تری اکسید آرسنیک

APL کم خطر تازه تشخیص داده شده: القاء: روزانه 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت داخل وریدی همراه با ترتینوئین تا زمان بهبودی مغز استخوان تجویز شود. از 60 روز تجاوز نکنید. (2.1) تثبیت: mg/kg/day 0.15 به صورت داخل وریدی به مدت 5 روز در هفته در هفته های 1 تا 4 از هر چرخه 8 هفته ای در مجموع 4 سیکل همراه با ترتینوئین تجویز شود. (2.1) APL عودکننده یا مقاوم به درمان: القاء: mg/kg/day 0.15 به صورت داخل وریدی روزانه تا زمان بهبودی مغز استخوان تجویز شود. از 60 روز تجاوز نکنید. ( 2.2 ) تثبیت: mg/kg/day 0.15 به صورت داخل وریدی روزانه به مدت 25 دوز در یک دوره حداکثر تا 5 هفته تجویز شود. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده برای لوسمی پرومیلوسیتیک حاد کم خطر تازه تشخیص داده شده (APL) یک دوره درمانی برای بیماران مبتلا به APL کم خطر تازه تشخیص داده شده شامل 1 چرخه القایی و 4 چرخه تثبیت است. برای چرخه القایی، دوز توصیه شده تزریق تری اکسید آرسنیک 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت وریدی در ترکیب با ترتینوئین تا زمان بهبودی مغز استخوان است، اما نباید بیش از 60 روز باشد (جدول 1 را ببینید). برای چرخه های تثبیت، دوز توصیه شده تزریق تری اکسید آرسنیک 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت وریدی روزانه 5 روز در هفته در طول هفته های 1 تا 4 از هر چرخه 8 هفته ای برای مجموع 4 چرخه در ترکیب با ترتینوئین است (جدول 1 را ببینید). ترتینوئین را در هفته های 5 تا 6 از چرخه چهارم تثبیت حذف کنید. جدول 1: دوز توصیه شده تزریق تری اکسید آرسنیک در ترکیب با القای ترتینوئین (1 چرخه) تزریق تری اکسید آرسنیک 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز به صورت داخل وریدی تا زمان بهبودی مغز، اما نباید از 60 روز تجاوز کند. 1 هفته 2 هفته 3 هفته 4 هفته 5 هفته 6 هفته 7 هفته 8 آرسنیک تزریق تری اکسید 0.15 mg/kg یک بار در روز به صورت داخل وریدی روزهای 1 تا 5 روز 1 تا 5 روز 1 تا 5 روز 1 تا 5 ----- ترتینوئین a 22.5 mg/m 2 دو بار در روز خوراکی روزهای 1 تا 7 روز 1 تا 7 -- -- روزهای b 1 تا 7 افزایش 10 میلی گرم b در چرخه چهارم تثبیت پیشگیری از سندرم تمایز شامل پردنیزون 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم روزانه از روز 1 حذف شده است. تا پایان سیکل القایی با تزریق تری اکسید آرسنیک و ترتینوئین توصیه می شود.

2.2 دوز توصیه شده برای APL عودکننده یا مقاوم یک دوره درمانی برای بیماران مبتلا به APL عودکننده یا مقاوم شامل 1 چرخه القایی و 1 چرخه تثبیت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. برای چرخه القایی، دوز توصیه شده تزریق تری اکسید آرسنیک 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت وریدی تا زمان بهبودی مغز استخوان یا حداکثر تا 60 روز است. برای چرخه تثبیت، دوز توصیه شده تزریق تری اکسید آرسنیک 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت داخل وریدی روزانه برای 25 دوز در یک دوره حداکثر تا 5 هفته است. 3 تا 6 هفته پس از اتمام چرخه القایی، تثبیت را شروع کنید.

2.3 نظارت و اصلاح دوز برای واکنش های نامطلوب در طول القا، مطالعات انعقادی، شمارش خون و مواد شیمیایی را حداقل 2 تا 3 بار در هفته از طریق بهبودی کنترل کنید. در طول تثبیت، حداقل هر هفته مطالعات انعقادی، شمارش خون و مواد شیمیایی را کنترل کنید. جدول 2 تغییرات دوز را برای واکنش های نامطلوب ناشی از تزریق تری اکسید آرسنیک در صورت استفاده به تنهایی یا همراه با ترتینوئین نشان می دهد. جدول 2: تغییرات دوز برای واکنش های نامطلوب تزریق تری اکسید آرسنیک واکنش نامطلوب تغییر دوز نشانگان تمایز، با وجود 2 یا بیشتر از موارد زیر تعریف می شود: - تب بدون دلیل - تنگی نفس - افیوژن پلور و/یا پریکارد - ارتشاح ریوی - نارسایی کلیوی - فشار خون بالا - افزایش وزن بیش از 5 کیلوگرم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] موقتاً از تزریق تری اکسید آرسنیک خودداری کنید. اگر علائم شدید هستند، ترتینوئین را نگه دارید. دگزامتازون 10 میلی گرم را به صورت داخل وریدی هر 12 ساعت تا رفع علائم و نشانه ها برای حداقل 3 روز تجویز کنید. زمانی که وضعیت بالینی بهبود یافت، درمان را از سر بگیرید و دوز دارو(های) متوقف شده را تا 50٪ کاهش دهید. در صورت عدم عود علائم سندرم تمایز، دوز دارو(های) خودداری شده را پس از یک هفته به دوز توصیه شده افزایش دهید. اگر علائم دوباره ظاهر شدند، تزریق تری اکسید آرسنیک و/یا ترتینوئین را به دوز قبلی کاهش دهید. QTc (فرمول فرامینگهام) طولانی شدن بیش از 450 میلی‌ثانیه برای مردان یا بیش از 460 میلی‌ثانیه برای زنان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] از تزریق تری اکسید آرسنیک و هر دارویی که باعث طولانی‌تر کردن فاصله QTc می‌شود خودداری کنید. اصلاح ناهنجاری های الکترولیتی پس از نرمال شدن QTc و اصلاح ناهنجاری های الکترولیتی، درمان را با تزریق تری اکسید آرسنیک با دوز کاهش یافته 50 درصد (0.075 میلی گرم/کیلوگرم در روز در روز) به مدت یک هفته پس از رفع از سر بگیرید. اگر دوز کاهش یافته 50 درصد به مدت یک هفته تحمل شود (در صورت عدم طولانی شدن QTc)، دوز تزریق تری اکسید آرسنیک را به 0.11 میلی گرم/کیلوگرم در روز در هفته برای هفته بعد افزایش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. دوز تزریق تری اکسید آرسنیک را می توان به 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در غیاب طولانی شدن QTc در طول دوره افزایش دوز 14 روزه افزایش داد. سمیت کبدی، با 1 یا بیشتر از موارد زیر تعریف می شود: -بیلی روبین کل (TB) بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) - آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) بیشتر از 5 برابر ULN - آلکالین فسفاتاز (AP) بیشتر از 5 برابر ULN. تزریق تری اکسید و/یا ترتینوئین. زمانی که سل کمتر از 1.5 برابر ULN و AP/AST کمتر از 3 برابر ULN باشد، درمان را با دوز کاهش 50 درصدی دارو(های) متوقف شده از سر بگیرید. در غیاب بدتر شدن سمیت کبدی، پس از یک هفته با دوز کاهش یافته، دوز دارو(های) متوقف شده را به دوز توصیه شده افزایش دهید. در صورت عود سمیت کبدی، دارو(های) متوقف شده را برای همیشه قطع کنید. سایر واکنش های غیرهماتولوژیک شدید یا تهدید کننده زندگی (درجه 3 تا 4) [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید] به طور موقت از تزریق تری اکسید آرسنیک و ترتینوئین خودداری کنید. هنگامی که واکنش نامطلوب بیشتر از خفیف نشد (درجه 1)، تزریق تری اکسید آرسنیک و ترتینوئین کاهش 2 سطح دوز را از سر بگیرید (جدول 3 را در زیر ببینید). واکنش‌های غیرهماتولوژیک متوسط ​​(درجه 2) [به واکنش‌های جانبی (6) مراجعه کنید] دوز تزریق تری‌اکسید آرسنیک و/یا ترتینوئین را با 1 سطح دوز کاهش دهید (جدول 3 را در زیر ببینید). لکوسیتوز (تعداد WBC بیشتر از 10 Gi/L) [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] هیدروکسی اوره را تجویز کنید. هنگامی که WBC به زیر 10 Gi/L کاهش یابد، هیدروکسی اوره ممکن است قطع شود. Myelosuppression، با 1 یا بیشتر از موارد زیر تعریف می شود: - تعداد مطلق نوتروفیل کمتر از 1 Gi/L - پلاکت ها کمتر از 50 Gi/L که بیش از 5 هفته طول می کشد [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید] کاهش دوز تزریق تری اکسید آرسنیک و ترتینوئین را به میزان 1 دوز در نظر بگیرید (جدول 3 را در زیر ببینید). اگر سرکوب میلوسکوپی بیش از 50 روز طول بکشد یا در 2 سیکل متوالی رخ دهد، آسپیراسیون مغز را برای وضعیت بهبودی ارزیابی کنید. در مورد بهبودی مولکولی، تزریق تری اکسید آرسنیک و ترتینوئین را با 1 دوز کمتر از سر بگیرید (جدول 3 را در زیر ببینید). جدول 3: سطوح کاهش دوز برای مسمومیت های خونی و غیرهماتولوژیک *به نزدیکترین افزایش 10 میلی گرم گرد شده است. 0.075 10 2.4 آماده سازی و تجویز بازسازی تزریق تری اکسید آرسنیک رقیق شده با 100 تا 250 میلی لیتر دکستروز 5 درصد تزریق، USP یا تزریق کلرید سدیم 0.9%، USP، با استفاده از تکنیک آسپتیک مناسب، بلافاصله پس از خروج از ویال. هیچ بخش استفاده نشده ای را برای مدیریت بعدی ذخیره نکنید. پس از رقیق سازی، تزریق تری اکسید آرسنیک را حداکثر به مدت 24 ساعت در دمای اتاق و 48 ساعت در یخچال نگهداری کنید. تجویز فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. تزریق تری اکسید آرسنیک به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت 2 ساعت انجام شود. در صورت مشاهده واکنش های وازوموتور حاد، مدت انفوزیون ممکن است تا 4 ساعت افزایش یابد. کاتتر ورید مرکزی لازم نیست. ویال تزریق تری اکسید آرسنیک تک دوز بوده و فاقد هرگونه مواد نگهدارنده است. قسمت های استفاده نشده هر ویال را به درستی دور بریزید. تزریق تری اکسید آرسنیک را با سایر داروها مخلوط نکنید. روشهای ایمن رسیدگی تزریق تری اکسید آرسنیک یک داروی خطرناک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید. 1

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی: افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین سرم در بیماران مبتلا به APL کم خطر تازه تشخیص داده شده تحت درمان با تری اکسید آرسنیک در ترکیب با ترتینوئین رخ داده است. تست های عملکرد کبدی را حداقل دو بار در هفته در طول القاء و حداقل یک بار در هفته در طول تحکیم کنترل کنید. تری اکسید آرسنیک را برای افزایش خاصی در AST، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین خودداری کنید و پس از رفع شدن با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. (2.3، 5.4) سرطان زایی: تری اکسید آرسنیک یک ماده سرطان زا برای انسان است. بیماران را از نظر ایجاد بدخیمی های اولیه دوم زیر نظر بگیرید. (5.5) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر توصیه کنید. (5.6، 8.1، 8.3)

5.1 سندرم تمایز سندرم تمایز، که ممکن است تهدید کننده زندگی یا کشنده باشد، در بیماران مبتلا به لوسمی پرومیلوسیتیک حاد (APL) تحت درمان با تری اکسید آرسنیک مشاهده شده است. در آزمایشات بالینی، 16 تا 23 درصد از بیماران تحت درمان با تری اکسید آرسنیک برای APL دچار سندرم تمایز شدند. علائم و نشانه ها عبارتند از تب غیر قابل توضیح، تنگی نفس، هیپوکسی، دیسترس حاد تنفسی، ارتشاح ریوی، افیوژن پلور یا پریکارد، افزایش وزن، ادم محیطی، افت فشار خون، نارسایی کلیوی، هپاتوپاتی و اختلال عملکرد چند اندام. سندرم تمایز با و بدون لکوسیتوز همزمان مشاهده شده است و از روز 1 القاء تا اواخر ماه دوم درمان القایی رخ داده است. هنگامی که تری اکسید آرسنیک در ترکیب با ترتینوئین استفاده می شود، پیشگیری با پردنیزون در طول چرخه القایی توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. در صورت مشکوک بودن به سندرم تمایز، تری اکسید آرسنیک را به طور موقت قطع کنید و بلافاصله دگزامتازون 10 میلی گرم داخل وریدی را هر 12 ساعت و نظارت بر همودینامیک تا رفع علائم و نشانه ها برای حداقل 3 روز شروع کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.2 ناهنجاری های هدایت قلبی بیماران تحت درمان با تری اکسید آرسنیک می توانند طولانی شدن QTc، تورساد د پونتس و بلوک دهلیزی بطنی کامل ایجاد کنند. در آزمایشات بالینی بیماران مبتلا به APL کم خطر تازه تشخیص داده شده تحت درمان با تری اکسید آرسنیک در ترکیب با ترتینوئین، 11 درصد افزایش QTc (فرمول فرامینگهام)> 450 میلی ثانیه برای مردان و > 460 میلی ثانیه برای زنان را در طول دوره درمان تجربه کردند. در کارآزمایی بالینی بیماران مبتلا به APL عودکننده یا مقاوم که تحت درمان با تری اکسید آرسنیک تک درمانی قرار گرفتند، 40 درصد حداقل یک ردیابی نوار قلب با فاصله QTc بیشتر از 500 میلی ثانیه داشتند. QTc طولانی مدت بین 1 تا 5 هفته پس از شروع تزریق تری اکسید آرسنیک مشاهده شد و معمولاً تا 8 هفته پس از تزریق تری اکسید آرسنیک برطرف شد. هیچ داده ای در مورد اثر تری اکسید آرسنیک بر فاصله QTc در طول انفوزیون دارو وجود ندارد. خطر تورساد د پوینتز به میزان طولانی شدن QTc، مصرف همزمان داروهای طولانی کننده QTc، سابقه تورساد د پوینتز، طولانی شدن فاصله QTc از قبل موجود، نارسایی احتقانی قلب، تجویز دیورتیک های هدر دهنده پتاسیم یا سایر شرایطی که منجر به هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی می شود، مرتبط است. خطر ممکن است زمانی افزایش یابد که تری اکسید آرسنیک با داروهایی که می توانند منجر به ناهنجاری های الکترولیت شوند (مانند دیورتیک ها یا آمفوتریسین B) تجویز شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با تری اکسید آرسنیک، فاصله QTc را با الکتروکاردیوگرام ارزیابی کنید، ناهنجاری های الکترولیتی از قبل موجود را تصحیح کنید، و داروهایی را که شناخته شده است که فاصله QTc را طولانی تر می کنند، قطع کنید. تری اکسید آرسنیک را در بیماران مبتلا به آریتمی بطنی یا QTc طولانی مدت تجویز نکنید. در صورت امکان، داروهایی را که مشخص شده است فاصله QTc را طولانی تر می کنند، قطع کنید. اگر امکان قطع داروی متقابل وجود ندارد، به طور مکرر پایش قلب را انجام دهید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. در طول درمان با تری اکسید آرسنیک، غلظت پتاسیم را بالای 4 mEq/L و غلظت منیزیم را بالای 1.8 mg/dL حفظ کنید. ECG را هر هفته و بیشتر برای بیماران ناپایدار بالینی کنترل کنید. برای بیمارانی که QTc فرامینگام بیش از 450 میلی‌ثانیه برای مردان یا بیش از 460 میلی‌ثانیه برای زنان ایجاد می‌شود، از تری اکسید آرسنیک و هر دارویی که باعث طولانی‌تر کردن فاصله QTc می‌شود خودداری کنید. اصلاح ناهنجاری های الکترولیتی هنگامی که QTc نرمال شد و ناهنجاری های الکترولیت اصلاح شد، تری اکسید آرسنیک را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 انسفالوپاتی انسفالوپاتی های جدی در بیماران دریافت کننده تری اکسید آرسنیک گزارش شده است. بیماران را از نظر علائم عصبی مانند گیجی، کاهش سطح هوشیاری، تشنج، نقایص شناختی، آتاکسی، علائم بینایی و اختلال عملکرد حرکتی چشم کنترل کنید. به بیماران و مراقبان در مورد نیاز به نظارت دقیق توصیه کنید. آنسفالوپاتی Wernicke انسفالوپاتی Wernicke در بیماران دریافت کننده تری اکسید آرسنیک رخ داد. آنسفالوپاتی ورنیکه یک اورژانس عصبی است که با تیامین قابل پیشگیری و درمان است. آزمایش سطوح تیامین را در بیمارانی که در معرض خطر کمبود تیامین هستند (به عنوان مثال، مصرف مزمن الکل، سوء جذب، کمبود تغذیه، مصرف همزمان فوروزماید) در نظر بگیرید. در بیمارانی که کمبود تیامین دارند یا در معرض خطر کمبود تیامین هستند، تیامین تزریقی تجویز کنید. هنگام دریافت تری اکسید آرسنیک، بیماران را از نظر علائم عصبی و وضعیت تغذیه تحت نظر بگیرید. اگر به آنسفالوپاتی Wernicke مشکوک شد، بلافاصله تری اکسید آرسنیک را قطع کنید و تیامین تزریقی را شروع کنید. تا زمانی که علائم برطرف شود یا بهبود یابد و سطح تیامین نرمال شود، نظارت کنید.

5.4 سمیت کبدی در کارآزمایی های بالینی، 44 درصد از بیماران مبتلا به APL کم خطر تازه تشخیص داده شده تحت درمان با تری اکسید آرسنیک همراه با ترتینوئین، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلکالین فسفاتاز و/یا بیلی روبین سرم را تجربه کردند. این ناهنجاری ها با قطع موقت تری اکسید آرسنیک و/یا ترتینوئین برطرف شد. در بیماران مبتلا به APL که با تری اکسید آرسنیک در ترکیب با ترتینوئین درمان می شوند، ناهنجاری های کبدی طولانی مدت ممکن است رخ دهد. در یک سری منتشر شده، اختلال عملکرد کبدی خفیف و استئاتوز کبدی به ترتیب در 15٪ و 43٪ از بیماران در میانگین 7 سال (محدوده 0 تا 14 سال) پس از درمان با تری اکسید آرسنیک در ترکیب با ترتینوئین مشاهده شد. در طول درمان با تری اکسید آرسنیک، تست های عملکرد کبدی را حداقل دو بار در هفته در طول القاء و حداقل یک بار در هفته در طول تثبیت کنترل کنید. اگر افزایش AST یا آلکالین فسفاتاز به بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی و/یا افزایش بیلی روبین تام سرم به بیش از 3 برابر حد بالای نرمال رخ داد، از تری اکسید آرسنیک و/یا ترتینوئین خودداری کنید و با کاهش دوز پس از قطع، مجدداً از سر بگیرید.

5.5 سرطان زایی ماده فعال تزریق تری اکسید آرسنیک، تری اکسید آرسنیک، یک ماده سرطان زا برای انسان است. بیماران را از نظر ایجاد بدخیمی های اولیه دوم زیر نظر بگیرید.

5.6 مسمومیت جنینی- جنینی تری اکسید آرسنیک در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. تری اکسید آرسنیک هنگامی که در روز نهم بارداری با دوز تقریباً 10 برابر دوز توصیه شده روزانه انسان بر اساس mg/m² تجویز شد، در موش‌ها جنین کشنده و تراتوژن بود. آرسنیک سه ظرفیتی مرتبط، سدیم آرسنیت، هنگامی که در طول بارداری در موش ها با دوز تقریباً 5 برابر دوز پیش بینی شده انسان بر اساس mg/m² و در همستر با دوز داخل وریدی تقریباً معادل دوز روزانه پیش بینی شده انسان بر اساس mg/m² تجویز شد، تراتوژنیسیته ایجاد کرد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تری اکسید آرسنیک و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تری اکسید آرسنیک و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سندرم تمایز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] ناهنجاری های هدایت قلبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] انسفالوپاتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی] [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] (5.5) ] شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 30%) تهوع، سرفه، خستگی، تب، سردرد، درد شکم، استفراغ، تاکی کاردی، اسهال، تنگی نفس، هیپوکالمی، لکوسیتوز، هیپرگلیسمی، هیپومنیزیمی، بی خوابی، درماتیت، ادم، طولانی شدن QTc، تشنج، گلودرد، آرترالژی، پارستزی و خارش (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Eugia US LLC به شماره 1-866-850-2876 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. APL کم خطر تازه تشخیص داده شده ایمنی تری اکسید آرسنیک در ترکیب با ترتینوئین در مطالعه APL0406، یک کارآزمایی تصادفی شده که تری اکسید آرسنیک به همراه ترتینوئین (n=129) را در مقابل شیمی درمانی به همراه ترتینوئین (n=137) در بیماران مبتلا به جدیداً تشخیص داده شده (141 مطالعات APL) مقایسه می کند، مورد ارزیابی قرار گرفت. در گروه تری اکسید آرسنیک/ترتینوئین، 98 درصد بیماران درمان القایی و 89 درصد حداقل سه چرخه تثبیت را تکمیل کردند. در گروه شیمی درمانی/ترتینوئین، 96 درصد درمان القایی و 87 درصد بیماران هر سه دوره درمان تحکیم را تکمیل کردند. عوارض جانبی جدی در 25 درصد بیماران در بازوی تری اکسید آرسنیک/ترتینوئین و 24 درصد در بازوی شیمی درمانی/ترتینوئین گزارش شد. عوارض جانبی جدی گزارش شده در ≥ 2% از بیمارانی که تری اکسید آرسنیک/ترتینوئین دریافت کردند، آزمایشات غیرطبیعی کبدی، سندرم تمایز، تنگی نفس، ذات الریه و سایر عفونت ها بود. عوارض جانبی کشنده در 1 (1%) بیمار در بازوی تری اکسید آرسنیک/ترتینوئین و 8 (6%) بیمار در بازوی شیمی درمانی/ترتینوئین گزارش شد. تری اکسید آرسنیک / ترتینوئین به دلیل مسمومیت در 1 بیمار در طول القا و در 4 بیمار در طول سه دوره اول تثبیت، در حالی که شیمی درمانی / ترتینوئین به دلیل سمیت در 4 بیمار در طول القاء و در 6 بیمار در طول تثبیت قطع شد. سمیت های هماتولوژیک و غیرهماتولوژیک منتخب که در طول القا یا تثبیت رخ داده اند در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4: انتخاب واکنش های نامطلوب تری اکسید آرسنیک در ترکیب با ترتینوئین در بیماران مبتلا به APL تازه تشخیص داده شده در مطالعه APL0406 القای واکنش نامطلوب n (%) ادغام اول n (%) تثبیت دوم n (%) تثبیت سوم n (%) n (%) ترومبوسیتوپنی 4 تا 1 روز تری اکسید/ترتینوئین شیمی درمانی/ترتینوئین 74 (58%) 120 (88%) 6 (5%) 17 (14%) 6 (5%) 77 (63%) 8 (7%) 26 (22%) نوتروپنی > 15 روز (درجه 3 تا 4) تری اکسید آرسنیک/ترتینوئین شیمی درمانی/ترتینوئین 61 (48%) 109 (80%) 8 (7%) 40 (32%) 7 (6%) 90 (73%) 5 (4%) 28 (24%) سمیت تری سینیک کبدی 3/4% سمیت کبدی شیمی درمانی/ترتینوئین 51 (40%) 4 (3%) 5 (4%) 1 (1%) 1 (1%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) عفونت و تب با منشأ ناشناخته آرسنیک تری اکسید/ترتینوئین شیمی درمانی/ترتینوئین 30 (23%) 75 (55%) 10 (8%) 8 (6%) 4 (3%) 46 (38%) 2 (2%) 2 (2%) هیپرتری گلیسریدمی آرسنیک تری اکسید/ترتینوئین شیمی درمانی/ترتینوئین 29 (22%) 29 (22%) 22 (18%) 19 (15%) 17 (14%) 16 (14%) 11 هیپرکلسترولمی آرسنیک تری اکسید/ترتینوئین شیمی درمانی/ترتینوئین 14 (10%) 12 (9%) 19 (16%) 12 (10%) 19 (16%) 12 (10%) 16 (14%) 11 (9%) طولانی شدن QT تری اکسید آرسنیک/11 ترتینوئین C (9%) 1 (1%) 3 (2%) 0 (0%) 3 (2%) 0 (0%) 2 (2%) 0 (0%) سمیت دستگاه گوارش (درجه 3 تا 4) تری اکسید آرسنیک/ترتینوئین شیمی درمانی/ترتینوئین 3 (2%) 25 (18%) 0 (0%) (0%) (0%) (0%) (0%) (0%) (0%) (0%) (0%) (0%) سمیت عصبی* تری اکسید آرسنیک/ترتینوئین شیمی درمانی/ترتینوئین 1 (1%) 0 (0%) 5 (4%) 0 (0%) 6 (5%) 0 (0%) 7 (6%) 0 (0%) عملکرد قلب (درجه 3 تا 4) تری اکسید آرسنیک/ترتینوئین شیمی درمانی/ترتینوئین 0 (0%) 5 (4%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) *بیشتر موارد نوروپاتی محیطی برگشت پذیر APL عودکننده یا مقاوم اطلاعات ایمنی برای 52 بیمار مبتلا به عود سه گانه یا سه گانه اکسیداتیو APL در دسترس بود. چهل بیمار در مطالعه PLRXAS01 دوز توصیه شده 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم را دریافت کردند که 28 نفر از آنها هر دو چرخه القاء و تثبیت را تکمیل کردند. 12 بیمار دیگر با APL عودکننده یا مقاوم دوزهایی را دریافت کردند که معمولاً مشابه دوز توصیه شده بود. عوارض جانبی جدی مشاهده شده در 40 بیمار مبتلا به APL مقاوم یا عودکننده که در مطالعه PLRXAS01 ثبت‌نام کرده بودند شامل نشانگان تمایز (n=3)، هایپرلکوسیتوز (n=3)، فاصله QTc ≥ 500 میلی‌ثانیه (n=16، 1 با تورساد د پوینت دیپوینت، هیپرگلیسمی) و دهلیزی بود. (n=2). شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 30%) عبارت بودند از تهوع، سرفه، خستگی، تب، سردرد، درد شکمی، استفراغ، تاکی کاردی، اسهال، تنگی نفس، هیپوکالمی، لکوسیتوز، هیپرگلیسمی، هیپومنیزیمی، بی خوابی، درماتیت، ادم، التهاب ریه، آرتروآرالاتک طولانی پارستزی و خارش جدول 5 واکنش های نامطلوب را در بیماران 5 تا 73 ساله مبتلا به APL که تری اکسید آرسنیک در دوز توصیه شده دریافت کرده اند، توضیح می دهد. پروفایل های مشابهی از عوارض جانبی در سایر جمعیت های بیمارانی که تری اکسید آرسنیک دریافت کرده بودند مشاهده شد. جدول 5: عوارض جانبی (≥ 5%) در بیماران مبتلا به APL عودکننده یا مقاوم که تری اکسید آرسنیک را در مطالعه دریافت کردند PLRXAS01 Body System واکنش نامطلوب هر درجه عوارض جانبی درجه ≥3 عوارض جانبی n% n% n% اختلالات گوارشی و 30 تهوع بیش از حد شکم و روده 58 4 10 استفراغ 23 58 اسهال 21 53 گلودرد 14 35 یبوست 11 28 1 3 بی اشتهایی 9 23 کاهش اشتها 6 15 مدفوع شل 4 10 سوء هاضمه 4 10 تاول های دهانی 3 8 بی اختیاری مدفوع 3 8 خونریزی گوارشی 3 8 خشکی دهان 3 8 حساسیت به لمس شکم 3 8 اسهال خونریزی دهنده 3 8 اسهال خونریزی دهنده 3 8 اتساع شکم 6 6 اتساع تنفسی 5 C 53 4 10 اپیستاکسی 10 25 هیپوکسی 9 23 4 10 پلورال افیوژن 8 20 1 3 بعد از چکه بینی 5 13 خس خس 5 13 کاهش صداهای نفس 4 10 تهوع 4 10 رال 4 10 هموپتیزی 3 8 تاکی پنه 3 8 رونچی 3 8 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 25 63 2 5 پیرکسی (تب) 25 63 2 5 ادم - غیر اختصاصی 16 40 تشدید 15 38 درد قفسه سینه 10 25 - درد غیراختصاصی 25 15 1 3 اریتم محل تزریق 5 13 افزایش وزن 5 13 ادم محل تزریق 4 10 ضعف 4 10 2 5 خونریزی 3 8 کاهش وزن 3 8 حساسیت به دارو 2 5 1 3 اختلالات سیستم عصبی سردرد 24 60 1 3 بی خوابی 17 43 1 3 پارستزی 13 33 2 5 سرگیجه (به استثنای سرگیجه) 9 23 لرزش 5 13 تشنج 3 8 2 5 تشنج 3 8 2 5 بی خوابی 8 خواب آلودگی 5 دل درد 3 22 55 ECG تصحیح فاصله QT طولانی مدت > 500 میلی ثانیه 16 40 تپش قلب 4 10 ECG غیر طبیعی غیر از طولانی شدن فاصله QT 3 8 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوکالمی 20 50 5 13 هیپومنیزیمی 18 45 5 13 هیپرگلیسمی 18 45 5 13 ALT افزایش یافته 8 20 2 5 هیپرکالمی 7 18 2 5 AST افزایش 5 13 1 3 هیپوکلسمی 4 10 هیپوگلیسمی 3 8 هیپوگلیسمی 3 8 هیپوگلیسمی 3 8 اسیدوز 50 اختلال اسیدوز 20 25 3 کم خونی 8 20 2 5 ترومبوسیتوپنی 7 18 5 13 نوتروپنی تب دار 5 13 3 8 نوتروپنی 4 10 4 10 انعقاد داخل عروقی منتشر 3 8 3 8 لنفادنوپاتی 3 8 پوستی و زیر جلدی اختلالات بافتی درماتیت 17 43 خارش 13 33 1 3 اکیموز 8 20 خشکی پوست 6 15 اریتم - غیراختصاصی 5 13 افزایش تعریق 5 13 ادم صورت 3 8 تعریق شبانه 3 8 8 پتشیای پوست ضایعات 3 8 کهیر 3 8 لایه برداری موضعی 2 5 ادم پلک 2 5 اختلالات اسکلتی عضلانی، بافت همبند و استخوان آرترالژی 13 33 3 8 میالژی 10 25 2 5 درد استخوان 9 23 4 10 کمر درد 7 18 1 3 گردن درد 5 13 درد در اندام 5 13 2 5 اختلالات روانپزشکی اضطراب 12 30 افسردگی 8 20 بی قراری 2 5 گیجی 2 5 اختلالات عروقی فشار خون پایین 10 25 2 4 5 فلوش 10 عفونت و هجوم سینوزیت 8 20 هرپس سیمپلکس 5 13 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 5 13 1 3 عفونت باکتریایی - غیر اختصاصی 3 8 1 3 هرپس زوستر 3 8 نازوفارنژیت 2 5 کاندیدیازیس دهان 2 5 سپسیس 2 5 2 5 اختلالات دستگاه تناسلی خونریزی واژن 5 13 خونریزی بین قاعدگی 3 8 اختلالات چشمی تحریک چشم 4 10 تاری دید 4 10 خشکی چشم 3 8 نارسایی مجدد چشم دردناک 8 1 3 نارسایی کلیوی 3 8 الیگوری 2 5 بی اختیاری 2 5 اختلالات گوش گوش درد 3 8 وزوز گوش 2 5 دیگر از نظر بالینی مرتبط واکنش‌های نامطلوب لکوسیتوز تری‌اکسید آرسنیک می‌تواند باعث تکثیر پرومیلوسیت‌های لوسمیک شود که منجر به افزایش سریع تعداد گلبول‌های سفید خون می‌شود. لکوسیتوز بیش از 10 Gi/L در طول درمان القایی در 43٪ بیمارانی که تری اکسید آرسنیک/ترتینوئین را برای APL کم خطر تازه تشخیص داده شده دریافت می کنند و در 50٪ از بیمارانی که تک درمانی با تری اکسید آرسنیک برای APL عودکننده/نسوز دریافت می کنند، ایجاد شد. در شرایط عودکننده/نسوز، رابطه ای بین تعداد پایه WBC و ایجاد هیپرلکوسیتوز و نه تعداد WBC پایه و تعداد اوج WBC وجود نداشت.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید تری اکسید آرسنیک شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات قلبی: اکستراسیستول های بطنی در ارتباط با طولانی شدن QT، تاکی کاردی بطنی همراه با طولانی شدن QT، از جمله تورساد د پوینت، بلوک دهلیزی و نارسایی احتقانی قلب اختلالات گوش و لابیرنت: ناشنوایی اختلالات خونی: پان سیتوپنی، نکروز مغز استخوان عفونت ها: هرپس زوستر: گاما گلوتامیل ترانسفراز باعث افزایش اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند: درد استخوان، میالژی، رابدومیولیز نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص: ملانوم، سرطان پانکراس، کارسینوم سلول سنگفرشی اختلالات سیستم عصبی: نوروپاتی محیطی، فلج، تشنج، گیجی، انسفالوپاتی، آنسفالوپاتی ورنیکه، سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: نکرولیز اپیدرمی سمی

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2) نارسایی کلیه: بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) را از نظر سمیت در هنگام درمان با تری اکسید آرسنیک تحت نظر بگیرید. کاهش دوز ممکن است ضروری باشد. (8.6) نارسایی کبدی: بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) را از نظر سمیت هنگام درمان با تری اکسید آرسنیک تحت نظر بگیرید. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس مکانیسم اثر [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید] و یافته‌های مطالعات حیوانی، تری اکسید آرسنیک می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. تری اکسید آرسنیک هنگامی که در روز نهم بارداری با دوز تقریباً 10 برابر دوز توصیه شده روزانه انسان بر اساس mg/m² تجویز شد، در موش‌ها جنینی کشنده و تراتوژن بود (به داده‌ها مراجعه کنید). آرسنیک سه ظرفیتی مرتبط، سدیم آرسنیت، هنگامی که در طول بارداری در موش ها با دوز تقریباً 5 برابر دوز پیش بینی شده انسان بر اساس mg/m² و در همستر با دوز داخل وریدی تقریباً معادل دوز روزانه پیش بینی شده انسان بر اساس mg/m² تجویز شد، تراتوژنیسیته ایجاد کرد. هیچ مطالعه ای در مورد استفاده از تری اکسید آرسنیک در زنان باردار وجود ندارد، و داده های محدود منتشر شده در مورد استفاده از تری اکسید آرسنیک در دوران بارداری برای اطلاع از خطر نقص های مادرزادی عمده و سقط جنین ناکافی است. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی داده ها گزارش شده است که یک بیمار پس از دریافت تری اکسید آرسنیک در طول پنج ماه اول بارداری، نوزادی زنده بدون ناهنجاری مادرزادی گزارش شده به دنیا آورد. بیمار دوم سه ماه پس از قطع تری اکسید آرسنیک باردار شد و گزارش شد که نتیجه بارداری طبیعی بود. بیمار سوم یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی باردار بود که تماس پوستی با تری اکسید آرسنیک مایع را تجربه کرد و پس از درمان و نظارت، نتیجه بارداری طبیعی داشت. بیمار چهارمی که با دریافت تری اکسید آرسنیک باردار شد، سقط جنین داشت. داده‌های حیوانی مطالعات روی موش‌های باردار، موش‌های صحرایی، همسترها و پستانداران نشان داده‌اند که آرسنیک‌های معدنی هنگام تزریق خوراکی یا تزریقی از سد جفت عبور می‌کنند. افزایش در جذب، نقص لوله عصبی، آنوفتالمی و میکروفتالمی در موش‌هایی که 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم تری‌اکسید آرسنیک در روز نهم بارداری دریافت کردند (تقریباً 10 برابر دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان بر اساس mg/m²) مشاهده شد. یافته‌های مشابهی در موش‌هایی رخ داد که دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم از آرسنیک سه ظرفیتی مرتبط، آرسنیت سدیم (تقریباً 5 برابر دوز پیش‌بینی‌شده انسان بر اساس mg/m²)، در روزهای 6، 7، 8 یا 9 حاملگی دریافت کردند. تزریق داخل وریدی 2 میلی گرم بر کیلوگرم آرسنیت سدیم (تقریبا معادل دوز روزانه پیش بینی شده انسان بر اساس mg/m²) در روز هفتم بارداری (کمترین دوز آزمایش شده) منجر به نقص لوله عصبی در همستر شد.

8.2 خطر شیردهی خلاصه تری اکسید آرسنیک در شیر انسان دفع می شود. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات تری اکسید آرسنیک بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکی که با شیر مادر تغذیه می شود، به زنان توصیه کنید در طول درمان با تری اکسید آرسنیک و تا 2 هفته پس از دوز نهایی از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری تری اکسید آرسنیک می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری قبل از شروع تری اکسید آرسنیک آزمایش بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری انجام دهید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تری اکسید آرسنیک و به مدت 6 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تری اکسید آرسنیک و به مدت 3 ماه پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری مردان بر اساس سمیت های بیضه از جمله کاهش وزن بیضه و اختلال در اسپرم زایی مشاهده شده در مطالعات حیوانی، تری اکسید آرسنیک ممکن است باروری را در مردان دارای پتانسیل تولید مثلی مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی تری اکسید آرسنیک در ترکیب با ترتینوئین در بیماران اطفال ثابت نشده است. ایمنی و کارایی تری اکسید آرسنیک به عنوان یک عامل منفرد برای درمان بیماران اطفال مبتلا به APL عودکننده یا مقاوم توسط مطالعه فاز 2 محوری در 40 بیمار مبتلا به APL عودکننده یا مقاوم به درمان پشتیبانی می شود. پنج بیمار زیر 18 سال (محدوده سنی: 5 تا 16 سال) با تری اکسید آرسنیک با دوز توصیه شده mg/kg/day 15/0 تحت درمان قرار گرفتند. یک مرور ادبیات شامل 17 بیمار دیگر بود که با تری اکسید آرسنیک برای APL عودکننده یا مقاوم درمان شدند، با سنین 4 تا 21 سال. هیچ تفاوتی در اثربخشی و ایمنی بر اساس سن مشاهده نشد.

8.5 استفاده در سالمندان استفاده از تری اکسید آرسنیک در ترکیب با ترتینوئین در بیماران بالغ تازه تشخیص داده شده مبتلا به APL کم خطر توسط یک کارآزمایی تصادفی و کنترل شده که شامل 16 بیمار بین 60 تا 70 سال بود پشتیبانی می شود. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. یک مرور ادبیات شامل 77 بیمار دیگر 60 تا 84 ساله بود که با تری اکسید آرسنیک در ترکیب با ترتینوئین به عنوان بخشی از درمان القایی و تثبیت برای APL کم خطر و پرخطر تحت درمان قرار گرفتند. این مطالعات نرخ بقای کمتری را در بیماران مسن نشان داد. بیماران مسن را به طور مکرر در طول درمان با تری اکسید آرسنیک کنترل کنید. استفاده از تری اکسید آرسنیک به عنوان تک درمانی در بیماران مبتلا به APL عودکننده یا مقاوم به درمان توسط کارآزمایی با برچسب باز و تک بازو که شامل 6 بیمار 65 ساله و بالاتر (محدوده: 65 تا 73 سال) بود، پشتیبانی می شود. یک مرور ادبیات شامل 4 بیمار دیگر 69 تا 72 ساله بود که با تری اکسید آرسنیک برای APL عودکننده یا مقاوم درمان شده بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی قرار گرفتن در معرض تری اکسید آرسنیک ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی بیشتر باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین [CLcr] کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) را به طور مکرر از نظر مسمومیت کنترل کنید. کاهش دوز ممکن است ضروری باشد. استفاده از تری اکسید آرسنیک در بیماران تحت دیالیز مطالعه نشده است.

8.7 نارسایی کبدی از آنجایی که اطلاعات محدودی در همه گروه های نارسایی کبدی در دسترس است، در استفاده از تری اکسید آرسنیک در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی احتیاط می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) را به طور مکرر از نظر مسمومیت کنترل کنید.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر تری اکسید آرسنیک به طور کامل شناخته نشده است. تری اکسید آرسنیک باعث تغییرات مورفولوژیکی و تکه تکه شدن DNA مشخصه آپوپتوز در سلول های لوسمی پرومیلوسیتیک انسانی NB4 در شرایط آزمایشگاهی می شود. تری اکسید آرسنیک همچنین باعث آسیب یا تخریب پروتئین فیوژن لوسمی پرومیلوسیتیک (PML) - گیرنده رتینوئیک اسید (RAR) -آلفا می شود.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در یک کارآزمایی تک بازویی تری اکسید آرسنیک (0.15 میلی گرم بر کیلوگرم روزانه)، 16 بیمار از 40 بیمار (40%) دارای فاصله QTc بیشتر از 500 میلی ثانیه بودند. طولانی شدن QTc بین 1 تا 5 هفته پس از تزریق تری اکسید آرسنیک مشاهده شد و سپس در پایان 8 هفته پس از تزریق تری اکسید آرسنیک به حالت اولیه بازگشت.

12.3 Pharmacokinetics The inorganic, lyophilized form of arsenic trioxide, when placed into solution, immediately forms the hydrolysis product arsenious acid (As III ). As III is the pharmacologically active species of arsenic trioxide. Monomethylarsonic acid (MMA V ), and dimethylarsinic acid (DMA V ) are the main pentavalent metabolites formed during metabolism, in addition to arsenic acid (As V ) a product of As III oxidation. The pharmacokinetics of arsenical species ([As III ], [As V ], [MMA V ], [DMA V ]) were determined in 6 APL patients following once-daily doses of 0.15 mg/kg for 5 days per week. Over the total single-dose range of 7 to 32 mg (administered as 0.15 mg/kg), systemic exposure (AUC) appears to be linear. Peak plasma concentrations of arsenious acid (As III ), the primary active arsenical species were reached at the end of infusion (2 hours). Plasma concentration of As III declined in a biphasic manner with a mean elimination half-life of 10 to 14 hours and is characterized by an initial rapid distribution phase followed by a slower terminal elimination phase. The daily exposure to As III (mean AUC 0-24h ) was 194 ng·hr/mL (n=5) on Day 1 of Cycle 1 and 332 ng·hr/mL (n=6) on Day 25 of Cycle 1, which represents an approximate 2-fold accumulation. The primary pentavalent metabolites, MMA V and DMA V , are slow to appear in plasma (approximately 10 to 24 hours after first administration of arsenic trioxide), but, due to their longer half-life, accumulate more upon multiple dosing than does As III . The mean estimated terminal elimination half-lives of the metabolites MMA V and DMA V are 32 hours and 72 hours, respectively. Approximate accumulation ranged from 1.4- to 8-fold following multiple dosing as compared to single-dose administration. As V is present in plasma only at relatively low levels. Distribution The volume of distribution (V ss ) for As III is large (mean 562 L, N=10) indicating that As III is widely distributed throughout body tissues. V ss is also dependent on body weight and increases as body weight increases. Elimination Metabolism Much of the As III is distributed to the tissues where it is methylated to the less cytotoxic metabolites, monomethylarsonic acid (MMA V ) and dimethylarsinic acid (DMA V ) by methyltransferases primarily in the liver. The metabolism of arsenic trioxide also involves oxidation of As III to As V , which may occur in numerous tissues via enzymatic or nonenzymatic processes. As V is present in plasma only at relatively low levels following administration of arsenic trioxide. Excretion Approximately 15% of the administered arsenic trioxide dose is excreted in the urine as unchanged As III . The methylated metabolites of As III (MMA V , DMA V ) are primarily excreted in the urine. The total clearance of As III is 49 L/h and the renal clearance is 9 L/h. Clearance is not dependent on body weight or dose administered over the range of 7 to 32 mg. Specific Populations Patients with Renal Impairment The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of As III , As V , and the pentavalent metabolites MMA V and DMA V was evaluated in 20 patients with advanced malignancies. Patients were classified as having normal renal function (creatinine clearance [CLcr] > 80 mL/min, n=6), mild renal impairment (CLcr 50 to 80 mL/min, n=5), moderate renal impairment (CLcr 30 to 49 mL/min, n=6), or severe renal impairment (CLcr < 30 mL/min, n=3). Following twice-weekly administration of 0.15 mg/kg over a 2-hour infusion, the mean AUC 0-INF for As III was comparable among the normal, mild and moderate renal impairment groups. However, in the severe renal impairment group, the mean AUC 0-INF for As III was approximately 48% higher than that in the normal group. Systemic exposure to MMA V and DMA V tended to be larger in patients with renal impairment; however, the clinical consequences of this increased exposure are not known. As V plasma levels were generally below the limit of assay quantitation in patients with impaired renal function [see Use in Specific Populations (8.6) ] . The use of arsenic trioxide in patients on dialysis has not been studied. Patients with Hepatic Impairment The effect of pharmacokinetics of As III , As V , and the pentavalent metabolites MMA V and DMA V was evaluated following administration of 0.25 to 0.50 mg/kg of arsenic trioxide in patients with hepatocellular carcinoma. Patients were classified as having normal hepatic function (n=4), mild hepatic impairment (Child-Pugh class A, n=12), moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B, n=3), or severe hepatic impairment (Child-Pugh class C, n=1). No clear trend toward an increase in systemic exposure to As III , As V , MMA V or DMA V was observed with decreasing level of hepatic function as assessed by dose-normalized (per mg dose) AUC in the mild and moderate hepatic impairment groups. However, the one patient with severe hepatic impairment had mean dose-normalized AUC 0-24h and C max values 40% and 70% higher, respectively, than those patients with normal hepatic function. The mean dose-normalized trough plasma levels for both MMA V and DMA V in this severely hepatically impaired patient were 2.2-fold and 4.7-fold higher, respectively, than those in the patients with normal hepatic function [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Pediatric Patients Following intravenous administration of 0.15 mg/kg/day of arsenic trioxide in 10 APL patients (median age = 13.5 years, range 4-20 years), the daily exposure to As III (mean AUC 0-24h ) was 317 ng·hr/mL on Day 1 of Cycle 1 [see Use in Specific Populations (8.4) ] . Drug Interaction Studies No formal assessments of pharmacokinetic drug-drug interactions between arsenic trioxide and other drugs have been conducted. The methyltransferases responsible for metabolizing arsenic trioxide are not members of the cytochrome P450 family of isoenzymes. In vitro incubation of arsenic trioxide with human liver microsomes showed no inhibitory activity on substrates of the major cytochrome P450 (CYP) enzymes such as 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, and 4A9/11. The pharmacokinetics of drugs that are substrates for these CYP enzymes are not expected to be affected by concomitant treatment with arsenic trioxide.

The inorganic, lyophilized form of arsenic trioxide, when placed into solution, immediately forms the hydrolysis product arsenious acid (As III ). As III is the pharmacologically active species of arsenic trioxide. Monomethylarsonic acid (MMA V ), and dimethylarsinic acid (DMA V ) are the main pentavalent metabolites formed during metabolism, in addition to arsenic acid (As V ) a product of As III oxidation. The pharmacokinetics of arsenical species ([As III ], [As V ], [MMA V ], [DMA V ]) were determined in 6 APL patients following once-daily doses of 0.15 mg/kg for 5 days per week. Over the total single-dose range of 7 to 32 mg (administered as 0.15 mg/kg), systemic exposure (AUC) appears to be linear. Peak plasma concentrations of arsenious acid (As III ), the primary active arsenical species were reached at the end of infusion (2 hours). Plasma concentration of As III declined in a biphasic manner with a mean elimination half-life of 10 to 14 hours and is characterized by an initial rapid distribution phase followed by a slower terminal elimination phase. The daily exposure to As III (mean AUC 0-24h ) was 194 ng·hr/mL (n=5) on Day 1 of Cycle 1 and 332 ng·hr/mL (n=6) on Day 25 of Cycle 1, which represents an approximate 2-fold accumulation. The primary pentavalent metabolites, MMA V and DMA V , are slow to appear in plasma (approximately 10 to 24 hours after first administration of arsenic trioxide), but, due to their longer half-life, accumulate more upon multiple dosing than does As III . The mean estimated terminal elimination half-lives of the metabolites MMA V and DMA V are 32 hours and 72 hours, respectively. Approximate accumulation ranged from 1.4- to 8-fold following multiple dosing as compared to single-dose administration. As V is present in plasma only at relatively low levels. Distribution The volume of distribution (V ss ) for As III is large (mean 562 L, N=10) indicating that As III is widely distributed throughout body tissues. V ss is also dependent on body weight and increases as body weight increases. Elimination Metabolism Much of the As III is distributed to the tissues where it is methylated to the less cytotoxic metabolites, monomethylarsonic acid (MMA V ) and dimethylarsinic acid (DMA V ) by methyltransferases primarily in the liver. The metabolism of arsenic trioxide also involves oxidation of As III to As V , which may occur in numerous tissues via enzymatic or nonenzymatic processes. As V is present in plasma only at relatively low levels following administration of arsenic trioxide. Excretion Approximately 15% of the administered arsenic trioxide dose is excreted in the urine as unchanged As III . The methylated metabolites of As III (MMA V , DMA V ) are primarily excreted in the urine. The total clearance of As III is 49 L/h and the renal clearance is 9 L/h. Clearance is not dependent on body weight or dose administered over the range of 7 to 32 mg. Specific Populations Patients with Renal Impairment The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of As III , As V , and the pentavalent metabolites MMA V and DMA V was evaluated in 20 patients with advanced malignancies. Patients were classified as having normal renal function (creatinine clearance [CLcr] > 80 mL/min, n=6), mild renal impairment (CLcr 50 to 80 mL/min, n=5), moderate renal impairment (CLcr 30 to 49 mL/min, n=6), or severe renal impairment (CLcr < 30 mL/min, n=3). Following twice-weekly administration of 0.15 mg/kg over a 2-hour infusion, the mean AUC 0-INF for As III was comparable among the normal, mild and moderate renal impairment groups. However, in the severe renal impairment group, the mean AUC 0-INF for As III was approximately 48% higher than that in the normal group. Systemic exposure to MMA V and DMA V tended to be larger in patients with renal impairment; however, the clinical consequences of this increased exposure are not known. As V plasma levels were generally below the limit of assay quantitation in patients with impaired renal function [see Use in Specific Populations (8.6) ] . The use of arsenic trioxide in patients on dialysis has not been studied. Patients with Hepatic Impairment The effect of pharmacokinetics of As III , As V , and the pentavalent metabolites MMA V and DMA V was evaluated following administration of 0.25 to 0.50 mg/kg of arsenic trioxide in patients with hepatocellular carcinoma. Patients were classified as having normal hepatic function (n=4), mild hepatic impairment (Child-Pugh class A, n=12), moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B, n=3), or severe hepatic impairment (Child-Pugh class C, n=1). No clear trend toward an increase in systemic exposure to As III , As V , MMA V or DMA V was observed with decreasing level of hepatic function as assessed by dose-normalized (per mg dose) AUC in the mild and moderate hepatic impairment groups. However, the one patient with severe hepatic impairment had mean dose-normalized AUC 0-24h and C max values 40% and 70% higher, respectively, than those patients with normal hepatic function. The mean dose-normalized trough plasma levels for both MMA V and DMA V in this severely hepatically impaired patient were 2.2-fold and 4.7-fold higher, respectively, than those in the patients with normal hepatic function [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Pediatric Patients Following intravenous administration of 0.15 mg/kg/day of arsenic trioxide in 10 APL patients (median age = 13.5 years, range 4-20 years), the daily exposure to As III (mean AUC 0-24h ) was 317 ng·hr/mL on Day 1 of Cycle 1 [see Use in Specific Populations (8.4) ] . Drug Interaction Studies No formal assessments of pharmacokinetic drug-drug interactions between arsenic trioxide and other drugs have been conducted. The methyltransferases responsible for metabolizing arsenic trioxide are not members of the cytochrome P450 family of isoenzymes. In vitro incubation of arsenic trioxide with human liver microsomes showed no inhibitory activity on substrates of the major cytochrome P450 (CYP) enzymes such as 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, and 4A9/11. The pharmacokinetics of drugs that are substrates for these CYP enzymes are not expected to be affected by concomitant treatment with arsenic trioxide.