آرمودافینیل

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• بثورات جدی، از جمله سندرم استیونز-جانسون: قرص آرمودافینیل را در اولین نشانه بثورات قطع کنید، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. (5.1)
• DRESS/واکنش های حساسیت چند عضوی: در صورت مشکوک بودن، مصرف قرص آرمودافینیل را قطع کنید. (5.2)
• آنژیوادم و واکنش های آنافیلاکسی: در صورت مشکوک بودن، قرص آرمودافینیل را قطع کنید. (5.3)
• خواب‌آلودگی مداوم: مرتباً بیماران را از نظر میزان خواب‌آلودگی ارزیابی کنید و در صورت لزوم به بیماران توصیه کنید از رانندگی یا انجام هر گونه فعالیت بالقوه خطرناک دیگری اجتناب کنند. (5.4)
• علائم روانپزشکی: در درمان بیمارانی که سابقه روان پریشی، افسردگی یا شیدایی دارند، احتیاط خاصی را به کار ببرید. در صورت بروز علائم روانپزشکی، مصرف قرص آرمودافینیل را در نظر بگیرید. (5.5)
• بیماری قلبی عروقی شناخته شده: افزایش نظارت را در نظر بگیرید. (5.7)

5.1 واکنش های جدی پوستی، از جمله سندرم استیونز-جانسون و نکروز سمی اپیدرمی راش جدی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان و قطع درمان دارد، در ارتباط با استفاده از قرص های آرمودافینیل یا مودافینیل (مخلوط راسمیک انانتیومرهای S و R) گزارش شده است. قرص آرمودافینیل در هیچ شرایطی در بیماران اطفال مورد مطالعه قرار نگرفته است و برای استفاده در بیماران اطفال برای هر نشانه ای تایید نشده است. در کارآزمایی‌های بالینی مودافینیل، بروز بثورات منجر به قطع مصرف تقریباً 0.8٪ (13 در 1585) در بیماران کودکان (سن <17 سال) بود. این بثورات شامل 1 مورد سندرم احتمالی استیونز-جانسون (SJS) و 1 مورد واکنش ازدیاد حساسیت آشکار چند عضوی / راش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تعدادی از موارد با تب و سایر ناهنجاری ها (مانند استفراغ، لکوپنی) همراه بود. متوسط ​​زمان بثورات پوستی که منجر به قطع شد 13 روز بود. چنین موردی در بین 380 بیمار کودکی که دارونما دریافت کرده بودند مشاهده نشد. زخم های پوست و دهان، تاول و زخم با قرص های مودافینیل و آرمودافینیل در شرایط پس از فروش گزارش شده است. عود علائم و نشانه‌های واکنش‌های جدی پوستی به دنبال چالش مجدد در برخی موارد گزارش شده است. موارد نادری از بثورات جدی یا تهدید کننده حیات، از جمله SJS و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، در تجربه پس از بازاریابی جهانی با قرص‌های مودافینیل و آرمودافینیل در بزرگسالان و کودکان گزارش شده است. هیچ عاملی، از جمله مدت درمان، وجود ندارد که خطر بروز یا شدت بثورات پوستی مرتبط با قرص‌های مودافینیل یا آرمودافینیل را پیش‌بینی کند. در مواردی که زمان شروع گزارش شده است، بثورات جدی 1 روز تا 2 ماه پس از شروع درمان رخ می دهد، اما موارد جداگانه ای از واکنش های جدی پوستی با علائم شروع پس از درمان طولانی مدت (مثلاً 3 ماه) گزارش شده است. اگرچه راش های خوش خیم با قرص های آرمودافینیل نیز رخ می دهد، نمی توان به طور قابل اعتمادی پیش بینی کرد که کدام راش ها جدی هستند. بر این اساس، قرص آرمودافینیل باید در اولین نشانه بثورات پوستی، زخم های پوستی یا دهان، یا تاول یا زخم قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مربوط به دارو نباشد. قطع درمان ممکن است از تهدید کننده زندگی یا ناتوانی دائمی یا تغییر شکل راش جلوگیری نکند.

5.2 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستم (DRESS)/حساسیت چند ارگانی DRESS، همچنین به عنوان حساسیت چند عضوی شناخته می شود، با قرص های آرمودافینیل گزارش شده است. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های خونی، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. این اختلال در بیان آن متغیر است و سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته مهم است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط (به عنوان مثال، تب، لنفادنوپاتی) ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. یک مورد کشنده DRESS که در ارتباط زمانی نزدیک (3 هفته) با شروع درمان با قرص آرمودافینیل رخ داد، در شرایط پس از فروش گزارش شده است. علاوه بر این، واکنش‌های حساسیت چند عضوی، از جمله حداقل یک مورد مرگ و میر در تجربه پس از بازاریابی، در ارتباط زمانی نزدیک رخ داده است (زمان متوسط ​​تا تشخیص 13 روز؛ محدوده 4-33) تا شروع مودافینیل. اگرچه تعداد محدودی گزارش وجود دارد، واکنش های حساسیت چند عضوی ممکن است منجر به بستری شدن در بیمارستان یا تهدید کننده زندگی شود. در صورت مشکوک شدن به واکنش حساسیت چند عضوی، قرص آرمودافینیل باید قطع شود. اگرچه هیچ گزارش موردی برای نشان دادن حساسیت متقاطع با سایر داروهایی که این سندرم را ایجاد می کنند وجود ندارد، تجربه داروهای مرتبط با حساسیت چند عضوی نشان دهنده این احتمال است.

5.3 واکنش های آنژیوادم و آنافیلاکسی آنژیوادم و حساسیت مفرط (با راش، دیسفاژی و برونکواسپاسم)، با قرص آرمودافینیل مشاهده شد. باید به بیماران توصیه شود که درمان را قطع کنند و هر گونه علائم یا علائمی که حاکی از آنژیوادم یا آنافیلاکسی باشد (مانند تورم صورت، چشم ها، لب ها، زبان یا حنجره، مشکل در بلع یا تنفس) فوراً به پزشک خود اطلاع دهند. گرفتگی صدا).

5.4 خواب آلودگی مداوم به بیماران با سطوح غیر طبیعی خواب آلودگی که قرص آرمودافینیل مصرف می کنند باید توصیه شود که سطح بیداری آنها ممکن است به حالت عادی باز نگردد. بیماران مبتلا به خواب‌آلودگی بیش از حد، از جمله افرادی که قرص‌های آرمودافینیل مصرف می‌کنند، باید مرتباً از نظر درجه خواب‌آلودگی مجدد مورد ارزیابی قرار گیرند و در صورت لزوم، از رانندگی یا هر فعالیت بالقوه خطرناک دیگری توصیه شود. تجویزکنندگان همچنین باید توجه داشته باشند که بیماران ممکن است تا زمانی که مستقیماً در مورد خواب‌آلودگی یا خواب‌آلودگی در طول فعالیت‌های خاص مورد سؤال قرار نگیرند، خواب‌آلودگی یا خواب‌آلودگی خود را تأیید نکنند.

5.5 علائم روانپزشکی در نارکولپسی قبل از تایید، آزمایشات کنترل شده OSA و SWD در مورد قرص های آرمودافینیل، اضطراب، بی قراری، عصبی بودن و تحریک پذیری دلایل قطع بیشتر درمان در بیمارانی که از قرص های آرمودافینیل استفاده می کردند در مقایسه با دارونما (قرص آرمودافینیل 1.0% و دارونما) بود. افسردگی همچنین دلیل قطع درمان بیشتر در بیمارانی که قرص آرمودافینیل مصرف می کردند در مقایسه با دارونما (قرص آرمودافینیل 0.6% و دارونما 0.2%) بود. مواردی از افکار خودکشی در کارآزمایی‌های بالینی مشاهده شد. هنگام تجویز قرص آرمودافینیل به بیماران با سابقه روان پریشی، افسردگی یا شیدایی باید احتیاط کرد. اگر علائم روانپزشکی در ارتباط با تجویز قرص آرمودافینیل ایجاد شد، مصرف قرص آرمودافینیل را در نظر بگیرید. عوارض جانبی روانپزشکی در بیماران تحت درمان با مودافینیل گزارش شده است. مودافینیل و آرمودافینیل بسیار نزدیک هستند. بنابراین، انتظار می رود بروز و نوع علائم روانپزشکی مرتبط با قرص آرمودافینیل مشابه بروز و نوع این حوادث با مودافینیل باشد. عوارض جانبی پس از بازاریابی مرتبط با استفاده از قرص های آرمودافینیل، که برخی از آنها منجر به بستری شدن در بیمارستان شده است، شامل شیدایی، هذیان، توهم، افکار خودکشی و پرخاشگری است. بسیاری، اما نه همه، بیمارانی که دچار عوارض جانبی روانپزشکی شدند، سابقه روانپزشکی قبلی داشتند. در این موارد، مجموع دوز روزانه قرص آرمودافینیل از 50 میلی گرم تا 450 میلی گرم گزارش شده است که شامل دوزهای زیر و بالاتر از دوزهای توصیه شده است.

5.6 تأثیرات بر توانایی رانندگی و استفاده از ماشین آلات اگرچه نشان داده نشده است که قرص های آرمودافینیل باعث ایجاد اختلال در عملکرد می شوند، هر دارویی که بر سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر می گذارد ممکن است قضاوت، تفکر یا مهارت های حرکتی را تغییر دهد. بیماران باید در مورد کار با خودرو یا سایر ماشین آلات خطرناک هشدار داده شوند تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با قرص آرمودافینیل تأثیر منفی بر توانایی آنها برای شرکت در چنین فعالیت هایی نخواهد داشت.

5.7 رویدادهای قلبی عروقی در مطالعات بالینی مودافینیل، عوارض جانبی قلبی عروقی، از جمله درد قفسه سینه، تپش قلب، تنگی نفس و تغییرات گذرا ایسکمیک موج T در ECG در سه نفر در ارتباط با پرولاپس دریچه میترال یا هیپرتروفی بطن چپ مشاهده شد. توصیه می شود در بیماران با سابقه هیپرتروفی بطن چپ یا در بیماران مبتلا به افتادگی دریچه میترال که سندرم افتادگی دریچه میترال را در هنگام دریافت محرک های CNS تجربه کرده اند، از قرص های آرمودافینیل استفاده نشود. یافته‌های حاکی از سندرم افتادگی دریچه میترال شامل تغییرات ایسکمیک ECG، درد قفسه سینه یا آریتمی است اما محدود به آن نیست. اگر شروع جدیدی از هر یک از این یافته ها رخ داد، ارزیابی قلبی را در نظر بگیرید. پایش فشار خون در کارآزمایی‌های کنترل‌شده کوتاه‌مدت (≤ 3 ماه) OSA، SWD و نارکولپسی نشان داد میانگین فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در بیمارانی که قرص‌های آرمودافینیل دریافت می‌کنند در مقایسه با دارونما (1.2 تا 4.3 میلی‌متر جیوه در گروه‌های تجربی مختلف) افزایش می‌یابد. همچنین نسبت کمی بیشتر از بیمارانی که قرص آرمودافینیل مصرف می کردند و نیاز به استفاده جدید یا افزایش یافته از داروهای ضد فشار خون داشتند (2.9٪) در مقایسه با بیمارانی که دارونما (1.8٪) داشتند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده قبل از تأیید، یک افزایش متوسط ​​کوچک، اما ثابت، در نرخ نبض نسبت به دارونما وجود داشت. این افزایش از 0.9 تا 3.5 BPM متغیر بود. افزایش نظارت بر ضربان قلب و فشار خون ممکن است در بیمارانی که قرص آرمودافینیل مصرف می کنند مناسب باشد. هنگام تجویز قرص آرمودافینیل برای بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی شناخته شده باید احتیاط کرد.

اثرات قرص آرمودافینیل بر بسترهای CYP3A4/5: ترخیص کالا از گمرک داروهایی که سوبسترای CYP3A4/5 هستند (مانند داروهای ضد بارداری استروئیدی، سیکلوسپورین، میدازولام و تریازولام) ممکن است توسط قرص‌های آرمودافینیل از طریق سیستم‌های متابولیک پایین‌تر از طریق القای متابولیک افزایش یابد. تنظیم دوز این داروها باید در نظر گرفته شود که این داروها همزمان با قرص های آرمودافینیل استفاده شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اثربخشی داروهای ضد بارداری استروئیدی ممکن است در صورت استفاده با قرص آرمودافینیل و یک ماه پس از قطع درمان کاهش یابد. روش‌های جایگزین یا همزمان پیشگیری از بارداری برای بیمارانی که از داروهای ضد بارداری استروئیدی (مانند اتینیل استرادیول) استفاده می‌کنند، در صورت درمان همزمان با قرص آرمودافینیل و به مدت یک ماه پس از قطع درمان با قرص آرمودافینیل توصیه می‌شود. سطوح خونی سیکلوسپورین ممکن است هنگام استفاده با قرص آرمودافینیل کاهش یابد. نظارت بر غلظت سیکلوسپورین در گردش و تنظیم دوز مناسب برای سیکلوسپورین هنگام استفاده همزمان با قرص آرمودافینیل باید در نظر گرفته شود. اثرات قرص آرمودافینیل بر بسترهای CYP2C19: حذف داروهایی که سوبستراهای CYP2C19 هستند (مانند فنی توئین، دیازپام، پروپرانولول، امپرازول و کلومیپرامین) ممکن است توسط قرص‌های آرمودافینیل از طریق مهار آنزیم‌های متابولیک طولانی‌تر شود و در نتیجه قرار گرفتن در معرض سیستمیک بیشتر باشد. زمانی که این داروها همزمان با قرص آرمودافینیل استفاده می شوند، ممکن است کاهش دوز این داروها لازم باشد. وارفارین: هر زمان که قرص های آرمودافینیل با وارفارین تجویز می شوند، باید نظارت مکرر بر زمان پروترومبین/INR در نظر گرفته شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO): هنگام تجویز همزمان مهارکننده های MAO و قرص های آرمودافینیل باید احتیاط کرد.

• داروهای ضد بارداری استروئیدی (مانند اتینیل استرادیول): از روش های جایگزین یا همزمان پیشگیری از بارداری در حین مصرف قرص آرمودافینیل و به مدت یک ماه پس از قطع درمان با قرص آرمودافینیل استفاده کنید. (7)
• سیکلوسپورین: غلظت خونی سیکلوسپورین ممکن است کاهش یابد. (7)
• سوبستراهای CYP2C19، مانند امپرازول، فنی توئین و دیازپام: قرار گرفتن در معرض این داروها ممکن است افزایش یابد. (7)

داده های آزمایشگاهی نشان داد که آرمودافینیل به طور ضعیفی فعالیت های CYP1A2 و احتمالاً CYP3A را به شیوه ای مرتبط با غلظت القا می کند و فعالیت CYP2C19 به طور برگشت پذیر توسط آرمودافینیل مهار می شود. به نظر نمی رسد سایر فعالیت های CYP تحت تأثیر آرمودافینیل قرار گیرند. یک مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که آرمودافینیل سوبسترای P-گلیکوپروتئین است. تداخلات بالقوه با داروهایی که توسط ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 و سایر آنزیم‌های کبدی مهار، القا یا متابولیزه می‌شوند وجود مسیرهای متعدد برای متابولیسم آرمودافینیل، و همچنین این واقعیت که یک مسیر غیر مرتبط با CYP سریع‌ترین مسیر در متابولیسم آرمودافینیل است، نشان می‌دهد که متابولیسم آرمودافینیل روی یک اثر فرعی است. مشخصات فارماکوکینتیک قرص آرمودافینیل به دلیل مهار CYP توسط داروهای همزمان. با این حال، به دلیل دخالت نسبی آنزیم‌های CYP3A در حذف متابولیکی آرمودافینیل، مصرف همزمان القاءکننده‌های قوی CYP3A4/5 (مانند کاربامازپین، فنوباربیتال، ریفامپین) یا مهارکننده‌های CYP3A4/5 می‌تواند غلظت‌های CYP3A4/5 را افزایش دهد. آرمودافینیل. پتانسیل قرص آرمودافینیل برای تغییر متابولیسم سایر داروها با القا یا مهار آنزیم

• داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4/5 داده های آزمایشگاهی نشان داد که آرمودافینیل یک القا کننده ضعیف فعالیت CYP3A به روشی مرتبط با غلظت است. در یک مطالعه بالینی، تجویز همزمان قرص آرمودافینیل 250 میلی گرمی منجر به کاهش قرار گرفتن در معرض سیستمیک با میدازولام به میزان 32 درصد پس از یک دوز خوراکی (5 میلی گرم) و 17 درصد پس از یک دوز وریدی منفرد (2 میلی گرم) شد. بنابراین، سطوح خونی و اثربخشی داروهایی که سوبستراهای آنزیم‌های CYP3A هستند (به عنوان مثال، ضدبارداری‌های استروئیدی، سیکلوسپورین، میدازولام و تریازولام) ممکن است پس از شروع درمان همزمان با قرص‌های آرمودافینیل کاهش یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. در یک مطالعه بالینی جداگانه، تجویز همزمان قرص آرمودافینیل 250 میلی گرم با کوتیاپین (300 میلی گرم تا 600 میلی گرم در دوزهای روزانه) منجر به کاهش میانگین مواجهه سیستمیک کوتیاپین تا حدود 29٪ شد. نیازی به تنظیم دوز نیست.
• داروهای متابولیزه شده توسط CYP1A2 داده های آزمایشگاهی نشان داد که آرمودافینیل یک القا کننده ضعیف CYP1A2 به روشی مرتبط با غلظت است. با این حال، در یک مطالعه بالینی با استفاده از کافئین به عنوان یک سوبسترا، هیچ اثر قابل توجهی بر فعالیت CYP1A2 مشاهده نشد.
• داروهای متابولیزه شده توسط CYP2C19 داده های آزمایشگاهی نشان داد که آرمودافینیل یک مهار کننده برگشت پذیر فعالیت CYP2C19 است. در یک مطالعه بالینی، مصرف همزمان قرص آرمودافینیل 400 میلی گرم منجر به افزایش 40 درصدی قرار گرفتن در معرض امپرازول پس از یک دوز خوراکی (40 میلی گرم)، در نتیجه مهار متوسط ​​فعالیت CYP2C19 شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.
• تداخلات با داروهای فعال CNS مصرف همزمان قرص آرمودافینیل با کوتیاپین باعث کاهش مواجهه سیستمیک با کوتیاپین شد. داده‌های اختصاصی پتانسیل تداخل دارویی-دارویی آرمودافینیل با سایر داروهای فعال CNS در دسترس نیست. با این حال، اطلاعات تداخل دارویی و دارویی موجود زیر در مورد مودافینیل باید برای قرص های آرمودافینیل قابل استفاده باشد. مصرف همزمان مودافینیل با متیل فنیدات یا دکستروآمفتامین هیچ تغییر قابل توجهی در مشخصات فارماکوکینتیک مودافینیل یا هر یک از محرک ها ایجاد نکرد، حتی اگر جذب مودافینیل تقریباً یک ساعت به تعویق افتاد. مصرف همزمان مودافینیل یا کلومیپرامین پروفایل فارماکوکینتیک هر دو دارو را تغییر نداد. با این حال، یک مورد افزایش سطح کلومیپرامین و متابولیت فعال آن دسمتیل کلومیپرامین در یک بیمار مبتلا به نارکولپسی در طول درمان با مودافینیل گزارش شد. داده‌های خاص پتانسیل تداخل دارو با آرمودافینیل یا مودافینیل با مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAO) در دسترس نیست [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].
• تعامل با P-گلیکوپروتئین یک مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که آرمودافینیل یک سوبسترا از P-گلیکوپروتئین است. تاثیر مهار P-گلیکوپروتئین شناخته شده نیست.
• تداخلات با سایر داروها داده های خاص پتانسیل تداخل دارویی-دارویی آرمودافینیل برای سایر داروهای دیگر در دسترس نیست. با این حال، اطلاعات تداخل دارویی و دارویی موجود زیر در مورد مودافینیل باید برای قرص های آرمودافینیل قابل استفاده باشد. وارفارین: تجویز همزمان مودافینیل با وارفارین تغییرات قابل توجهی در پروفایل فارماکوکینتیک R- و S-warfarin ایجاد نکرد. با این حال، از آنجایی که تنها یک دوز وارفارین در این مطالعه آزمایش شد، نمی توان تداخل آن را رد کرد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است:

• واکنش های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمی (DRESS)/حساسیت چند ارگانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• آنژیوادم و واکنش های آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• خواب آلودگی مداوم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• علائم روانپزشکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• تأثیرات بر توانایی رانندگی و استفاده از ماشین آلات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• رویدادهای قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5%): سردرد، حالت تهوع، سرگیجه و بی خوابی. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Mylan با شماره 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. قرص آرمودافینیل برای ایمنی در بیش از 1100 بیمار مبتلا به خواب آلودگی بیش از حد مرتبط با OSA، SWD و نارکولپسی مورد ارزیابی قرار گرفته است. شایع‌ترین عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، شایع‌ترین عوارض جانبی (≥ 5%) مرتبط با استفاده از قرص‌های آرمودافینیل بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما، سردرد، تهوع، سرگیجه و بی‌خوابی بود. مشخصات واکنش نامطلوب در تمام مطالعات مشابه بود. جدول 1 عوارض جانبی را نشان می دهد که به میزان 1٪ یا بیشتر رخ داده است و در بیماران تحت درمان با قرص آرمودافینیل بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما بود. جدول 1: عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی تلفیقی کنترل‌شده با دارونما واکنش‌های نامطلوب در ≥ 1 درصد از بیماران تحت درمان با قرص آرمودافینیل و بروز بیشتر از دارونما رخ داد. در OSA، نارکولپسی، و SWD با قرص آرمودافینیل (150 میلی گرم و 250 میلی گرم) قرص آرمودافینیل (%) N = 645 دارونما (%) N = 445 سردرد 17 9 تهوع 7 3 سرگیجه 5 2 بی خوابی 5 4 14 اضطراب 2 4 1 افسردگی 2 0 سوء هاضمه 2 0 خستگی 2 1 تپش قلب 2 1 راش 2 0 درد بالای شکم 2 1 بی قراری 1 0 بی اشتهایی 1 0 یبوست 1 0 درماتیت تماسی 1 0 کاهش اشتها 1 0 خلق افسرده 1 0 اختلال در توجه 1 0 تنگی نفس 1 0 هیپرهیدروزیس 1 0 افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز 1 0 افزایش ضربان قلب 1 0 بیماری شبیه آنفولانزا 1 0 مدفوع شل 1 0 10 درد ناشی از میگرن پارستزی 1 0 پولیوریا 1 0 پیرکسی 1 0 آلرژی فصلی 1 0 تشنگی 1 0 لرزش 1 0 استفراغ 1 0 عوارض جانبی وابسته به دوز در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما با مقایسه دوزهای 150 میلی گرم در روز و 250 میلی گرم در روز قرص آرمودافینیل و دارونما، عوارض جانبی زیر وابسته به دوز بود: سردرد، بثورات پوستی، افسردگی، خشکی دهان، بی خوابی و تهوع. برای اطلاعات بیشتر به جدول 2 مراجعه کنید. جدول 2: واکنش‌های جانبی وابسته به دوز در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در OSA، نارکولپسی و SWD قرص‌های آرمودافینیل 250 میلی‌گرم (%) N = 198 قرص آرمودافینیل 150 میلی‌گرم (%) N = 447 قرص آرمودافینیل N = 447 قرص آرمودافینیل ترکیبی (5% N4) 23 14 17 9 تهوع 9 6 7 3 بی خوابی 6 4 5 1 خشکی دهان 7 2 4 < 1 راش 4 1 2 < 1 افسردگی 3 1 2 < 1 واکنش های نامطلوب منجر به قطع مصرف درمان در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، 44 نفر از 645 بیمار (7%) که قرص آرمودافینیل را دریافت کرده بودند، به دلیل یک واکنش نامطلوب، در مقایسه با 16 نفر از 445 (4%) بیمارانی که دارونما دریافت کردند، مصرف دارونما را متوقف کردند. شایع ترین دلیل قطع مصرف سردرد (1%) بود. ناهنجاری های آزمایشگاهی پارامترهای شیمی بالینی، هماتولوژی و آنالیز ادرار در مطالعات پایش شدند. میانگین سطوح پلاسمایی گاما گلوتامیل ترانسفراز (GGT) و آلکالین فسفاتاز (AP) پس از تجویز قرص آرمودافینیل بالاتر بود، اما نه دارونما. تعداد کمی از بیماران، با این حال، افزایش GGT یا AP خارج از محدوده طبیعی داشتند. هیچ تفاوتی در آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، پروتئین تام، آلبومین یا بیلی روبین تام مشاهده نشد، اگرچه موارد نادری از افزایش جداگانه AST و/یا ALT وجود داشت. یک مورد پان سیتوپنی خفیف پس از 35 روز درمان مشاهده شد که با قطع دارو برطرف شد. در کارآزمایی‌های بالینی، کاهش متوسط ​​کمی از سطح پایه در اسید اوریک سرم در مقایسه با دارونما مشاهده شد. اهمیت بالینی این یافته ناشناخته است.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید قرص آرمودافینیل شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: زخم های دهان (شامل تاول و زخم دهان)

12.1 مکانیسم عمل مکانیسم یا مکانیسم هایی که آرمودافینیل از طریق آنها بیداری را افزایش می دهد ناشناخته است. آرمودافینیل (R-modafinil) دارای خواص دارویی مشابه مودافینیل (مخلوطی از R- و S-modafinil) است، تا حدی که در مطالعات حیوانی و آزمایشگاهی آزمایش شده است. انانتیومرهای R و S دارای اثرات دارویی مشابهی در حیوانات هستند. آرمودافینیل و مودافینیل دارای اثرات تقویت کننده بیداری شبیه به عوامل سمپاتومیمتیک از جمله آمفتامین و متیل فنیدات هستند، اگرچه مشخصات دارویی آنها با آمین های سمپاتومیمتیک یکسان نیست. بیداری ناشی از مودافینیل را می توان توسط آنتاگونیست گیرنده α1-آدرنرژیک، پرازوسین، کاهش داد. با این حال، مودافینیل در سایر سیستم‌های سنجش آزمایشگاهی شناخته شده به آگونیست‌های α-آدرنرژیک مانند آماده‌سازی واس دفران موش غیرفعال است. آرمودافینیل یک آگونیست غیرمستقیم گیرنده دوپامین است. هم آرمودافینیل و هم مودافینیل در شرایط آزمایشگاهی به ناقل دوپامین متصل می شوند و بازجذب دوپامین را مهار می کنند. برای مودافینیل، این فعالیت در داخل بدن با افزایش سطح دوپامین خارج سلولی در برخی از مناطق مغز حیوانات مرتبط است. در موش های دستکاری شده ژنتیکی فاقد ناقل دوپامین (DAT)، مودافینیل فاقد فعالیت تحریک کننده بیداری بود، که نشان می دهد این فعالیت وابسته به DAT است. با این حال، اثرات بیداری مودافینیل، بر خلاف آنهایی که از آمفتامین، توسط آنتاگونیست گیرنده دوپامین هالوپریدول در موش صحرایی آنتاگونیست نشد. علاوه بر این، آلفا متیل-p-تیروزین، یک مهارکننده سنتز دوپامین، عملکرد آمفتامین را مسدود می کند، اما فعالیت حرکتی ناشی از مودافینیل را مسدود نمی کند. مودافینیل علاوه بر اثرات بیداری و توانایی آن برای افزایش فعالیت حرکتی در حیوانات، اثرات روانگردان و سرخوشی، تغییرات در خلق و خو، ادراک، تفکر و احساسات معمول سایر محرک های CNS در انسان ایجاد می کند. مودافینیل دارای خواص تقویتی است، همانطور که خود تجویز آن در میمون هایی که قبلاً برای خود تجویز کوکائین آموزش دیده بودند، مشهود است. مودافینیل نیز تا حدی به عنوان محرک مانند تشخیص داده شد. بر اساس مطالعات غیر بالینی، دو متابولیت اصلی، اسید و سولفون، مودافینیل یا آرمودافینیل، به نظر نمی رسد که در خواص فعال کننده CNS ترکیبات اصلی نقش داشته باشند.

12.3 فارماکوکینتیک آرمودافینیل سینتیک خطی مستقل از زمان را به دنبال تجویز خوراکی منفرد و چندگانه نشان می دهد. افزایش مواجهه سیستمیک در محدوده دوز 50 تا 400 میلی گرم متناسب است. هیچ تغییر وابسته به زمان در سینتیک در طول 12 هفته از دوز مشاهده نشد. حالت ثابت ظاهری برای آرمودافینیل ظرف 7 روز پس از دوز به دست آمد. در حالت پایدار، قرار گرفتن در معرض سیستمیک برای آرمودافینیل 1.8 برابر مواجهه مشاهده شده پس از یک دوز واحد است. پروفیل غلظت-زمان انانتیومر R پس از تجویز تک دوز قرص آرمودافینیل 50 میلی گرمی یا PROVIGIL 100 میلی گرم (مودافینیل، مخلوط 1:1 از R- و انانتیومرهای S) تقریباً قابل اضافه شدن است. با این حال، Cmax و AUC 0-∞ آرمودافینیل در حالت پایدار، به ترتیب پس از تجویز 200 میلی گرم قرص آرمودافینیل، به ترتیب تقریباً 37 و 70 درصد بیشتر از مقادیر متناظر مودافینیل پس از تجویز 200 میلی گرم PROVIGIL به دلیل ترخیص کالا از گمرک سریع تر در مقایسه با نیمه 4 ساعت بود به انانتیومر R. جذب قرص آرمودافینیل پس از مصرف خوراکی به راحتی جذب می شود. فراهمی زیستی مطلق خوراکی به دلیل نامحلول بودن آبی آرمودافینیل، که از تجویز داخل وریدی جلوگیری می کرد، تعیین نشد. حداکثر غلظت پلاسمایی در حالت ناشتا تقریباً در 2 ساعت به دست می آید. اثر غذا بر فراهمی زیستی کلی آرمودافینیل حداقل در نظر گرفته می شود. با این حال، زمان رسیدن به حداکثر غلظت (t max) ممکن است تقریباً 2-4 ساعت در حالت تغذیه به تاخیر بیفتد. از آنجایی که تاخیر در t max نیز با افزایش غلظت پلاسمایی در زمان بعدی همراه است، غذا می تواند به طور بالقوه بر شروع و دوره زمانی اثر دارویی قرص های آرمودافینیل تأثیر بگذارد. توزیع آرمودافینیل دارای حجم توزیع ظاهری تقریباً 42 لیتر است. داده های اختصاصی برای اتصال پروتئین آرمودافینیل در دسترس نیست. با این حال، مودافینیل به طور متوسط ​​به پروتئین پلاسما (تقریباً 60٪) و عمدتاً به آلبومین متصل می شود. پتانسیل تداخل قرص های آرمودافینیل با داروهای بسیار متصل به پروتئین حداقل در نظر گرفته می شود. حذف پس از تجویز خوراکی قرص آرمودافینیل، آرمودافینیل کاهش آشکاری تک نمایی نسبت به اوج غلظت پلاسما نشان می دهد. ترمینال ظاهری t ½ تقریباً 15 ساعت است. کلیرانس خوراکی آرمودافینیل تقریباً 33 میلی لیتر در دقیقه است. متابولیسم داده های in vitro و in vivo نشان می دهد که آرمودافینیل تحت دآمیداسیون هیدرولیتیک، اکسیداسیون S و هیدروکسیلاسیون حلقه آروماتیک، همراه با کونژوگاسیون گلوکورونیدی محصولات هیدروکسیله شده است. هیدرولیز آمید برجسته ترین مسیر متابولیک است که تشکیل سولفون توسط سیتوکروم P450 (CYP) 3A4/5 اهمیت بعدی دارد. سایر محصولات اکسیداتیو در شرایط آزمایشگاهی بسیار آهسته تشکیل می شوند تا امکان شناسایی آنزیم(های) مسئول را فراهم کنند. فقط دو متابولیت به غلظت قابل توجهی در پلاسما می رسند (یعنی اسید R-مودافینیل و مودافینیل سولفون). داده های دفعی خاص برای رسوب آرمودافینیل در دسترس نیست. با این حال، مودافینیل عمدتاً از طریق متابولیسم، عمدتاً در کبد، با کمتر از 10٪ از ترکیب اصلی از طریق ادرار دفع می شود. در مجموع 81٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در 11 روز پس از دوز، عمدتاً در ادرار (80٪ در مقابل 1.0٪ در مدفوع) بازیابی شد. سن جمعیت خاص در یک مطالعه بالینی، قرار گرفتن در معرض سیستمیک آرمودافینیل در افراد مسن تقریباً 15٪ بیشتر بود (≥ 65 سال، N = 24)، که مربوط به تقریباً 12٪ پاکسازی دهانی کمتر (CL/F)، در مقایسه با افراد جوان (18-45 سال، N = 25). قرار گرفتن در معرض سیستمیک اسید آرمودافینیل (متابولیت) برای C max و AUC 0-τ به ترتیب تقریباً 61٪ و 73٪ بیشتر از افراد جوان بود. قرار گرفتن در معرض سیستمیک متابولیت سولفون برای افراد مسن تقریباً 20٪ کمتر از افراد جوان بود. تجزیه و تحلیل زیر گروهی از افراد مسن نشان داد که افراد مسن ≥ 75 و 65-74 سال به ترتیب تقریباً 21% و 9% پاکسازی دهانی کمتری نسبت به افراد جوان داشتند. قرار گرفتن در معرض سیستمیک در افراد 65-74 ساله (N = 17) و 27٪ بیشتر در افراد بالای 75 سال (N = 7) در مقایسه با افراد جوان به ترتیب تقریباً 10٪ بیشتر بود. این تغییر احتمالاً از نظر بالینی برای بیماران مسن قابل توجه نیست، با این حال، به دلیل اینکه برخی از بیماران مسن در معرض بیشتر آرمودافینیل قرار دارند، باید به استفاده از دوزهای پایین‌تر توجه شود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت جنسیت هیچ تأثیر جنسیتی بر فارماکوکینتیک آرمودافینیل را نشان نمی دهد. قومیت تأثیر نژاد/قومیت بر فارماکوکینتیک آرمودافینیل مطالعه نشده است. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک و متابولیسم مودافینیل در بیماران مبتلا به سیروز کبدی (6 مرد و 3 زن) مورد بررسی قرار گرفت. سه بیمار سیروز مرحله B یا B + و 6 بیمار سیروز مرحله C یا C + (بر اساس معیار نمره Child-Pugh) داشتند. از نظر بالینی 8 بیمار از 9 بیمار ایکتریک بودند و همه آسیت داشتند. در این بیماران، کلیرانس خوراکی مودافینیل تا حدود 60 درصد کاهش یافت و غلظت حالت پایدار در مقایسه با بیماران عادی دو برابر شد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. نارسایی کلیوی در یک مطالعه مودافینیل با دوز 200 میلی گرم، نارسایی مزمن کلیوی (کلیرانس کراتینین ≤ 20 میلی لیتر در دقیقه) تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک مودافینیل نداشت، اما قرار گرفتن در معرض مودافینیل اسید (متابولیت) 9 برابر افزایش یافت. تداخلات دارویی داده های آزمایشگاهی نشان داد که آرمودافینیل به طور ضعیفی فعالیت های CYP1A2 و احتمالاً CYP3A را به شیوه ای مرتبط با غلظت القا می کند و فعالیت CYP2C19 به طور برگشت پذیر توسط آرمودافینیل مهار می شود. به نظر نمی رسد سایر فعالیت های CYP تحت تأثیر آرمودافینیل قرار گیرند. یک مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که آرمودافینیل سوبسترای P-گلیکوپروتئین است. تداخلات بالقوه با داروهایی که توسط ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 و سایر آنزیم‌های کبدی مهار، القا یا متابولیزه می‌شوند وجود مسیرهای متعدد برای متابولیسم آرمودافینیل، و همچنین این واقعیت که یک مسیر غیر مرتبط با CYP سریع‌ترین مسیر در متابولیسم آرمودافینیل است، نشان می‌دهد که متابولیسم آرمودافینیل روی یک اثر فرعی است. مشخصات فارماکوکینتیک قرص آرمودافینیل به دلیل مهار CYP توسط داروهای همزمان. با این حال، به دلیل دخالت نسبی آنزیم‌های CYP3A در حذف متابولیکی آرمودافینیل، مصرف همزمان القاءکننده‌های قوی CYP3A4/5 (مانند کاربامازپین، فنوباربیتال، ریفامپین) یا مهارکننده‌های CYP3A4/5 می‌تواند غلظت‌های CYP3A4/5 را افزایش دهد. آرمودافینیل. پتانسیل قرص آرمودافینیل برای تغییر متابولیسم سایر داروها با القا یا مهار آنزیم

• داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4/5 داده های آزمایشگاهی نشان داد که آرمودافینیل یک القا کننده ضعیف فعالیت CYP3A به روشی مرتبط با غلظت است. در یک مطالعه بالینی، تجویز همزمان قرص آرمودافینیل 250 میلی گرمی منجر به کاهش قرار گرفتن در معرض سیستمیک با میدازولام به میزان 32 درصد پس از یک دوز خوراکی (5 میلی گرم) و 17 درصد پس از یک دوز وریدی منفرد (2 میلی گرم) شد. بنابراین، سطوح خونی و اثربخشی داروهایی که سوبستراهای آنزیم‌های CYP3A هستند (به عنوان مثال، ضدبارداری‌های استروئیدی، سیکلوسپورین، میدازولام و تریازولام) ممکن است پس از شروع درمان همزمان با قرص‌های آرمودافینیل کاهش یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. در یک مطالعه بالینی جداگانه، تجویز همزمان قرص آرمودافینیل 250 میلی گرم با کوتیاپین (300 میلی گرم تا 600 میلی گرم در دوزهای روزانه) منجر به کاهش میانگین مواجهه سیستمیک کوتیاپین تا حدود 29٪ شد. نیازی به تنظیم دوز نیست.
• داروهای متابولیزه شده توسط CYP1A2 داده های آزمایشگاهی نشان داد که آرمودافینیل یک القا کننده ضعیف CYP1A2 به روشی مرتبط با غلظت است. با این حال، در یک مطالعه بالینی با استفاده از کافئین به عنوان یک سوبسترا، هیچ اثر قابل توجهی بر فعالیت CYP1A2 مشاهده نشد.
• داروهای متابولیزه شده توسط CYP2C19 داده های آزمایشگاهی نشان داد که آرمودافینیل یک مهار کننده برگشت پذیر فعالیت CYP2C19 است. در یک مطالعه بالینی، مصرف همزمان قرص آرمودافینیل 400 میلی گرم منجر به افزایش 40 درصدی قرار گرفتن در معرض امپرازول پس از یک دوز خوراکی (40 میلی گرم)، در نتیجه مهار متوسط ​​فعالیت CYP2C19 شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.
• تداخلات با داروهای فعال CNS مصرف همزمان قرص آرمودافینیل با کوتیاپین باعث کاهش مواجهه سیستمیک با کوتیاپین شد. داده های اختصاصی پتانسیل تداخل دارویی-دارویی آرمودافینیل با سایر داروهای فعال CNS در دسترس نیست. با این حال، اطلاعات تداخل دارویی و دارویی موجود زیر در مورد مودافینیل باید برای قرص های آرمودافینیل قابل استفاده باشد. مصرف همزمان مودافینیل با متیل فنیدات یا دکستروآمفتامین هیچ تغییر قابل توجهی در مشخصات فارماکوکینتیک مودافینیل یا هر یک از محرک ها ایجاد نکرد، حتی اگر جذب مودافینیل تقریباً یک ساعت به تعویق افتاد. مصرف همزمان مودافینیل یا کلومیپرامین پروفایل فارماکوکینتیک هر دو دارو را تغییر نداد. با این حال، یک مورد افزایش سطح کلومیپرامین و متابولیت فعال آن دسمتیل کلومیپرامین در یک بیمار مبتلا به نارکولپسی در طول درمان با مودافینیل گزارش شد. داده‌های خاص پتانسیل تداخل دارو با آرمودافینیل یا مودافینیل با مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAO) در دسترس نیست [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].
• تعامل با P-گلیکوپروتئین یک مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که آرمودافینیل یک سوبسترا از P-گلیکوپروتئین است. تاثیر مهار P-گلیکوپروتئین شناخته شده نیست.
• تداخلات با سایر داروها داده های خاص پتانسیل تداخل دارویی-دارویی آرمودافینیل برای سایر داروهای دیگر در دسترس نیست. با این حال، اطلاعات تداخل دارویی و دارویی موجود زیر در مورد مودافینیل باید برای قرص های آرمودافینیل قابل استفاده باشد. وارفارین: تجویز همزمان مودافینیل با وارفارین تغییرات قابل توجهی در پروفایل فارماکوکینتیک R- و S-warfarin ایجاد نکرد. با این حال، از آنجایی که تنها یک دوز وارفارین در این مطالعه آزمایش شد، نمی توان تداخل آن را رد کرد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

آرمودافینیل سینتیک خطی مستقل از زمان را پس از تجویز دوز خوراکی تک و چندگانه نشان می دهد. افزایش مواجهه سیستمیک در محدوده دوز 50 تا 400 میلی گرم متناسب است. هیچ تغییر وابسته به زمان در سینتیک در طول 12 هفته از دوز مشاهده نشد. حالت ثابت ظاهری برای آرمودافینیل ظرف 7 روز پس از دوز به دست آمد. در حالت پایدار، قرار گرفتن در معرض سیستمیک برای آرمودافینیل 1.8 برابر مواجهه مشاهده شده پس از یک دوز واحد است. پروفیل غلظت-زمان انانتیومر R پس از تجویز تک دوز قرص آرمودافینیل 50 میلی گرمی یا PROVIGIL 100 میلی گرم (مودافینیل، مخلوط 1:1 از R- و انانتیومرهای S) تقریباً قابل اضافه شدن است. با این حال، Cmax و AUC 0-∞ آرمودافینیل در حالت پایدار، به ترتیب پس از تجویز 200 میلی گرم قرص آرمودافینیل، به ترتیب تقریباً 37 و 70 درصد بیشتر از مقادیر متناظر مودافینیل پس از تجویز 200 میلی گرم PROVIGIL به دلیل ترخیص کالا از گمرک سریع تر در مقایسه با نیمه 4 ساعت بود به انانتیومر R. جذب قرص آرمودافینیل پس از مصرف خوراکی به راحتی جذب می شود. فراهمی زیستی مطلق خوراکی به دلیل نامحلول بودن آبی آرمودافینیل، که از تجویز داخل وریدی جلوگیری می کرد، تعیین نشد. حداکثر غلظت پلاسمایی در حالت ناشتا تقریباً در 2 ساعت به دست می آید. اثر غذا بر فراهمی زیستی کلی آرمودافینیل حداقل در نظر گرفته می شود. با این حال، زمان رسیدن به حداکثر غلظت (t max) ممکن است تقریباً 2-4 ساعت در حالت تغذیه به تاخیر بیفتد. از آنجایی که تاخیر در t max نیز با افزایش غلظت پلاسمایی در زمان بعدی همراه است، غذا می تواند به طور بالقوه بر شروع و دوره زمانی اثر دارویی قرص های آرمودافینیل تأثیر بگذارد. توزیع آرمودافینیل دارای حجم توزیع ظاهری تقریباً 42 لیتر است. داده های اختصاصی برای اتصال پروتئین آرمودافینیل در دسترس نیست. با این حال، مودافینیل به طور متوسط ​​به پروتئین پلاسما (تقریباً 60٪) و عمدتاً به آلبومین متصل می شود. پتانسیل تداخل قرص های آرمودافینیل با داروهای بسیار متصل به پروتئین حداقل در نظر گرفته می شود. حذف پس از تجویز خوراکی قرص آرمودافینیل، آرمودافینیل کاهش آشکاری تک نمایی نسبت به اوج غلظت پلاسما نشان می دهد. ترمینال ظاهری t ½ تقریباً 15 ساعت است. کلیرانس خوراکی آرمودافینیل تقریباً 33 میلی لیتر در دقیقه است. متابولیسم داده های in vitro و in vivo نشان می دهد که آرمودافینیل تحت دآمیداسیون هیدرولیتیک، اکسیداسیون S و هیدروکسیلاسیون حلقه آروماتیک، همراه با کونژوگاسیون گلوکورونیدی محصولات هیدروکسیله شده است. هیدرولیز آمید برجسته ترین مسیر متابولیک است که تشکیل سولفون توسط سیتوکروم P450 (CYP) 3A4/5 اهمیت بعدی دارد. سایر محصولات اکسیداتیو در شرایط آزمایشگاهی بسیار آهسته تشکیل می شوند تا امکان شناسایی آنزیم(های) مسئول را فراهم کنند. فقط دو متابولیت به غلظت قابل توجهی در پلاسما می رسند (یعنی اسید R-مودافینیل و مودافینیل سولفون). داده های دفعی خاص برای رسوب آرمودافینیل در دسترس نیست. با این حال، مودافینیل عمدتاً از طریق متابولیسم، عمدتاً در کبد، با کمتر از 10٪ از ترکیب اصلی از طریق ادرار دفع می شود. در مجموع 81٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در 11 روز پس از دوز، عمدتاً در ادرار (80٪ در مقابل 1.0٪ در مدفوع) بازیابی شد. سن جمعیت خاص در یک مطالعه بالینی، قرار گرفتن در معرض سیستمیک آرمودافینیل در افراد مسن تقریباً 15٪ بیشتر بود (≥ 65 سال، N = 24)، که مربوط به تقریباً 12٪ پاکسازی دهانی کمتر (CL/F)، در مقایسه با افراد جوان (18-45 سال، N = 25). قرار گرفتن در معرض سیستمیک اسید آرمودافینیل (متابولیت) برای C max و AUC 0-τ به ترتیب تقریباً 61٪ و 73٪ بیشتر از افراد جوان بود. قرار گرفتن در معرض سیستمیک متابولیت سولفون برای افراد مسن تقریباً 20٪ کمتر از افراد جوان بود. تجزیه و تحلیل زیر گروهی از افراد مسن نشان داد که افراد مسن ≥ 75 و 65-74 سال به ترتیب تقریباً 21% و 9% پاکسازی دهانی کمتری نسبت به افراد جوان داشتند. قرار گرفتن در معرض سیستمیک در افراد 65-74 ساله (N = 17) و 27٪ بیشتر در افراد بالای 75 سال (N = 7) در مقایسه با افراد جوان به ترتیب تقریباً 10٪ بیشتر بود. این تغییر احتمالاً از نظر بالینی برای بیماران مسن قابل توجه نیست، با این حال، به دلیل اینکه برخی از بیماران مسن در معرض بیشتر آرمودافینیل قرار دارند، باید به استفاده از دوزهای پایین‌تر توجه شود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت جنسیت هیچ تأثیر جنسیتی بر فارماکوکینتیک آرمودافینیل را نشان نمی دهد. قومیت تأثیر نژاد/قومیت بر فارماکوکینتیک آرمودافینیل مطالعه نشده است. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک و متابولیسم مودافینیل در بیماران مبتلا به سیروز کبدی (6 مرد و 3 زن) مورد بررسی قرار گرفت. سه بیمار سیروز مرحله B یا B + و 6 بیمار سیروز مرحله C یا C + (بر اساس معیار نمره Child-Pugh) داشتند. از نظر بالینی 8 بیمار از 9 بیمار ایکتریک بودند و همه آسیت داشتند. در این بیماران، کلیرانس خوراکی مودافینیل تا حدود 60 درصد کاهش یافت و غلظت حالت پایدار در مقایسه با بیماران عادی دو برابر شد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. نارسایی کلیوی در یک مطالعه مودافینیل با دوز 200 میلی گرم، نارسایی مزمن کلیوی (کلیرانس کراتینین ≤ 20 میلی لیتر در دقیقه) تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک مودافینیل نداشت، اما قرار گرفتن در معرض مودافینیل اسید (متابولیت) 9 برابر افزایش یافت. تداخلات دارویی داده های آزمایشگاهی نشان داد که آرمودافینیل به طور ضعیفی فعالیت های CYP1A2 و احتمالاً CYP3A را به شیوه ای مرتبط با غلظت القا می کند و فعالیت CYP2C19 به طور برگشت پذیر توسط آرمودافینیل مهار می شود. به نظر نمی رسد سایر فعالیت های CYP تحت تأثیر آرمودافینیل قرار گیرند. یک مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که آرمودافینیل سوبسترای P-گلیکوپروتئین است. تداخلات بالقوه با داروهایی که توسط ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 و سایر آنزیم‌های کبدی مهار، القا یا متابولیزه می‌شوند وجود مسیرهای متعدد برای متابولیسم آرمودافینیل، و همچنین این واقعیت که یک مسیر غیر مرتبط با CYP سریع‌ترین مسیر در متابولیسم آرمودافینیل است، نشان می‌دهد که متابولیسم آرمودافینیل روی یک اثر فرعی است. مشخصات فارماکوکینتیک قرص آرمودافینیل به دلیل مهار CYP توسط داروهای همزمان. با این حال، به دلیل دخالت نسبی آنزیم‌های CYP3A در حذف متابولیکی آرمودافینیل، مصرف همزمان القاءکننده‌های قوی CYP3A4/5 (مانند کاربامازپین، فنوباربیتال، ریفامپین) یا مهارکننده‌های CYP3A4/5 می‌تواند غلظت‌های CYP3A4/5 را افزایش دهد. آرمودافینیل. پتانسیل قرص آرمودافینیل برای تغییر متابولیسم سایر داروها با القا یا مهار آنزیم

• داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4/5 داده های آزمایشگاهی نشان داد که آرمودافینیل یک القا کننده ضعیف فعالیت CYP3A به روشی مرتبط با غلظت است. در یک مطالعه بالینی، تجویز همزمان قرص آرمودافینیل 250 میلی گرمی منجر به کاهش قرار گرفتن در معرض سیستمیک با میدازولام به میزان 32 درصد پس از یک دوز خوراکی (5 میلی گرم) و 17 درصد پس از یک دوز وریدی منفرد (2 میلی گرم) شد. بنابراین، سطوح خونی و اثربخشی داروهایی که سوبستراهای آنزیم‌های CYP3A هستند (به عنوان مثال، ضدبارداری‌های استروئیدی، سیکلوسپورین، میدازولام و تریازولام) ممکن است پس از شروع درمان همزمان با قرص‌های آرمودافینیل کاهش یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. در یک مطالعه بالینی جداگانه، تجویز همزمان قرص آرمودافینیل 250 میلی گرم با کوتیاپین (300 میلی گرم تا 600 میلی گرم در دوزهای روزانه) منجر به کاهش میانگین مواجهه سیستمیک کوتیاپین تا حدود 29٪ شد. نیازی به تنظیم دوز نیست.
• داروهای متابولیزه شده توسط CYP1A2 داده های آزمایشگاهی نشان داد که آرمودافینیل یک القا کننده ضعیف CYP1A2 به روشی مرتبط با غلظت است. با این حال، در یک مطالعه بالینی با استفاده از کافئین به عنوان یک سوبسترا، هیچ اثر قابل توجهی بر فعالیت CYP1A2 مشاهده نشد.
• داروهای متابولیزه شده توسط CYP2C19 داده های آزمایشگاهی نشان داد که آرمودافینیل یک مهار کننده برگشت پذیر فعالیت CYP2C19 است. در یک مطالعه بالینی، مصرف همزمان قرص آرمودافینیل 400 میلی گرم منجر به افزایش 40 درصدی قرار گرفتن در معرض امپرازول پس از یک دوز خوراکی (40 میلی گرم)، در نتیجه مهار متوسط ​​فعالیت CYP2C19 شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.
• تداخلات با داروهای فعال CNS مصرف همزمان قرص آرمودافینیل با کوتیاپین باعث کاهش مواجهه سیستمیک با کوتیاپین شد. داده های اختصاصی پتانسیل تداخل دارویی-دارویی آرمودافینیل با سایر داروهای فعال CNS در دسترس نیست. با این حال، اطلاعات تداخل دارویی و دارویی موجود زیر در مورد مودافینیل باید برای قرص های آرمودافینیل قابل استفاده باشد. مصرف همزمان مودافینیل با متیل فنیدات یا دکستروآمفتامین هیچ تغییر قابل توجهی در مشخصات فارماکوکینتیک مودافینیل یا هر یک از محرک ها ایجاد نکرد، حتی اگر جذب مودافینیل تقریباً یک ساعت به تعویق افتاد. مصرف همزمان مودافینیل یا کلومیپرامین پروفایل فارماکوکینتیک هر دو دارو را تغییر نداد. با این حال، یک مورد افزایش سطح کلومیپرامین و متابولیت فعال آن دسمتیل کلومیپرامین در یک بیمار مبتلا به نارکولپسی در طول درمان با مودافینیل گزارش شد. داده‌های خاص پتانسیل تداخل دارو با آرمودافینیل یا مودافینیل با مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAO) در دسترس نیست [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].
• تعامل با P-گلیکوپروتئین یک مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که آرمودافینیل یک سوبسترا از P-گلیکوپروتئین است. تاثیر مهار P-گلیکوپروتئین شناخته شده نیست.
• تداخلات با سایر داروها داده های خاص پتانسیل تداخل دارویی-دارویی آرمودافینیل برای سایر داروهای دیگر در دسترس نیست. با این حال، اطلاعات تداخل دارویی و دارویی موجود زیر در مورد مودافینیل باید برای قرص های آرمودافینیل قابل استفاده باشد. وارفارین: تجویز همزمان مودافینیل با وارفارین تغییرات قابل توجهی در پروفایل فارماکوکینتیک R- و S-warfarin ایجاد نکرد. با این حال، از آنجایی که تنها یک دوز وارفارین در این مطالعه آزمایش شد، نمی توان تداخل آن را رد کرد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].