آسناپین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• عوارض جانبی عروق مغزی در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس: افزایش بروز عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا). (5.2)
• سندرم بدخیم نورولپتیک: با قطع فوری و نظارت دقیق درمان شود. (5.3)
• دیسکینزی دیررس: در صورت لزوم قطع شود. (5.4)
• تغییرات متابولیک: برای هیپرگلیسمی/دیابت شیرین، دیس لیپیدمی و افزایش وزن نظارت کنید. (5.5)
• هیپوتانسیون ارتواستاتیک: ضربان قلب و فشار خون را کنترل کنید و به بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی یا عروق مغزی شناخته شده و خطر کم آبی بدن یا سنکوپ هشدار دهید. (5.7)
• لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز: انجام شمارش کامل خون (CBC) در بیمارانی که از قبل تعداد گلبول های سفید خون پایین (WBC) یا سابقه لکوپنی یا نوتروپنی دارند. اگر کاهش قابل توجه بالینی در WBC در غیاب سایر عوامل ایجاد کننده رخ داد، مصرف آسناپین را در نظر بگیرید. (5.9)
• طولانی شدن QT: افزایش فاصله QT. از مصرف با داروهایی که فاصله QT را نیز افزایش می دهند و در بیمارانی که فاکتورهای خطر طولانی مدت فاصله QT دارند خودداری کنید. (5.10)
• تشنج: در بیماران با سابقه تشنج یا شرایطی که آستانه تشنج را کاهش می دهد با احتیاط مصرف شود. (5.12)
• بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی: هنگام کار با ماشین آلات احتیاط کنید. (5.13)

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. تجزیه و تحلیل 17 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (مدت مدال 10 هفته)، عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مصرف می کردند، خطر مرگ را در بیماران تحت درمان با دارو بین 1.6 تا 1.7 برابر خطر مرگ در بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارو حدود 4.5 درصد بود، در مقایسه با نرخ حدود 2.6 درصد در گروه دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسد که بیشتر مرگ‌ها ماهیت قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) داشته باشند. آسناپین برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.2) مراجعه کنید].

5.2 عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در افراد مسن مبتلا به زوال عقل، بیمارانی که به صورت تصادفی به ریسپریدون، آریپیپرازول، و اولانزاپین تقسیم شدند، دارای بروز بیشتر حمله چربی از جمله سکته مغزی هستند. آسناپین برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید].

5.3 سندرم بدخیم نورولپتیک یک مجموعه علائم بالقوه کشنده که گاهی اوقات به عنوان سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) شناخته می شود در ارتباط با تجویز داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از هیپرپیرکسی، سفتی عضلانی، دلیریوم و بی ثباتی اتونومیک. علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. در صورت مشکوک به NMS، فورا آسناپین را قطع کنید و درمان و نظارت شدید علامتی را انجام دهید.

5.4 دیسکینزی دیررس دیسکینزی دیررس، سندرمی متشکل از حرکات بالقوه غیرقابل برگشت، غیرارادی و دیسکینتیک، ممکن است در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی، از جمله آسناپین ایجاد شود. به نظر می رسد این خطر در میان افراد مسن، به ویژه زنان مسن، بالاتر باشد، اما نمی توان پیش بینی کرد که کدام بیماران احتمال دارد به این سندرم مبتلا شوند. اینکه آیا فرآورده های دارویی آنتی سایکوتیک در پتانسیل آنها برای ایجاد دیسکینزی دیررس متفاوت است یا خیر، ناشناخته است. خطر دیسکینزی دیررس و احتمال برگشت ناپذیر شدن آن با طول مدت درمان و دوز تجمعی افزایش می یابد. این سندرم می تواند پس از یک دوره درمانی نسبتاً کوتاه، حتی در دوزهای پایین ایجاد شود. همچنین ممکن است پس از قطع درمان رخ دهد. هیچ درمان شناخته شده ای برای دیسکینزی دیررس وجود ندارد، اگرچه اگر درمان ضد روان پریشی قطع شود، این سندرم ممکن است به طور جزئی یا کامل از بین برود. درمان ضد روان پریشی، به خودی خود، ممکن است علائم و نشانه های سندرم را سرکوب کند (یا تا حدی سرکوب کند)، و احتمالاً روند اصلی را پنهان کند. اثری که سرکوب علامتی بر دوره طولانی مدت دیسکینزی دیررس دارد ناشناخته است. با توجه به این ملاحظات، آسناپین باید به روشی تجویز شود که به احتمال زیاد خطر دیسکینزی دیررس را کاهش دهد. درمان آنتی سایکوتیک مزمن به طور کلی باید برای بیمارانی باشد: 1) که از یک بیماری مزمن رنج می برند که به داروهای ضد روان پریشی پاسخ می دهد. و 2) برای کسانی که درمان های جایگزین، موثر، اما بالقوه کمتر مضر در دسترس یا مناسب نیستند. در بیمارانی که نیاز به درمان مزمن دارند، باید از کمترین دوز و کوتاه‌ترین مدت درمان استفاده کرد تا پاسخ بالینی رضایت‌بخشی ایجاد شود. به طور دوره ای نیاز به ادامه درمان را مجددا ارزیابی کنید. اگر علائم و نشانه های TD در بیمار تحت آسناپین ظاهر شود، باید قطع دارو را در نظر گرفت. با این حال، برخی از بیماران ممکن است علیرغم وجود سندرم نیاز به درمان با آسناپین داشته باشند.

5.5 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، از جمله آسناپین، باعث تغییرات متابولیکی، از جمله قند خون، دیابت شیرین، دیس لیپیدمی و افزایش وزن شده اند. اگرچه تمام داروهای موجود در این کلاس تا به امروز نشان داده شده است که تغییرات متابولیکی ایجاد می کنند، اما هر دارو مشخصات خطر خاص خود را دارد. هایپرگلیسمی و دیابت قند خون بالا، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک گزارش شده است. گزارش هایی از هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با آسناپین گزارش شده است. گلوکز پلاسما ناشتا را قبل یا بلافاصله پس از شروع داروهای ضد روان پریشی ارزیابی کنید و در طول درمان طولانی مدت به طور دوره ای نظارت کنید. بیماران بزرگسال: داده های تلفیقی از کارآزمایی های کوتاه مدت شیدایی دوقطبی کنترل شده با دارونما در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: تغییرات در گلوکز ناشتا در بیماران بزرگسال اختلال دوقطبی I (3 هفته) دارونما آسناپین 5 میلی گرم دو بار در روز 10 میلی گرم دو بار در روز 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز † میانگین تغییر از سطح پایه در گلوکز ناشتا در نقطه پایانی تغییر از سطح پایه (mg * 4) (4.1) (4 N) 3.5 (81) 1.7 (321) نسبت بیماران با جابجایی از پایه به نقطه پایانی نرمال به بالا <100 تا ≥126 میلی گرم در دسی لیتر (n/N **) 2.4٪ (3/126) 0٪ (0/53) 1.7٪ (1/60) 1.8٪ (4/224) مرزی تا بالا ≥100 و <126 تا ≥126 میلی گرم در دسی لیتر (n/N ** ) 0٪ (0/39) 12.5٪ (3/8/3) (3/24٪) (10/78) N * = تعداد بیمارانی که در هر دو نقطه پایه و پایان ارزیابی شده بودند. N ** = تعداد بیماران در معرض خطر در پایه با ارزیابی در هر دو نقطه پایه و پایان. † شامل بیماران تحت درمان با دوز انعطاف پذیر آسناپین 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز (N=379). در یک کارآزمایی 52 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با مقایسه، میانگین افزایش گلوکز ناشتا از سطح پایه 2.4 میلی گرم در دسی لیتر بود. بیماران اطفال: داده های کارآزمایی کوتاه مدت و کنترل شده با دارونما در بیماران کودکان مبتلا به اختلال دوقطبی I در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: تغییرات در گلوکز ناشتا در کودکان اختلال دوقطبی I (3 هفته) دارونما آسناپین 2.5 میلی گرم آسناپین 5 میلی گرم دو بار در روز آسناپین 10 میلی گرم دو بار در روز میانگین تغییر از سطح پایه در گلوکز ناشتا در نقطه پایانی تغییر از پایه (mg/dL) (mg/dL) تغییر از سطح پایه (mg/dL) 4.5 -2 -0.45 (57) 0.34 (52) نسبت افراد با جابجایی از پایه به نقطه پایانی نرمال به بالا >45 و <100 تا ≥126 mg/dL 0% 0% 1.8% 0% (n/N * ) (0/56) (0/51) (1/57) (0/52) N * = تعداد آزمودنی هایی که هم در پایه و هم در نقطه پایانی دیس لیپیدمی ارزیابی شده اند آنتی سایکوتیک های آتیپیک باعث تغییرات نامطلوب در لیپیدها می شوند. قبل یا بلافاصله پس از شروع داروهای ضد روان پریشی، در ابتدا پروفایل لیپیدی ناشتا را به دست آورید و در طول درمان به طور دوره ای نظارت کنید. بیماران بزرگسال: داده های تلفیقی از کارآزمایی های کوتاه مدت مانیا دوقطبی کنترل شده با دارونما در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: تغییرات لیپیدها در بیماران بزرگسال اختلال دوقطبی I (3 هفته) دارونما آسناپین 5 میلی گرم دو بار در روز 10 میلی گرم دو بار در روز 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز † میانگین تغییر از سطح پایه (mg/dL) کلسترول تام (N * ) -1.6 (278 - (278 -09 -1) -1.6 (271 -09 -1). (525) LDL (N * ) 1.4 (271) -2.5 (101) -4.1 (94) -0.3 (499) HDL (N *) 0.2 (278) 0.1 (108) 0.7 (95) 0.7 (525) 0.7 (525) (6.2) ناشتا (29*39) تری گلیسرید (89) -8.5 (85) -3 (411) نسبت بیماران با تغییر از سطح پایه به نقطه پایانی کلسترول تام نرمال به بالا <200 تا ≥240 (mg/dL) (n/N *) 1.2% (2/174) 3% (2/616%) (2/61/3 LD) نرمال تا زیاد <100 تا ≥160 (mg/dL) (n/N * ) 1.9% (2/108) 2.4% (1/41) 0 (0/41) 0.5% (1/223) HDL نرمال تا پایین ≥40 تا <40 (mg/N4 *1) (6.5%) 4.1% (4/97) 5.1% (4/78) 7% (29/417) روزه تری گلیسیرید نرمال تا زیاد <150 تا ≥200 (mg/dL) (n/N * ) 4.6% (7/153) 8.2% (5/61) 1.6% (1/64) 6.2% (17/273) N * = تعداد آزمودنی هایی که در هر دو پایه ارزیابی و خط پایانی داشتند. † شامل بیماران تحت درمان با دوز انعطاف پذیر آسناپین 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز (N=379). در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت مانیا دوقطبی کنترل‌شده با دارونما، نسبت بیماران با افزایش کلسترول تام 240 میلی‌گرم در دسی‌لیتر (در نقطه پایانی) 7.8 درصد برای بیماران تحت درمان با آسناپین در مقابل 7.9 درصد برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. نسبت بیماران با افزایش تری گلیسیرید ≥200 میلی گرم در دسی لیتر (در نقطه پایانی) 13.1٪ برای بیماران تحت درمان با آسناپین در مقابل 8.6٪ برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. بیماران اطفال: داده های کارآزمایی کوتاه مدت مانیا دوقطبی کنترل شده با دارونما در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4: تغییرات لیپیدهای ناشتا در کودکان اختلال دوقطبی I (3 هفته) دارونما آسناپین 2.5 میلی گرم آسناپین 5 میلی گرم دو بار در روز آسناپین 10 میلی گرم دو بار در روز میانگین تغییر از سطح پایه (mg/dL) کل کلسترول ناشتا (N * ) 3.7 - (5.7) (5.7) -2.7 (5.7) 9.3 (52) LDL ناشتا (N * ) -2.5 (57) -0.2 (50) 3 (57) 4.9 (51) HDL ناشتا (N *) 1.6 (57) 2.3 (50) 1.5 (57) 1.7 (52) ناشتا تری گلیسیرید (N * ) -6.6 (57) 8.7 (50) 13.4 (57) 14.7 (52) نسبت افراد با جابجایی از پایه به نقطه پایانی کلسترول تام ناشتا از نرمال تا بالا <170 تا > = 200 (mg/dL) (n/7 ٪) (n/7 ٪) (1/0% N/N) (0/50) 1.8% (1/57) 0% (0/52) LDL ناشتا نرمال تا زیاد <110 تا > = 130 (n/N * ) 1.8% (1/57) 2% (1/50) 1.8% (1/57) 0% (0/51 ≥ 0/4) کم تا 0 تا (mg/dL) (n/N * ) 3.5% (2/57) 6% (3/50) 3.5% (2/57) 9.6% (5/52) تری گلیسیرید ناشتا نرمال تا زیاد <150 تا ≥200 (mg/dL) (n/N *) 0% (0/57) 4% (2/50) (2/50 = 2/9*) (5/5% N) 3.5% تعداد بیمارانی که هم در شروع و هم در نقطه پایانی افزایش وزن ارزیابی شده بودند، در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک، از جمله آسناپین، مشاهده شده است. وزن را در ابتدا و اغلب پس از آن کنترل کنید. بیماران بزرگسال: داده های تلفیقی در مورد میانگین تغییرات وزن بدن و نسبت افراد دارای معیار افزایش وزن ≥7 درصد وزن بدن از کارآزمایی های کوتاه مدت شیدایی دوقطبی کنترل شده با دارونما در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: تغییر وزن بدن در بیماران بزرگسال از اختلال دوقطبی I (3 هفته) دارونما آسناپین 5 میلی گرم دو بار در روز 10 میلی گرم دو بار در روز 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز † تغییر از سطح پایه (کیلوگرم) (N * ) 0.2 (288) 1.4 (1.4 (1.4) (110) 1.4 (110) پورت بیماران با ≥7٪ افزایش وزن بدن٪ با ≥7٪ افزایش در وزن بدن 0.4٪ 6.4٪ 1٪ 5.5٪ N * = تعداد آزمودنی هایی که در هر دو ارزیابی شدند. خط مبنا و نقطه پایان. † شامل بیماران تحت درمان با دوز انعطاف پذیر آسناپین 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز (n=379). بیماران بزرگسال: در یک کارآزمایی بزرگسالان 52 هفته‌ای دوسوکور و مقایسه‌کننده، میانگین افزایش وزن از پایه 0.9 کیلوگرم بود. نسبت بیماران با افزایش ≥7٪ در وزن بدن (در نقطه پایانی) 14.7٪ بود. جدول 6 میانگین تغییر وزن را از ابتدا و نسبت بیماران با افزایش وزن ≥7% را که بر اساس شاخص توده بدنی (BMI) در ابتدا طبقه بندی شده است، نشان می دهد. جدول 6: نتایج تغییر وزن طبقه بندی شده بر اساس BMI در پایه: مقایسه‌ای - مطالعه کنترل‌شده 52 هفته‌ای در بیماران بزرگسال BMI <23 آسناپین N=295 BMI 23 - ≤27 آسناپین N=290 BMI > 27 آسناپین N=302 میانگین تغییر از سطح پایه (کیلوگرم) 1.7 1 0 % با افزایش 2% وزن بدن 39% در بدن 2% ≥3 بیماران: داده‌های مربوط به میانگین تغییرات وزن بدن و نسبت بیماران اطفال دارای معیار افزایش وزن ≥7 درصد وزن بدن از کارآزمایی کوتاه‌مدت مانیا دوقطبی کنترل‌شده با دارونما در جدول 7 ارائه شده است. برای تنظیم رشد طبیعی، امتیازهای z به دست آمد (اندازه‌گیری شده در انحرافات استاندارد [SD])، که با مقایسه با استانداردهای جمعیت همسان با سن و جنس، رشد طبیعی بیماران اطفال را عادی می‌کند. فاصله یک z-score از 0 نشان دهنده فاصله یک صدک از میانه است که با انحراف استاندارد (SD) اندازه گیری می شود. پس از تعدیل سن و جنس، میانگین تغییر از پایه تا نقطه پایانی در امتیاز z وزن برای آسناپین 2.5 میلی گرم، 5 میلی گرم و 10 میلی گرم دو بار در روز، به ترتیب 0.11، 0.08 و 0.09 SD در مقابل 0.02 SD برای دارونما بود. هنگام معالجه بیماران اطفال، افزایش وزن باید با توجه به میزان مورد انتظار برای رشد طبیعی کنترل و ارزیابی شود. جدول 7: تغییر در وزن بدن در افراد اطفال از اختلال دوقطبی اول (3 هفته) دارونما آسناپین 2.5 میلی گرم دو بار در روز آسناپین 5 میلی گرم دو بار در روز آسناپین 10 میلی گرم دو بار در روز تغییر از پایه (کیلوگرم) (N * ) 0.5 (89) 1.1.1 (920) 1.1 (920) افراد با ≥7٪ افزایش در وزن بدن٪ با ≥7٪ افزایش در وزن بدن 1.1٪ 12٪ 8.9٪ 8٪ N * = تعداد افراد دارای ارزیابی در هر دو نقطه پایه و نقطه پایان.

5.6 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط در بیماران تحت درمان با آسناپین مشاهده شده است. در چندین مورد، این واکنش ها پس از اولین دوز رخ داد. این واکنش های حساسیت شامل: آنافیلاکسی، آنژیوادم، افت فشار خون، تاکی کاردی، تورم زبان، تنگی نفس، خس خس سینه و بثورات پوستی بود.

5.7 هیپوتانسیون ارتواستاتیک، سنکوپ و سایر اثرات همودینامیک آنتی سایکوتیک های غیر معمول باعث افت فشار خون و سنکوپ ارتوستاتیک می شوند. به طور کلی، خطر در طول تیتراسیون دوز اولیه و هنگام افزایش دوز بیشتر است. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت بزرگسالان شیدایی دوقطبی، سنکوپ در 0.2٪ (1/620) از بیماران تحت درمان با دوزهای درمانی (5 میلی‌گرم یا 10 میلی‌گرم دو بار در روز) آسناپین گزارش شد، در مقایسه با 0٪ (0/329) از بیماران تحت درمان با دارونما. در طول کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان قبل از بازاریابی با آسناپین، از جمله کارآزمایی‌های طولانی‌مدت بدون مقایسه با دارونما، سنکوپ در 0.6٪ (11/1953) از بیماران تحت درمان با آسناپین گزارش شد. در یک کارآزمایی 3 هفته ای کودکان شیدایی دوقطبی، سنکوپ در 1٪ (1/104) از بیماران تحت درمان با آسناپین 2.5 میلی گرم دو بار در روز، 1٪ (1/99) از بیماران تحت درمان با آسناپین 5 میلی گرم دو بار در روز، و 0٪ (0/99) برای بیمارانی که دو بار در روز تحت درمان با آسناپین 0/0 (در مقایسه با 1٪ در 0) دو بار در روز (در مقایسه با 1٪ در 0 میلی گرم) گزارش شدند. دارونما علائم حیاتی ارتواستاتیک باید در بیمارانی که در برابر فشار خون آسیب‌پذیر هستند (بیماران مسن، بیماران مبتلا به کم آبی، هیپوولمی، درمان همزمان با داروهای ضد فشار خون، بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی شناخته شده (سابقه انفارکتوس میوکارد یا بیماری ایسکمیک قلب، نارسایی قلبی، یا بیماری‌های انتقال مغزی) و بیماران مبتلا به ناهنجاری‌های رسانایی مغزی، کنترل شود. هنگام درمان بیمارانی که تحت درمان با داروهای دیگری هستند که می توانند باعث کاهش فشار خون، برادی کاردی، افسردگی تنفسی یا سیستم عصبی مرکزی شوند، آسناپین باید با احتیاط استفاده شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. نظارت بر علائم حیاتی ارتواستاتیک باید در همه این بیماران در نظر گرفته شود و در صورت بروز افت فشار خون باید دوز کاهش یابد.

5.8 سقوط آسناپین ممکن است باعث خواب آلودگی، افت فشار خون وضعیتی، بی ثباتی حرکتی و حسی شود که ممکن است منجر به افتادن و در نتیجه شکستگی یا آسیب های دیگر شود. برای بیماران مبتلا به بیماری‌ها، شرایط یا داروهایی که می‌توانند این اثرات را تشدید کنند، ارزیابی خطر سقوط را در هنگام شروع درمان ضد روان پریشی و به طور مکرر برای بیمارانی که درمان طولانی‌مدت آنتی‌سایکوتیک دارند، کامل کنید.

5.9 لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز در کارآزمایی بالینی و تجربه پس از بازاریابی، لکوپنی و نوتروپنی به طور موقت با داروهای ضد روان پریشی، از جمله آسناپین مرتبط هستند. آگرانولوسیتوز (از جمله موارد کشنده) با سایر عوامل در کلاس گزارش شده است. عوامل خطر احتمالی برای لکوپنی/نوتروپنی عبارتند از: تعداد کم گلبول های سفید خون (WBC) یا تعداد نوتروفیل مطلق (ANC) و سابقه لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو. در بیمارانی که قبلاً دارای WBC یا ANC کم یا سابقه لکوپنی یا نوتروپنی ناشی از دارو هستند، در چند ماه اول درمان، شمارش کامل خون (CBC) را انجام دهید. در چنین بیمارانی، قطع مصرف آسناپین را در اولین نشانه کاهش قابل توجه بالینی WBC در غیاب سایر عوامل ایجاد کننده در نظر بگیرید. بیماران مبتلا به نوتروپنی بالینی قابل توجه را از نظر تب یا سایر علائم یا نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید و در صورت بروز چنین علائم یا نشانه هایی به سرعت درمان کنید. در بیماران مبتلا به نوتروپنی شدید (تعداد مطلق نوتروفیل <1000/mm 3) آسناپین را قطع کنید و WBC آنها را تا زمان بهبودی دنبال کنید.

5.10 طولانی شدن QT اثرات آسناپین بر فاصله QT/QTc در یک مطالعه اختصاصی QT بزرگسالان مورد ارزیابی قرار گرفت. این کارآزمایی شامل دوزهای 5 میلی‌گرم، 10 میلی‌گرم، 15 میلی‌گرم و 20 میلی‌گرم آسناپین دو بار در روز و دارونما بود و در 151 بیمار بالینی پایدار با ارزیابی‌های الکتروکاردیوگرافی در طول فاصله دوز در ابتدا و حالت پایدار انجام شد. در این دوزها، آسناپین با افزایش فاصله QTc از 2 تا 5 میلی‌ثانیه در مقایسه با دارونما همراه بود. هیچ یک از بیماران تحت درمان با آسناپین QTc را ≥60 میلی‌ثانیه نسبت به اندازه‌گیری‌های پایه افزایش نمی‌دهند، و همچنین هیچ‌یک از بیماران QTc ≥500 میلی‌ثانیه را تجربه نکردند. اندازه گیری های الکتروکاردیوگرام (ECG) در مقاطع زمانی مختلف در طول برنامه کارآزمایی بالینی آسناپین (5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز) انجام شد. در این کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت، طولانی‌شدن QT پس از خط پایه بیش از 500 میلی‌ثانیه با نرخ‌های مشابهی برای آسناپین و دارونما گزارش شد. هیچ گزارشی از Torsade de Pointes یا هرگونه واکنش نامطلوب دیگری مرتبط با تاخیر در رپلاریزاسیون بطنی وجود نداشت. از مصرف آسناپین باید در ترکیب با سایر داروهای شناخته شده برای افزایش QTc از جمله داروهای ضد آریتمی کلاس 1A (مانند کینیدین، پروکائین آمید) یا ضد آریتمی های کلاس 3 (مانند آمیودارون، سوتالول)، داروهای ضد روان پریشی (مانند پرویدالور، زیپرایدین، زیپرا) خودداری شود. آنتی بیوتیک ها (مانند گاتی فلوکساسین، موکسی فلوکساسین). همچنین باید از مصرف آسناپین در بیمارانی که سابقه آریتمی قلبی دارند و در شرایط دیگری که ممکن است خطر وقوع تورساد د پوینت و/یا مرگ ناگهانی را در ارتباط با استفاده از داروهایی که فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند، از جمله برادی کاردی افزایش دهد، خودداری شود. هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی؛ و وجود طولانی شدن مادرزادی فاصله QT.

5.11 هیپرپرولاکتینمی مانند سایر داروهایی که گیرنده‌های دوپامین D 2 را متضاد می‌کنند، آسناپین می‌تواند سطح پرولاکتین را افزایش دهد و این افزایش می‌تواند در طول تجویز مزمن ادامه یابد. هیپرپرولاکتینمی ممکن است GnRH هیپوتالاموس را سرکوب کند و در نتیجه ترشح گنادوتروپین هیپوفیز را کاهش دهد. این، به نوبه خود، ممکن است عملکرد تولید مثل را با اختلال در استروئیدوژنز غدد جنسی در بیماران زن و مرد مهار کند. گالاکتوره، آمنوره، ژنیکوماستی و ناتوانی جنسی در بیماران دریافت کننده ترکیبات افزایش دهنده پرولاکتین گزارش شده است. هیپرپرولاکتینمی طولانی مدت زمانی که با هیپوگنادیسم همراه باشد ممکن است منجر به کاهش تراکم استخوان در افراد زن و مرد شود. در کارآزمایی‌های بالینی آسناپین بزرگسالان قبل از بازاریابی، بروز عوارض جانبی مرتبط با سطوح غیرطبیعی پرولاکتین 0.4% در مقابل 0% برای دارونما بود. در یک کارآزمایی 3 هفته‌ای کودکان شیدایی دوقطبی، بروز عوارض جانبی مربوط به سطوح غیرطبیعی پرولاکتین 0% در گروه درمان آسناپین 2.5 میلی‌گرم دو بار در روز، 2 درصد در گروه درمان با آسناپین 5 میلی‌گرم دو بار در روز، و 1 درصد در گروه آسناپین 10 میلی‌گرم دو بار در روز برای بیمارانی که تحت درمان با داروی Reverse بودند، 1 درصد بود. (6.1)]. آزمایش‌های کشت بافت نشان می‌دهد که تقریباً یک سوم سرطان‌های سینه انسان در شرایط آزمایشگاهی وابسته به پرولاکتین هستند، که اگر تجویز این داروها در بیمار مبتلا به سرطان پستان قبلاً تشخیص داده شده در نظر گرفته شود، یک عامل بالقوه اهمیت دارد. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نتایج متناقضی را هنگام بررسی ارتباط بالقوه بین هیپرپرولاکتینمی و سرطان سینه نشان داده است.

5.12 تشنج تشنج در 0٪ و 0.3٪ (0/572، 1/379) از بیماران بزرگسال تحت درمان با دوزهای 5 میلی گرم و 10 میلی گرم دو بار در روز آسناپین، به ترتیب گزارش شد، در مقایسه با 0٪ (0/203) از بیمارانی که با دارونما در دو بار درمانی کوتاه مدت قبل از بازاریابی، درمان شدند. در طول کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان قبل از بازاریابی با آسناپین، از جمله کارآزمایی‌های طولانی‌مدت بدون مقایسه با دارونما، تشنج در 0.3٪ (5/1953) از بیماران تحت درمان با آسناپین گزارش شد. هیچ گزارشی مبنی بر تشنج در بیماران اطفال تحت درمان با آسناپین در یک کارآزمایی مانیا دوقطبی 3 هفته ای وجود نداشت. همانند سایر داروهای ضد روان پریشی، آسناپین باید با احتیاط در بیماران با سابقه تشنج یا شرایطی که به طور بالقوه آستانه تشنج را کاهش می دهد، مصرف شود. شرایطی که آستانه تشنج را پایین می‌آورد ممکن است در بیماران 65 سال یا بالاتر شایع‌تر باشد.

5.13 پتانسیل اختلالات شناختی و حرکتی خواب آلودگی در بیماران تحت درمان با آسناپین گزارش شده است. معمولاً گذرا بود و بیشترین میزان بروز آن در هفته اول درمان گزارش شد. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت، کنترل‌شده با دارونما، شیدایی دوقطبی بزرگسالان، با دوزهای درمانی (5 تا 10 میلی‌گرم دو بار در روز)، خواب‌آلودگی در 23 درصد (145/620) از بیماران تحت آسناپین در مقایسه با 5 درصد (18/329) بیماران دارونما گزارش شد. در مطالعه دیگری، خواب آلودگی با میزان کمتری در دوز 5 میلی گرم دو بار در روز 20٪ (24/122) در مقابل 10 میلی گرم دوز دو بار در روز 26٪ (31/119) در مقایسه با 4٪ (5/126) در بیماران دارونما رخ داد. در طول کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان قبل از بازاریابی با آسناپین، از جمله کارآزمایی‌های طولانی‌مدت بدون مقایسه با دارونما، خواب‌آلودگی در 18٪ (358/1953) از بیماران تحت درمان با آسناپین گزارش شد. خواب آلودگی در 0.6% (1953/12) از بیماران در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما منجر به قطع درمان شد. در یک کارآزمایی اطفال دوقطبی I 3 هفته‌ای، کنترل شده با دارونما، میزان بروز خواب‌آلودگی (شامل آرام‌بخشی و پرخوابی) برای دارونما، آسناپین 2.5 میلی‌گرم دو بار در روز، 5 میلی‌گرم دو بار در روز، و 10 میلی‌گرم دو بار در روز، 12٪ (12/101)، 2/101، 494/5 و 494٪ (4/16٪) بود. به ترتیب 49 درصد (49/99). خواب آلودگی به ترتیب در 0، 3، 1 و 2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما و آسناپین 2.5 میلی گرم دو بار در روز، 5 میلی گرم دو بار در روز و 10 میلی گرم دو بار در روز به قطع مصرف منجر شد. بیماران باید در مورد کار با ماشین آلات خطرناک از جمله وسایل نقلیه موتوری احتیاط کنند تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با آسناپین بر آنها تأثیر نامطلوب نمی گذارد.

5.14 تنظیم دمای بدن داروهای ضد روان پریشی غیر معمول ممکن است توانایی بدن در کاهش دمای مرکزی بدن را مختل کنند. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما برای اختلال دوقطبی I حاد و نشانه‌های دیگر، بروز واکنش‌های جانبی حاکی از افزایش دمای بدن پایین (≤1%) و قابل مقایسه با دارونما (0%) بود. در طول کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی با آسناپین، از جمله کارآزمایی‌های طولانی‌مدت بدون مقایسه با دارونما، بروز واکنش‌های نامطلوب حاکی از افزایش دمای بدن (تب و احساس گرما) ≤1٪ بود. ورزش شدید، قرار گرفتن در معرض گرمای شدید، کم آبی بدن، و داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است به افزایش دمای مرکزی بدن کمک کند. در بیمارانی که ممکن است این شرایط را تجربه کنند از آسناپین با احتیاط استفاده کنید.

5.15 دیسفاژی اختلال حرکت و آسپیراسیون مری با مصرف داروهای ضد روان پریشی مرتبط است. دیسفاژی با آسناپین گزارش شده است. آسناپین و سایر داروهای ضد روان پریشی در بیماران در معرض خطر آسپیراسیون باید با احتیاط مصرف شوند.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: استفاده در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1 و 5.2) مراجعه کنید] سندرم بدخیم نورولپتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] دیسکینزی دیررس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی] [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] [4. (5.5)] واکنش های حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] ارتوستاتیک کاهش فشار خون، سنکوپ و سایر اثرات همودینامیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] سقوط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]] لکوپنی، نوتروپنی، و آگرانولوسیتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]] (1) طولانی شدن فاصله QT] (1). هایپرپرولاکتینمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] تنظیم دمای بدن [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)] دیسفاژی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15 مراجعه کنید)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥5٪ و حداقل دو برابر میزان اختلالات جانبی در بزرگسالان) گزارش شده است. خواب آلودگی و هیپواستزی دهان بود. این میزان در دوز 5 میلی گرم دو بار در روز کمتر از دوز 10 میلی گرم دو بار در روز برای همه این شایع ترین واکنش های جانبی بود. اطلاعات بزرگسالان زیر از یک پایگاه داده کارآزمایی بالینی برای آسناپین مشتق شده است که شامل بیش از 5355 بیمار و/یا افراد سالمی است که در معرض یک یا چند دوز زیرزبانی آسناپین قرار دارند. در مجموع 1427 بیمار تحت درمان با آسناپین حداقل به مدت 24 هفته تحت درمان قرار گرفتند و 785 بیمار تحت درمان با آسناپین حداقل 52 هفته در دوزهای درمانی قرار گرفتند. در یک کارآزمایی 3 هفته‌ای تک‌درمانی، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥5% و حداقل دو برابر میزان دارونما) در کودکان مبتلا به اختلال دوقطبی I تحت درمان با آسناپین، خواب‌آلودگی، سرگیجه، دیسگوزی، هیپواستزی دهان، حالت تهوع، افزایش اشتها، خستگی و افزایش وزن بود. هیچ یافته ایمنی مهم جدیدی از یک کارآزمایی ایمنی کنترل نشده 50 هفته ای، برچسب باز و کنترل نشده گزارش نشده است. در مجموع 651 بیمار اطفال تحت درمان با آسناپین قرار گرفتند. از این بیماران، 352 بیمار کودک حداقل به مدت 180 روز تحت درمان با آسناپین قرار گرفتند و 58 بیمار کودک تحت درمان با آسناپین حداقل 1 سال در معرض قرار گرفتند. ایمنی آسناپین در 403 بیمار اطفال مبتلا به اختلال دوقطبی I که در یک کارآزمایی دوسوکور کنترل شده با دارونما سه هفته ای شرکت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت که از این تعداد 302 بیمار آسناپین را با دوزهای ثابت از 2.5 میلی گرم تا 10 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند. فرکانس های اعلام شده از واکنش های نامطلوب نشان دهنده نسبت افرادی است که یک عارضه جانبی اورژانسی درمان از نوع ذکر شده را تجربه کرده اند. اگر واکنشی برای اولین بار رخ دهد یا در حین دریافت درمان پس از ارزیابی پایه بدتر شود، درمان اورژانسی در نظر گرفته می‌شود. شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده (بروز ≥5% و حداقل دو برابر دارونما) عبارت بودند از (6.1): اختلال دوقطبی I در بیماران اطفال (تک درمانی): خواب آلودگی، سرگیجه، دیسگوزی، پارستزی دهان، حالت تهوع، افزایش اشتها، خستگی، افزایش وزن.

• اختلال دوقطبی I بزرگسالان (تکمیلی): خواب آلودگی، کم هوشی دهان. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Alembic Pharmaceuticals Limited به شماره 1-866-210-9797 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تک درمانی در کودکان مبتلا به شیدایی دوقطبی: یافته های زیر بر اساس یک کارآزمایی 3 هفته ای کنترل شده با دارونما برای شیدایی دوقطبی است که در آن آسناپین با دوزهای 2.5 میلی گرم، 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز تجویز شد. عوارض جانبی که منجر به قطع درمان می شود: در مجموع 6.7٪ (7/104) از بیماران تحت درمان با آسناپین 2.5 میلی گرم دو بار در روز، 5.1٪ (5/99) از بیماران تحت درمان با آسناپین 5 میلی گرم دو بار در روز، و 5.1٪ (5/99) از بیماران تحت درمان با آسناپین 10 میلی گرم دو بار در روز، درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند (در مقایسه با 1.4٪ در محل، درمان را به دلیل واکنش های نامطلوب 1.4٪) متوقف کردند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دارو در بیماران اطفال تحت درمان با آسناپین شد (میزان حداقل 2٪ در هر بازوی آسناپین و حداقل دو برابر میزان دارونما)، خواب آلودگی (3٪ در گروه 2.5 میلی گرم دو بار در روز، 1٪ در گروه 5 میلی گرم دو بار در روز، و 2٪ در گروه 10 میلی گرم دو بار در روز)، و 2٪ در گروه 10 میلی گرم دو بار در روز، و 2٪ در گروه 10 میلی گرم دو بار در روز. حالت تهوع (2٪ در 10 میلی گرم دو بار گروه روزانه) هیچ بیمار تحت درمان با دارونما به دلیل این رویدادها ترک تحصیل نکرد. عوارض جانبی که با آسناپین با بروز 2% یا بیشتر در بیماران دوقطبی I تحت درمان با آسناپین رخ می دهد: واکنش های جانبی مرتبط با استفاده از آسناپین (بروز ≥2% در هر گروه دوز آسناپین و بیشتر از دارونما) که در طول درمان حاد رخ داده است در جدول 10 نشان داده شده است. جدول 10: عوارض جانبی گزارش شده در 2% یا بیشتر از بیماران اطفال (سنین 10 تا 17 سال) در هر گروه دوز آسناپین و با بروز بیشتر از گروه دارونما در یک سیستم کارآزمایی مانیا دوقطبی 3 هفته ای کلاس ارگانی / AE ترم ترجیحی Asenapine دو بار در روز دو بار در روز. آسناپین 10 میلی گرم دو بار در روز همه آسناپین 2.5، 5 و 10 میلی گرم N=101% N=104% N=99% N=99% N=302% اختلالات قلبی تاکی کاردی 1 0 3 0 1 1 اختلالات گوارشی هیپوستزی دهانی 2 4 25 25 30 27 تهوع 3 6 6 6 6 استفراغ 3 4 4 4 4 درد شکم 7 9 دی 3 2 0 1 اختلالات عمومی و اختلالات اداری خستگی 4 5 4 8 14 9 تحریک پذیری 1 1 1 2 1 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی کشیدگی عضلانی 0 0 0 2 1 بررسی ها افزایش یافت وزن 0 6 2 2 3 هیپرانسولینمی 5 0 1 3 1 2 ALT افزایش 0 0 0 2 1 AST افزایش 0 0 0 2 1 اختلالات متابولیسم و تغذیه افزایش اشتها 2 10 9 6 8 کم آبی بدن 0 0 2 1 1 اختلالات سیستم عصبی خواب آلودگی 6 12 46 53 49 49 سردرد 6 8 11 9 9 سرگیجه 3 6 10 5 7 دیسگوزیا 2 4 5 9 6 آکاتیسیا 0 2 10 پارکینسون 2 1 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 3 3 4 3 3 افکار خودکشی 1 4 1 3 3 عصبانیت 0 0 0 2 1 اختلالات سیستم تناسلی و پستان دیسمنوره 1 0 2 0 1 ناهنجاری 1 0 2 0 1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه، و مدیاستنال 1 دردهای مخاطی شکمی 12 1 0 2 0 1 تنگی نفس 0 0 2 0 1 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش 1 0 1 2 1 1 شامل اصطلاحات ترجیحی تاکی کاردی و افزایش ضربان قلب است. 2 شامل اصطلاحات ارجح هیپوستزی دهانی، پارستزی دهانی و دیسستزی دهانی است. 3 شامل عبارات ترجیحی درد شکم، درد شکم بالا، درد شکم پایین و ناراحتی شکمی است. 4 شامل اصطلاحات ترجیحی خستگی و بی حالی است. 5 شامل اصطلاحات ترجیحی هیپرانسولینمی و افزایش انسولین خون است. 6 شامل اصطلاحات ترجیحی خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی، و پرخوابی است. عوارض جانبی وابسته به دوز: در کارآزمایی کوتاه مدت دوقطبی I کودکان، بروز خستگی به نظر می رسد که وابسته به دوز باشد (جدول 10 را ببینید). درمان کمکی در بیماران بزرگسال مبتلا به شیدایی دوقطبی: یافته‌های زیر بر اساس یک کارآزمایی 12 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما (با نقطه پایانی اثربخشی 3 هفته) در بیماران بزرگسال مبتلا به مانیا دوقطبی است که در آن آسناپین زیرزبانی در دوزهای 5 میلی‌گرم یا 10 میلی‌گرم دو بار در روز به عنوان درمان کمکی با لیتیوم یا والپروات تجویز شد. عوارض جانبی مرتبط با قطع درمان: تقریباً 16٪ (25/158) از بیماران تحت درمان با آسناپین درمان را به دلیل یک واکنش جانبی قطع کردند، در مقایسه با حدود 11٪ (18/166) در دارونما. شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با قطع دارو در افراد تحت درمان با آسناپین (میزان حداقل 1٪ و حداقل دو برابر میزان دارونما) افسردگی (2.5٪)، افکار خودکشی (2.5٪)، اختلال دوقطبی I (1.9٪)، بی خوابی (1.9٪) و علائم افسردگی (1.3٪) بود. عوارض جانبی که با بروز 2% یا بیشتر در میان بیماران دوقطبی I تحت درمان با آسناپین (تکمیلی) رخ می دهد: عوارض جانبی مرتبط با استفاده از آسناپین (بروز 2٪ یا بیشتر، گرد شده به نزدیکترین درصد، و بروز آسناپین بیشتر از دارونما) که در طول درمان کمکی حاد در 3 هفته رخ داد، زمانی که بیشتر بیماران هنوز در کارآزمایی شرکت می کردند، در جدول 11 نشان داده شده است. جدول 11: عوارض جانبی گزارش شده در 2% یا بیشتر از بیماران بزرگسال در هر گروه با دوز آسناپین و با بروز بیشتر از گروه دارونما در 3 هفته در کارآزمایی‌های کمکی شیدایی دوقطبی سیستم ارگان کلاس/ترم ترجیحی دارونما N=166% دارونما N=1015 میلی‌گرم در روز اختلالات سوء هاضمه 2 3 کم هوشی دهان 0 5 اختلالات عمومی خستگی 2 4 ادم محیطی <1 3 بررسی ها افزایش وزن 0 3 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 2 4 سایر علائم خارج هرمی (به استثنای آکاتیزیا) † 5 6 خواب آلودگی ‡ 10 22 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 8 10 اختلالات عروقی دو بار در روز به عنوان Hyperten با دوز انعطاف پذیر † علائم اکستراپیرامیدال شامل: دیستونی، پارکینسونیسم، اکولوژیراسیون و لرزش (به استثنای آکاتیزیا). ‡ خواب‌آلودگی شامل موارد زیر است: خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی. دیستونی: علائم دیستونی، انقباضات غیرطبیعی طولانی گروه های عضلانی، ممکن است در افراد مستعد در چند روز اول درمان رخ دهد. علائم دیستونیک عبارتند از: اسپاسم عضلات گردن، گاهی اوقات به سفت شدن گلو، مشکل در بلع، مشکل در تنفس، و/یا بیرون زدگی زبان. در حالی که این علائم می توانند در دوزهای پایین رخ دهند، اما با قدرت بالا و در دوزهای بالاتر داروهای نسل اول آنتی سایکوتیک، اغلب و با شدت بیشتری بروز می کنند. خطر افزایش دیستونی حاد در مردان و گروه‌های سنی جوان‌تر مشاهده می‌شود. علائم اکستراپیرامیدال: در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت، کنترل‌شده با دارونما، شیدایی دوقطبی بزرگسالان، داده‌ها به‌طور عینی بر روی مقیاس رتبه‌بندی سیمپسون آنگوس برای علائم خارج هرمی (EPS)، مقیاس آکاتیزیا بارنز (برای آکاتیزیا) و ارزیابی‌های مقیاس‌های حرکت غیرارادی (برای دیسکینزی) جمع‌آوری شد. میانگین تغییر از سطح پایه برای گروهی که تمام آسناپین 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز تحت درمان بودند، با دارونما در هر یک از نمرات مقیاس رتبه بندی قابل مقایسه بود. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت بزرگسالان شیدایی دوقطبی کنترل‌شده با دارونما، بروز رویدادهای مرتبط با EPS، به استثنای رویدادهای مربوط به آکاتیزیا، برای بیماران تحت درمان با آسناپین 8 درصد در مقابل 4 درصد برای دارونما بود. و بروز حوادث مرتبط با آکاتیزیا برای بیماران تحت درمان با آسناپین 7 درصد در مقابل 3 درصد برای دارونما بود. میزان بروز همه حوادث EPS (از جمله آکاتیزیا) در دوز 5 میلی گرم دو بار در روز (11٪ از N = 122) کمتر از دوز 10 میلی گرم دو بار در روز (25٪ از N = 119) در مطالعه دیگری بود. در یک کارآزمایی اطفال 3 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما با اختلال دوقطبی I، بروز رویدادهای مرتبط با EPS، به استثنای رویدادهای مربوط به آکاتیزیا، برای بیماران تحت درمان با آسناپین 2.5 میلی‌گرم، 5 میلی‌گرم و 10 میلی‌گرم دو بار در روز، به‌ترتیب 4 درصد، 3 درصد و 5 درصد برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. رویدادهای مرتبط با EPS عبارتند از: برادی‌کینزی، دیسکینزی، دیستونی، دیستونی فکی فکی، انقباضات غیرارادی عضلانی، انقباضات عضلانی، سفتی اسکلتی عضلانی، پارکینسونیسم، برآمدگی زبان، لرزش در حالت استراحت و لرزش. برای حوادث آکاتیزیا، بروز برای بیماران کودکان تحت درمان با آسناپین 2.5 میلی گرم، 5 میلی گرم و 10 میلی گرم دو بار در روز به ترتیب 2، 2 درصد و 1 درصد بود، در مقایسه با 0 درصد برای بیماران تحت درمان با دارونما. سایر یافته ها: هیپوستزی دهان و/یا پارستزی دهان ممکن است مستقیماً پس از تجویز آسناپین رخ دهد و معمولاً در عرض 1 ساعت برطرف می شود. اختلالات تست آزمایشگاهی: ترانس آمینازها: افزایش گذرا در ترانس آمینازهای سرم (عمدتا ALT) در کارآزمایی های کوتاه مدت بزرگسالان شیدایی دوقطبی در بیماران تحت درمان شایع تر بود. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت بزرگسالان شیدایی دوقطبی کنترل‌شده با دارونما، میانگین افزایش سطح ترانس آمیناز برای بیماران تحت درمان با آسناپین 6.1 واحد در لیتر در مقایسه با کاهش 3.9 واحد در لیتر در بیماران تحت درمان با دارونما بود. نسبت بیماران با افزایش ترانس آمیناز ≥3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) (در نقطه پایانی) 2.1٪ برای بیماران تحت درمان با آسناپین در مقابل 0.7٪ برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. میزان بروز افزایش ترانس آمینازها ≥3 برابر ULN 3٪ از N=95 برای 10 میلی گرم دو بار در روز، و 0٪ از N=108 برای دوز 5 میلی گرم دو بار در روز و 0٪ از N=115 برای دارونما در مطالعه دیگری است. در یک کارآزمایی 52 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با مقایسه که شامل بیماران بزرگسال بود، میانگین افزایش ALT از سطح پایه 1.7 واحد در لیتر بود. در یک کارآزمایی اطفال 3 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما با اختلال دوقطبی I، افزایش گذرا در ترانس آمینازهای سرم (عمدتاً ALT) در بیماران تحت درمان شایع‌تر بود. نسبت بیماران اطفال با افزایش ALT بیش از 3 برابر حد بالای نرمال (ULN) برای بیمارانی که با آسناپین 10 میلی گرم دو بار در روز تحت درمان قرار گرفتند، 2.4 درصد بود در مقابل هیچ کدام برای سایر گروه های دوز آسناپین و بیماران تحت درمان با دارونما. پرولاکتین: در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت، کنترل‌شده با دارونما، شیدایی دوقطبی بزرگسالان، میانگین افزایش سطح پرولاکتین 7/6 نانوگرم در میلی‌لیتر برای بیماران تحت درمان با آسناپین در مقایسه با کاهش 1 نانوگرم در میلی‌لیتر برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. نسبت بیماران با افزایش پرولاکتین ≥4 برابر ULN (در نقطه پایانی) 2% برای بیماران تحت درمان با آسناپین در مقابل 0.8% برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. در یک کارآزمایی طولانی مدت (52 هفته ای)، دوسوکور و کنترل شده با مقایسه بزرگسالان، میانگین کاهش پرولاکتین از سطح پایه برای بیماران تحت درمان با آسناپین 26.9 نانوگرم در میلی لیتر بود. در یک کارآزمایی اطفال 3 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما با اختلال دوقطبی I، میانگین افزایش (در نقطه پایانی) در سطح پرولاکتین برای بیماران تحت درمان با آسناپین 2.5 میلی‌گرم دو بار در روز، 2.2 نانوگرم در میلی‌لیتر برای بیماران تحت درمان با آسناپین 5 میلی‌گرم در هر میلی‌لیتر دو بار در روز، و 6 میلی‌گرم آسناپین 5 میلی‌گرم در هر میلی‌لیتر برای بیمارانی که با 6 میلی‌گرم دو بار در روز درمان شده‌اند، 3.2 نانوگرم در میلی‌لیتر بود. روزانه در مقایسه با افزایش 2.5 نانوگرم در میلی لیتر برای بیماران تحت درمان با دارونما. هیچ گزارشی مبنی بر افزایش پرولاکتین ≥4 برابر ULN (در نقطه پایانی) برای بیماران تحت درمان با آسناپین یا دارونما وجود نداشت. گالاکتوره یا دیسمنوره در 0٪ از بیماران تحت درمان با آسناپین 2.5 میلی گرم دو بار در روز، 2٪ از بیماران تحت درمان با آسناپین 5 میلی گرم دو بار در روز، و 1٪ از بیماران تحت درمان با آسناپین 10 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با 1٪ بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. هیچ گزارشی از ژنیکوماستی در این کارآزمایی وجود نداشت. کراتین کیناز (CK): نسبت بیماران بالغ با افزایش CK بیش از 3 برابر ULN در هر زمان 6.4% و 11.1% برای بیماران تحت درمان با آسناپین 5 میلی گرم دو بار در روز و 10 میلی گرم دو بار در روز بود، در مقایسه با 6.7% برای بیماران تحت درمان با دارونما در داروهای کوتاه مدت قبل از بازاریابی و مانورهای ثابت بیاردو. ارتباط بالینی این یافته ناشناخته است. نسبت بیماران با افزایش CK ≥3 برابر ULN در طول یک کارآزمایی 3 هفته ای در مورد اختلال دوقطبی I کودکان در هر زمان 1٪، 0٪ و 1٪ برای بیماران تحت درمان با آسناپین 2.5 میلی گرم، 5 میلی گرم و 10 میلی گرم دو بار در روز بود، در مقابل 3٪ برای بیماران تحت درمان با دارونما. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در طول ارزیابی قبل از بازاریابی آسناپین: در زیر فهرستی از اصطلاحات MedDRA آمده است که نشان دهنده واکنش های جانبی گزارش شده توسط بیماران تحت درمان با آسناپین زیرزبانی با دوزهای متعدد ≥5 میلی گرم دو بار در روز در طول هر مرحله از کارآزمایی در پایگاه داده بیماران بزرگسال است. واکنش‌های ذکر شده آنهایی هستند که می‌توانند از اهمیت بالینی برخوردار باشند، همچنین واکنش‌هایی هستند که به دلایل دارویی یا دلایل دیگر به طور قابل قبولی مرتبط با دارو هستند. واکنش‌هایی که قبلاً برای بیماران بزرگسال در بخش‌های دیگر عوارض جانبی (6) فهرست شده‌اند، یا مواردی که در موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) یا مصرف بیش از حد (10) در نظر گرفته شده‌اند، شامل نمی‌شوند. واکنش‌ها بر اساس کلاس اندام سیستم MedDRA طبقه‌بندی می‌شوند و بر اساس تعاریف زیر به ترتیب کاهش فراوانی فهرست‌بندی می‌شوند: آنهایی که در حداقل 100/1 بیمار (مکرر) رخ می‌دهند (فقط آنهایی که قبلاً در نتایج جدول‌بندی شده از کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما ذکر نشده‌اند، در این فهرست ظاهر می‌شوند). مواردی که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند (نادر). و مواردی که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند (نادر). اختلالات خونی و لنفاوی: به ندرت: کم خونی. نادر: ترومبوسیتوپنی اختلالات قلبی: به ندرت: بلوک موقت شاخه ای اختلالات چشمی: به ندرت: اختلالات اقامتی اختلالات گوارشی: به ندرت: تورم زبان اختلالات عمومی: نادر: واکنش دارویی خاص بررسی ها: به ندرت: هیپوناترمی اختلالات سیستم عصبی: نادر: دیزارتری در زیر فهرستی از اصطلاحات MedDRA است که قبلاً برای بزرگسالان یا بیماران اطفال در بخش‌های دیگر عوارض جانبی (6) یا مواردی که در موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) یا مصرف بیش از حد (10) در نظر گرفته شده‌اند، فهرست نشده‌اند که نشان‌دهنده واکنش‌های نامطلوب گزارش شده توسط بیماران اطفال (سنین 10 تا 5 سال) در 25 سالگی است. میلی گرم، 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز در طول هر مرحله از کارآزمایی در پایگاه داده بیماران اطفال. اختلالات چشمی: به ندرت: دوبینی، تاری دید اختلالات گوارشی: به ندرت: بیماری رفلاکس معده به مری آسیب، مسمومیت و عوارض عملی: به ندرت: سقوط اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: به ندرت: واکنش حساسیت به نور اختلالات کلیوی و ادراری: شب ادراری 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید آسناپین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. در بسیاری از موارد، بروز این عوارض منجر به قطع درمان شد. واکنش های محل استفاده، عمدتاً در ناحیه زیر زبانی، گزارش شده است. این واکنش‌های محل کاربرد شامل زخم‌های دهان، تاول‌ها، لایه‌برداری/پوست کردن و التهاب بود. خفگی توسط بیمارانی گزارش شده است که برخی از آنها ممکن است اختلال عملکرد عضلانی دهان و حلق یا هیپواستزی را نیز تجربه کرده باشند.

بارداری: ممکن است باعث علائم خارج هرمی و/یا ترک در نوزادانی شود که در معرض سه ماهه سوم قرار دارند. (8.1) استفاده در کودکان: ایمنی و کارایی در درمان اختلال دوقطبی I در بیماران کمتر از 10 سال ارزیابی نشده است. (8.4)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در طول بارداری در معرض آسناپین قرار گرفته اند را بررسی می کند. برای اطلاعات بیشتر با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد روان پریشی آتیپیک به شماره 1-866-961-2388 تماس بگیرید یا به http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/ مراجعه کنید. خلاصه خطر نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار گرفته اند در معرض خطر علائم خارج هرمی و/یا ترک هستند. مطالعاتی با آسناپین در زنان باردار انجام نشده است. هیچ داده انسانی در دسترس نیست که خطر مرتبط با دارو را نشان دهد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس زمینه در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص مادرزادی عمده 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد از حاملگی های شناخته شده بالینی است. هیچ تراتوژنیسیتی در مطالعات تولید مثل حیوانی با تجویز داخل وریدی آسناپین به موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با دوزهای 0.7 و 0.4 برابر مشاهده نشد، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 10 میلی‌گرم زیر زبانی دو بار در روز. در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، تجویز داخل وریدی آسناپین با دوزهای 0.7 برابر MRHD باعث افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی و مرگ زودهنگام توله‌ها و کاهش بقای نوزاد و افزایش وزن بعدی شد [داده‌ها را ببینید]. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی علائم خارج هرمی و/یا ترک، از جمله بیقراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه در نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار داشتند، گزارش شده است. این علائم از نظر شدت متفاوت است. برخی از نوزادان طی چند ساعت یا چند روز بدون درمان خاص بهبود یافتند. دیگران نیاز به بستری طولانی مدت داشتند. نوزادان را از نظر علائم خارج هرمی و/یا ترک کنترل کنید و علائم را به طور مناسب مدیریت کنید. داده‌ها داده‌های حیوانی در مطالعات حیوانی، آسناپین از دست دادن پس از لانه گزینی را افزایش داد و وزن و بقای توله را در دوزهای مشابه یا کمتر از دوزهای بالینی توصیه شده کاهش داد. در این مطالعات هیچ افزایشی در بروز ناهنجاری های ساختاری ناشی از آسناپین مشاهده نشد. آسناپین در مطالعات تولید مثل در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای داخل وریدی تا 1.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌ها و 0.44 میلی‌گرم بر کیلوگرم در خرگوش‌هایی که در طول اندام‌زایی تجویز شده بودند، تراتوژن نبود. این دوزها به ترتیب 0.7 و 0.4 برابر هستند، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 10 میلی گرم دو بار در روز که به صورت زیرزبانی بر اساس mg/m2 داده می شود. سطوح پلاسمایی آسناپین در مطالعه خرگوش اندازه گیری شد و ناحیه زیر منحنی (AUC) در بالاترین دوز آزمایش شده 2 برابر انسان های دریافت کننده MRHD بود. در مطالعه‌ای که در آن موش‌ها از روز 6 بارداری تا روز 21 پس از زایمان با دوزهای داخل وریدی آسناپین 0.3، 0.9 و 1.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (0.15، 0.4 و 0.7 برابر MRHD 10 میلی‌گرم پس از زایمان) تحت درمان قرار گرفتند، دوزهای زیرزبانی دو بار در روز به صورت زیرزبانی افزایش یافت. مرگ و میر در هر دوز مشاهده شد، و کاهش در بقای نوزاد و افزایش وزن بعدی مشاهده شد در دو دوز بالاتر یک مطالعه متقابل پرورشی نشان داد که کاهش بقای توله‌ها عمدتاً به دلیل اثرات داروی قبل از تولد است. افزایش در کاهش پس از لانه گزینی و کاهش وزن و بقای توله سگ نیز هنگامی که موش های باردار به صورت خوراکی با آسناپین دوز شدند مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مطالعات شیردهی برای ارزیابی وجود آسناپین در شیر انسان، اثرات آسناپین بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آسناپین بر تولید شیر انجام نشده است. آسناپین در شیر موش ترشح می شود. رشد و مزایای سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به آسناپین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از آسناپین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی آسناپین در بیماران کودکان زیر 10 سال ارزیابی نشده است. اختلال دوقطبی I ایمنی و اثربخشی آسناپین به‌عنوان تک‌تراپی در درمان اختلال دوقطبی I در یک کارآزمایی 3 هفته‌ای، کنترل‌شده با دارونما و دوسوکور بر روی 403 بیمار کودک 10 تا 17 ساله، که 302 بیمار از آن‌ها، آسناپین را با دوزهای ثابت دوبار و دوز mg5 در روز دریافت کردند، از 0 تا 1 دریافت کردند. (2.3)، عوارض جانبی (6.1)، بالینی فارماکولوژی (12.3) و مطالعات بالینی (14.2)]. در یک مطالعه فاز 1، به نظر می‌رسد که بیماران کودکان 10 تا 17 ساله با دوز اولیه آسناپین نسبت به دیستونی حساس‌تر بودند، در صورتی که برنامه افزایش دوز توصیه شده رعایت نشد. یافته‌های ایمنی مشابهی از یک کارآزمایی ایمنی ۵۰ هفته‌ای، برچسب باز و کنترل‌نشده در بیماران کودکان مبتلا به اختلال دوقطبی I که با تک‌تراپی آسناپین درمان شده‌اند، گزارش شد. ایمنی و اثربخشی آسناپین به عنوان درمان کمکی در درمان اختلال دوقطبی I در جمعیت کودکان ثابت نشده است. به طور کلی، فارماکوکینتیک آسناپین در بیماران کودکان (10 تا 17 سال) و بزرگسالان مشابه است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داده های حیوانی نوجوانان تجویز زیر جلدی آسناپین به موش های صحرایی جوان به مدت 56 روز از روز 14 سالگی تا روز 69 سالگی با دوزهای 0.4، 1.2 و 3.2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.2، 0.6 و 1.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان به میزان 10 میلی گرم وزن بدن دو بار در روز کاهش قابل توجهی را بر اساس وزن 2 میلی گرم در روز کاهش می دهد). حیوانات از هر دو جنس در تمام سطوح دوز از شروع دوز تا از شیر گرفتن افزایش وزن بدن در مردان تا پایان درمان کاهش یافت، با این حال، پس از پایان درمان، بهبودی مشاهده شد. ارزیابی عصبی رفتاری حاکی از افزایش فعالیت حرکتی در حیوانات در تمام سطوح دوز پس از اتمام درمان، با شواهد بهبود در نرها بود. هیچ بهبودی پس از پایان درمان در الگوی فعالیت زنان تا اواخر روز 30 پس از اتمام درمان (آخرین آزمایش مجدد) وجود نداشت. بنابراین، یک سطح اثر نامطلوب مشاهده نشده (NOAEL) برای سمیت حیوانی نوجوان از آسناپین نمی تواند تعیین شود. هیچ اثر مرتبط با درمان بر روی پاسخ مبهوت، یادگیری/حافظه، وزن اندام‌ها، ارزیابی‌های میکروسکوپی مغز و عملکرد تولیدمثلی وجود نداشت (به جز کاهش حداقل نرخ باروری و شاخص باروری در مردان و زنان که mg/kg/day 1.2 و 3.2 تجویز شد).

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی آسناپین در درمان شیدایی دوقطبی و نشانه دیگری شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا نه، را شامل نمی شود. از حدود 2250 بیمار در مطالعات بالینی قبل از بازاریابی آسناپین، 1.1٪ (25) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. عوامل متعددی که ممکن است پاسخ فارماکودینامیک به آسناپین را افزایش داده و باعث تحمل یا ارتوستاز ضعیف‌تر شوند، می‌توانند در بیماران مسن وجود داشته باشند و این بیماران باید به دقت تحت نظر قرار گیرند. بر اساس یک مطالعه فارماکوکینتیک در بیماران مسن، تنظیم دوز تنها بر اساس سن توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با آسناپین درمان می شوند در مقایسه با دارونما در معرض خطر مرگ و میر بیشتری هستند. آسناپین برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به جعبه هشدار مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای آسناپین بر اساس عملکرد کلیوی بیمار لازم نیست (نارسایی کلیوی خفیف تا شدید، میزان فیلتراسیون گلومرولی بین 15 تا 90 میلی لیتر در دقیقه). قرار گرفتن در معرض آسناپین در بین افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی و افراد با عملکرد طبیعی کلیه مشابه بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اثر عملکرد کلیه بر دفع سایر متابولیت ها و اثر دیالیز بر فارماکوکینتیک آسناپین مطالعه نشده است.

8.7 اختلال کبدی آسناپین در بیماران با نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) منع مصرف دارد زیرا قرار گرفتن در معرض آسناپین در افراد با نارسایی شدید کبدی 7 برابر بیشتر از مواجهه مشاهده شده در افراد با عملکرد طبیعی کبد است. هیچ تنظیم دوز برای آسناپین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(Child-Pugh A و B) مورد نیاز نیست، زیرا قرار گرفتن در معرض آسناپین مشابه افراد با عملکرد طبیعی کبد است [منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

8.8 سایر جمعیت های خاص هیچ تنظیم دوز برای آسناپین بر اساس جنسیت، نژاد (قفقازی و ژاپنی) یا وضعیت سیگار کشیدن بیمار لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر آسناپین در اختلال دوقطبی I ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک آسناپین میل ترکیبی بالایی با سروتونین 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5-HT 5A , 5-HT 5-HT , 5-HT 1A , 5-HT 1A و 7 به ترتیب 2.5، 2.7، 0.07، 0.18، 0.03، 1.6، 0.25 و 0.11 نانومولار، دوپامین D 2A، D 2B، D 3، D 4 و D 1 (مقادیر Ki 1.4، 1.4، 1.4، 1.4، 1.4 و 1.4 به ترتیب nM)، α1A، α2A، α2B و α2C-آدرنرژیک گیرنده ها (مقادیر Ki 1.2، 1.2، 0.33 و 1.2 نانومولار، به ترتیب)، و گیرنده های هیستامین H 1 (مقدار Ki 1 نانومولار)، و میل ترکیبی متوسط ​​برای گیرنده های H2 (مقدار Ki 6.2 نانومولار). در آزمایشات آزمایشگاهی آسناپین به عنوان یک آنتاگونیست در این گیرنده ها عمل می کند. آسناپین تمایل قابل توجهی به گیرنده های کولینرژیک موسکارینی ندارد (به عنوان مثال، مقدار Ki برابر با 8128 نانومولار برای M1).

12.3 Pharmacokinetics Following a single 5 mg dose of asenapine, the mean C max was approximately 4 ng/mL and was observed at a mean t max of 1 hour. Elimination of asenapine is primarily through direct glucuronidation by UGT1A4 and oxidative metabolism by cytochrome P450 isoenzymes (predominantly CYP1A2). Following an initial more rapid distribution phase, the mean terminal half-life is approximately 24 hrs. With multiple-dose twice-daily dosing, steady-state is attained within 3 days. Overall, steady-state asenapine pharmacokinetics are similar to single-dose pharmacokinetics. Absorption: Following sublingual administration, asenapine is rapidly absorbed with peak plasma concentrations occurring within 0.5 to 1.5 hours. The absolute bioavailability of sublingual asenapine at 5 mg is 35%. Increasing the dose from 5 mg to 10 mg twice daily (a two-fold increase) results in less than linear (1.7 times) increases in both the extent of exposure and maximum concentration. The absolute bioavailability of asenapine when swallowed is low (<2% with an oral tablet formulation). The intake of water several (2 or 5) minutes after asenapine administration resulted in decreased asenapine exposure. Therefore, eating and drinking should be avoided for 10 minutes after administration [see Dosage and Administration (2.1)] . Distribution: Asenapine is rapidly distributed and has a large volume of distribution (approximately 20 to 25 L/kg), indicating extensive extravascular distribution. Asenapine is highly bound (95%) to plasma proteins, including albumin and α 1 -acid glycoprotein. Metabolism and Elimination: Direct glucuronidation by UGT1A4 and oxidative metabolism by cytochrome P450 isoenzymes (predominantly CYP1A2) are the primary metabolic pathways for asenapine. Asenapine is a high clearance drug with a clearance after intravenous administration of 52 L/h. In this circumstance, hepatic clearance is influenced primarily by changes in liver blood flow rather than by changes in the intrinsic clearance, i.e., the metabolizing enzymatic activity. Following an initial more rapid distribution phase, the terminal half-life of asenapine is approximately 24 hours. Steady-state concentrations of asenapine are reached within 3 days of twice daily dosing. After administration of a single dose of [ 14 C]-labeled asenapine, about 90% of the dose was recovered; approximately 50% was recovered in urine, and 40% recovered in feces. About 50% of the circulating species in plasma have been identified. The predominant species was asenapine N + -glucuronide; others included N-desmethylasenapine, N-desmethylasenapine N-carbamoyl glucuronide, and unchanged asenapine in smaller amounts. Asenapine activity is primarily due to the parent drug. In vitro studies indicate that asenapine is a substrate for UGT1A4, CYP1A2 and to a lesser extent CYP3A4 and CYP2D6. Asenapine is a weak inhibitor of CYP2D6. Asenapine does not cause induction of CYP1A2 or CYP3A4 activities in cultured human hepatocytes. Coadministration of asenapine with known inhibitors, inducers or substrates of these metabolic pathways has been studied in a number of drug-drug interaction studies [see Drug Interactions (7.1)] . Food: A crossover study in 26 healthy adult male subjects was performed to evaluate the effect of food on the pharmacokinetics of a single 5 mg dose of asenapine. Consumption of food immediately prior to sublingual administration decreased asenapine exposure by 20%; consumption of food 4 hours after sublingual administration decreased asenapine exposure by about 10%. These effects are probably due to increased hepatic blood flow. In clinical trials establishing the efficacy and safety of asenapine, patients were instructed to avoid eating for 10 minutes following sublingual dosing. There were no other restrictions with regard to the timing of meals in these trials [see Dosage and Administration (2.1)] . Water: In clinical trials establishing the efficacy and safety of asenapine, patients were instructed to avoid drinking for 10 minutes following sublingual dosing. The effect of water administration following 10 mg sublingual asenapine dosing was studied at different time points of 2, 5, 10, and 30 minutes in 15 healthy adult male subjects. The exposure of asenapine following administration of water 10 minutes after sublingual dosing was equivalent to that when water was administered 30 minutes after dosing. Reduced exposure to asenapine was observed following water administration at 2 minutes (19% decrease) and 5 minutes (10% decrease) [see Dosage and Administration (2.1)] . Drug Interaction Studies: Effects of other drugs on the exposure of asenapine are summarized in Figure 1. In addition, a population pharmacokinetic analysis indicated that the concomitant administration of lithium had no effect on the pharmacokinetics of asenapine. Figure 1: Effect of Other Drugs on Asenapine Pharmacokinetics The effects of asenapine on the pharmacokinetics of other co-administered drugs are summarized in Figure 2. Coadministration of paroxetine with asenapine caused a two-fold increase in the maximum plasma concentrations and systemic exposure of paroxetine. Asenapine enhances the inhibitory effects of paroxetine on its own metabolism by CYP2D6. Figure 2: Effect of Asenapine on Other Drug Pharmacokinetics Studies in Special Populations: Exposures of asenapine in special populations are summarized in Figure 3. Additionally, based on population pharmacokinetic analysis, no effects of sex, race, BMI, and smoking status on asenapine exposure were observed. Exposure in elderly patients is 30 to 40% higher as compared to adults. Figure 3: Effect of Intrinsic Factors on Asenapine Pharmacokinetics asenapine-figure1 asenapine-figure2 asenapine-figure3

Following a single 5 mg dose of asenapine, the mean C max was approximately 4 ng/mL and was observed at a mean t max of 1 hour. Elimination of asenapine is primarily through direct glucuronidation by UGT1A4 and oxidative metabolism by cytochrome P450 isoenzymes (predominantly CYP1A2). Following an initial more rapid distribution phase, the mean terminal half-life is approximately 24 hrs. With multiple-dose twice-daily dosing, steady-state is attained within 3 days. Overall, steady-state asenapine pharmacokinetics are similar to single-dose pharmacokinetics. Absorption: Following sublingual administration, asenapine is rapidly absorbed with peak plasma concentrations occurring within 0.5 to 1.5 hours. The absolute bioavailability of sublingual asenapine at 5 mg is 35%. Increasing the dose from 5 mg to 10 mg twice daily (a two-fold increase) results in less than linear (1.7 times) increases in both the extent of exposure and maximum concentration. The absolute bioavailability of asenapine when swallowed is low (<2% with an oral tablet formulation). The intake of water several (2 or 5) minutes after asenapine administration resulted in decreased asenapine exposure. Therefore, eating and drinking should be avoided for 10 minutes after administration [see Dosage and Administration (2.1)] . Distribution: Asenapine is rapidly distributed and has a large volume of distribution (approximately 20 to 25 L/kg), indicating extensive extravascular distribution. Asenapine is highly bound (95%) to plasma proteins, including albumin and α 1 -acid glycoprotein. Metabolism and Elimination: Direct glucuronidation by UGT1A4 and oxidative metabolism by cytochrome P450 isoenzymes (predominantly CYP1A2) are the primary metabolic pathways for asenapine. Asenapine is a high clearance drug with a clearance after intravenous administration of 52 L/h. In this circumstance, hepatic clearance is influenced primarily by changes in liver blood flow rather than by changes in the intrinsic clearance, i.e., the metabolizing enzymatic activity. Following an initial more rapid distribution phase, the terminal half-life of asenapine is approximately 24 hours. Steady-state concentrations of asenapine are reached within 3 days of twice daily dosing. After administration of a single dose of [ 14 C]-labeled asenapine, about 90% of the dose was recovered; approximately 50% was recovered in urine, and 40% recovered in feces. About 50% of the circulating species in plasma have been identified. The predominant species was asenapine N + -glucuronide; others included N-desmethylasenapine, N-desmethylasenapine N-carbamoyl glucuronide, and unchanged asenapine in smaller amounts. Asenapine activity is primarily due to the parent drug. In vitro studies indicate that asenapine is a substrate for UGT1A4, CYP1A2 and to a lesser extent CYP3A4 and CYP2D6. Asenapine is a weak inhibitor of CYP2D6. Asenapine does not cause induction of CYP1A2 or CYP3A4 activities in cultured human hepatocytes. Coadministration of asenapine with known inhibitors, inducers or substrates of these metabolic pathways has been studied in a number of drug-drug interaction studies [see Drug Interactions (7.1)] . Food: A crossover study in 26 healthy adult male subjects was performed to evaluate the effect of food on the pharmacokinetics of a single 5 mg dose of asenapine. Consumption of food immediately prior to sublingual administration decreased asenapine exposure by 20%; consumption of food 4 hours after sublingual administration decreased asenapine exposure by about 10%. These effects are probably due to increased hepatic blood flow. In clinical trials establishing the efficacy and safety of asenapine, patients were instructed to avoid eating for 10 minutes following sublingual dosing. There were no other restrictions with regard to the timing of meals in these trials [see Dosage and Administration (2.1)] . Water: In clinical trials establishing the efficacy and safety of asenapine, patients were instructed to avoid drinking for 10 minutes following sublingual dosing. The effect of water administration following 10 mg sublingual asenapine dosing was studied at different time points of 2, 5, 10, and 30 minutes in 15 healthy adult male subjects. The exposure of asenapine following administration of water 10 minutes after sublingual dosing was equivalent to that when water was administered 30 minutes after dosing. Reduced exposure to asenapine was observed following water administration at 2 minutes (19% decrease) and 5 minutes (10% decrease) [see Dosage and Administration (2.1)] . Drug Interaction Studies: Effects of other drugs on the exposure of asenapine are summarized in Figure 1. In addition, a population pharmacokinetic analysis indicated that the concomitant administration of lithium had no effect on the pharmacokinetics of asenapine. Figure 1: Effect of Other Drugs on Asenapine Pharmacokinetics The effects of asenapine on the pharmacokinetics of other co-administered drugs are summarized in Figure 2. Coadministration of paroxetine with asenapine caused a two-fold increase in the maximum plasma concentrations and systemic exposure of paroxetine. Asenapine enhances the inhibitory effects of paroxetine on its own metabolism by CYP2D6. Figure 2: Effect of Asenapine on Other Drug Pharmacokinetics Studies in Special Populations: Exposures of asenapine in special populations are summarized in Figure 3. Additionally, based on population pharmacokinetic analysis, no effects of sex, race, BMI, and smoking status on asenapine exposure were observed. Exposure in elderly patients is 30 to 40% higher as compared to adults. Figure 3: Effect of Intrinsic Factors on Asenapine Pharmacokinetics asenapine-figure1 asenapine-figure2 asenapine-figure3

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Instructions for Use). Dosage and Administration Counsel patients on proper sublingual administration of asenapine and advise them to read the FDA-approved patient labeling (Instructions for Use). When initiating treatment with asenapine, provide dosage escalation instructions [see Dosage and Administration (2)]. Hypersensitivity Reactions Counsel patients on the signs and symptoms of a serious allergic reaction (e.g., difficulty breathing, itching, swelling of the face, tongue or throat, feeling lightheaded etc.) and to seek immediate emergency assistance if they develop any of these signs and symptoms [see Contraindications (4), Warnings and Precautions (5.6) and Adverse Reactions (6)] . Application Site Reactions Inform patients that application site reactions, primarily in the sublingual area, including oral ulcers, blisters, peeling/sloughing and inflammation have been reported. Instruct patients to monitor for these reactions [see Adverse Reactions (6.2)]. Inform patients that numbness or tingling of the mouth or throat may occur directly after administration of asenapine and usually resolves within 1 hour [see Adverse Reactions (6.1)] . Neuroleptic Malignant Syndrome Counsel patients about a potentially fatal symptom complex sometimes referred to as Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) that has been reported in association with administration of antipsychotic drugs. Patients should contact their health care provider or report to the emergency room if they experience the following signs and symptoms of NMS, including hyperpyrexia, muscle rigidity, altered mental status, and evidence of autonomic instability (irregular pulse or blood pressure, tachycardia, diaphoresis, and cardiac dysrhythmia) [see Warnings and Precautions (5.3)] . Tardive Dyskinesia Counsel patients on the signs and symptoms of tardive dyskinesia and to contact their health care provider if these abnormal movements occur [see Warnings and Precautions (5.4)]. Metabolic Changes ( Hyperglycemia and Diabetes Mellitus, Dyslipidemia, and Weight Gain) Educate patients about the risk of metabolic changes, how to recognize symptoms of hyperglycemia (high blood sugar) and diabetes mellitus, and the need for specific monitoring, including blood glucose, lipids, and weight [see Warnings and Precautions (5.5)]. Orthostatic Hypotension Educate patients about the risk of orthostatic hypotension (symptoms include feeling dizzy or lightheaded upon standing) especially early in treatment, and also at times of re-initiating treatment or increases in dose [see Warnings and Precautions (5.7)] . Leukopenia/Neutropenia Advise patients with a pre-existing low WBC or a history of drug induced leukopenia/neutropenia they should have their CBC monitored while taking asenapine [see Warnings and Precautions (5.9)] . Hyperprolactinemia Counsel patients on the signs and symptoms of hyperprolactinemia and to contact their health care provider if these abnormalities occur [see Warnings and Precautions (5.11)]. Interference with Cognitive and Motor Performance Caution patients about performing activities requiring mental alertness, such as operating hazardous machinery or operating a motor vehicle, until they are reasonably certain that asenapine therapy does not affect them adversely [see Warnings and Precautions (5.13)] . Heat Exposure and Dehydration Counsel patients regarding appropriate care in avoiding overheating and dehydration [see Warnings and Precautions (5.14)] . Concomitant Medications Advise patients to inform their health care provider if they are taking, or plan to take, any prescription or over-the-counter medications since there is a potential for interactions [see Drug Interactions (7.1)] . Pregnancy Advise patients that asenapine may cause fetal harm as well as extrapyramidal and/or withdrawal symptoms in a neonate. Advise patients to notify their healthcare provider with a known or suspected pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1)] . Pregnancy Registry Advise patients that there is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to asenapine during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1)] . Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088. Manufactured by: Alembic Pharmaceuticals Limited (Formulation Division), Panelav 389350, Gujarat, India Manufactured for: Alembic Pharmaceuticals, Inc. Bedminster, NJ 07921, USA Revised: 02/2025 INSTRUCTIONS FOR USE Asenapine (a-SEN-a-peen) Sublingual Tablets Read these Instructions for Use before you start using asenapine sublingual tablets and each time you get a refill. There may be new information. This leaflet does not take the place of talking to your doctor about your medical condition or your treatment. IMPORTANT:

• For sublingual (under your tongue) use only.
• Do not remove tablet until ready to administer.
• Use dry hands when handling tablet. Your asenapine sublingual tablets Directions for Taking your Asenapine Sublingual Tablets: Step 1. Firmly press and hold thumb button, then pull out the tablet pack (see Figure A). Do not push tablet through the tablet pack. Do not cut or tear the tablet pack. Figure A Step 2. Peel off the lidding foil carefully. (see Figure B). Figure B Step 3. Gently remove the tablet (see Figure C). Do not split, cut or crush the tablet. Figure C Step 4. Place the whole tablet under tongue and allow it to dissolve completely (see Figure D). Figure D Do not chew or swallow the tablet. Do not eat or drink for 10 minutes (see Figure E). Figure E Step 5. Slide the tablet pack back into case until it clicks (see Figure F). Figure F Storing asenapine sublingual tablets: Store asenapine sublingual tablets at 25°C (77°F); excursions permitted to 15° to 30°C (59° to 86°F). These Instructions for Use have been approved by the U.S. Food and Drug Administration. For more information call 1-866-210-9797. Manufactured by: Alembic Pharmaceuticals Limited (Formulation Division), Panelav 389350, Gujarat, India Manufactured for: Alembic Pharmaceuticals, Inc. Bedminster, NJ 07921, USA Revised: 02/2025 asenapine-tabletpack asenapine-figurea asenapine-figureb asenapine-figurec asenapine-figured asenapine-figuree asenapine-figuref