugh score between 5 and 15), or renal function (mild to severe renal impairment, glomerular filtration rate between 15 and 90 mL/minute) [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )].

8.8 Other Specific Populations No dosage adjustment for aripiprazole is required on the basis of a patient’s sex, race, or smoking status [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )].

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to atypical antipsychotics, including aripiprazole, during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by contacting the National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics at 1-866-961-2388 or visit http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/. Risk Summary Neonates exposed to antipsychotic drugs, including aripiprazole, during the third trimester of pregnancy are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms following delivery ( see Clinical Considerations ). Overall available data from published epidemiologic studies of pregnant women exposed to aripiprazole have not established a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes ( see Data ). There are risks to the mother associated with untreated schizophrenia, bipolar I disorder, or major depressive disorder, and with exposure to antipsychotics, including aripiprazole oral solution, during pregnancy ( see Clinical Considerations). Aripiprazole exposure during pregnancy can have variable effects on milk supply in the post-partum period. [see Use in Specific Populations ( 8.2 )]. In animal reproduction studies, oral and intravenous aripiprazole administration during organogenesis in rats and/or rabbits at doses 10 and 19 times, respectively, the maximum recommended human dose (MRHD) of 30 mg/day based on mg/m 2 body surface area, produced fetal death, decreased fetal weight, undescended testicles, delayed skeletal ossification, skeletal abnormalities, and diaphragmatic hernia. Oral and intravenous aripiprazole administration during the pre- and post-natal period in rats at doses 10 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area, produced prolonged gestation, stillbirths, decreased pup weight, and decreased pup survival (see Data). The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations D isease-associated maternal and/or embryo/fetal risk There is a risk to the mother from untreated schizophrenia or bipolar I disorder, including increased risk of relapse, hospitalization, and suicide. Schizophrenia and bipolar I disorder are associated with increased adverse perinatal outcomes, including preterm birth. It is not known if this is a direct result of the illness or other comorbid factors. A prospective, longitudinal study followed 201 pregnant women with a history of major depressive disorder who were euthymic and taking antidepressants at the beginning of pregnancy. The women who discontinued antidepressants during pregnancy were more likely to experience a relapse of major depression than women who continued antidepressants. Consider the risk of untreated depression when discontinuing or changing treatment with antidepressant medication during pregnancy and postpartum. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Extrapyramidal and/or withdrawal symptoms, including agitation, hypertonia, hypotonia, tremor, somnolence, respiratory distress, and feeding disorder have been reported in neonates who were exposed to antipsychotic drugs (including aripiprazole) during the third trimester of pregnancy. These symptoms have varied in severity. Monitor neonates for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms, and manage symptoms appropriately. Some neonates recovered within hours or days without specific treatment; others required prolonged hospitalization. Data Human Data Published data from observational studies, birth registries, and case reports on the use of atypical antipsychotics during pregnancy do not report a clear association with antipsychotics and major birth defects. A retrospective study from a Medicaid database of 9,258 women exposed to antipsychotics during pregnancy did not indicate an overall increased risk for major birth defects. Animal Data In animal studies, aripiprazole demonstrated developmental toxicity, including possible teratogenic effects in rats and rabbits. In pregnant rats treated orally with aripiprazole during organogenesis at doses of 3, 10, and 30 mg/kg/day, which are approximately 1, 3 and 10 times the MRHD of 30 mg/day based on mg/m 2 body surface area, a slight prolongation of gestation and delay in fetal development, as evidenced by decreased fetal weight and undescended testes, were observed at 10 times the MRHD. Delayed skeletal ossification was observed at 3 and 10 times the MRHD. Delivered offspring had increased incidences of hepatodiaphragmatic nodules and diaphragmatic hernia were observed at 10 times the MRHD (the other dose groups were not examined for these findings). Postnatally, delayed vaginal opening was seen at 3 and 10 times the MRHD. Impaired reproductive performance (decreased fertility rate, corpora lutea, implants, live fetuses, and increased post-implantation loss, likely mediated through effects on female offspring) were observed at 10 times the MRHD; however, there was no evidence to suggest that these developmental effects were secondary to maternal toxicity. In pregnant rats injected intravenously with aripiprazole during organogenesis at doses of 3, 9, and 27 mg/kg/day, which are 1, 3, and 9 times the MRHD of 30 mg/day based on mg/m 2 body surface area, decreased fetal weight and delayed skeletal ossification were observed at 9 times the MRHD; this dose also caused maternal toxicity. In pregnant rabbits treated orally with aripiprazole during organogenesis at doses of 10, 30, and 100 mg/kg/day which are 6, 19, and 65 times the MRHD of 30 mg/day based on mg/m 2 body surface area, decreased maternal food consumption, and increased abortions as well as increased fetal mortality were observed at 65 times the MRHD. Decreased fetal weight and increased incidence of fused sternebrae were observed at 19 and 65 times the MRHD. In pregnant rabbits injected intravenously with aripiprazole during organogenesis at doses of 3, 10, and 30 mg/kg/day, which are 2, 6, and 19 times the MRHD of 30 mg/day based on mg/m 2 body surface area, decreased fetal weight, increased fetal abnormalities (primarily skeletal), and decreased fetal skeletal ossification were observed at 19 times the MRHD; this dose also caused maternal toxicity. The fetal no-effect dose was 10 mg/kg/day, which is 6 times the MRHD. In rats treated orally with aripiprazole peri- and post-natally from gestation day 17 through postpartum day 21 at doses of 3, 10, and 30 mg/kg/day which are 1, 3, and 10 times the MRHD of 30 mg/day based on mg/m 2 body surface area slight maternal toxicity and slightly prolonged gestation were observed at 10 times the MRHD. An increase in stillbirths and, decreases in pup weight (persisting into adulthood) and survival were also seen at this dose. In rats injected intravenously with aripiprazole from gestation day 6 through lactation day 20 at doses of 3, 8, and 20 mg/kg/day, which are 1, 3, and 6 times the MRHD of 30 mg/day based on mg/m 2 body surface area, increased stillbirths were observed at 3 and 6 times the MRHD; and decreases in early postnatal pup weight and survival were observed at 6 times the MRHD; these doses also caused some maternal toxicity. There were no effects on postnatal behavioral and reproductive development.

Safety and effectiveness in pediatric patients with major depressive disorder or agitation associated with schizophrenia or bipolar mania have not been established. The pharmacokinetics of aripiprazole and dehydro-aripiprazole in pediatric patients, 10 to 17 years of age, were similar to those in adults after correcting for the differences in body weight [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. Schizophrenia Safety and effectiveness in pediatric patients with schizophrenia were established in a 6-week, placebo-controlled clinical trial in 202 pediatric patients aged 13 to 17 years [ see Dosage and Administration ( 2.1 ), Adverse Reactions ( 6.1 ), and Clinical Studies ( 14.1 )]. Although maintenance efficacy in pediatric patients has not been systematically evaluated, maintenance efficacy can be extrapolated from adult data along with comparisons of aripiprazole pharmacokinetic parameters in adult and pediatric patients. Bipolar I Disorder Safety and effectiveness in pediatric patients with bipolar mania were established in a 4-week, placebo-controlled clinical trial in 197 pediatric patients aged 10 to 17 years [ see Dosage and Administration ( 2.2 ), Adverse Reactions ( 6.1 ), and Clinical Studies ( 14.2 )]. Although maintenance efficacy in pediatric patients has not been systematically evaluated, maintenance efficacy can be extrapolated from adult data along with comparisons of aripiprazole pharmacokinetic parameters in adult and pediatric patients. The efficacy of adjunctive aripiprazole with concomitant lithium or valproate in the treatment of manic or mixed episodes in pediatric patients has not been systematically evaluated. However, such efficacy and lack of pharmacokinetic interaction between aripiprazole and lithium or valproate can be extrapolated from adult data, along with comparisons of aripiprazole pharmacokinetic parameters in adult and pediatric patients. Irritability Associated with Autistic Disorder Safety and effectiveness in pediatric patients demonstrating irritability associated with autistic disorder were established in two 8-week, placebo-controlled clinical trials in 212 pediatric patients aged 6 to 17 years [see Indications and Usage ( 1 ), Dosage and Administration ( 2.4 ), Adverse Reactions ( 6.1 ), and Clinical Studies ( 14.4 )]. A maintenance trial was conducted in pediatric patients (6 to 17 years of age) with irritability associated with autistic disorder. The first phase of this trial was an open-label, flexibly dosed (aripiprazole 2 to 15 mg/day) phase in which patients were stabilized (defined as > 25% improvement on the ABC-I subscale, and a CGI-I rating of “much improved” or “very much improved”) on aripiprazole for 12 consecutive weeks. Overall, 85 patients were stabilized and entered the second, 16-week, double-blind phase where they were randomized to either continue aripiprazole treatment or switch to placebo. In this trial, the efficacy of aripiprazole for the maintenance treatment of irritability associated with autistic disorder was not established. Tourette’s Disorder Safety and effectiveness of aripiprazole in pediatric patients with Tourette’s Disorder were established in one 8-week (aged 7 to 17) and one 10-week trial (aged 6 to 18) in 194 pediatric patients [see Dosage and Administration ( 2.5 ), Adverse Reactions ( 6.1 ), and Clinical Studies ( 14.5 )]. Maintenance efficacy in pediatric patients has not been systematically evaluated. Juvenile Animal Studies Aripiprazole in juvenile rats caused mortality, CNS clinical signs, impaired memory and learning, and delayed sexual maturation when administered at oral doses of 10, 20, 40 mg/kg/day from weaning (21 days old) through maturity (80 days old). At 40 mg/kg/day, mortality, decreased activity, splayed hind limbs, hunched posture, ataxia, tremors and other CNS signs were observed in both genders. In addition, delayed sexual maturation was observed in males. At all doses and in a dose-dependent manner, impaired memory and learning, increased motor activity, and histopathology changes in the pituitary (atrophy), adrenals (adrenocortical hypertrophy), mammary glands (hyperplasia and increased secretion), and female reproductive organs (vaginal mucification, endometrial atrophy, decrease in ovarian corpora lutea) were observed. The changes in female reproductive organs were considered secondary to the increase in prolactin serum levels. A No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) could not be determined and, at the lowest tested dose of 10 mg/kg/day, there is no safety margin relative to the systemic exposures (AUC 0-24 ) for aripiprazole or its major active metabolite in adolescents at the maximum recommended pediatric dose of 15 mg/day. All drug-related effects were reversible after a 2-month recovery period, and most of the drug effects in juvenile rats were also observed in adult rats from previously conducted studies. Aripiprazole in juvenile dogs (2 months old) caused CNS clinical signs of tremors, hypoactivity, ataxia, recumbency and limited use of hind limbs when administered orally for 6 months at 3, 10, 30 mg/kg/day. Mean body weight and weight gain were decreased up to 18% in females in all drug groups relative to control values. A NOAEL could not be determined and, at the lowest tested dose of 3 mg/kg/day, there is no safety margin relative to the systemic exposures (AUC 0-24 ) for aripiprazole or its major active metabolite in adolescents at the maximum recommended pediatric dose of 15 mg/day. All drug-related effects were reversible after a 2-month recovery period.

12.1 Mechanism of Action The mechanism of action of aripiprazole in schizophrenia or bipolar mania, is unclear. However, the efficacy of aripiprazole in the listed indications could be mediated through a combination of partial agonist activity at D 2 and 5-HT 1A receptors and antagonist activity at 5-HT 2A receptors.

12.2 Pharmacodynamics Aripiprazole exhibits high affinity for dopamine D 2 and D 3 , serotonin 5-HT 1A and 5-HT 2A receptors (K i values of 0.34 nM, 0.8 nM, 1.7 nM, and 3.4 nM, respectively), moderate affinity for dopamine D 4 , serotonin 5-HT 2C and 5-HT 7 , alpha 1 -adrenergic and histamine H 1 receptors (K i values of 44 nM, 15 nM, 39 nM, 57 nM, and 61 nM, respectively), and moderate affinity for the serotonin reuptake site (K i =98 nM). Aripiprazole has no appreciable affinity for cholinergic muscarinic receptors (IC 50 > 1,000 nM).

12.3 Pharmacokinetics Aripiprazole oral solution activity is presumably primarily due to the parent drug, aripiprazole, and to a lesser extent, to its major metabolite, dehydro-aripiprazole, which has been shown to have affinities for D 2 receptors similar to the parent drug and represents 40% of the parent drug exposure in plasma. The mean elimination half-lives are about 75 hours and 94 hours for aripiprazole and dehydro-aripiprazole, respectively. Steady-state concentrations are attained within 14 days of dosing for both active moieties. Aripiprazole accumulation is predictable from single-dose pharmacokinetics. At steady-state, the pharmacokinetics of aripiprazole is dose-proportional. Elimination of aripiprazole is mainly through hepatic metabolism involving two P450 isozymes, CYP2D6 and CYP3A4. For CYP2D6 poor metabolizers, the mean elimination half-life for aripiprazole is about 146 hours. ORAL ADMINISTRATION Absorption Oral Solution: Aripiprazole is well absorbed when administered orally as the solution. At equivalent doses, the plasma concentrations of aripiprazole from the solution were higher than that from the tablet formulation. In a relative bioavailability study comparing the pharmacokinetics of 30 mg aripiprazole as the oral solution to 30 mg aripiprazole tablets in healthy subjects, the solution to tablet ratios of geometric mean C max and AUC values were 122% and 114%, respectively [see Dosage and Administration ( 2.6 ) ] . The single-dose pharmacokinetics of aripiprazole were linear and dose-proportional between the doses of 5 mg to 30 mg. Distribution The steady-state volume of distribution of aripiprazole following intravenous administration is high (404 L or 4.9 L/kg), indicating extensive extravascular distribution. At therapeutic concentrations, aripiprazole and its major metabolite are greater than 99% bound to serum proteins, primarily to albumin. In healthy human volunteers administered 0.5 to 30 mg/day aripiprazole for 14 days, there was dose-dependent D 2 receptor occupancy indicating brain penetration of aripiprazole in humans. Metabolism and Elimination Aripiprazole is metabolized primarily by three biotransformation pathways: dehydrogenation, hydroxylation, and N-dealkylation. Based on in vitro studies, CYP3A4 and CYP2D6 enzymes are responsible for dehydrogenation and hydroxylation of aripiprazole, and N-dealkylation is catalyzed by CYP3A4. Aripiprazole is the predominant drug moiety in the systemic circulation. At steady-state, dehydro-aripiprazole, the active metabolite, represents about 40% of aripiprazole AUC in plasma. Following a single oral dose of [ 14 C]-labeled aripiprazole, approximately 25% and 55% of the administered radioactivity was recovered in the urine and feces, respectively. Less than 1% of unchanged aripiprazole was excreted in the urine and approximately 18% of the oral dose was recovered unchanged in the feces. Drug Interaction Studies Effects of other drugs on the exposures of aripiprazole and dehydro-aripiprazole are summarized in Figure 1 and Figure 2, respectively. Based on simulation, a 4.5-fold increase in mean C max and AUC values at steady-state is expected when extensive metabolizers of CYP2D6 are administered with both strong CYP2D6 and CYP3A4 inhibitors. A 3-fold increase in mean C max and AUC values at steady-state is expected in poor metabolizers of CYP2D6 administered with strong CYP3A4 inhibitors. Figure 1: The effects of other drugs on aripiprazole pharmacokinetics Figure 2: The effects of other drugs on dehydro-aripiprazole pharmacokinetics The effects of aripiprazole on the exposures of other drugs are summarized in Figure 3. A population PK analysis in patients with major depressive disorder showed no substantial change in plasma concentrations of fluoxetine (20 or 40 mg/day), paroxetine CR (37.5 or 50 mg/day), or sertraline (100 or 150 mg/day) dosed to steady-state. The steady-state plasma concentrations of fluoxetine and norfluoxetine increased by about 18% and 36%, respectively, and concentrations of paroxetine decreased by about 27%. The steady-state plasma concentrations of sertraline and desmethylsertraline were not substantially changed when these antidepressant therapies were coadministered with aripiprazole. Figure 3: The effects of Aripiprazole on pharmacokinetics of other drugs Studies in Specific Populations Exposures of aripiprazole and dehydro-aripiprazole in specific populations are summarized in Figure 4 and Figure 5, respectively. In addition, in pediatric patients (10 to 17 years of age) administered with aripiprazole (20 mg to 30 mg), the body weight corrected aripiprazole clearance was similar to the adults. Figure 4: Effects of intrinsic factors on aripiprazole pharmacokinetics Figure 5: Effects of intrinsic factors on dehydro-aripiprazole pharmacokinetics