آرتمتر و لومفانترین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی در بیماران با طولانی شدن QT شناخته شده، مبتلایان به هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی و کسانی که داروهای دیگری مصرف می کنند که فاصله QT را طولانی تر می کنند، خودداری کنید. (5.1، 12.6) قرص هالوفانترین و کوارتم نباید در فاصله یک ماه از یکدیگر تجویز شوند، زیرا اثرات افزایشی احتمالی بر فاصله QT وجود دارد. (5.1، 5.2، 12.3) داروهای ضد مالاریا نباید به طور همزمان داده شوند، مگر اینکه گزینه درمانی دیگری وجود داشته باشد، به دلیل اطلاعات ایمنی محدود. (5.2) داروهای طولانی کننده QT، از جمله کینین و کینیدین، باید با احتیاط به دنبال قرص کوارتم استفاده شوند. (5.1، 5.2، 7.7، 12.3) سوبستراها، مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP3A4، از جمله داروهای ضد رتروویروسی، باید با احتیاط همراه با قرص‌های کوارتم استفاده شوند، زیرا اثربخشی داروی همزمان یا افزایش QT افزایش می‌یابد. (5.3، 7.2، 7.3)

5.1 طولانی شدن فاصله QT برخی از داروهای ضد مالاریا (مانند هالوفانترین، کینین، کینیدین) از جمله قرص های کوارتم با طولانی شدن فاصله QT در نوار قلب (ECG) مرتبط هستند. از مصرف قرص کوارتم در بیماران: با طولانی شدن مادرزادی فاصله QT (مانند سندرم QT طولانی) یا هر وضعیت بالینی دیگری که باعث طولانی شدن فاصله QTc می شود، مانند بیماران با سابقه آریتمی های قلبی علامت دار، با برادی کاردی مرتبط بالینی یا با بیماری شدید قلبی. با سابقه خانوادگی طولانی شدن مادرزادی فاصله QT یا مرگ ناگهانی. با اختلالات شناخته شده تعادل الکترولیت، به عنوان مثال، هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی. دریافت سایر داروهایی که فاصله QT را طولانی‌تر می‌کنند، مانند داروهای ضد آریتمی کلاس IA (کینیدین، پروکائین آمید، دی‌سوپیرامید)، یا کلاس III (آمیودارون، سوتالول). داروهای ضد روان پریشی (پیموزاید، زیپراسیدون)؛ داروهای ضد افسردگی؛ آنتی بیوتیک های خاص (آنتی بیوتیک های ماکرولید، آنتی بیوتیک های فلوروکینولون، ایمیدازول و عوامل ضد قارچ تری آزول) [به فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید]. دریافت داروهایی که توسط آنزیم سیتوکروم CYP2D6 متابولیزه می شوند، که اثرات قلبی نیز دارند (مانند فلکائینید، ایمی پرامین، آمی تریپتیلین، کلومیپرامین) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، تداخلات دارویی (7.3) (7.6) و Clinical داروشناسی مراجعه کنید.

5.2 استفاده از داروهای طولانی کننده QT و سایر داروهای ضد مالاریا به دلیل نیمه عمر طولانی حذف لومفانترین (3 تا 6 روز) و اثرات افزایشی احتمالی در فاصله QT، قرص هالوفانترین و کوارتم نباید در عرض 1 ماه از یکدیگر تجویز شوند. داروهای ضد مالاریا نباید همزمان با قرص های کوارتم تجویز شوند، مگر اینکه به دلیل اطلاعات ایمنی محدود، گزینه درمانی دیگری وجود نداشته باشد. داروهایی که فاصله QT را طولانی‌تر می‌کنند، از جمله داروهای ضد مالاریا مانند کینین و کینیدین، به دلیل نیمه عمر طولانی حذف لومفانترین (3 تا 6 روز) و پتانسیل اثرات افزایشی بر فاصله QT، باید با احتیاط بعد از قرص Coartem استفاده شوند. اگر از نظر پزشکی استفاده از داروهایی که فاصله QT را طولانی‌تر می‌کنند، نظارت بر ECG توصیه می‌شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.7)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر مفلوکین بلافاصله قبل از قرص کوارتم تجویز شود، ممکن است کاهش مواجهه با لومفانترین، احتمالاً به دلیل کاهش تولید صفرا ناشی از مفلوکین باشد. بنابراین، بیماران باید از نظر کاهش اثربخشی تحت نظر باشند و مصرف غذا باید در حین مصرف قرص های کوارتم تشویق شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.3 تداخلات دارویی با CYP3A4 هنگامی که قرص کوارتم با سوبستراهای CYP3A4 تجویز می شود، ممکن است منجر به کاهش غلظت سوبسترا و کاهش بالقوه کارایی سوبسترا شود. هنگامی که قرص کوارتم با یک مهارکننده CYP3A4، از جمله آب گریپ فروت تجویز می شود، ممکن است منجر به افزایش غلظت آرتمتر و/یا لومفانترین شود و طولانی شدن QT را تقویت کند. هنگامی که قرص های کوارتم با القا کننده های CYP3A4 تجویز می شوند، ممکن است منجر به کاهش غلظت آرتمتر و/یا لومفانترین و کاهش اثر ضد مالاریا شود [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. داروهایی که اثر مختلط بر CYP3A4 دارند، به ویژه داروهای ضد رتروویروسی مانند مهارکننده‌های پروتئاز HIV و مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی، و داروهایی که بر فاصله QT اثر می‌گذارند، باید در بیمارانی که از قرص‌های کوارتم استفاده می‌کنند، با احتیاط استفاده شوند [به تداخلات دارویی (7.3،7) مراجعه کنید. قرص کوارتم ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهد. بنابراین، به بیمارانی که از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده می‌کنند، باید توصیه شود که از یک روش پیشگیری از بارداری غیر هورمونی جایگزین استفاده کنند یا در طول درمان با کوارتم، یک روش مانع پیشگیری از بارداری اضافه کنند [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید].

5.4 تداخلات دارویی با CYP2D6 تجویز قرص های کوارتم با داروهایی که توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند ممکن است به طور قابل توجهی غلظت پلاسمایی داروی تجویز شده را افزایش دهد و خطر عوارض جانبی را افزایش دهد. بسیاری از داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 می توانند فاصله QT را طولانی تر کنند و به دلیل اثر افزایشی بالقوه در فاصله QT (مانند فلکاینید، ایمی پرامین، آمی تریپتیلین، کلومیپرامین) نباید با قرص های کوارتم تجویز شوند. (12.3)].

5.5 Recrudescence غذا جذب آرتمتر و لومفانترین را پس از تجویز قرص Coartem افزایش می دهد. بیمارانی که در طول درمان از غذا بیزارند، باید به دقت تحت نظر باشند زیرا خطر عود مجدد ممکن است بیشتر باشد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. در صورت بروز مجدد P. عفونت فالسیپاروم پس از درمان با قرص کوارتم، بیماران باید با یک داروی ضد مالاریا متفاوت درمان شوند.

5.6 نارسایی کبدی و کلیوی قرص های کوارتم از نظر اثربخشی و ایمنی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی و/یا کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته اند.

5.7 عفونت پلاسمودیوم ویواکس قرص های کوارتم در داده های محدود (43 بیمار) نشان داده شده است که در درمان مرحله اریتروسیتی عفونت P. vivax موثر است. با این حال، مالاریا عودکننده ناشی از P. vivax برای دستیابی به درمان ریشه‌ای، یعنی ریشه‌کن کردن هر گونه هیپنوزوئیتی که ممکن است در کبد خفته باقی بماند، نیاز به درمان اضافی با سایر عوامل ضد مالاریا دارد.

القاء کننده های CYP3A4: بالقوه برای از دست دادن اثر ضد مالاریا. (4، 5.3، 7.1، 12.3) مهارکننده های CYP3A4: به دلیل احتمال طولانی شدن QT با احتیاط استفاده کنید. (5.3، 7.2، 12.3) ضد رتروویروس ها: به دلیل احتمال طولانی شدن QT، از دست دادن اثر ضد ویروسی، یا از دست دادن اثر ضد مالاریا قرص های کوارتم، با احتیاط استفاده کنید. (5.3، 7.3، 12.3) مفلوکین: در صورت استفاده بلافاصله قبل از درمان، از نظر کاهش اثربخشی قرص کوارتم نظارت کنید و مصرف غذا را تشویق کنید. (2.1، 7.4، 12.3) داروهای ضد بارداری هورمونی: ممکن است اثربخشی کاهش یابد. از یک روش اضافی برای جلوگیری از بارداری استفاده کنید. (5.3، 7.5، 12.3) سوبستراهای CYP2D6: از نظر عوارض جانبی و طولانی شدن بالقوه QT نظارت کنید. (5.1، 5.4، 7.6)

7.1 ریفامپین تجویز خوراکی ریفامپین، یک القاکننده قوی CYP3A4، همراه با قرص های کوارتم منجر به کاهش قابل توجهی در مواجهه با آرتمتر، DHA (متابولیت آرتمتر) و لومفانترین به ترتیب 89، 85 و 68 درصد در مقایسه با مقدار قرص های کوارتم به تنهایی، شد. استفاده همزمان از القاء کننده های قوی CYP3A4 مانند ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین و St. مخمر جان با قرص کوارتم منع مصرف دارد [منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

7.2 کتوکونازول تجویز خوراکی کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4، با یک دوز واحد از قرص های کوارتم منجر به افزایش متوسط ​​در مواجهه با آرتمتر، DHA و لومفانترین در مطالعه 15 فرد سالم شد. هنگامی که با کتوکونازول یا سایر مهارکننده های قوی CYP3A4 تجویز می شود، هیچ تنظیم دوز قرص کوارتم ضروری نیست. با این حال، به دلیل پتانسیل افزایش غلظت لومفانترین که می تواند منجر به طولانی شدن QT شود، قرص های کوارتم باید با احتیاط با داروهایی که CYP3A4 را مهار می کنند استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.3 داروهای ضد رتروویروسی هم آرتمتر و هم لومفانترین توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند. داروهای ضد رتروویروسی، مانند مهارکننده‌های پروتئاز و مهارکننده‌های غیر نوکلئوزیدی رونوشت معکوس، دارای الگوهای متغیر مهار، القاء یا رقابت برای CYP3A4 هستند. بنابراین، اثرات داروهای ضد رتروویروسی بر قرار گرفتن در معرض آرتمتر، DHA، و لومفانترین نیز متغیر است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص های کوارتم باید با احتیاط در بیمارانی که داروهای ضد رتروویروسی مصرف می کنند استفاده شود زیرا کاهش غلظت آرتمتر، DHA و/یا لومفانترین ممکن است منجر به کاهش اثر ضد مالاریا قرص کوارتم شود و افزایش غلظت لومفانترین ممکن است باعث طولانی شدن QT شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید].

7.4 استفاده قبلی از مفلوکین تجویز 3 دوز مفلوکین و به دنبال آن 12 ساعت بعد با یک رژیم 6 دوز قرص کوارتم در 14 داوطلب سالم هیچ اثری از مفلوکین بر غلظت پلاسمایی آرتمتر یا نسبت آرتمتر/DHA نشان نداد. با این حال، قرار گرفتن در معرض لومفانترین کاهش یافت، احتمالا به دلیل جذب کمتر ثانویه به کاهش تولید صفرا ناشی از مفلوکین. بیماران باید از نظر کاهش اثربخشی تحت نظر باشند و مصرف غذا باید با تجویز قرص کوارتم تشویق شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.5 داروهای ضد بارداری هورمونی در شرایط آزمایشگاهی، متابولیسم اتینیل استرادیول و لوونورژسترل توسط آرتمتر، DHA یا لومفانترین القا نمی شود. با این حال، گزارش شده است که آرتمتر به طور ضعیفی فعالیت CYP2C19، CYP2B6 و CYP3A4 را در انسان القا می کند. بنابراین، قرص کوارتم ممکن است به طور بالقوه اثر داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهد. به بیمارانی که از پیشگیری از بارداری هورمونی استفاده می‌کنند باید توصیه شود که از یک روش پیشگیری از بارداری غیر هورمونی جایگزین استفاده کنند یا یک روش مانع پیشگیری از بارداری را در طول درمان با کوارتم اضافه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.6 سوبستراهای CYP2D6 لومفانترین CYP2D6 را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند. تجویز قرص کوارتم با داروهایی که توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند ممکن است به طور قابل توجهی غلظت پلاسمایی داروی تجویز شده را افزایش دهد و خطر عوارض جانبی را افزایش دهد. بسیاری از داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 می توانند فاصله QT را طولانی کنند و به دلیل اثر افزایشی بالقوه در فاصله QT (مانند فلکائینید، ایمی پرامین، آمی تریپتیلین، کلومیپرامین) نباید با قرص های کوارتم تجویز شوند. .

7.7 استفاده متوالی از کینین یک دوز واحد از کینین داخل وریدی (10 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن) همزمان با دوز نهایی یک رژیم 6 دوزی از قرص های کوارتم هیچ اثری از کینین داخل وریدی بر مواجهه سیستمیک با DHA یا لومفانترین نشان نداد. قرار گرفتن در معرض کینین نیز تغییری نکرد. قرار گرفتن در معرض آرتمتر کاهش یافت. تصور نمی شود که این کاهش در قرار گرفتن در معرض آرتمتر از نظر بالینی قابل توجه باشد. با این حال، کینین و سایر داروهایی که فاصله QT را طولانی‌تر می‌کنند، باید با احتیاط بعد از درمان با قرص‌های کوارتم استفاده شوند، زیرا نیمه عمر طولانی حذف لومفانترین و پتانسیل اثرات QT افزایشی وجود دارد. اگر از نظر پزشکی استفاده از داروهایی که فاصله QT را طولانی‌تر می‌کنند، نظارت بر ECG توصیه می‌شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.8 تداخل با داروهایی که به طولانی‌کردن فاصله QT معروف هستند قرص‌های کوارتم هنگام مصرف همزمان با داروهایی که ممکن است باعث طولانی‌تر شدن فاصله QT شوند مانند داروهای ضد آریتمی کلاس‌های IA و III، داروهای اعصاب و داروهای ضد افسردگی، آنتی‌بیوتیک‌های خاص از جمله برخی از عوامل زیر باید با احتیاط استفاده شوند: ماکرولیدها، فلوروکینولون ها، ایمیدازول و عوامل ضد قارچ تری آزول [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید].

واکنش‌های جانبی جدی و مهم زیر در سایر بخش‌های برچسب‌گذاری با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته‌اند: واکنش های حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] طولانی شدن فاصله QT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] استفاده از داروهای طولانی کننده QT و سایر داروهای ضد مالاریا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] تداخلات دارویی با CYP3A5 و اقدامات پیشگیرانه با CYP3A4 CYP2D6 [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی در بزرگسالان (بیشتر بیش از 30 درصد شامل سردرد، بی اشتهایی، سرگیجه، آستنی، آرترالژی و میالژی است. شایع ترین عوارض جانبی در کودکان (بیشتر از 12%) تب، سرفه، استفراغ، بی اشتهایی و سردرد است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novartis Pharmaceuticals Corporation به شماره 1-888-669-6682 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ مشاهده‌شده در عمل را منعکس نکند. داده‌هایی که در زیر توضیح داده می‌شوند منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض یک رژیم 6 دوزی از قرص‌های کوارتم در 1979 بیمار شامل 647 بزرگسال (بالای 16 سال) و 1332 کودک (16 سال و کمتر) هستند. برای رژیم 6 دوز، قرص‌های کوارتم در کارآزمایی‌های با کنترل فعال (366 بیمار) و غیرکنترل‌شده با برچسب باز (1613 بیمار) مورد مطالعه قرار گرفت. جمعیت 6 دوز قرص کوارتم بیماران مبتلا به مالاریا بین سنین 2 ماه تا 71 سال بودند: 67 درصد (1332) 16 سال و کمتر و 33 درصد (647) بالای 16 سال بودند. مردان به ترتیب 73% و 53% از جمعیت بزرگسالان و کودکان را تشکیل می دادند. اکثر بیماران بزرگسال در مطالعات تایلند ثبت نام کردند، در حالی که اکثر بیماران اطفال در آفریقا ثبت نام کردند. جداول 1 و 2 بیشترین عوارض جانبی گزارش شده (بیشتر یا مساوی 3 درصد) را به ترتیب در بزرگسالان و کودکانی که رژیم 6 دوز قرص کوارتم را دریافت کرده اند نشان می دهد. واکنش‌های نامطلوب جمع‌آوری‌شده در کارآزمایی‌های بالینی شامل علائم و نشانه‌ها در ابتدا بود، اما فقط عوارض جانبی اضطراری درمان، که به عنوان رویدادهایی که پس از شروع درمان ظاهر شده یا بدتر شدند، تعریف می‌شوند، در زیر ارائه می‌شوند. در بزرگسالان، شایع ترین عوارض گزارش شده سردرد، بی اشتهایی، سرگیجه و آستنی بود. در کودکان، عوارض جانبی تب، سرفه، استفراغ، بی اشتهایی و سردرد بود. اغلب عوارض جانبی خفیف بودند، منجر به قطع داروی مورد مطالعه نشدند و برطرف شدند. در مطالعات مقایسه ای محدود، پروفایل واکنش های جانبی قرص های کوارتم شبیه به رژیم های دیگر ضد مالاریا بود. قطع مصرف قرص Coartem به دلیل عوارض جانبی دارویی در 1.1٪ از بیماران تحت درمان با رژیم 6 دوز به طور کلی رخ داد: 0.2٪ (1/647) در بزرگسالان و 1.6٪ (21/1332) در کودکان. جدول 1: عوارض جانبی که در 3 درصد یا بیشتر از بیماران بزرگسالی که در کارآزمایی‌های بالینی با رژیم 6 دوزی قرص کوارتم تحت درمان قرار می‌گیرند رخ می‌دهد *بیماران بالغ با سن بالاتر از 16 سال تعریف می‌شوند. کلاس ارگان سیستم ترم ترجیحی بزرگسالان* N = 647 (%) اختلالات سیستم عصبی سردرد 360 (56) سرگیجه 253 (39) اختلالات متابولیسم و تغذیه بی اشتهایی 260 (40) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنیا 243 (38) پیرکسی (2147) 15 111 (17) ضعف 20 (3) اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 219 (34) میالژی 206 (32) اختلالات گوارشی تهوع 169 (26) استفراغ 113 (17) درد شکم 112 (17) اسهال 46 (7) اختلالات روانی اختلال خواب 144 (22) بی خوابی 32 (5) اختلالات قلبی (5) اختلالات قلبی تپش قلب اختلالات خونی و سیستم لنفاوی اسپلنومگالی 57 (9) کم خونی 23 (4) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 37 (6) پوست و اختلالات بافت زیر جلدی خارش 24 (4) بثورات 21 (3) اختلالات گوش و دخمه پرپیچ و خم با سرگیجه 21 (3) عفونت ها و آلودگی ها مالاریا 18 (3) نازوفارنژیت 17 (3) جدول 2: عوارض جانبی رخ می دهد در 3٪ یا بیشتر از بیماران سه گانه درمان شده در کودکان مبتلا به بیماری از قرص های کوارتم *کودکان به عنوان بیماران کمتر یا مساوی 16 سال تعریف می شوند. کودکان ترم ترجیحی کلاس ارگان سیستم* N = 1332 (%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 381 (29) لرز 72 (5) استنی 63 (5) خستگی 46 (3) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 302 (23) اختلالات گوارشی (218) 112 (8) اسهال 100 (8) تهوع 61 (5) عفونت و هجوم عفونت پلاسمودیوم فالسیپاروم 224 (17) رینیت 51 (4) اختلالات متابولیسم و تغذیه بی اشتهایی 175 (13) اختلالات سیستم عصبی سردرد 168 (13) سرگیجه 56 (4) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی اسپلنومگالی 124 (9) کم خونی 115 اختلالات کبدی (9) آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 51 (4) اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 39 (3) میالژی 39 (3) پوست و اختلالات بافت زیر جلدی راش 38 (3) واکنش های جانبی قابل توجه بالینی گزارش شده در بزرگسالان و/یا کودکان تحت درمان با رژیم 6 دوز قرص کوارتم، که در مطالعات بالینی کمتر از 3 درصد بدون توجه به علت رخ داده است، در زیر فهرست شده است: اختلالات خونی و لنفاوی: ائوزینوفیلی اختلالات گوش و لابیرین: ورم ملتحمه اختلالات گوارشی: یبوست، سوء هاضمه، دیسفاژی، زخم معده اختلالات عمومی: اختلال در راه رفتن عفونت ها و آلودگی ها: آبسه، آکرودرماتیت، برونشیت، عفونت گوش، گاستروانتریت، عفونت کرمی، عفونت کرم قلاب، زرد زخم، آنفولانزا، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، مالاریا، نازوفارنژیت، تبخال دهان، پنومونی، عفونت دستگاه تنفسی، عفونت زیر جلدی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت، هماتوکریت کاهش یافت، مورفولوژی لنفوسیت غیر طبیعی، تعداد پلاکت ها کاهش یافت، تعداد پلاکت ها افزایش یافت، تعداد گلبول های سفید کاهش یافت، تعداد گلبول های سفید افزایش یافت. آتاکسی، کلونوس، تاخیر حرکتی ظریف، هایپررفلکسی، هیپواستزی، نیستاگموس، لرزش اختلالات روانپزشکی: بی قراری، نوسانات خلقی اختلالات کلیوی و ادراری: هماچوری، پروتئینوری اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: آسم، ناهنجاری های حنجره ای و ساب لارنژی. کهیر 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید قرص کوارتم شناسایی شده است. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علی با قرار گرفتن در معرض مواد مخدر ایجاد کرد. واکنش های حساسیت مفرط: آنافیلاکسی، کهیر، آنژیوادم و واکنش های جدی پوستی (برفک بولوز) گزارش شده است. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: مواردی از کم خونی همولیتیک تاخیری به دنبال درمان با آرتمتر-لومفانترین گزارش شده است، که عمدتاً برای درمان مالاریا شدید در بیمارانی که در ابتدا با آرتسونات IV/ورانی درمان می‌شوند، استفاده می‌شود. قرص کوارتم نباید برای درمان مالاریا شدید استفاده شود زیرا نشانه تایید شده ای نیست.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های منتشر شده از مطالعات بالینی و داده های فارمکووژیلانس ارتباطی با استفاده از آرتمتر/لومفانترین در دوران بارداری و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین ثابت نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین مالاریا در حین و بعد از بارداری خطر حاملگی و پیامدهای نامطلوب نوزادی را افزایش می دهد، از جمله کم خونی مادر، مالاریا شدید، سقط خود به خود، مرده زایی، زایمان زودرس، وزن کم هنگام تولد، محدودیت رشد داخل رحمی، مالاریا مادرزادی و مادرزادی. داده‌های انسانی در حالی که مطالعات موجود نمی‌توانند به طور قطعی عدم وجود خطر را ثابت کنند، یک متاآنالیز از مطالعات مشاهده‌ای شامل بیش از 500 زن در معرض آرتمتر-لومفانترین در سه ماهه اول بارداری، داده‌های حاصل از مطالعات مشاهده‌ای و مطالعات برچسب باز شامل بیش از 1200 زن باردار در سه ماهه دوم یا سوم در مقایسه با آرتمتر-لومف سایر داروهای ضد مالاریا و داده های فارمکووژیلانس افزایشی در نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را نشان نداده است. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده دارای محدودیت‌های روش‌شناختی مهمی است که مانع از تفسیر داده‌ها می‌شود، از جمله ناتوانی در کنترل عوامل مخدوش‌کننده، مانند بیماری زمینه‌ای مادر، و استفاده مادر از داروهای همزمان و اطلاعات از دست رفته در مورد دوز و مدت استفاده. داده‌های حیوانی موش‌های باردار به صورت خوراکی در طول دوره اندام‌زایی [روزهای بارداری (GD) ۷ تا ۱۷] با دوز ۵۰ میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز ترکیب آرتمتر-لومفانترین (مرتبط با ۷ میلی‌گرم/کیلوگرم آرتمتر یا بالاتر، دوز کمتر از نصف حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD در هر روز (MRHD) در مقایسه با سطح بدن (BSA)، افزایش در جنین را نشان داد از دست دادن، تحلیل های اولیه و از دست دادن پس از لانه گزینی. هیچ عوارض جانبی در حیواناتی که با دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز آرتمتر-لومفانترین (مرتبط با 6/3 میلی‌گرم/کیلوگرم آرتمتر) در حدود یک سوم MRHD (براساس مقایسه BSA) مصرف می‌شد، مشاهده نشد. به طور مشابه، دوز خوراکی در خرگوش های باردار در طول اندام زایی (GD 7 تا GD 19) با mg/kg/day 175، (مرتبط با 25 mg/kg/day artemether) حدود 3 برابر MRHD (براساس مقایسه BSA) منجر به سقط جنین، از دست دادن جنین قبل از لانه گزینی و کاهش تعداد جنین ها پس از لانه گزینی شد. در خرگوش‌ها با دوز 105 میلی‌گرم/کیلوگرم آرتمتر-لومفانترین (مرتبط با 15 میلی‌گرم/کیلوگرم آرتمتر در روز)، که حدود 2 برابر MRHD است، هیچ اثر نامطلوبی در تولید مثل مشاهده نشد. آرتمتر و دیگر آرتمیزینین ها با سمیت مادری و سمیت جنینی و ناهنجاری در حیوانات در مواجهه بالینی مرتبط هستند. با این حال، دوزهای لومفانترین تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، هیچ مدرکی مبنی بر سمیت مادر، جنینی یا جنینی یا تراتوژنیسیته در موش و خرگوش نشان ندادند. ارتباط یافته‌های حاصل از مطالعات تولیدمثل حیوانی با خطرات انسانی نامشخص است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود آرتمتر یا لومفانترین در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. آرتمتر و لومفانترین به شیر موش منتقل می شوند. هنگامی که یک دارو به شیر حیوان منتقل می شود، احتمال دارد که دارو به شیر انسان نیز منتقل شود. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کوارتم و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از کوارتم یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری استفاده از Coartem ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهد. به بیمارانی که از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده می کنند توصیه کنید که از یک روش پیشگیری از بارداری غیر هورمونی جایگزین استفاده کنند یا یک روش مانع پیشگیری از بارداری را در طول درمان با کوارتم اضافه کنند [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. ناباروری در مطالعات باروری حیوانات، تجویز دوزهای مکرر ترکیبی آرتمتر-لومفانترین به موش‌های ماده (به مدت 2 تا 4 هفته) منجر به میزان بارداری شد که به نصف کاهش یافت. در موش‌های نر به مدت تقریبی 3 ماه با ترکیب آرتمتر-لومفانترین، سلول‌های اسپرم غیرطبیعی، کاهش تحرک اسپرم و افزایش وزن بیضه‌ها مشاهده شد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص کوارتم در کودکان 2 ماهه و بالاتر با وزن بدن 5 کیلوگرم و بالاتر برای درمان مالاریا حاد و بدون عارضه ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی قرص کوارتم در کودکان زیر 2 ماه یا با وزن کمتر از 5 کیلوگرم ثابت نشده است. بیماران اطفال از کشورهای غیرآندمیک در کارآزمایی‌های بالینی قرار نگرفتند.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی قرص های کوارتم شامل تعداد کافی از افراد بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. به طور کلی، دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی در بیماران مسن باید در هنگام تجویز قرص های کوارتم در نظر گرفته شود.

8.6 نارسایی کبدی و کلیوی هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی انجام نشده است. قرص کوارتم از نظر اثربخشی و ایمنی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی و/یا کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. بر اساس داده‌های فارماکوکینتیک در 16 فرد سالم که دفع کلیوی لومفانترین، آرتمتر و DHA را نشان نمی‌دهند یا نشان می‌دهند، هیچ تنظیم دوز برای استفاده از قرص کوارتم در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه نمی‌شود. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر قرص کوارتم، ترکیبی با دوز ثابت از آرتمتر و لومفانترین در نسبت 1:6، یک عامل ضد مالاریا است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز قرص کوارتم به داوطلبان سالم و بیماران مبتلا به مالاریا، آرتمتر با حداکثر غلظت پلاسمایی که حدود 2 ساعت پس از مصرف می رسد جذب می شود. جذب لومفانترین، یک ترکیب بسیار چربی دوست، پس از یک تاخیر تا 2 ساعت شروع می شود، با حداکثر غلظت پلاسما حدود 6 تا 8 ساعت پس از تجویز. پارامترهای فارماکوکینتیک تک دوز (4 قرص) برای آرتمتر، DHA، یک متابولیت ضد مالاریا فعال آرتمتر، و لومفانترین در داوطلبان سالم قفقازی بالغ در جدول 3 آورده شده است. داده های چند دوز پس از رژیم 6 دوز قرص کوارتم در بیماران مالاریا بالغ در Table 4 آورده شده است. Single Dose Pharmacokinetic Parametersa for Artemether, Dihydroartemisinin, and Lumefantrine Under-Fed Conditions اختصارات: DHA, dihydroartemisinin; SD، انحراف استاندارد؛ AUC، ناحیه زیر منحنی. میانگین ± SD C max، AUC آخرین، t½ و میانه T max. مطالعه 2102 (n = 50) مطالعه 2104 (n = 48) Artemether C max (ng/mL) 60.0 ± 32.5 83.8 ± 59.7 T max (h) 1.50 2.00 AUC آخرین (ng·h/mL ± 206 ± 526 t14. ½ (ساعت) 0.7 ± 1.6 2.2 ± 1.9 DHA C max (ng/mL) 104 ± 35.3 90.4 ± 48.9 T max (h) 1.76 2.00 AUC آخرین (ng·h/mL) آخرین (ng·h/mL) 284 ± 8.83 ساعت 0.6 ± 1.6 1.5 ± 2.2 لومفانترین C max (µg/mL) 7.38 ± 3.19 9.80 ± 4.20 T max (h) 6.01 8.00 AUC آخرین (µg·h/mL) 158 ± 70.1 243 ± 117 تن ½ (ساعت) 101 ± 35.6 119 ± 51.0 غذا جذب آرتمتر و لومفانترین را افزایش می دهد. در داوطلبان سالم، فراهمی زیستی نسبی آرتمتر بین 2 تا 3 برابر و لومفانترین 16 برابر زمانی که قرص های کوارتم بعد از یک وعده غذایی پرچرب مصرف می شد در مقایسه با شرایط ناشتا افزایش یافت. بیماران باید تشویق شوند که به محض تحمل غذا، قرص های کوارتم را همراه با غذا مصرف کنند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. توزیع Artemether و lumefantrine هر دو در شرایط آزمایشگاهی (به ترتیب 95.4٪ و 99.7٪) به پروتئین های سرم انسانی بسیار متصل هستند. دی هیدروآرتمیزینین (DHA) همچنین به پروتئین های سرم انسانی (47٪ تا 76٪) متصل می شود. اتصال پروتئین به پروتئین های پلاسمای انسانی خطی است. تغییر شکل زیستی در میکروزوم های کبد انسان و آنزیم های نوترکیب CYP450، متابولیسم آرتمتر عمدتاً توسط CYP3A4/5 کاتالیز می شود. دی هیدروآرتمیزینین (DHA) یک متابولیت فعال آرتمتر است. متابولیسم آرتمتر نیز به میزان کمتری توسط CYP2B6، CYP2C9 و CYP2C19 کاتالیز شد. مطالعات آزمایشگاهی با آرتمتر در غلظت‌های درمانی، مهار قابل‌توجهی از فعالیت‌های متابولیکی CYP1A2، CYP2A6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP3A4/5، و CYP4A9/11 را نشان نداد. مطالعات آزمایشگاهی با آرتمتر، DHA و لومفانترین در غلظت‌های درمانی، القای قابل‌توجهی در فعالیت‌های متابولیکی CYP1A1، CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP3A4، یا CYP3A5 را نشان نداد. در طول تجویز مکرر قرص کوارتم، قرار گرفتن در معرض سیستمیک آرتمتر به طور قابل توجهی کاهش یافت، در حالی که غلظت DHA افزایش یافت، اگرچه از نظر آماری به میزان قابل توجهی نبود. نسبت آرتمتر/DHA زیر منحنی (AUC) 1.2 پس از یک دوز واحد و 0.3 پس از 6 دوز در 3 روز است. این نشان می دهد که القای آنزیم های مسئول متابولیسم آرتمتر وجود دارد. در میکروزوم‌های کبد انسان و در آنزیم‌های نوترکیب CYP450، لومفانترین عمدتاً توسط CYP3A4 به دسبوتیل-لومفانترین متابولیزه شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک با متابولیت دسبوتیل-لومفانترین کمتر از 1٪ از قرار گرفتن در معرض ترکیب اصلی بود. در شرایط آزمایشگاهی، لومفانترین به طور قابل توجهی از فعالیت CYP2D6 در غلظت های پلاسمایی درمانی جلوگیری می کند. هنگام ترکیب قرص‌های کوارتم با سوبستراها، مهارکننده‌ها یا القاءکننده‌های CYP3A4، به‌ویژه داروهای ضدرتروویروسی و داروهایی که فاصله QT را طولانی‌تر می‌کنند (مانند آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید، پیموزاید) احتیاط توصیه می‌شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی، 15، 5، 2 مراجعه کنید. (7)]. مصرف همزمان قرص Coartem با سوبستراهای CYP2D6 ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی بستر CYP2D6 و افزایش خطر عوارض جانبی شود. علاوه بر این، بسیاری از داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 می توانند فاصله QT را طولانی کنند و به دلیل اثر افزایشی بالقوه در فاصله QT (مانند فلکاینید، ایمی پرامین، آمی تریپتیلین، کلومیپرامین) نباید با قرص های کوارتم تجویز شوند. (7.6)]. دفع آرتمتر و DHA با نیمه عمر حذف حدود 2 ساعت از پلاسما پاک می شوند. لومفانترین کندتر دفع می شود و نیمه عمر دفع آن 3 تا 6 روز در داوطلبان سالم و در بیماران مبتلا به مالاریا فالسیپاروم است. به نظر می رسد ویژگی های دموگرافیک مانند جنس و وزن هیچ تأثیر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک آرتمتر و لومفانترین ندارند. در 16 داوطلب سالم، پس از تجویز قرص کوارتم، نه لومفانترین و نه آرتمتر در ادرار یافت نشد و دفع ادراری DHA کمتر از 0.01 درصد دوز آرتمتر بود. جمعیت های خاص نارسایی کبدی و کلیوی هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی انجام نشده است. دفع کلیوی قابل توجهی از لومفانترین، آرتمتر و DHA در داوطلبان سالم وجود ندارد و در حالی که تجربه بالینی در این جمعیت محدود است، هیچ تنظیم دوز در نارسایی کلیوی توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. بیماران اطفال PK آرتمتر، DHA، و لومفانترین در 2 مطالعه کودکان با نمونه گیری پراکنده با استفاده از رویکرد مبتنی بر جمعیت به دست آمد. تخمین‌های PK حاصل از پروفایل غلظت پلاسمایی مرکب برای آرتمتر، DHA و لومفانترین در جدول 4 ارائه شده است. مواجهه سیستمیک با آرتمتر، DHA و لومفانترین، زمانی که بر اساس mg/kg وزن بدن در بیماران اطفال (بیشتر یا مساوی 5 تا کمتر از 35 کیلوگرم وزن بدن)، با رژیم دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال قابل مقایسه است. جدول 4: خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک برای Lumefantrine، Artemether و DHA در بیماران اطفال و بزرگسالان مبتلا به مالاریا به دنبال تجویز یک رژیم 6 دوز از قرص Coartem بزرگسالان 1 بیمار اطفال (وزن بدن، کیلوگرم) 2 دارو 5 تا < 15 15 15 Lumean تا <2 ، محدوده (mcg/mL) 5.60-9.0 4.71-12.6 موجود نیست میانگین AUC آخرین، محدوده (mcg·h/mL) 410-561 372-699 نه Artemether موجود میانگین C max ± SD (ng/mL) 186 ± 125 223 ± 309 198 ± 179 145 ± 174 دی هیدروآرتمیسینین میانگین C max ± SD (ng/ml) 58.8±58.8 ± 101. 65.3 ± 23.6 اختصارات: AUC، ناحیه زیر منحنی. DHA، دی هیدروآرتمیزینین؛ SD، انحراف استاندارد. 1 در مجموع 181 بزرگسال برای پارامترهای فارماکوکینتیک لومفانترین و در مجموع 25 بزرگسال برای پارامترهای فارماکوکینتیک آرتمتر و دی هیدروآرتمیزینین وجود دارد. 2 477 کودک برای پارامترهای فارماکوکینتیک لومفانترین وجود دارد. برای پارامترهای فارماکوکینتیک آرتمتر و دی هیدروآرتمیزینین به ترتیب 55، 29 و 8 کودک برای گروه های 5 تا کمتر از 15، 15 تا کمتر از 25 و 25 تا کمتر از 35 کیلوگرم وجود دارد. بیماران سالمند مطالعه فارماکوکینتیک خاصی در بیماران بالای 65 سال انجام نشده است. مطالعات تداخل دارویی ریفامپین (القاءکننده قوی CYP3A4) تجویز خوراکی ریفامپین (600 میلی گرم در روز)، یک القاء کننده قوی CYP3A4، با قرص های کوارتم (رژیم 6 دوز طی 3 روز) در 6 فرد بزرگسال مبتلا به HIV-1 و سل بدون تماس با مالاریا منجر به کاهش قابل توجهی از نظر AUC، HA و AUe در افراد مبتلا به مالاریا شد. لومفانترین به ترتیب 89%، 85% و 68% در مقایسه با مقادیر نوردهی بعد از قرص کوارتم به تنهایی. استفاده همزمان از القاء کننده های قوی CYP3A4 مانند ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین و مخمر سنت جان با قرص های کوارتم منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) تجویز خوراکی همزمان کتوکونازول (400 میلی گرم در روز 1 و سپس 200 میلی گرم در روزهای 2، 3، 4 و 5) با قرص های کوارتم (تک دوز 4 قرص 20 میلی گرم آرتمتر/120 میلی گرم به ازای هر قرص آرتمتر/120 میلی گرم به ازای هر قرص اکسورف) از نظر AUC، آرتمتر (2.3 برابر)، DHA (1.5 برابر)، و لومفانترین (1.6 برابر) در 13 فرد سالم. فارماکوکینتیک کتوکونازول مورد ارزیابی قرار نگرفت. بر اساس این مطالعه، تنظیم دوز قرص های کوارتم در صورت تجویز همراه با کتوکونازول یا سایر مهارکننده های CYP3A4 غیرضروری در نظر گرفته می شود. با این حال، به دلیل پتانسیل افزایش غلظت لومفانترین، که می تواند منجر به طولانی شدن QT شود، قرص های کوارتم باید با احتیاط با سایر داروهایی که CYP3A4 را مهار می کنند (مانند داروهای ضد رتروویروسی، آنتی بیوتیک های ماکرولید، ضد افسردگی ها، داروهای ضد قارچی ایمیدازول) استفاده شود (5). . داروهای ضد مالاریا تجویز خوراکی مفلوکین در 14 داوطلب سالم که به صورت 3 دوز 500 میلی گرم، 250 میلی گرم و 250 میلی گرم تجویز شد، پس از 12 ساعت قرص کوارتم (6 دوز از 4 قرص 20 میلی گرم آرتمتر/120 میلی گرم لومفانترین اثری بر غلظت لومفانترین در هر قرص نداشت). نسبت آرتمتر/DHA در همان مطالعه، کاهش 30 درصدی در Cmax و 40 درصدی کاهش در AUC لومفانترین، احتمالاً به دلیل جذب کمتر ثانویه به کاهش تولید صفرا ناشی از مفلوکین بود. تجویز داخل وریدی یک دوز کینین (10 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن) همزمان با آخرین دوز رژیم 6 دوزی قرص کوارتم هیچ تأثیری بر مواجهه سیستمیک با DHA، لومفانترین یا کینین در 14 داوطلب سالم نداشت. میانگین AUC آرتمتر هنگام تجویز با کینین در مقایسه با قرص کوارتم به تنهایی 46 درصد کمتر بود. تصور نمی شود این کاهش در قرار گرفتن در معرض آرتمتر از نظر بالینی قابل توجه باشد. با این حال، به دلیل نیمه عمر طولانی حذف لومفانترین و پتانسیل اثرات افزایشی در فاصله QT، کینین باید با احتیاط در بیماران پس از درمان با قرص های کوارتم استفاده شود. اگر از نظر پزشکی استفاده از کینین مورد نیاز است، نظارت بر ECG توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. داروهای ضد رتروویروسی تجویز خوراکی لوپیناویر/ریتوناویر (400 میلی‌گرم/100 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 26 روز) در 10 داوطلب سالم که همزمان با قرص‌های کوارتم (رژیم 6 دوز طی 3 روز) تجویز شدند، منجر به کاهش مواجهه‌های سیستمیک، برحسب AUC، به میزان AUC، اما افزایش تقریباً 4 درصدی DHA به artemether شد. لومفانترین تقریباً 2.3 برابر. تجویز خوراکی افاویرنز (600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 26 روز) در 12 داوطلب سالم که همزمان با قرص های کوارتم (رژیم 6 دوز در طی 3 روز) تجویز شد، منجر به کاهش قرار گرفتن در معرض آرتمتر، DHA و لومفانترین به ترتیب تقریباً 50٪، 45٪ و 20٪ شد. قرار گرفتن در معرض لوپیناویر/ریتوناویر و افاویرنز به طور قابل توجهی تحت تاثیر مصرف همزمان قرص های کوارتم قرار نگرفت. قرص های کوارتم در بیمارانی که داروهای ضد رتروویروسی مانند مهارکننده های پروتئاز HIV و مهارکننده های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی مصرف می کنند باید با احتیاط استفاده شود زیرا کاهش غلظت آرتمتر، DHA و/یا لومفانترین ممکن است منجر به کاهش اثر ضد مالاریا کوارتم و افزایش غلظت قرص های ضد مالاریا شود. اقدامات احتیاطی (5.3) و تداخلات دارویی (7.3)]. داروهای ضد بارداری هورمونی هیچ مطالعه بالینی تداخل دارویی و دارویی بین قرص های کوارتم و داروهای ضد بارداری هورمونی انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که متابولیسم اتینیل استرادیول و لوونورژسترل توسط آرتمتر، DHA یا لومفانترین القا نمی شود. با این حال، گزارش شده است که آرتمتر به طور ضعیفی فعالیت CYP2C19، CYP2B6 و CYP3A4 را در انسان القا می کند. بنابراین، مصرف همزمان قرص های کوارتم ممکن است به طور بالقوه اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید].

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی قرص کوارتم، نسبت ثابت 1:6 قسمت آرتمتر و لومفانترین، به ترتیب، یک عامل ضد مالاریا است. آرتمتر به سرعت به یک متابولیت فعال DHA متابولیزه می شود. فعالیت ضد مالاریا آرتمتر و DHA به بخش اندوپروکسید نسبت داده شده است. مکانیسم دقیقی که توسط آن لومفانترین اثر ضد مالاریا خود را اعمال می کند به خوبی تعریف نشده است. داده های موجود حاکی از آن است که لومفانترین با تشکیل کمپلکس با هیمین از تشکیل β-هماتین جلوگیری می کند. نشان داده شد که هم آرتمتر و هم لومفانترین از سنتز نوکلئیک اسید و پروتئین جلوگیری می کنند. فعالیت In vitro و In Vivo آرتمتر و لومفانترین در برابر مراحل اریتروسیتی P فعال هستند. فالسیپاروم . مقاومت دارویی پتانسیل ایجاد مقاومت در برابر آرتمتر و لومفانترین وجود دارد. سویه های P. falciparum با کاهش متوسط ​​حساسیت به آرتمتر یا لومفانترین به تنهایی می توانند در شرایط آزمایشگاهی یا in vivo انتخاب شوند، اما در مورد آرتمتر حفظ نمی شوند. تغییرات در برخی از مناطق ژنتیکی P. falciparum [مقاوم به چند دارو 1 (pfmdr1)، ناقل مقاومت به کلروکین (pfcrt)، و کلچ 13 (K13)] بر اساس آزمایش آزمایشگاهی و/یا شناسایی ایزوله‌ها در مناطق بومی که در آن درمان آرتمتر/لومفانترین انجام شده است، گزارش شده‌اند. ارتباط بالینی این یافته ها مشخص نیست.

12.6 اثرات بر الکتروکاردیوگرام در یک مطالعه گروه موازی داوطلب بزرگسال سالم شامل گروه کنترل دارونما و موکسی فلوکساسین (42 نفر در هر گروه)، تجویز رژیم 6 دوز قرص کوارتم با طولانی شدن QTcF (Fridericia) همراه بود. پس از تجویز یک رژیم 6 دوز از قرص های کوارتم شامل 4 قرص در هر دوز (مجموع 4 قرص 80 میلی گرم آرتمتر/480 میلی گرم لومفانترین) که همراه با غذا مصرف می شد، حداکثر میانگین تغییر از QTcF پایه و تنظیم شده با دارونما 7.5 میلی ثانیه بود (اطمینان یک طرفه 95 درصد بالاتر). افزایش وابسته به غلظت در QTcF برای لومفانترین وجود داشت. در کارآزمایی‌های بالینی که روی کودکان انجام شد، هیچ بیمار QTcF بیش از 500 میلی‌ثانیه نداشت. بیش از 5٪ از بیماران افزایش QTcF بیش از 60 میلی ثانیه داشتند. در کارآزمایی‌های بالینی انجام‌شده در بزرگسالان، طولانی شدن QTcF بیش از 500 میلی‌ثانیه در 3 بیمار (0.3 درصد) گزارش شد. بیش از 6 درصد از بزرگسالان افزایش QTcF بیش از 60 میلی‌ثانیه نسبت به پایه داشتند.

جذب پس از تجویز قرص Coartem به داوطلبان سالم و بیماران مبتلا به مالاریا، آرتمتر با حداکثر غلظت پلاسمایی که حدود 2 ساعت پس از مصرف می رسد جذب می شود. جذب لومفانترین، یک ترکیب بسیار چربی دوست، پس از یک تاخیر تا 2 ساعت شروع می شود، با حداکثر غلظت پلاسما حدود 6 تا 8 ساعت پس از تجویز. پارامترهای فارماکوکینتیک تک دوز (4 قرص) برای آرتمتر، DHA، یک متابولیت ضد مالاریا فعال آرتمتر، و لومفانترین در داوطلبان سالم قفقازی بالغ در جدول 3 آورده شده است. داده های چند دوز پس از رژیم 6 دوز قرص کوارتم در بیماران مالاریا بالغ در Table 4 آورده شده است. Single Dose Pharmacokinetic Parametersa for Artemether, Dihydroartemisinin, and Lumefantrine Under-Fed Conditions اختصارات: DHA, dihydroartemisinin; SD، انحراف استاندارد؛ AUC، ناحیه زیر منحنی. میانگین ± SD C max، AUC آخرین، t½ و میانه T max. مطالعه 2102 (n = 50) مطالعه 2104 (n = 48) Artemether C max (ng/mL) 60.0 ± 32.5 83.8 ± 59.7 T max (h) 1.50 2.00 AUC آخرین (ng·h/mL ± 206 ± 526 t14. ½ (ساعت) 0.7 ± 1.6 2.2 ± 1.9 DHA C max (ng/mL) 104 ± 35.3 90.4 ± 48.9 T max (h) 1.76 2.00 AUC آخرین (ng·h/mL) آخرین (ng·h/mL) 284 ± 8.83 ساعت 0.6 ± 1.6 1.5 ± 2.2 لومفانترین C max (µg/mL) 7.38 ± 3.19 9.80 ± 4.20 T max (h) 6.01 8.00 AUC آخرین (µg·h/mL) 158 ± 70.1 243 ± 117 تن ½ (ساعت) 101 ± 35.6 119 ± 51.0 غذا جذب آرتمتر و لومفانترین را افزایش می دهد. در داوطلبان سالم، فراهمی زیستی نسبی آرتمتر بین 2 تا 3 برابر و لومفانترین 16 برابر زمانی که قرص های کوارتم بعد از یک وعده غذایی پرچرب مصرف می شد در مقایسه با شرایط ناشتا افزایش یافت. بیماران باید تشویق شوند که به محض تحمل غذا، قرص های کوارتم را همراه با غذا مصرف کنند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. توزیع Artemether و lumefantrine هر دو در شرایط آزمایشگاهی (به ترتیب 95.4٪ و 99.7٪) به پروتئین های سرم انسانی بسیار متصل هستند. دی هیدروآرتمیزینین (DHA) همچنین به پروتئین های سرم انسانی (47٪ تا 76٪) متصل می شود. اتصال پروتئین به پروتئین های پلاسمای انسانی خطی است. تغییر شکل زیستی در میکروزوم های کبد انسان و آنزیم های نوترکیب CYP450، متابولیسم آرتمتر عمدتاً توسط CYP3A4/5 کاتالیز می شود. دی هیدروآرتمیزینین (DHA) یک متابولیت فعال آرتمتر است. متابولیسم آرتمتر نیز به میزان کمتری توسط CYP2B6، CYP2C9 و CYP2C19 کاتالیز شد. مطالعات آزمایشگاهی با آرتمتر در غلظت‌های درمانی، مهار قابل‌توجهی از فعالیت‌های متابولیکی CYP1A2، CYP2A6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP3A4/5، و CYP4A9/11 را نشان نداد. مطالعات آزمایشگاهی با آرتمتر، DHA و لومفانترین در غلظت‌های درمانی، القای قابل‌توجهی در فعالیت‌های متابولیکی CYP1A1، CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP3A4، یا CYP3A5 را نشان نداد. در طول تجویز مکرر قرص کوارتم، قرار گرفتن در معرض سیستمیک آرتمتر به طور قابل توجهی کاهش یافت، در حالی که غلظت DHA افزایش یافت، اگرچه از نظر آماری به میزان قابل توجهی نبود. نسبت آرتمتر/DHA زیر منحنی (AUC) 1.2 پس از یک دوز واحد و 0.3 پس از 6 دوز در 3 روز است. این نشان می دهد که القای آنزیم های مسئول متابولیسم آرتمتر وجود دارد. در میکروزوم‌های کبد انسان و در آنزیم‌های نوترکیب CYP450، لومفانترین عمدتاً توسط CYP3A4 به دسبوتیل-لومفانترین متابولیزه شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک با متابولیت دسبوتیل-لومفانترین کمتر از 1٪ از قرار گرفتن در معرض ترکیب اصلی بود. در شرایط آزمایشگاهی، لومفانترین به طور قابل توجهی از فعالیت CYP2D6 در غلظت های پلاسمایی درمانی جلوگیری می کند. هنگام ترکیب قرص‌های کوارتم با سوبستراها، مهارکننده‌ها یا القاءکننده‌های CYP3A4، به‌ویژه داروهای ضدرتروویروسی و داروهایی که فاصله QT را طولانی‌تر می‌کنند (مانند آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید، پیموزاید) احتیاط توصیه می‌شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی، 15، 5، 2 مراجعه کنید. (7)]. مصرف همزمان قرص Coartem با سوبستراهای CYP2D6 ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی بستر CYP2D6 و افزایش خطر عوارض جانبی شود. علاوه بر این، بسیاری از داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 می توانند فاصله QT را طولانی کنند و به دلیل اثر افزایشی بالقوه در فاصله QT (مانند فلکاینید، ایمی پرامین، آمی تریپتیلین، کلومیپرامین) نباید با قرص های کوارتم تجویز شوند. (7.6)]. دفع آرتمتر و DHA با نیمه عمر حذف حدود 2 ساعت از پلاسما پاک می شوند. لومفانترین کندتر دفع می شود و نیمه عمر دفع آن 3 تا 6 روز در داوطلبان سالم و در بیماران مبتلا به مالاریا فالسیپاروم است. به نظر می رسد ویژگی های دموگرافیک مانند جنس و وزن هیچ تأثیر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک آرتمتر و لومفانترین ندارند. در 16 داوطلب سالم، پس از تجویز قرص کوارتم، نه لومفانترین و نه آرتمتر در ادرار یافت نشد و دفع ادراری DHA کمتر از 0.01 درصد دوز آرتمتر بود. جمعیت های خاص نارسایی کبدی و کلیوی هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی انجام نشده است. دفع کلیوی قابل توجهی از لومفانترین، آرتمتر و DHA در داوطلبان سالم وجود ندارد و در حالی که تجربه بالینی در این جمعیت محدود است، هیچ تنظیم دوز در نارسایی کلیوی توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. بیماران اطفال PK آرتمتر، DHA، و لومفانترین در 2 مطالعه کودکان با نمونه گیری پراکنده با استفاده از رویکرد مبتنی بر جمعیت به دست آمد. تخمین‌های PK حاصل از پروفایل غلظت پلاسمایی مرکب برای آرتمتر، DHA و لومفانترین در جدول 4 ارائه شده است. مواجهه سیستمیک با آرتمتر، DHA و لومفانترین، زمانی که بر اساس mg/kg وزن بدن در بیماران اطفال (بیشتر یا مساوی 5 تا کمتر از 35 کیلوگرم وزن بدن)، با رژیم دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال قابل مقایسه است. جدول 4: خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک برای Lumefantrine، Artemether و DHA در بیماران اطفال و بزرگسالان مبتلا به مالاریا به دنبال تجویز یک رژیم 6 دوز از قرص Coartem بزرگسالان 1 بیمار اطفال (وزن بدن، کیلوگرم) 2 دارو 5 تا < 15 15 15 Lumean تا <2 ، محدوده (mcg/mL) 5.60-9.0 4.71-12.6 موجود نیست میانگین AUC آخرین، محدوده (mcg·h/mL) 410-561 372-699 نه Artemether موجود میانگین C max ± SD (ng/mL) 186 ± 125 223 ± 309 198 ± 179 145 ± 174 دی هیدروآرتمیسینین میانگین C max ± SD (ng/ml) 58.8±58.8 ± 101. 65.3 ± 23.6 اختصارات: AUC، ناحیه زیر منحنی. DHA، دی هیدروآرتمیزینین؛ SD، انحراف استاندارد. 1 در مجموع 181 بزرگسال برای پارامترهای فارماکوکینتیک لومفانترین و در مجموع 25 بزرگسال برای پارامترهای فارماکوکینتیک آرتمتر و دی هیدروآرتمیزینین وجود دارد. 2 477 کودک برای پارامترهای فارماکوکینتیک لومفانترین وجود دارد. برای پارامترهای فارماکوکینتیک آرتمتر و دی هیدروآرتمیزینین به ترتیب 55، 29 و 8 کودک برای گروه های 5 تا کمتر از 15، 15 تا کمتر از 25 و 25 تا کمتر از 35 کیلوگرم وجود دارد. بیماران سالمند مطالعه فارماکوکینتیک خاصی در بیماران بالای 65 سال انجام نشده است. مطالعات تداخل دارویی ریفامپین (القاءکننده قوی CYP3A4) تجویز خوراکی ریفامپین (600 میلی گرم در روز)، یک القاء کننده قوی CYP3A4، با قرص های کوارتم (رژیم 6 دوز طی 3 روز) در 6 فرد بزرگسال مبتلا به HIV-1 و سل بدون تماس با مالاریا منجر به کاهش قابل توجهی از نظر AUC، HA و AUe در افراد مبتلا به مالاریا شد. لومفانترین به ترتیب 89%، 85% و 68% در مقایسه با مقادیر نوردهی بعد از قرص کوارتم به تنهایی. استفاده همزمان از القاء کننده های قوی CYP3A4 مانند ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین و مخمر سنت جان با قرص های کوارتم منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) تجویز خوراکی همزمان کتوکونازول (400 میلی گرم در روز 1 و سپس 200 میلی گرم در روزهای 2، 3، 4 و 5) با قرص های کوارتم (تک دوز 4 قرص 20 میلی گرم آرتمتر/120 میلی گرم به ازای هر قرص آرتمتر/120 میلی گرم به ازای هر قرص اکسورف) از نظر AUC، آرتمتر (2.3 برابر)، DHA (1.5 برابر)، و لومفانترین (1.6 برابر) در 13 فرد سالم. فارماکوکینتیک کتوکونازول مورد ارزیابی قرار نگرفت. بر اساس این مطالعه، تنظیم دوز قرص های کوارتم در صورت تجویز همراه با کتوکونازول یا سایر مهارکننده های CYP3A4 غیرضروری در نظر گرفته می شود. با این حال، به دلیل پتانسیل افزایش غلظت لومفانترین، که می تواند منجر به طولانی شدن QT شود، قرص های کوارتم باید با احتیاط با سایر داروهایی که CYP3A4 را مهار می کنند (مانند داروهای ضد رتروویروسی، آنتی بیوتیک های ماکرولید، ضد افسردگی ها، داروهای ضد قارچی ایمیدازول) استفاده شود (5). . داروهای ضد مالاریا تجویز خوراکی مفلوکین در 14 داوطلب سالم که به صورت 3 دوز 500 میلی گرم، 250 میلی گرم و 250 میلی گرم تجویز شد، پس از 12 ساعت قرص کوارتم (6 دوز از 4 قرص 20 میلی گرم آرتمتر/120 میلی گرم لومفانترین اثری بر غلظت لومفانترین در هر قرص نداشت). نسبت آرتمتر/DHA در همان مطالعه، کاهش 30 درصدی در Cmax و 40 درصدی کاهش در AUC لومفانترین، احتمالاً به دلیل جذب کمتر ثانویه به کاهش تولید صفرا ناشی از مفلوکین بود. تجویز داخل وریدی یک دوز کینین (10 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن) همزمان با آخرین دوز رژیم 6 دوزی قرص کوارتم هیچ تأثیری بر مواجهه سیستمیک با DHA، لومفانترین یا کینین در 14 داوطلب سالم نداشت. میانگین AUC آرتمتر هنگام تجویز با کینین در مقایسه با قرص کوارتم به تنهایی 46 درصد کمتر بود. تصور نمی شود این کاهش در قرار گرفتن در معرض آرتمتر از نظر بالینی قابل توجه باشد. با این حال، به دلیل نیمه عمر طولانی حذف لومفانترین و پتانسیل اثرات افزایشی در فاصله QT، کینین باید با احتیاط در بیماران پس از درمان با قرص های کوارتم استفاده شود. اگر از نظر پزشکی استفاده از کینین مورد نیاز است، نظارت بر ECG توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. داروهای ضد رتروویروسی تجویز خوراکی لوپیناویر/ریتوناویر (400 میلی‌گرم/100 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 26 روز) در 10 داوطلب سالم که همزمان با قرص‌های کوارتم (رژیم 6 دوز طی 3 روز) تجویز شدند، منجر به کاهش مواجهه‌های سیستمیک، برحسب AUC، به میزان AUC، اما افزایش تقریباً 4 درصدی DHA به artemether شد. لومفانترین تقریباً 2.3 برابر. تجویز خوراکی افاویرنز (600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 26 روز) در 12 داوطلب سالم که همزمان با قرص های کوارتم (رژیم 6 دوز در طی 3 روز) تجویز شد، منجر به کاهش قرار گرفتن در معرض آرتمتر، DHA و لومفانترین به ترتیب تقریباً 50٪، 45٪ و 20٪ شد. قرار گرفتن در معرض لوپیناویر/ریتوناویر و افاویرنز به طور قابل توجهی تحت تاثیر مصرف همزمان قرص های کوارتم قرار نگرفت. قرص های کوارتم در بیمارانی که داروهای ضد رتروویروسی مانند مهارکننده های پروتئاز HIV و مهارکننده های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی مصرف می کنند باید با احتیاط استفاده شود زیرا کاهش غلظت آرتمتر، DHA و/یا لومفانترین ممکن است منجر به کاهش اثر ضد مالاریا کوارتم و افزایش غلظت قرص های ضد مالاریا شود. اقدامات احتیاطی (5.3) و تداخلات دارویی (7.3)]. داروهای ضد بارداری هورمونی هیچ مطالعه بالینی تداخل دارویی و دارویی بین قرص های کوارتم و داروهای ضد بارداری هورمونی انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که متابولیسم اتینیل استرادیول و لوونورژسترل توسط آرتمتر، DHA یا لومفانترین القا نمی شود. با این حال، گزارش شده است که آرتمتر به طور ضعیفی فعالیت CYP2C19، CYP2B6 و CYP3A4 را در انسان القا می کند. بنابراین، مصرف همزمان قرص های کوارتم ممکن است به طور بالقوه اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید].