آسناپین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض جانبی عروق مغزی در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس: افزایش بروز عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا). (5.2) سندرم بدخیم نورولپتیک: با قطع فوری و نظارت دقیق کنترل شود. (5.3) دیسکینزی دیررس: در صورت مناسب بودن بالینی، قطع شود. (5.4) تغییرات متابولیک: برای هیپرگلیسمی/دیابت شیرین، دیس لیپیدمی و افزایش وزن نظارت کنید. (5.5) هیپوتانسیون ارتواستاتیک: ضربان قلب و فشار خون را کنترل کنید و به بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی یا عروق مغزی شناخته شده و خطر کم آبی بدن یا سنکوپ هشدار دهید. (5.7) لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز: انجام شمارش کامل خون (CBC) در بیمارانی که از قبل تعداد گلبول های سفید خون پایین (WBC) یا سابقه لکوپنی یا نوتروپنی دارند. اگر کاهش قابل توجه بالینی در WBC در غیاب سایر عوامل ایجاد کننده رخ داد، SECUADO را قطع کنید. ( 5.9 ) طولانی شدن QT: افزایش فاصله QT. از مصرف با داروهایی که فاصله QT را نیز افزایش می دهند و در بیمارانی که فاکتورهای خطر طولانی مدت فاصله QT دارند خودداری کنید. ( 5.10 ) تشنج: در بیماران با سابقه تشنج یا با شرایطی که آستانه تشنج را کاهش می دهد با احتیاط مصرف شود. ( 5.12 ) بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی: هنگام کار با ماشین آلات احتیاط کنید. (5.13) گرمای خارجی: از قرار دادن SECUADO در معرض منابع گرمای خارجی در هنگام سایش خودداری کنید زیرا هم سرعت و هم میزان جذب افزایش می یابد. (5.16) واکنش های محل استفاده: در طول زمان سایش یا بلافاصله پس از برداشتن SECUADO، ممکن است واکنش های پوستی موضعی رخ دهد. به بیماران آموزش دهید که هر روز یک محل استفاده از سیستم ترانس درمال متفاوت را برای محدود کردن بروز واکنش های پوستی انتخاب کنند. (5.17)

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. تجزیه و تحلیل 17 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (مدت مدال 10 هفته)، عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مصرف می کردند، خطر مرگ را در بیماران تحت درمان با دارو بین 1.6 تا 1.7 برابر بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارو حدود 4.5 درصد بود، در مقایسه با نرخ حدود 2.6 درصد در گروه دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسد که بیشتر مرگ‌ها ماهیت قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) داشته باشند. SECUADO برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.2 واکنش های نامطلوب عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در افراد مسن مبتلا به زوال عقل، بیمارانی که به صورت تصادفی به ریسپریدون، آریپیپرازول، و اولانزاپین تقسیم شدند، بروز حمله چربی و استروک گذرا بالاتری داشتند. SECUADO برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

5.3 سندرم بدخیم نورولپتیک یک مجموعه علائم بالقوه کشنده که گاهی اوقات به عنوان سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) شناخته می شود در ارتباط با تجویز داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از هیپرپیرکسی، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی و شواهد بی ثباتی اتونومیک. علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. در صورت مشکوک به NMS، فوراً SECUADO را قطع کنید و درمان و نظارت شدید علامتی را انجام دهید.

5.4 دیسکینزی دیررس دیسکینزی دیررس، یک سندرم بالقوه برگشت ناپذیر، غیر ارادی و حرکات دیسکینتیک ممکن است در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی، از جمله SECUADO ایجاد شود. به نظر می رسد این خطر در میان افراد مسن، به ویژه زنان مسن، بالاتر باشد، اما نمی توان پیش بینی کرد که کدام بیماران احتمال دارد به این سندرم مبتلا شوند. اینکه آیا فرآورده های دارویی آنتی سایکوتیک در پتانسیل آنها برای ایجاد دیسکینزی دیررس متفاوت است یا خیر، ناشناخته است. خطر ابتلا به دیسکینزی دیررس و احتمال برگشت ناپذیر شدن آن با طول مدت درمان و دوز تجمعی افزایش می یابد. این سندرم می تواند پس از یک دوره درمانی نسبتاً کوتاه، حتی در دوزهای پایین ایجاد شود. همچنین ممکن است پس از قطع درمان رخ دهد. در صورت قطع درمان ضد روان پریشی، دیسکینزی دیررس ممکن است به طور جزئی یا کامل از بین برود. با این حال، خود درمان ضد روان پریشی ممکن است علائم و نشانه های سندرم را سرکوب کند (یا تا حدی سرکوب کند)، و احتمالاً روند اصلی را پنهان کند. اثری که سرکوب علامتی بر دوره طولانی مدت دیسکینزی دیررس دارد ناشناخته است. با توجه به این ملاحظات، SECUADO باید به روشی تجویز شود که به احتمال زیاد خطر دیسکینزی دیررس را کاهش دهد. درمان آنتی سایکوتیک مزمن به طور کلی باید برای بیمارانی باشد: (1) که از یک بیماری مزمن رنج می برند که به داروهای ضد روان پریشی پاسخ می دهد. و (2) برای کسانی که درمان های جایگزین، موثر، اما بالقوه کمتر مضر در دسترس یا مناسب نیستند. در بیمارانی که نیاز به درمان مزمن دارند، باید از کمترین دوز و کوتاه‌ترین مدت درمان استفاده کرد تا پاسخ بالینی رضایت‌بخشی ایجاد شود. به طور دوره ای نیاز به ادامه درمان را مجددا ارزیابی کنید. اگر علائم و نشانه های دیسکینزی دیررس در بیمار تحت SECUADO ظاهر شود، باید قطع دارو را در نظر گرفت. با این حال، برخی از بیماران ممکن است علیرغم وجود سندرم نیاز به درمان با SECUADO داشته باشند.

5.5 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، از جمله SECUADO، باعث تغییرات متابولیکی، از جمله قند خون، دیابت شیرین، دیس لیپیدمی، و افزایش وزن شده اند. اگرچه تمام داروهای موجود در این کلاس تا به امروز نشان داده شده است که تغییرات متابولیکی ایجاد می کنند، اما هر دارو مشخصات خطر خاص خود را دارد. هایپرگلیسمی و دیابت قند خون بالا، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک گزارش شده است. گزارش هایی از هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با آسناپین زیر زبانی گزارش شده است. گلوکز پلاسما ناشتا را قبل یا بلافاصله پس از شروع داروهای ضد روان پریشی ارزیابی کنید و در طول درمان طولانی مدت به طور دوره ای نظارت کنید. گزارش هایپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با SECUADO در کارآزمایی کنترل شده با دارونما کمتر از 1% بود. داده های کارآزمایی اسکیزوفرنی کنترل شده با دارونما در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: تغییرات در گلوکز ناشتا در بیماران بزرگسال در کارآزمایی اسکیزوفرنی با دوز ثابت 6 هفته‌ای، کنترل‌شده با دارونما، دارونما SECUADO 3.8 میلی‌گرم در 24 ساعت 7.6 میلی‌گرم در 24 ساعت N * = تعداد بیمارانی که در هر دو نقطه شروع و پایان ارزیابی شده‌اند. میانگین تغییر از سطح پایه در گلوکز ناشتا در نقطه پایانی تغییر از پایه (mg/dL) (N*) 0.03 (174) 3.28 (174) 3.72 (172) نسبت بیماران با جابجایی از پایه به نقطه پایانی نرمال به بالا (100 تا 6% N/L) (0/198) 3.1٪ (6/196) 3.0٪ (6/199) مرزی تا زیاد ≥100 و < 126 تا ≥126 میلی گرم در دسی لیتر (n/N*) 2.0٪ (4/198) 1.0٪ (2/196) 1.09 درصد زیر (2/199 درصد) 52 هفته، کارآزمایی دوسوکور کنترل شده با مقایسه که عمدتاً شامل بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی بود، میانگین افزایش گلوکز ناشتا از سطح پایه 2.4 میلی گرم در دسی لیتر بود. دیس لیپیدمی آنتی سایکوتیک های آتیپیک باعث تغییرات نامطلوب در لیپیدها می شود. قبل یا بلافاصله پس از شروع داروهای ضد روان پریشی، در ابتدا پروفایل لیپیدی ناشتا را به دست آورید و در طول درمان به طور دوره ای نظارت کنید. داده های کارآزمایی اسکیزوفرنی کنترل شده با دارونما ارائه شده در جدول 2. جدول 2: تغییرات لیپیدها در بیماران بزرگسال در کارآزمایی اسکیزوفرنی با دوز ثابت 6 هفته ای، کنترل شده با دارونما، دارونما SECUADO 3.8 میلی گرم در 24 ساعت 7.6 میلی گرم در 24 ساعت N * = تعداد بیمارانی که در هر دو نقطه شروع و پایان ارزیابی شده اند. میانگین تغییر کلسترول تام پایه (میلی گرم در دسی لیتر) (N*) 0.7 (174) 5.1 (174) 4.5 (172) LDL (mg/dL) (N*) 1.6 (172) 1.4 (170) 4.2 (169) دسی لیتر (169) HDL 4 - 4. 0.2 (174) -0.7 (172) تری گلیسیرید ناشتا (mg/dL) (N*) -2.6 (174) 17.3 (174) 6.7 (172) نسبت بیماران با جابجایی از پایه به نقطه پایانی (n/N*) کلسترول کل <20 mg/dL ≥20 به بالا (n/N*) 1.0% (2/197) 2.6% (5/196) 1.0٪ (2/199) LDL نرمال تا زیاد <100 تا ≥160 میلی گرم در دسی لیتر (n/N*) 0.5٪ (1/195) 1.0٪ (2/194) 0٪ (0/197) HDL نرمال تا بالا ≥40.0 mg/dL تا 40. (16/197) 10.7٪ (21/196) 12.1٪ (24/199) تری گلیسیرید ناشتا نرمال تا زیاد <150 تا ≥200 میلی گرم در دسی لیتر (n/N*) 1.1٪ (2/185) 7.0٪ (13/185٪) در محل کنترل (13/185-6) 13. کارآزمایی اسکیزوفرنی با SECUADO، نسبت بیماران با کل افزایش کلسترول ≥240 میلی گرم در دسی لیتر (در نقطه پایانی) برای بیماران تحت درمان با SECUADO 3.8 میلی گرم در 24 ساعت 10.7 درصد و برای بیماران تحت درمان با SECUADO 7.6 میلی گرم در 24 ساعت در مقابل 10.2 درصد برای بیماران تحت درمان با دارونما 13.6 درصد بود. نسبت بیماران با افزایش تری گلیسیرید ≥200 میلی گرم در دسی لیتر (در نقطه پایانی) 8/17 درصد برای SECUADO 3.8 میلی گرم در 24 ساعت و 12.4 درصد برای بیماران SECUADO 7.6 میلی گرم در 24 ساعت در مقابل 10.3 درصد برای بیماران تحت درمان با پلاسبو بود. افزایش وزن افزایش وزن با استفاده از داروهای ضد روان پریشی غیر معمول از جمله SECUADO مشاهده شده است. وزن را در ابتدا و اغلب پس از آن کنترل کنید. داده‌های مربوط به میانگین تغییرات وزن بدن و نسبت افراد دارای معیار افزایش وزن ≥7 درصد وزن بدن از کارآزمایی اسکیزوفرنی کنترل‌شده با دارونما در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: تغییر وزن بدن در بیماران بزرگسال از پایه در کارآزمایی اسکیزوفرنی با دوز ثابت 6 هفته ای، کنترل شده با دارونما، دارونما SECUADO 3.8 میلی گرم/24 ساعت 7.6 میلی گرم/24 ساعت N * = تعداد افراد دارای داده در نقطه پایانی. میانگین تغییر از پایه (کیلوگرم) (N*) 0.62 (167) 2.10 (168) 2.02 (164) نسبت بیماران با افزایش ≥7٪ در وزن بدن٪ با ≥7٪ افزایش در وزن بدن (n/N*) 3.9٪ (2.3٪) (3/8/2)٪ (3/8/2٪) 14.3٪ (29/203) در کارآزمایی بزرگسالان 52 هفته ای، دوسوکور، دوسوکور و کنترل شده با آسناپین زیرزبانی که عمدتاً بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی را شامل می شد، میانگین افزایش وزن از سطح پایه 0.9 کیلوگرم بود. نسبت بیماران با افزایش ≥7٪ در وزن بدن (در نقطه پایانی) 14.7٪ بود. جدول 4 میانگین تغییر وزن را نسبت به پایه و نسبت بیماران با افزایش وزن ≥7% که بر اساس شاخص توده بدنی (BMI) در ابتدا طبقه بندی شده است، ارائه می دهد. جدول 4: نتایج تغییر وزن طبقه بندی شده بر اساس BMI در پایه: مطالعه 52 هفته‌ای مقایسه‌ای با آسناپین زیرزبانی در بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی BMI <23 آسناپین زیرزبانی N=295 BMI 23 - ≤27 آسناپین زیرزبانی N=290 BMI > 27 آسناپین زیرزبانی N=302 BMI (میانگین 1% تغییر با 1 g) ≥7% افزایش وزن بدن 22% 13% 9% 5.6 واکنشهای حساسیت مفرط واکنشهای حساسیت مفرط در بیماران تحت درمان با آسناپین مشاهده شده است. از جمله SECUADO. در چندین مورد، این واکنش ها پس از اولین دوز رخ داد. این واکنش های حساسیت شامل: آنافیلاکسی، آنژیوادم، افت فشار خون، تاکی کاردی، تورم زبان، تنگی نفس، خس خس سینه و بثورات پوستی بود.

5.7 هیپوتانسیون ارتواستاتیک، سنکوپ و سایر اثرات همودینامیک آنتی سایکوتیک های غیر معمول باعث افت فشار خون و سنکوپ ارتوستاتیک می شوند. به طور کلی، خطر در طول تیتراسیون دوز اولیه و هنگام افزایش دوز بیشتر است. در کارآزمایی کنترل شده با پلاسبو، افت فشار خون ارتواستاتیک در 1.5٪ (3/204) از بیماران تحت درمان با SECUADO 3.8 میلی گرم در 24 ساعت و 0٪ (0/204) از بیماران تحت درمان با SECUADO 7.6 میلی گرم در 24 ساعت گزارش شد، در مقایسه با <1٪ (1/206) از بیماران تحت درمان با محل بو. هیچ گزارشی از سنکوپ برای هر دو دوز SECUADO در کارآزمایی کنترل شده با دارونما وجود نداشت. در طول کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان قبل از بازاریابی با آسناپین زیرزبانی، از جمله کارآزمایی‌های طولانی‌مدت بدون مقایسه با دارونما، سنکوپ در 0.6٪ (11/1953) از بیماران تحت درمان با آسناپین زیرزبانی گزارش شد. علائم حیاتی ارتواستاتیک باید در بیمارانی که در برابر فشار خون آسیب‌پذیر هستند (بیماران مسن، بیماران مبتلا به کم آبی، هیپوولمی، درمان همزمان با داروهای ضد فشار خون)، بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی شناخته شده (سابقه انفارکتوس میوکارد یا بیماری ایسکمیک قلب، نارسایی قلبی یا بیماری‌های انتقال مغزی) و بیماران مبتلا به ناهنجاری‌های رسانایی مغزی باید کنترل شود. SECUADO باید در درمان بیمارانی که تحت درمان با داروهای دیگری هستند که می توانند باعث کاهش فشار خون، برادی کاردی، افسردگی تنفسی یا سیستم عصبی مرکزی شوند، با احتیاط استفاده شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. نظارت بر علائم حیاتی ارتواستاتیک باید در همه این بیماران در نظر گرفته شود و در صورت بروز افت فشار خون باید دوز کاهش یابد.

5.8 سقوط SECUADO ممکن است باعث خواب آلودگی، افت فشار خون وضعیتی، بی ثباتی حرکتی و حسی شود که ممکن است منجر به افتادن و در نتیجه شکستگی یا آسیب های دیگر شود. برای بیماران مبتلا به بیماری‌ها، شرایط یا داروهایی که می‌توانند این اثرات را تشدید کنند، ارزیابی خطر سقوط را در هنگام شروع درمان ضد روان پریشی و به طور مکرر برای بیمارانی که درمان طولانی‌مدت آنتی‌سایکوتیک دارند، کامل کنید.

5.9 لکوپنی، نوتروپنی، و آگرانولوسیتوز در کارآزمایی‌های بالینی و/یا تجربه پس از بازاریابی، رویدادهای لکوپنی و نوتروپنی گزارش شده‌اند که به طور موقت مربوط به داروهای ضد جنون، از جمله آسناپین هستند. آگرانولوسیتوز (از جمله موارد کشنده) با سایر عوامل این کلاس نیز گزارش شده است. عوامل خطر احتمالی برای لکوپنی/نوتروپنی شامل تعداد کم گلبول های سفید خون (WBC) یا تعداد مطلق نوتروفیل ها (ANC) و سابقه لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو است. در بیمارانی که قبلاً دارای WBC یا ANC کم یا سابقه لکوپنی یا نوتروپنی ناشی از دارو هستند، در چند ماه اول درمان مرتباً شمارش کامل خون (CBC) انجام دهید. در چنین بیمارانی، قطع SECUADO را در اولین نشانه کاهش بالینی قابل توجه در WBC در غیاب سایر عوامل ایجاد کننده در نظر بگیرید. بیماران مبتلا به نوتروپنی بالینی قابل توجه را از نظر تب یا سایر علائم یا نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید و در صورت بروز چنین علائم یا نشانه هایی به سرعت درمان کنید. SECUADO را در بیماران مبتلا به نوتروپنی شدید (تعداد مطلق نوتروفیل <1000/mm 3) قطع کنید و WBC آنها را تا زمان بهبودی دنبال کنید.

5.10 طولانی شدن QT اثرات آسناپین زیر زبانی بر فاصله QT/QTc در یک مطالعه QT اختصاصی بزرگسالان مورد ارزیابی قرار گرفت. این کارآزمایی شامل دوزهای زیرزبانی آسناپین 5 میلی گرم، 10 میلی گرم، 15 میلی گرم و 20 میلی گرم دو بار در روز و دارونما بود و در 151 بیمار مبتلا به اسکیزوفرنی که از نظر بالینی پایدار بودند، با ارزیابی های الکتروکاردیوگرافی در طول فاصله دوز در ابتدا و حالت پایدار انجام شد. در این دوزها، آسناپین زیرزبانی با افزایش فاصله QTc از 2 تا 5 میلی‌ثانیه در مقایسه با دارونما همراه بود. هیچ یک از بیماران تحت درمان با آسناپین زیرزبانی افزایش QTc ≥60 میلی‌ثانیه نسبت به اندازه‌گیری‌های پایه را تجربه نکردند، و همچنین هیچ بیمار QTc ≥500 میلی‌ثانیه را تجربه نکرد. اندازه‌گیری‌های الکتروکاردیوگرام (ECG) در مقاطع زمانی مختلف در طول کارآزمایی بالینی SECUADO (3.8 میلی‌گرم در 24 ساعت و دوزهای 7.6 میلی‌گرم در 24 ساعت) انجام شد. در کارآزمایی کنترل شده با دارونما، هیچ گزارشی مبنی بر طولانی شدن QT بیش از 500 میلی ثانیه برای SECUADO و دارونما وجود نداشت. هیچ گزارشی از Torsades de Pointes یا هرگونه واکنش نامطلوب دیگری مرتبط با تاخیر در رپلاریزاسیون بطنی با آسناپین زیرزبانی یا SECUADO وجود نداشت. از مصرف SECUADO باید در ترکیب با سایر داروهای شناخته شده برای افزایش QTc از جمله داروهای ضد آریتمی کلاس 1A (مانند کینیدین، پروکائین آمید) یا ضد آریتمی های کلاس 3 (مانند آمیودارون، سوتالول)، داروهای ضد روان پریشی (مانند پراتیلوریدازین، و زیکوتیک) خودداری شود. آنتی بیوتیک ها (مانند گاتی فلوکساسین، موکسی فلوکساسین). SECUADO همچنین باید در بیمارانی که سابقه آریتمی قلبی دارند و در شرایط دیگری که ممکن است خطر بروز تورساد د پوینت و/یا مرگ ناگهانی را در ارتباط با استفاده از داروهایی که فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند، از جمله برادی کاردی افزایش دهد، اجتناب شود. هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی؛ و وجود طولانی شدن مادرزادی فاصله QT.

5.11 هیپرپرولاکتینمی مانند سایر داروهایی که گیرنده‌های دوپامین D2 را متضاد می‌کنند، SECUADO می‌تواند سطح پرولاکتین را بالا ببرد و این افزایش می‌تواند در طول تجویز مزمن ادامه یابد. هیپرپرولاکتینمی ممکن است GnRH هیپوتالاموس را سرکوب کند و در نتیجه ترشح گنادوتروپین هیپوفیز را کاهش دهد. این، به نوبه خود، ممکن است عملکرد تولید مثل را با اختلال در استروئیدوژنز غدد جنسی در بیماران زن و مرد مهار کند. گالاکتوره، آمنوره، ژنیکوماستی و ناتوانی جنسی در بیماران دریافت کننده ترکیبات افزایش دهنده پرولاکتین گزارش شده است. هیپرپرولاکتینمی طولانی مدت زمانی که با هیپوگنادیسم همراه باشد ممکن است منجر به کاهش تراکم استخوان در افراد زن و مرد شود. در کارآزمایی کنترل شده با دارونما SECUADO، گالاکتوره، آمنوره، ژنیکوماستی و ناتوانی جنسی برای بیماران تحت درمان با SECUADO یا دارونما گزارش نشده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در آزمایش‌های بالینی زیرزبانی آسناپین بزرگسالان قبل از بازاریابی، بروز عوارض جانبی مربوط به سطوح غیرطبیعی پرولاکتین 0.4 درصد در مقابل 0 درصد برای دارونما بود. آزمایش‌های کشت بافت نشان می‌دهد که تقریباً یک سوم سرطان‌های پستان انسان در شرایط آزمایشگاهی وابسته به پرولاکتین هستند، که اگر تجویز این داروها در بیمار مبتلا به سرطان پستان قبلاً تشخیص داده شده در نظر گرفته شود، یک عامل بالقوه اهمیت دارد. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نتایج متناقضی را هنگام بررسی ارتباط بالقوه بین هیپرپرولاکتینمی و سرطان سینه نشان داده است.

5.12 تشنج در کارآزمایی کنترل شده با دارونما SECUADO، هیچ گزارشی مبنی بر تشنج در بیماران بزرگسال تحت درمان با دوزهای 3.8 میلی گرم در 24 ساعت و 7.6 میلی گرم در 24 ساعت SECUADO وجود نداشت. در طول کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان قبل از بازاریابی با آسناپین زیرزبانی، از جمله کارآزمایی‌های طولانی‌مدت بدون مقایسه با دارونما، تشنج در 0.3٪ (5/1953) از بیماران تحت درمان با آسناپین زیرزبانی گزارش شد. مانند سایر داروهای ضد روان پریشی، SECUADO باید با احتیاط در بیماران با سابقه تشنج یا با شرایطی که به طور بالقوه آستانه تشنج را کاهش می دهد، استفاده شود. شرایطی که آستانه تشنج را پایین می‌آورد ممکن است در بیماران 65 سال یا بالاتر شایع‌تر باشد.

5.13 پتانسیل برای اختلالات شناختی و حرکتی SECUADO، مانند سایر داروهای ضد روان پریشی، این پتانسیل را دارد که قضاوت، تفکر یا مهارت های حرکتی را مختل کند. بیماران باید در مورد کار با ماشین آلات خطرناک از جمله وسایل نقلیه موتوری احتیاط کنند تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان SECUADO بر آنها تأثیر نامطلوب ندارد. خواب آلودگی در بیماران تحت درمان با SECUADO گزارش شد. در کارآزمایی اسکیزوفرنی بزرگسالان با دوز ثابت و با دوز ثابت، خواب‌آلودگی در 4.4% (9/204) از بیماران تحت درمان با SECUADO 3.8 میلی‌گرم در 24 ساعت و در 3.4 درصد (7/204) از بیمارانی که SECUADO 7.6 میلی‌گرم در 24 ساعت دریافت کردند (در مقایسه با 7.6 میلی‌گرم در 24 ساعت) گزارش شد. هیچ گزارشی از خواب آلودگی که منجر به قطع مصرف در کارآزمایی کنترل شده با دارونما شود، وجود نداشت. در طول کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان قبل از بازاریابی با آسناپین زیرزبانی، از جمله کارآزمایی‌های طولانی‌مدت بدون مقایسه با دارونما، خواب‌آلودگی در 18٪ (358/1953) از بیماران تحت درمان با آسناپین زیرزبانی گزارش شد.

5.14 تنظیم دمای بدن داروهای ضد روان پریشی غیر معمول ممکن است توانایی بدن در کاهش دمای مرکزی بدن را مختل کنند. ورزش شدید، قرار گرفتن در معرض گرمای شدید، کم آبی بدن، و داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است به افزایش دمای مرکزی بدن کمک کند. از SECUADO در بیمارانی که ممکن است این شرایط را تجربه کنند با احتیاط استفاده کنید.

5.15 دیسفاژی اختلال حرکت و آسپیراسیون مری با مصرف داروهای ضد روان پریشی مرتبط است. هیچ گزارشی از دیسفاژی با SECUADO وجود نداشت. با این حال، دیسفاژی با آسناپین زیر زبانی گزارش شده است. SECUADO و سایر داروهای ضد روان پریشی در بیماران در معرض خطر آسپیراسیون باید با احتیاط استفاده شود.

5.16 گرمای خارجی هنگامی که حرارت پس از اعمال به SECUADO اعمال می شود، هم سرعت و هم میزان جذب افزایش می یابد. پس از استفاده از پد حرارتی، قرار گرفتن در معرض آسناپین (AUC جزئی 0-8) حدود 3.9 برابر بیشتر از بدون استفاده از پد گرمایشی بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید هنگام استفاده از SECUADO از قرار دادن SECUADO در معرض منابع مستقیم حرارت خارجی مانند سشوار، پدهای گرمایشی، پتوهای برقی، تخت های آب گرم و غیره خودداری کنند.

5.17 واکنش های محل استفاده واکنش های پوستی موضعی، مانند تحریک، با SECUADO گزارش شده است. در طول زمان سایش یا بلافاصله پس از برداشتن SECUADO، پوست در محل استفاده ممکن است دچار اریتم، خارش، پاپول، ناراحتی، درد، ادم یا سوزش شود. در کارآزمایی اسکیزوفرنی بزرگسالان با دوز ثابت و با دوز ثابت، واکنش‌های محل مصرف در 15.2% (31/204) از بیماران در SECUADO 3.8 میلی‌گرم در 24 ساعت و در 13.7٪ (28/204) از بیماران در SECUADO 7.6% در 24/6 میلی‌گرم در 24 ساعت (در مقایسه با 6.6% دارونما) گزارش شد. بیماران شایع ترین واکنش محل مصرف اریتم بود که در 9.3% (204/19) از بیمارانی که SECUADO 3.8 میلی گرم در 24 ساعت دریافت کردند و در 9.8% (20/204) از بیمارانی که SECUADO 7.6 میلی گرم در 24 ساعت دریافت کردند در مقایسه با 1.5% (206/3) بیماران دارونما گزارش شد. یکی دیگر از واکنش های رایج محل مصرف خارش بود که در 4.9٪ (204/10) از بیمارانی که SECUADO 3.8 میلی گرم در 24 ساعت دریافت کردند و در 3.9٪ (8/204) از بیمارانی که SECUADO 7.6 میلی گرم در 24 ساعت دریافت کردند، در مقایسه با 1.9٪ (4/206) از بیماران دارونما گزارش شد. یک بیمار دچار تغییر رنگ محل استفاده (هیپرپیگمانتاسیون) در چندین محل استفاده شد که حداقل برای چند هفته پس از قطع درمان SECUADO ادامه داشت. واکنش‌های محل کاربرد در بیماران سیاه‌پوست یا آفریقایی‌تبار در مقایسه با قفقازی‌ها بیشتر رخ می‌دهد. این واکنش‌های بالقوه را به بیماران اطلاع دهید و در صورت استفاده از SECUADO برای مدت طولانی‌تر از زمان تجویز شده یا استفاده مکرر از همان محل مصرف، ممکن است تحریک پوستی افزایش یابد. به بیماران آموزش دهید که هر روز محل استفاده متفاوتی را انتخاب کنند تا واکنش های پوستی به حداقل برسد.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: مصرف در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] (5.3) ] دیسکینزی دیررس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] ] تغییرات متابولیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] واکنش های حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید] افت فشار خون ارتواستاتیک، سنکوپ، و سایر اثرات همودینامیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) هشدارها (5.7) ] لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] فاصله QT طولانی شدن [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) ] هایپرپرولاکتینمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] ] بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی و هشدارهای بومی اقدامات احتیاطی (5.14) ] دیسفاژی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] ] گرمای خارجی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) ] واکنش های محل استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید] ] واکنش های جانبی معمول مشاهده شده (بروز ≥5٪ و حداقل دو برابر آن برای دارونما): اختلال خارج هرمی، واکنش محل استفاده، و افزایش وزن. LLC به شماره 1-800-455-8070 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی SECUADO در مجموع 315 بیمار بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی که تا 6 هفته در معرض SECUADO قرار گرفتند در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت. عوارض جانبی منجر به قطع درمان در مجموع 4.9٪ (10/204) بیماران تحت درمان با SECUADO 3.8 میلی گرم در 24 ساعت، 7.8٪ (16/204) بیماران تحت درمان با SECUADO 7.6 میلی گرم در 24 ساعت، و 6.8٪ در بیماران تحت درمان با SECUADO 7.6 میلی گرم در 24 ساعت، و 6.8٪ در بیمارانی که به علت واکنش های منفی 6/2 دیسک در 24 ساعت تحت درمان قرار گرفتند. کارآزمایی کنترل شده با دارونما واکنش نامطلوبی که بیشتر در بین بیماران تحت درمان با SECUADO در این کارآزمایی منجر به قطع شد، آکاتیزیا بود، که منجر به قطع در هیچ (0/204) بیمار تحت درمان با SECUADO 3.8 میلی گرم در 24 ساعت، 1.5٪ (3/204) بیماران تحت درمان با SECUADO 3.8 و 204/1 میلی گرم در 204 ساعت، 6/20 و 1/20 ساعت، قطع شد. بیماران تحت دارونما عوارض جانبی معمول مشاهده شده شایع ترین واکنش های جانبی (≥5٪ و حداقل دو برابر میزان دارونما) در بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی تحت درمان با SECUADO در کارآزمایی کنترل شده با دارونما، اختلال خارج هرمی، واکنش محل مصرف و افزایش وزن بود. عوارض جانبی که با بروز 2٪ یا بیشتر در بیماران تحت درمان SECUADO رخ می دهد. عوارض جانبی مرتبط با استفاده از SECUADO (بروز ≥2٪، گرد شده به نزدیکترین درصد، و بروز SECUADO بیشتر از دارونما) که در طول کارآزمایی کنترل شده با دارونما رخ داده است در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5: عوارض جانبی در بیش از 2% بیماران در هر گروه دوز SECUADO و با بروز بیشتر از گروه دارونما در کارآزمایی‌های 6 هفته‌ای اسکیزوفرنی رخ داده است. درد، پاپول، خارش و واکنش. افزایش قند خون شامل افزایش گلوکز خون، افزایش انسولین خون، افزایش هموگلوبین گلیکوزیله، هیپرگلیسمی، دیابت نوع 2، دیابت شیرین و هیپرانسولینمی است. افزایش آنزیم کبدی شامل افزایش آنزیم کبدی، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز و افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز است. علائم اکستراپیرامیدال شامل دیسکینزی، دیستونی، اختلال خارج هرمی، پارکینسونیسم است. دیسکینزی دیررس، اسپاسم عضلانی و سفتی اسکلتی عضلانی. خواب‌آلودگی شامل خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی، بی‌حالی و پرخوابی است. فشار خون بالا شامل فشار خون بالا، افزایش فشار خون، فشار خون دیاستولیک و بحران فشار خون بالا است. کلاس ارگان سیستم/ ترم ترجیحی دارونما N = 206 (%) SECUADO 3.8 میلی گرم / 24 ساعت N = 204 (%) 7.6 میلی گرم / 24 ساعت N = 204 (%) اختلالات گوارشی یبوست 4 5 4 سوء هاضمه 1 1 3 اسهال 1 * اسهال عمومی 4 3 15 14 بررسی ها قند خون افزایش یافت* 1 3 1 وزن افزایش یافت 2 4 6 آنزیم کبدی افزایش یافت* 0 2 2 عفونت ها و آلودگی ها نازوفارنژیت 2 3 1 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 2 3 1 اختلالات متابولیسم و تغذیه افزایش اشتها 0 3 1 اختلالات سیستم عصبی سردرد 6 9 9 علائم خارج هرمی * 2 8 13 آکاتیزیا 2 4 4 خواب آلودگی * 1 4 1 دیستونی 1 . 2 عوارض جانبی وابسته به دوز: در کارآزمایی اسکیزوفرنی کنترل شده با دارونما، بروز یک اختلال خارج هرمی و افزایش وزن به نظر می رسد وابسته به دوز باشد (جدول 5 را ببینید). دیستونی: علائم دیستونی، انقباضات غیرطبیعی طولانی گروه های عضلانی، ممکن است در افراد مستعد در چند روز اول درمان رخ دهد. علائم دیستونیک عبارتند از: اسپاسم عضلات گردن، گاهی اوقات به سفت شدن گلو، مشکل در بلع، مشکل در تنفس، و/یا بیرون زدگی زبان. در حالی که این علائم می توانند در دوزهای پایین رخ دهند، اما با قدرت بالا و در دوزهای بالاتر داروهای نسل اول آنتی سایکوتیک، اغلب و با شدت بیشتری بروز می کنند. خطر افزایش دیستونی حاد در مردان و گروه‌های سنی جوان‌تر مشاهده می‌شود [فارماکولوژی بالینی (12.3)]. علائم اکستراپیرامیدال: در کارآزمایی اسکیزوفرنی بزرگسالان کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما، داده‌ها به طور عینی بر روی مقیاس رتبه‌بندی سیمپسون آنگوس برای علائم خارج هرمی (EPS)، مقیاس بارنز آکاتیزیا (برای آکاتیزیا) و ارزیابی‌های مقیاس‌های حرکت غیرارادی (برای دیسکینزی) جمع‌آوری شد. میانگین تغییر از سطح پایه برای گروه SECUADO 3.8 میلی‌گرم در 24 ساعت یا 7.6 میلی‌گرم در 24 ساعت گروه تحت درمان با دارونما در هر یک از نمرات مقیاس رتبه‌بندی مشابه بود. در کارآزمایی کوتاه مدت اسکیزوفرنی کنترل شده با دارونما بزرگسالان، بروز رویدادهای اختلال خارج هرمی گزارش شده، به استثنای رویدادهای مربوط به آکاتیزیا، 7.8 درصد برای بیماران تحت درمان با SECUADO 3.8 میلی گرم در 24 ساعت، 12.8 درصد برای بیماران تحت درمان با SECUADO 7.6 درصد برای بیماران 4-2 میلی گرم در هر 24 ساعت بود. و بروز حوادث مرتبط با آکاتیزیا برای بیماران تحت درمان با SECUADO 3.8 میلی گرم در 24 ساعت 3.9 درصد، برای بیماران تحت درمان با SECUADO 7.6 میلی گرم در 24 ساعت 4.4 درصد و برای بیماران تحت درمان با دارونما 2.4 درصد بود. اختلالات تست آزمایشگاهی: ترانس آمینازها: افزایش گذرا در ترانس آمینازهای سرم (عمدتا ALT) در بیماران تحت درمان با SECUADO شایع تر بود. میانگین افزایش سطح ALT برای بیماران تحت درمان با SECUADO به ترتیب 6.0 واحد در لیتر و 3.8 واحد در لیتر برای گروه های تحت درمان با SECUADO 3.8 میلی گرم در 24 ساعت و 7.6 میلی گرم در 24 ساعت بود که در مقایسه با کاهش 1.1 واحد در لیتر برای بیماران تحت درمان با دارونما. نسبت بیماران با افزایش ALT ≥3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) (در هر زمان) برای بیماران تحت درمان با SECUADO 3.8 میلی گرم در 24 ساعت و 7.6 میلی گرم در 24 ساعت به ترتیب 1.6% و 3.1% و برای بیماران تحت درمان با دارونما 0% بود. در یک کارآزمایی 52 هفته‌ای، دوسوکور و کنترل‌شده با مقایسه که شامل بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی بود، میانگین افزایش ALT از سطح پایه برای آسناپین زیرزبانی 1.7 واحد در لیتر بود. پرولاکتین: نسبت بیماران با افزایش پرولاکتین ≥4 برابر ULN (در نقطه پایانی) برای بیماران تحت درمان با SECUADO 3.8 میلی گرم در 24 ساعت و 7.6 میلی گرم در 24 ساعت به ترتیب 0.0٪ و 1.3٪ بود که در مقایسه با 2.4٪ برای بیماران تحت درمان با پلاسبو در گروه کنترل کوتاه مدت سه گانه دارونما. در یک کارآزمایی طولانی مدت (52 هفته ای)، دوسوکور و کنترل شده با مقایسه بزرگسالان که عمدتاً شامل بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی بود، میانگین کاهش پرولاکتین از سطح پایه برای بیماران زیرزبانی تحت درمان با آسناپین 26.9 نانوگرم در میلی لیتر بود. کراتین کیناز (CK): نسبت بیماران بالغ با افزایش CK ≥3 برابر ULN در هر زمان برای بیماران تحت درمان با SECUADO 3.8 میلی گرم در 24 ساعت و 7.6 میلی گرم در 24 ساعت به ترتیب 1.6% و 2.1% بود که در مقایسه با 1.5% برای بیماران تحت درمان با دارونما در کوتاه مدت و کنترل شده با دارونما. ارتباط بالینی این یافته ناشناخته است. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در طول ارزیابی قبل از بازاریابی SECUADO سایر عوارض جانبی (تکرار کمتر از 2٪) در کارآزمایی 6 هفته ای کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی در زیر ذکر شده است. واکنش‌های ذکر شده آنهایی هستند که می‌توانند از اهمیت بالینی برخوردار باشند، همچنین واکنش‌هایی هستند که به دلایل دارویی یا دلایل دیگر به طور قابل قبولی مرتبط با دارو هستند. واکنش هایی که در جای دیگری در برچسب SECUADO ظاهر می شوند شامل نمی شوند. اختلالات گوارشی: استفراغ، خشکی دهان اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: آستنی اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میالژی سایر واکنش های جانبی گزارش شده در کارآزمایی های بالینی با آسناپین زیرزبانی در زیر فهرستی از اصطلاحات MedDRA است که نشان دهنده واکنش های جانبی گزارش شده توسط بیماران تحت درمان با آسناپین زیرزبانی با دوزهای متعدد ≥5 میلی گرم دو بار در روز در طول هر مرحله از کارآزمایی در پایگاه داده بیماران بزرگسال است. واکنش‌های ذکر شده آنهایی هستند که می‌توانند از اهمیت بالینی برخوردار باشند، همچنین واکنش‌هایی هستند که به دلایل دارویی یا دلایل دیگر به طور قابل قبولی مرتبط با دارو هستند. واکنش‌هایی که قبلاً برای بیماران بزرگسال در بخش‌های دیگر عوارض جانبی (6) فهرست شده‌اند، یا مواردی که در موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) یا مصرف بیش از حد (10) در نظر گرفته شده‌اند، شامل نمی‌شوند. واکنش‌ها بر اساس کلاس اندام سیستم MedDRA طبقه‌بندی می‌شوند و بر اساس تعاریف زیر به ترتیب کاهش فراوانی فهرست‌بندی می‌شوند: آنهایی که در حداقل 100/1 بیمار (مکرر) رخ می‌دهند (فقط آنهایی که قبلاً در نتایج جدول‌بندی شده از کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما ذکر نشده‌اند، در این فهرست ظاهر می‌شوند). مواردی که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند (نادر). و مواردی که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند (نادر). اختلالات خونی و لنفاوی: به ندرت: کم خونی. نادر: ترومبوسیتوپنی اختلالات قلبی: به ندرت: بلوک شاخه ای موقت اختلالات چشمی: به ندرت: اختلالات اقامتی اختلالات گوارشی: به ندرت: زبان متورم اختلالات عمومی: نادر: واکنش های دارویی خاص بررسی ها: به ندرت: هیپوناترمی اختلالات سیستم عصبی: به ندرت: دیس آرتری 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول مصرف پس از تایید آسناپین زیرزبانی شناسایی شده است و با درمان SECUADO امکان پذیر است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. خفگی توسط بیمارانی گزارش شده است که برخی از آنها ممکن است اختلال عملکرد عضلانی اوروفارنکس را نیز تجربه کرده باشند.

بارداری: ممکن است باعث علائم خارج هرمی و/یا ترک در نوزادانی شود که در معرض سه ماهه سوم قرار دارند. (8.1)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی غیر معمول از جمله SECUADO قرار گرفته اند، بررسی می کند. برای اطلاعات بیشتر با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد روان پریشی آتیپیک به شماره 1-866-961-2388 تماس بگیرید یا به http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/ مراجعه کنید. خلاصه خطر نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار گرفته اند در معرض خطر علائم خارج هرمی و/یا ترک هستند. مطالعاتی با SECUADO در زنان باردار انجام نشده است. هیچ داده انسانی در دسترس نیست که خطر مرتبط با دارو را نشان دهد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس زمینه در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص اصلی مادرزادی 2-4٪ و سقط جنین 15-20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است. هیچ تراتوژنیسیتی در مطالعات تولید مثل حیوانی با تجویز داخل وریدی آسناپین به موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی در دوزهای 0.7 و 0.4 برابر مشاهده نشد، حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 10 میلی‌گرم آسناپین زیرزبانی دو بار در روز و 1.1 و 0.1 و 0.66 برابر MHD، 0.66 بار در روز. آسناپین روزانه در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، تجویز داخل وریدی آسناپین با دوزهای تا 0.7 برابر MRHD 10 میلی‌گرم آسناپین زیرزبانی دو بار در روز باعث افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی و مرگ زودهنگام توله‌ها و کاهش بقای نوزاد و افزایش وزن بعدی شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. این دوزها تا 1.1 برابر MRHD 12.8 میلی گرم آسناپین ترانس درمال در روز است. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی علائم خارج هرمی و/یا ترک، از جمله بیقراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه در نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار داشتند، گزارش شده است. این علائم از نظر شدت متفاوت است. برخی از نوزادان طی چند ساعت یا چند روز بدون درمان خاص بهبود یافتند. دیگران نیاز به بستری طولانی مدت داشتند. نوزادان را از نظر علائم خارج هرمی و/یا ترک کنترل کنید و علائم را به طور مناسب مدیریت کنید. داده‌ها داده‌های حیوانی در مطالعات حیوانی، آسناپین از دست دادن پس از لانه گزینی را افزایش داد و وزن و بقای توله را در دوزهای مشابه یا کمتر از دوزهای بالینی توصیه شده کاهش داد. در این مطالعات، هیچ افزایشی در بروز ناهنجاری‌های ساختاری ناشی از آسناپین مشاهده نشد. آسناپین در مطالعات تولید مثل در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای داخل وریدی تا 1.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌ها و 0.44 میلی‌گرم بر کیلوگرم در خرگوش‌هایی که در طول اندام‌زایی تجویز شده بودند، تراتوژن نبود. این دوزها به ترتیب 0.7 و 0.4 برابر، MRHD 10 میلی گرم آسناپین زیرزبانی دو بار در روز و به ترتیب 1.1 و 0.66 بار، MRHD 12.8 میلی گرم آسناپین ترانس درمال در روز است. سطوح پلاسمایی آسناپین در مطالعه خرگوش اندازه‌گیری شد، و ناحیه زیر منحنی (AUC) در بالاترین دوز آزمایش‌شده، 2 برابر انسان‌هایی بود که MRHD 10 میلی‌گرم آسناپین زیرزبانی را دو بار در روز دریافت می‌کردند. در مطالعه‌ای که در آن موش‌ها از روز 6 حاملگی تا روز 21 پس از زایمان با دوزهای داخل وریدی آسناپین 0.3، 0.9 و 1.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.15، 0.44 و 0.7 برابر MRHD 10 میلی‌گرم و 10.2 بار در روز و 10.2 بار زیرزبانی و 10.2 بار آسناپین زیرزبانی درمان شدند. MRHD 12.8 میلی گرم آسناپین ترانس درمال روزانه)، افزایش در از دست دادن پس از لانه گزینی و مرگ زودهنگام توله سگ در تمام دوزها مشاهده شد، و کاهش در بقای نوزاد و افزایش وزن در دو دوز بالاتر مشاهده شد. یک مطالعه متقابل پرورشی نشان داد که کاهش بقای توله‌ها عمدتاً به دلیل اثرات داروی قبل از تولد است. افزایش در کاهش پس از لانه گزینی و کاهش وزن و بقای توله سگ نیز هنگامی که موش های باردار به صورت خوراکی با آسناپین دوز شدند مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مطالعات شیردهی برای ارزیابی وجود آسناپین در شیر انسان، اثرات آسناپین بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آسناپین بر تولید شیر انجام نشده است. آسناپین در شیر موش ترشح می شود. رشد و فواید سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به SECUADO و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از SECUADO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی SECUADO در بیماران اطفال ثابت نشده است. اثربخشی آسناپین زیرزبانی در یک کارآزمایی دوسوکور 8 هفته‌ای، کنترل‌شده با دارونما، روی 306 بیمار نوجوان 12 تا 17 ساله مبتلا به اسکیزوفرنی در دوزهای 5/2 و 5 میلی‌گرم دو بار در روز نشان داده نشد. شایع ترین عوارض جانبی (نسبت بیماران مساوی یا بیشتر از 5 درصد و حداقل دو برابر دارونما) گزارش شده، خواب آلودگی، آکاتیزیا، سرگیجه و هیپوستزی یا پارستزی دهان بود. نسبت بیماران با افزایش وزن بدن برابر یا بیشتر از 7 درصد در نقطه پایانی در مقایسه با شروع دارونما، آسناپین زیرزبانی 2.5 میلی گرم دو بار در روز، و آسناپین زیرزبانی 5 میلی گرم دو بار در روز به ترتیب 3، 10 درصد و 10 درصد بود. هیچ یافته ایمنی مهم جدیدی از یک کارآزمایی ایمنی 26 هفته ای، برچسب باز و کنترل نشده در بیماران کودکان مبتلا به اسکیزوفرنی تحت درمان با آسناپین زیرزبانی گزارش نشده است. داده های حیوانی نوجوانان تجویز زیر جلدی آسناپین به موش های صحرایی جوان به مدت 56 روز از روز 14 سالگی تا روز 69 سالگی با دوزهای 0.4، 1.2 و 3.2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.2، 0.6 و 1.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان به میزان 10 میلی گرم وزن بدن دو بار در روز کاهش قابل توجهی را بر اساس وزن 2 میلی گرم در روز کاهش می دهد). حیوانات از هر دو جنس در تمام سطوح دوز از شروع دوز تا از شیر گرفتن افزایش وزن بدن در مردان تا پایان درمان کاهش یافت، با این حال، پس از پایان درمان، بهبودی مشاهده شد. ارزیابی عصبی رفتاری حاکی از افزایش فعالیت حرکتی در حیوانات در تمام سطوح دوز پس از اتمام درمان، با شواهد بهبود در نرها بود. هیچ بهبودی پس از پایان درمان در الگوی فعالیت زنان تا اواخر روز 30 پس از اتمام درمان (آخرین آزمایش مجدد) وجود نداشت. بنابراین، یک سطح اثر نامطلوب مشاهده نشده (NOAEL) برای سمیت حیوانی نوجوان از آسناپین نمی تواند تعیین شود. هیچ اثر مرتبط با درمان بر روی پاسخ مبهوت، یادگیری/حافظه، وزن اندام‌ها، ارزیابی‌های میکروسکوپی مغز و عملکرد تولیدمثلی وجود نداشت (به جز کاهش حداقل نرخ باروری و شاخص باروری در مردان و زنان که mg/kg/day 1.2 و 3.2 تجویز شد).

8.5 استفاده در سالمندان کارآزمایی کنترل شده با دارونما SECUADO برای درمان اسکیزوفرنی تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا نه، شامل نمی شود. از حدود 614 بیمار در مطالعه کنترل شده با دارونما SECUADO، 1.6٪ (10) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. عوامل متعددی که ممکن است پاسخ فارماکودینامیک به SECUADO را افزایش دهند و باعث تحمل یا ارتوستاز ضعیف‌تر شوند، می‌توانند در بیماران مسن وجود داشته باشند و این بیماران باید به دقت تحت نظر قرار گیرند. بر اساس یک مطالعه فارماکوکینتیک در بیماران مسن مبتلا به آسناپین زیر زبانی، تنظیم دوز تنها بر اساس سن توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با SECUADO درمان می شوند در مقایسه با دارونما در معرض خطر مرگ و میر بیشتری هستند. SECUADO برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای SECUADO بر اساس عملکرد کلیوی بیمار لازم نیست (نارسایی کلیوی خفیف تا شدید، میزان فیلتراسیون گلومرولی بین 15 تا 90 میلی لیتر در دقیقه). قرار گرفتن در معرض آسناپین در میان افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی و افراد با عملکرد طبیعی کلیه مشابه بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. اثر عملکرد کلیه بر دفع سایر متابولیت ها و اثر دیالیز بر فارماکوکینتیک آسناپین مطالعه نشده است.

8.7 نارسایی کبدی SECUADO در بیماران با نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) منع مصرف دارد زیرا قرار گرفتن در معرض آسناپین در افراد با نارسایی شدید کبدی 7 برابر بیشتر از مواجهه مشاهده شده در افراد با عملکرد طبیعی کبد است. هیچ تنظیم دوز برای SECUADO در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(Child-Pugh A و B) مورد نیاز نیست، زیرا قرار گرفتن در معرض آسناپین مشابه افراد با عملکرد طبیعی کبد است [منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر آسناپین در اسکیزوفرنی نامشخص است. با این حال، اثربخشی آن در اسکیزوفرنی می‌تواند از طریق ترکیبی از فعالیت آنتاگونیستی در گیرنده‌های D2 و 5-HT2A انجام شود.

12.2 فارماکودینامیک آسناپین میل ترکیبی بالایی را برای سروتونین 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5-HT 5A , 5-HT 5A , 5-HT 1A و 5-HTi . 2.7، 0.07، 0.18، 0.03، 1.6، 0.25، و 0.11nM، گیرنده های دوپامین D2A، D2B، D3، D4، و D1 (مقادیر Ki 1.3، 1.2، 1.4، 1.3، 1.4، 1.4، 1.4، به ترتیب)، α1A، α2A، α2B و α2C آدرنرژیک گیرنده ها (مقادیر Ki 1.2، 1.2، 0.33 و 1.2 نانومولار، به ترتیب)، و گیرنده های هیستامین H 1 (مقدار Ki 1.0 نانومولار)، و میل ترکیبی متوسط ​​برای گیرنده های H2 (مقدار Ki 6.2 نانومولار). در آزمایشات آزمایشگاهی آسناپین به عنوان یک آنتاگونیست در این گیرنده ها عمل می کند. آسناپین تمایل قابل توجهی به گیرنده های کولینرژیک موسکارینی ندارد (به عنوان مثال، مقدار Ki برابر با 8128 نانومولار برای M1).

12.3 فارماکوکینتیک SECUADO مشخصات فارماکوکینتیک متفاوتی در مقایسه با آسناپین زیرزبانی دارد. حداکثر غلظت آسناپین معمولاً بین 12 تا 24 ساعت با غلظت ثابت در طول زمان سایش (24 ساعت) به دست می‌آید. پس از حذف SECUADO، نیمه عمر ظاهری حذف تقریباً 30 ساعت است. جذب به طور متوسط، تقریباً 60٪ از آسناپین در طی 24 ساعت از سیستم ترانس درمال آزاد می شود. تنوع بین فردی برای SECUADO به عنوان ضریب تغییرات (% CV) برای آسناپین حالت پایدار C max، ss، Cmin، ss، و AUC 0-tau، ss به طور کلی حدود 20٪ تا 30٪ بود. آسناپین PK در حالت پایدار متناسب با دوز در محدوده دوز 3.8 میلی گرم در 24 ساعت تا 7.6 میلی گرم در 24 ساعت پس از مصرف SECUADO است. غلظت پلاسمایی حالت پایدار در حدود 72 ساعت پس از اولین استفاده از SECUADO حاصل می شود. نسبت پیک به پایین 1.5 است. بر اساس فراهمی زیستی نسبی و تناسب دوز تعیین شده، AUC برای 3.8 میلی گرم در 24 ساعت و 7.6 میلی گرم در 24 ساعت به ترتیب مشابه با آسناپین زیرزبانی 5 میلی گرم دو بار در روز و 10 میلی گرم دو بار در روز در نظر گرفته شد. هیچ تاثیری بر روی آسناپین PK از نظر محل مصرف (بالای بازو، بالای پشت، شکم و ناحیه لگن) وجود ندارد. استفاده از پد حرارتی بر روی SECUADO به مدت 8 ساعت منجر به نرخ جذب سریع‌تر (میانگین t max حدود 8 ساعت) در مقایسه با SECUADO بدون پد گرم کننده (میانگین t max حدود 16 ساعت) شد. میانگین قرار گرفتن در معرض آسناپین، محاسبه‌شده به‌عنوان AUC 0-8 جزئی، پس از کاربرد SECUADO، حدود 3.9 برابر بیشتر از بدون پد گرم‌کننده بود، که نشان‌دهنده اثر حرارتی ظاهری در جذب در طول دوره زمانی استفاده از پد گرمایشی است. توزیع آسناپین به سرعت توزیع می شود و حجم زیادی از توزیع دارد (تقریباً 20-25 لیتر بر کیلوگرم) که نشان دهنده توزیع گسترده خارج عروقی است. آسناپین به میزان زیادی (95%) به پروتئین های پلاسما، از جمله آلبومین و گلیکوپروتئین آلفا 1-اسید متصل می شود. حذف آسناپین یک داروی با کلیرانس بالا با کلیرانس پس از تجویز داخل وریدی 52 لیتر در ساعت است. در این شرایط، کلیرانس کبدی عمدتاً تحت تأثیر تغییرات در جریان خون کبدی قرار می گیرد تا تغییرات در کلیرانس ذاتی، به عنوان مثال، فعالیت آنزیمی متابولیسمی متابولیسم گلوکورونیداسیون مستقیم توسط UGT1A4 و متابولیسم اکسیداتیو توسط سیتوکروم P450 به طور اولیه ایزوآنزیم های متابولیک C1A هستند (پیشیدگی ایزوآنزیم های P1Y). آسناپین دفع پس از تجویز یک دوز از آسناپین نشاندار شده با [14C]، حدود 90 درصد از دوز بازیابی شد. تقریباً 50٪ در ادرار و 40٪ در مدفوع بازیابی شد. حدود 50 درصد از گونه های در گردش در پلاسما شناسایی شده اند. گونه غالب asenapine N-glucuronide بود. سایرین شامل N-desmethylasenapine، N-desmethylasenapine N-carbamoyl glucuronide، و asenapine بدون تغییر در مقادیر کمتر بودند. فعالیت فارماکولوژیک در درجه اول به دلیل داروی اصلی است. جمعیت های ویژه مواجهه با آسناپین در جمعیت های ویژه برای آسناپین زیرزبانی در شکل 1 خلاصه شده است. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت برای آسناپین زیرزبانی، هیچ اثر جنسی، نژاد، قومیت (ژاپنی در مقابل قفقازی)، BMI، و وضعیت سیگار کشیدن بر قرار گرفتن در معرض آسناپین مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض در بیماران مسن 30-40٪ بیشتر از بزرگسالان است. شکل 1: اثر عوامل درونی بر فارماکوکینتیک زیرزبانی آسناپین مطالعات تداخل دارویی اثرات سایر داروها بر مواجهه با آسناپین در شکل 2 خلاصه شده است. هنگامی که آسناپین زیرزبانی همراه با فلووکسامین با دوز 25 میلی گرم دو بار در روز استفاده می شود، افزایش حاشیه ای در مواجهه با آسناپین مشاهده شد. با این حال، دوز فلووکسامین آزمایش شده کمتر از حد مطلوب بود. انتظار می رود دوز کامل درمانی فلووکسامین باعث افزایش بیشتری در مواجهه با آسناپین شود. شکل 2: اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک آسناپین اثرات آسناپین بر فارماکوکینتیک سایر داروهای تجویز شده همزمان در شکل 3 خلاصه شده است. شکل 3: اثر آسناپین بر سایر فارماکوکینتیک داروها مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که آسناپین یک سوبسترا برای UGT1A4، CYP1A2 و به میزان کمتری CYP3A4 و CYP2D6 است. آسناپین یک مهارکننده ضعیف CYP2D6 است. آسناپین باعث القای فعالیت های CYP1A2 یا CYP3A4 در سلول های کبدی کشت شده انسان نمی شود. تجویز همزمان آسناپین با مهارکننده‌های شناخته شده، القاءکننده‌ها یا سوبستراهای این مسیرهای متابولیک در تعدادی از مطالعات تداخل دارویی-دارو مورد مطالعه قرار گرفته است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. fig1 fig2 fig3