آسناپین مالئات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض جانبی عروق مغزی در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس: افزایش بروز عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا). (5.2) سندرم بدخیم نورولپتیک: با قطع فوری و نظارت دقیق کنترل شود. (5.3) دیسکینزی دیررس: در صورت مناسب بودن بالینی، مصرف را قطع کنید. (5.4) تغییرات متابولیک: هیپرگلیسمی/دیابت شیرین، دیس لیپیدمی و افزایش وزن را بررسی کنید. (5.5) هیپوتانسیون ارتواستاتیک: ضربان قلب و فشار خون را کنترل کنید و به بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی یا عروق مغزی شناخته شده و خطر کم آبی بدن یا سنکوپ هشدار دهید. (5.7) لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز: انجام شمارش کامل خون (CBC) در بیمارانی که از قبل تعداد گلبول های سفید خون پایین (WBC) یا سابقه لکوپنی یا نوتروپنی دارند. اگر کاهش بالینی قابل توجهی در WBC در غیاب سایر عوامل ایجاد کننده رخ داد، قطع SAPHRIS را در نظر بگیرید. ( 5.9 ) طولانی شدن QT: افزایش فاصله QT. از مصرف با داروهایی که فاصله QT را نیز افزایش می دهند و در بیمارانی که فاکتورهای خطر طولانی مدت فاصله QT دارند خودداری کنید. (5.10) تشنج: در بیمارانی که سابقه تشنج دارند یا با شرایطی که آستانه تشنج را پایین می‌آورند با احتیاط مصرف شود. ( 5.12 ) بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی: هنگام کار با ماشین آلات احتیاط کنید. (5.13)

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. تجزیه و تحلیل 17 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (مدت مدال 10 هفته)، عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مصرف می کردند، خطر مرگ را در بیماران تحت درمان با دارو بین 1.6 تا 1.7 برابر خطر مرگ در بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارو حدود 4.5 درصد بود، در مقایسه با نرخ حدود 2.6 درصد در گروه دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسد که بیشتر مرگ‌ها ماهیت قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) داشته باشند. SAPHRIS برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به جعبه هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.2 عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در افراد مسن مبتلا به زوال عقل، بیمارانی که به صورت تصادفی به ریسپریدون، آریپیپرازول، و اولانزاپین تقسیم شدند، دارای بروز بیشتر حمله چربی از جمله سکته مغزی هستند. SAPHRIS برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

5.3 سندرم بدخیم نورولپتیک یک مجموعه علائم بالقوه کشنده که گاهی اوقات به عنوان سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) شناخته می شود در ارتباط با تجویز داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از هیپرپیرکسی، سفتی عضلانی، دلیریوم و بی ثباتی اتونومیک. علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. در صورت مشکوک بودن به NMS، فورا SAPHRIS را قطع کرده و درمان و نظارت شدید علامتی را انجام دهید.

5.4 دیسکینزی دیررس دیسکینزی دیررس، سندرمی متشکل از حرکات بالقوه غیرقابل برگشت، غیرارادی و دیسکینتیک، ممکن است در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی، از جمله SAPHRIS ایجاد شود. به نظر می رسد این خطر در میان افراد مسن، به ویژه زنان مسن، بالاتر باشد، اما نمی توان پیش بینی کرد که کدام بیماران احتمال دارد به این سندرم مبتلا شوند. اینکه آیا فرآورده های دارویی آنتی سایکوتیک در پتانسیل آنها برای ایجاد دیسکینزی دیررس متفاوت است یا خیر، ناشناخته است. خطر دیسکینزی دیررس و احتمال برگشت ناپذیر شدن آن با طول مدت درمان و دوز تجمعی افزایش می یابد. این سندرم می تواند پس از یک دوره درمانی نسبتاً کوتاه، حتی در دوزهای پایین ایجاد شود. همچنین ممکن است پس از قطع درمان رخ دهد. هیچ درمان شناخته شده ای برای دیسکینزی دیررس وجود ندارد، اگرچه اگر درمان ضد روان پریشی قطع شود، این سندرم ممکن است به طور جزئی یا کامل از بین برود. با این حال، خود درمان ضد روان پریشی ممکن است علائم و نشانه های سندرم را سرکوب کند (یا تا حدی سرکوب کند)، و احتمالاً روند اصلی را پنهان کند. اثری که سرکوب علامتی بر دوره طولانی مدت دیسکینزی دیررس دارد ناشناخته است. با توجه به این ملاحظات، SAPHRIS باید به روشی تجویز شود که به احتمال زیاد خطر دیسکینزی دیررس را کاهش دهد. درمان آنتی سایکوتیک مزمن به طور کلی باید برای بیمارانی باشد: 1) که از یک بیماری مزمن رنج می برند که به داروهای ضد روان پریشی پاسخ می دهد. و 2) برای کسانی که درمان های جایگزین، موثر، اما بالقوه کمتر مضر در دسترس یا مناسب نیستند. در بیمارانی که نیاز به درمان مزمن دارند، باید از کمترین دوز و کوتاه‌ترین مدت درمان استفاده کرد تا پاسخ بالینی رضایت‌بخشی ایجاد شود. به طور دوره ای نیاز به ادامه درمان را مجددا ارزیابی کنید. اگر علائم و نشانه های TD در بیمار تحت درمان با سافریس ظاهر شود، باید قطع دارو را در نظر گرفت. با این حال، برخی از بیماران ممکن است علیرغم وجود سندرم نیاز به درمان با SAPHRIS داشته باشند.

5.5 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، از جمله SAPHRIS، باعث تغییرات متابولیکی، از جمله قند خون، دیابت شیرین، دیس لیپیدمی، و افزایش وزن شده اند. اگرچه تمام داروهای موجود در این کلاس تا به امروز نشان داده شده است که تغییرات متابولیکی ایجاد می کنند، اما هر دارو مشخصات خطر خاص خود را دارد. هایپرگلیسمی و دیابت قند خون بالا، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک گزارش شده است. گزارش هایی از هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با SAPHRIS گزارش شده است. گلوکز پلاسما ناشتا را قبل یا بلافاصله پس از شروع داروهای ضد روان پریشی ارزیابی کنید و در طول درمان طولانی مدت به طور دوره ای نظارت کنید. بیماران بزرگسال: داده های تلفیقی از کارآزمایی های اسکیزوفرنی و شیدایی دوقطبی کنترل شده با دارونما کوتاه مدت در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: تغییرات در گلوکز ناشتا در بیماران بزرگسال اسکیزوفرنی (6 هفته) اختلال دوقطبی I (3 هفته) دارونما SAPHRIS پلاسبو SAPHRIS 5 میلی گرم دو بار در روز 10 میلی گرم دو بار در روز 5 یا 10 میلی گرم دو بار در روز § 5 میلی گرم دو بار در روز § 5 میلی گرم دو بار در روز 10 میلی گرم دو بار در روز 5 یا 10 میلی گرم گلوکز در نقطه پایانی تغییر از پایه (mg/dL) (N*) -0.2 (232) 3.8 (158) 1.1 (153) 3.2 (377) 0 (174) 4.1 (84) 3.5 (81) 1.7 (321) نسبت بیماران با تغییر از پایه به نقطه پایانی نرمال به بالا <100 تا ≥126 میلی گرم در دسی لیتر (5/111) (13/262) (3/126) (0/53) (1/60) (4/224) مرزی تا بالا ≥100 و <126 تا ≥126 mg/dL 5.9% 6.8% 6.3% 10.5% 0% 12.8 (n/N**) (3/51) (3/44) (2/32) (10/95) (0/39) (3/24) (3/19) (10/78) N* = تعداد بیمارانی که هم در پایه و هم در نقطه پایانی ارزیابی داشتند. N** = تعداد بیماران در معرض خطر در پایه با ارزیابی در هر دو نقطه پایه و پایان. § شامل بیماران تحت درمان با دوز انعطاف پذیر سافریس 5 یا 10 میلی گرم دو بار در روز (90=N). † شامل بیماران تحت درمان با دوز انعطاف پذیر سافریس 5 یا 10 میلی گرم دو بار در روز (N=379). در یک کارآزمایی 52 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با مقایسه که شامل بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی بود، میانگین افزایش گلوکز ناشتا از سطح پایه 2.4 میلی گرم در دسی لیتر بود. بیماران اطفال: داده های کارآزمایی کوتاه مدت و کنترل شده با دارونما در بیماران کودکان مبتلا به اختلال دوقطبی I در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: تغییرات در گلوکز ناشتا در کودکان اختلال دوقطبی I (3 هفته) دارونما SAPHRIS 2.5 میلی گرم دو بار در روز SAPHRIS 5 میلی گرم دو بار در روز SAPHRIS 10 میلی گرم دو بار در روز میانگین تغییر از سطح پایه در گلوکز ناشتا در نقطه پایانی تغییر از پایه (2.4 - 4.4 - Ng/dL) (51) -0.45 (57) 0.34 (52) نسبت افراد با جابجایی از پایه به نقطه پایانی نرمال به بالا> 45 و <100 تا ≥126 میلی گرم در دسی لیتر 0٪ 0% 1.8% 0% (n/N*) (0/56) (0/51) (1/57) (0/52) N* = تعداد آزمودنی هایی که هم در پایه و هم در نقطه پایانی ارزیابی داشتند. دیس لیپیدمی آنتی سایکوتیک های آتیپیک باعث تغییرات نامطلوب در لیپیدها می شود. قبل یا بلافاصله پس از شروع داروهای ضد روان پریشی، در ابتدا پروفایل لیپیدی ناشتا را به دست آورید و در طول درمان به طور دوره ای نظارت کنید. بیماران بزرگسال: داده های تلفیقی از کارآزمایی های کوتاه مدت اسکیزوفرنی و شیدایی دوقطبی کنترل شده با دارونما در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: تغییرات لیپیدها در بیماران بزرگسال اسکیزوفرنی (6 هفته) اختلال دوقطبی I (3 هفته) دارونما SAPHRIS پلاسبو SAPHRIS 5 میلی گرم دو بار در روز 10 میلی گرم دو بار در روز 5 یا 10 میلی گرم دو بار در روز § 5 میلی گرم دو بار در روز 10 میلی گرم دو بار در روز 5 یا 10 میلی گرم دو بار در روز 5 یا 10 میلی گرم دو بار در روز کلسترول (N*) -2.2 (351) -2.4 (258) 3.3 (199) 0.4 (539) -1.6 (278) -1.6 (108) -4.7 (95) -0.5 (525) LDL (N*) 0.1 (285) -0.2 (195) 2.6 (195) 1.3 (465) 1.4 (271) -2.5 (101) -4.1 (94) -0.3 (499) HDL (N*) 0.5 (290) 0.4 (199) 1.0 (199) 1.0 (199) 1.0 (278) 0.1 (108) 0.7 (95) 0.7 (525) تری گلیسیرید ناشتا (N*) -7.6 (233) -1.9 (159) 0.1 (154) 3.8 (380) -16.9 (222) 3.9 - (89) 3.9 - (89) تری گلیسیرید بیماران با تغییر از پایه به نقطه پایانی کلسترول تام نرمال به بالا <200 تا ≥240 (mg/dL) (n/N*) 1.3٪ (3/225) 0.6٪ (1/161) 2.2٪ (3/134) 1.7٪ (6/343) 1.2٪ (2/174) 3.0٪ (2/66) 0 (0/63) 2.1٪ (7/333) (7/333) LDL 0/1 ≥ گرم تا نرمال تا 10 گرم (n/N*) 1.7% (2/117) 0.0% (0/80) 1.2% (1/86) 1.0% (2/196) 1.9% (2/108) 2.4% (1/41) 0 (0/41) 0.5% (1/223 کم تا 0/0 گرم) HDL (n/N*) 10.7% (21/196) 13.3% (18/135) 14.7% (20/136) 14.0% (45/322) 7.4% (16/215) 4.1% (4/97) 5.1% (4/78) 5.1% (4/78) تری گلیسیرید ناشتا نرمال تا زیاد <150 تا ≥200 (mg/dL) (n/N*) 2.4% (4/167) 7.0% (8/115) 8.3% (9/108) 7.7% (20/260) 4.6% (7/15% 7/6) (1/64) 6.2% (17/273) N* = تعداد آزمودنی هایی که هم در پایه و هم در نقطه پایانی ارزیابی داشتند. § شامل افراد تحت درمان با دوز انعطاف پذیر SAPHRIS 5 یا 10 میلی گرم دو بار در روز (N = 90). † شامل بیماران تحت درمان با دوز انعطاف‌پذیر SAPHRIS 5 یا 10 میلی‌گرم دو بار در روز (N=379) در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت اسکیزوفرنی، نسبت بیماران با افزایش کلسترول کل ≥240 میلی‌گرم در دسی‌لیتر (در نقطه پایانی) برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS 8.3 درصد در مقایسه با بیماران تحت درمان با SAPHRIS 7 درصد بود. نسبت بیماران با افزایش تری گلیسیرید ≥ 200 میلی گرم در دسی لیتر (در نقطه پایانی) 13.2٪ برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS در مقابل 10.5٪ برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت مانیا دوقطبی کنترل‌شده با دارونما، نسبت بیماران با افزایش کلسترول تام 240 میلی‌گرم در دسی‌لیتر (در نقطه پایانی) 7.8 درصد برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS در مقابل 7.9 درصد برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. نسبت بیماران با افزایش تری گلیسیرید ≥200 میلی گرم در دسی لیتر (در نقطه پایانی) 13.1٪ برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS در مقابل 8.6٪ برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. بیماران اطفال: داده های کارآزمایی کوتاه مدت مانیا دوقطبی کنترل شده با دارونما در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4: تغییرات لیپیدهای ناشتا در کودکان اختلال دوقطبی I (3 هفته) دارونما SAPHRIS 2.5 میلی گرم دو بار در روز SAPHRIS 5 میلی گرم دو بار در روز SAPHRIS 10 میلی گرم دو بار در روز میانگین تغییر از سطح پایه (mg/dL) کل کلسترول ناشتا (N*) (N*) (N*) (5.7 -2.7) (5.7) 9.3 (52) LDL ناشتا (N*) -2.5 (57) -0.2 (50) 3.0 (57) 4.9 (51) HDL ناشتا (N*) 1.6 (57) 2.3 (50) 1.5 (57) 1.7 (52) تری گلیسر ناشتا (N*) -6.6 (57) 8.7 (50) 13.4 (57) 14.7 (52) نسبت افراد با جابجایی از پایه به نقطه پایانی کلسترول تام ناشتا نرمال به بالا <170 تا >=200 (mg/dL) (n/N*) 1.8٪ (1/5٪) (1/0٪) (1/57) 0% (0/52) LDL ناشتا نرمال تا زیاد <110 تا >=130 (n/N*) 1.8% (1/57) 2.0% (1/50) 1.8% (1/57) 0% (0/51) HDL ناشتا از نرمال تا پایین (0g/dL ≥4) 3.5٪ (2/57) 6.0٪ (3/50) 3.5٪ (2/57) 9.6% (5/52) تری گلیسیرید ناشتا نرمال تا زیاد <150 تا ≥200 (mg/dL) (n/N*) 0% (0/57) 4.0% (2/50) 3.5% (2/57) 1.9% (1/52) N*= تعداد بیمارانی که افزایش وزن داشتند و هم در نقطه پایه ارزیابی شده بودیم. در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک، از جمله SAPHRIS مشاهده شد. وزن را در ابتدا و اغلب پس از آن کنترل کنید. بیماران بزرگسال: داده‌های تلفیقی در مورد میانگین تغییرات وزن بدن و نسبت افراد دارای معیار افزایش وزن ≥7 درصد وزن بدن از کارآزمایی‌های اسکیزوفرنی و شیدایی دوقطبی کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: تغییر وزن بدن در بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی پایه (6 هفته) اختلال دوقطبی I (3 هفته) دارونما SAPHRIS پلاسبو SAPHRIS 5 میلی گرم دو بار در روز 10 میلی گرم دو بار در روز 5 یا 10 میلی گرم دو بار در روز § 5 میلی گرم دو بار در روز § 5 میلی گرم دو بار در روز 10 میلی گرم دو بار در روز از 10 میلی گرم پایه دو بار در روز 5 یا 10 0.0 (348) 1.0 (251) 0.9 (200) 1.1 (532) 0.2 (288) 1.4 (110) 1.3 (98) 1.3 (544) نسبت بیماران با ≥7% افزایش در وزن بدن % با ≥7% افزایش وزن بدن 1.6% 4.4% 4.8% 4.9% 0.4% 6.4% 1.0% 5.5% N* = تعداد آزمودنی هایی که در هر دو نقطه پایه و پایان ارزیابی شده اند. § شامل افراد تحت درمان با دوز انعطاف پذیر SAPHRIS 5 یا 10 میلی گرم دو بار در روز (N = 90). † شامل بیماران تحت درمان با دوز انعطاف پذیر سافریس 5 یا 10 میلی گرم دو بار در روز (N=379). بیماران بزرگسال: در یک کارآزمایی بزرگسالان 52 هفته‌ای، دوسوکور و کنترل‌شده با مقایسه‌ای که عمدتاً بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی را شامل می‌شد، میانگین افزایش وزن از پایه 0.9 کیلوگرم بود. نسبت بیماران با افزایش ≥7٪ در وزن بدن (در نقطه پایانی) 14.7٪ بود. جدول 6 میانگین تغییر وزن را از ابتدا و نسبت بیماران با افزایش وزن ≥7% را که بر اساس شاخص توده بدنی (BMI) در ابتدا طبقه بندی شده است، نشان می دهد. جدول 6: نتایج تغییر وزن طبقه بندی شده بر اساس BMI در پایه: مطالعه 52 هفته ای مقایسه ای کنترل شده در بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی BMI <23 SAPHRIS N = 295 BMI 23 - ≤27 SAPHRIS N = 290 BMI > 27 SAPHRIS N = 302 میانگین تغییر از سطح پایه (کیلوگرم) 1.7 1 0 % 1 0 % افزایش در وزن بدن ≤ 29 % بیماران اطفال: داده‌های مربوط به میانگین تغییرات وزن بدن و نسبت بیماران اطفال دارای معیار افزایش وزن ≥7 درصد وزن بدن از کارآزمایی کوتاه‌مدت مانیا دوقطبی کنترل‌شده با دارونما در جدول 7 ارائه شده است. برای تنظیم رشد طبیعی، امتیازهای z به دست آمد (اندازه گیری شده در انحرافات استاندارد [SD])، که رشد طبیعی بیماران اطفال را با مقایسه با استانداردهای جمعیتی همسان با سن و جنس عادی می کند. فاصله یک z-score از 0 نشان دهنده فاصله یک صدک از میانه است که با انحراف استاندارد (SD) اندازه گیری می شود. پس از تعدیل سن و جنس، میانگین تغییر از پایه تا نقطه پایانی در وزن z-score برای SAPHRIS 2.5 میلی گرم، 5 میلی گرم و 10 میلی گرم دو بار در روز، به ترتیب 0.11، 0.08 و 0.09 SD در مقابل 0.02 SD برای دارونما بود. هنگام معالجه بیماران اطفال، افزایش وزن باید با توجه به میزان مورد انتظار برای رشد طبیعی کنترل و ارزیابی شود. جدول 7: تغییر وزن بدن در افراد اطفال از پایه اختلال دوقطبی I (3 هفته) دارونما SAPHRIS 2.5 میلی گرم دو بار در روز SAPHRIS 5 میلی گرم دو بار در روز SAPHRIS 10 میلی گرم دو بار در روز تغییر از سطح پایه (کیلوگرم) (N*) 0.5 (89) 1.7 (89.7 پورت) 1.7 (920) 1. افراد با ≥7٪ افزایش در وزن بدن٪ با ≥7٪ افزایش در وزن بدن 1.1٪ 12.0٪ 8.9٪ 8.0٪ N* = تعداد آزمودنی هایی که ارزیابی کردند هم در پایه و هم در نقطه پایانی. 5. 6 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت بیش از حد در بیماران تحت درمان با SAPHRIS مشاهده شده است. در چندین مورد، این واکنش ها پس از اولین دوز رخ داد. این واکنش های حساسیت شامل: آنافیلاکسی، آنژیوادم، افت فشار خون، تاکی کاردی، تورم زبان، تنگی نفس، خس خس سینه و بثورات پوستی بود. 5. 7 هیپوتانسیون ارتواستاتیک، سنکوپ و سایر اثرات همودینامیک آنتی سایکوتیک های غیر معمول باعث افت فشار خون و سنکوپ ارتوستاتیک می شوند. به طور کلی، خطر در طول تیتراسیون دوز اولیه و هنگام افزایش دوز بیشتر است. در کارآزمایی های کوتاه مدت اسکیزوفرنی بزرگسالان، سنکوپ در 0.2٪ (1/572) از بیماران تحت درمان با دوزهای درمانی (5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز) SAPHRIS گزارش شد، در مقایسه با 0.3٪ (1/378) از بیماران تحت درمان با دارونما. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت بزرگسالان شیدایی دوقطبی، سنکوپ در 0.2٪ (1/620) از بیماران تحت درمان با دوزهای درمانی (5 میلی‌گرم یا 10 میلی‌گرم دو بار در روز) SAPHRIS گزارش شد، در مقایسه با 0٪ (0/329) از بیماران تحت درمان با دارونما. در طول کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان قبل از بازاریابی با SAPHRIS، از جمله کارآزمایی‌های طولانی‌مدت بدون مقایسه با دارونما، سنکوپ در 0.6٪ (11/1953) از بیماران تحت درمان با SAPHRIS گزارش شد. در یک کارآزمایی 3 هفته‌ای کودکان شیدایی دوقطبی، سنکوپ در 1٪ (104/1) از بیماران تحت درمان با SAPHRIS 2.5 میلی گرم دو بار در روز، 1٪ (1/99) از بیماران تحت درمان با SAPHRIS 5 میلی گرم دو بار در روز، و 0٪ (0/99) برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS دو بار در 0 در روز (در مقایسه با 1٪ دو بار در روز) گزارش شد. دارونما علائم حیاتی ارتواستاتیک باید در بیمارانی که در برابر فشار خون آسیب‌پذیر هستند (بیماران مسن، بیماران مبتلا به کم آبی، هیپوولمی، درمان همزمان با داروهای ضد فشار خون، بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی شناخته شده (سابقه انفارکتوس میوکارد یا بیماری ایسکمیک قلب، نارسایی قلبی، یا بیماری‌های انتقال مغزی) و بیماران مبتلا به ناهنجاری‌های رسانایی مغزی، کنترل شود. SAPHRIS باید با احتیاط در درمان بیمارانی که تحت درمان با داروهای دیگری هستند که می توانند باعث کاهش فشار خون، برادی کاردی، افسردگی تنفسی یا سیستم عصبی مرکزی شوند، استفاده شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. نظارت بر علائم حیاتی ارتواستاتیک باید در همه این بیماران در نظر گرفته شود و در صورت بروز افت فشار خون باید دوز کاهش یابد.

5.8 سقوط سافریس ممکن است باعث خواب آلودگی، افت فشار خون وضعیتی، بی ثباتی حرکتی و حسی شود که ممکن است منجر به افتادن و در نتیجه شکستگی یا آسیب های دیگر شود. برای بیماران مبتلا به بیماری‌ها، شرایط یا داروهایی که می‌توانند این اثرات را تشدید کنند، ارزیابی خطر سقوط را در هنگام شروع درمان ضد روان پریشی و به طور مکرر برای بیمارانی که درمان طولانی‌مدت آنتی‌سایکوتیک دارند، کامل کنید. 5. 9 لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز در کارآزمایی بالینی و تجربه پس از بازاریابی، لکوپنی و نوتروپنی به طور موقت با عوامل ضد روان پریشی، از جمله SAPHRIS، مرتبط گزارش شده است. آگرانولوسیتوز (از جمله موارد کشنده) با سایر عوامل در کلاس گزارش شده است. عوامل خطر احتمالی برای لکوپنی/نوتروپنی عبارتند از: تعداد کم گلبول های سفید خون (WBC) یا تعداد نوتروفیل مطلق (ANC) و سابقه لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو. در بیمارانی که قبلاً دارای WBC یا ANC کم یا سابقه لکوپنی یا نوتروپنی ناشی از دارو هستند، در چند ماه اول درمان، شمارش کامل خون (CBC) را انجام دهید. در چنین بیمارانی، قطع SAPHRIS را در اولین نشانه کاهش بالینی قابل توجه در WBC در غیاب سایر عوامل ایجاد کننده در نظر بگیرید. بیماران مبتلا به نوتروپنی بالینی قابل توجه را از نظر تب یا سایر علائم یا نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید و در صورت بروز چنین علائم یا نشانه هایی به سرعت درمان کنید. SAPHRIS را در بیماران مبتلا به نوتروپنی شدید (تعداد مطلق نوتروفیل <1000/mm 3) قطع کنید و WBC آنها را تا زمان بهبودی دنبال کنید. 5. 10 طولانی شدن QT اثرات SAPHRIS بر فاصله QT/QTc در یک مطالعه اختصاصی QT بزرگسالان مورد ارزیابی قرار گرفت. این کارآزمایی شامل دوزهای SAPHRIS 5 میلی‌گرم، 10 میلی‌گرم، 15 میلی‌گرم و 20 میلی‌گرم دو بار در روز، و دارونما بود و در 151 بیمار مبتلا به اسکیزوفرنی که از نظر بالینی پایدار بودند، با ارزیابی‌های الکتروکاردیوگرافی در طول فاصله دوز در ابتدا و حالت پایدار انجام شد. در این دوزها، SAPHRIS با افزایش فاصله QTc از 2 تا 5 میلی‌ثانیه در مقایسه با دارونما همراه بود. هیچ یک از بیماران تحت درمان با SAPHRIS افزایش QTc ≥60 میلی‌ثانیه نسبت به اندازه‌گیری‌های پایه را تجربه نکردند، و همچنین هیچ یک از بیماران QTc ≥500 میلی‌ثانیه را تجربه نکردند. اندازه گیری های الکتروکاردیوگرام (ECG) در مقاطع زمانی مختلف در طول برنامه کارآزمایی بالینی SAPHRIS (5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز) انجام شد. در این کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت، طولانی‌شدن QT پس از خط پایه بیش از 500 میلی‌ثانیه با نرخ‌های مشابه برای SAPHRIS و دارونما گزارش شد. هیچ گزارشی از Torsade de Pointes یا هرگونه واکنش نامطلوب دیگری مرتبط با تاخیر در رپلاریزاسیون بطنی وجود نداشت. از مصرف SAPHRIS باید در ترکیب با سایر داروهای شناخته شده برای طولانی‌کردن QTc از جمله داروهای ضد آریتمی کلاس 1A (مانند کینیدین، پروکائین آمید) یا ضد آریتمی‌های کلاس 3 (مانند آمیودارون، سوتالول)، داروهای ضد روان پریشی (مانند پرویدالوریدین، زیپرا) و زیپرا، خودداری شود آنتی بیوتیک ها (مانند گاتی فلوکساسین، موکسی فلوکساسین). همچنین باید از SAPHRIS در بیمارانی که سابقه آریتمی قلبی دارند و در شرایط دیگری که ممکن است خطر وقوع تورساد د پوینت و/یا مرگ ناگهانی را در ارتباط با استفاده از داروهایی که فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند، از جمله برادی کاردی افزایش دهد، اجتناب شود. هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی؛ و وجود طولانی شدن مادرزادی فاصله QT. 5.1 1 هیپرپرولاکتینمی مانند سایر داروهایی که گیرنده های دوپامین D 2 را آنتاگونیست می کنند، SAPHRIS می تواند سطح پرولاکتین را افزایش دهد و این افزایش می تواند در طول تجویز مزمن ادامه یابد. هیپرپرولاکتینمی ممکن است GnRH هیپوتالاموس را سرکوب کند و در نتیجه ترشح گنادوتروپین هیپوفیز را کاهش دهد. این، به نوبه خود، ممکن است عملکرد تولید مثل را با اختلال در استروئیدوژنز غدد جنسی در بیماران زن و مرد مهار کند. گالاکتوره، آمنوره، ژنیکوماستی و ناتوانی جنسی در بیماران دریافت کننده ترکیبات افزایش دهنده پرولاکتین گزارش شده است. هیپرپرولاکتینمی طولانی مدت زمانی که با هیپوگنادیسم همراه باشد ممکن است منجر به کاهش تراکم استخوان در افراد زن و مرد شود. در کارآزمایی‌های بالینی SAPHRIS بزرگسالان قبل از بازاریابی، بروز عوارض جانبی مربوط به سطوح غیرطبیعی پرولاکتین 0.4% در مقابل 0% برای دارونما بود. در یک کارآزمایی 3 هفته‌ای کودکان شیدایی دوقطبی، بروز عوارض جانبی مربوط به سطوح غیرطبیعی پرولاکتین 0% در گروه درمان SAPHRIS 2.5 میلی‌گرم دو بار در روز، 2 درصد در گروه درمان SAPHRIS 5 میلی‌گرم دو بار در روز، و 1 درصد در SAPHRIS 10 میلی‌گرم دو بار در روز (در مقایسه با گروه درمان معکوس دو بار در روز، در مقایسه با گروه درمان معکوس 1 درصد) بود. 6.1)]. آزمایش‌های کشت بافت نشان می‌دهد که تقریباً یک سوم سرطان‌های پستان انسان در شرایط آزمایشگاهی وابسته به پرولاکتین هستند، که اگر تجویز این داروها در بیمار مبتلا به سرطان پستان قبلاً تشخیص داده شده در نظر گرفته شود، یک عامل بالقوه اهمیت دارد. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نتایج متناقضی را هنگام بررسی ارتباط بالقوه بین هیپرپرولاکتینمی و سرطان سینه نشان داده است. 5.1 2 تشنج تشنج در 0٪ و 0.3٪ (0/572، 1/379) از بیماران بزرگسال تحت درمان با دوزهای 5 میلی گرم و 10 میلی گرم دو بار در روز SAPHRIS، به ترتیب گزارش شد، در مقایسه با 0٪ (0/503، 0/203) از بیمارانی که با دارونمای کوتاه مدت با داروی بی مارکت اسکرینیا درمان شده بودند. آزمایشات، به ترتیب. در طول کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان قبل از بازاریابی با SAPHRIS، از جمله کارآزمایی‌های طولانی‌مدت بدون مقایسه با دارونما، تشنج در 0.3٪ (5/1953) از بیماران تحت درمان با SAPHRIS گزارش شد. هیچ گزارشی از تشنج در بیماران اطفال تحت درمان با SAPHRIS در یک کارآزمایی 3 هفته‌ای شیدایی دوقطبی وجود نداشت. مانند سایر داروهای ضد روان پریشی، SAPHRIS باید در بیماران با سابقه تشنج یا با شرایطی که به طور بالقوه آستانه تشنج را کاهش می دهند، با احتیاط مصرف شود. شرایطی که آستانه تشنج را پایین می‌آورد ممکن است در بیماران 65 سال یا بالاتر شایع‌تر باشد. 5.1 3 پتانسیل اختلالات شناختی و حرکتی خواب آلودگی در بیماران تحت درمان با SAPHRIS گزارش شده است. معمولاً گذرا بود و بیشترین میزان بروز آن در هفته اول درمان گزارش شد. در کارآزمایی‌های اسکیزوفرنی بزرگسالان با دوز ثابت و با دوز ثابت، خواب‌آلودگی در 15 درصد (274/41) از بیمارانی که SAPHRIS 5 میلی‌گرم دو بار در روز دریافت می‌کردند و در 13 درصد (208/26) از بیمارانی که SAPHRIS 10 میلی‌گرم دو بار در روز دریافت می‌کردند، در مقایسه با 7 درصد (26/7) از بیماران دارونما، گزارش شد. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت، کنترل‌شده با دارونما، شیدایی دوقطبی بزرگسالان، با دوزهای درمانی (5-10 میلی‌گرم دو بار در روز)، خواب‌آلودگی در 23 درصد (145/620) از بیماران تحت درمان با SAPHRIS در مقایسه با 5 درصد (18/329) بیماران دارونما گزارش شد. در مطالعه 3 هفته ای با دوز ثابت، خواب آلودگی با نرخ کمتری در دوز 5 میلی گرم دو بار در روز 20٪ (24/122) در مقابل دوز 10 میلی گرم دو بار در روز 26٪ (31/119) در مقایسه با 4٪ (5/126) در بیماران دارونما رخ داد. در طول کارآزمایی های بالینی بزرگسالان قبل از بازاریابی با SAPHRIS، از جمله کارآزمایی های طولانی مدت بدون مقایسه با دارونما، خواب آلودگی در 18٪ (358/1953) از بیماران تحت درمان با SAPHRIS گزارش شد. خواب آلودگی در 0.6% (1953/12) از بیماران در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما منجر به قطع درمان شد. در یک کارآزمایی اطفال دوقطبی I 3 هفته‌ای، کنترل شده با دارونما، بروز خواب‌آلودگی (شامل آرام‌بخشی و پرخوابی) برای دارونما، SAPHRIS 2.5 میلی‌گرم دو بار در روز، 5 میلی‌گرم دو بار در روز، و 10 میلی‌گرم دو بار در روز، 12٪ (12/101)، 2/101، 239/4٪ (4/16٪) بود به ترتیب 49 درصد (49/99). خواب آلودگی به ترتیب در 0، 3، 1، و 2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما و SAPHRIS 2.5 میلی گرم دو بار در روز، 5 میلی گرم دو بار در روز و 10 میلی گرم دو بار در روز به قطع مصرف منجر شد. بیماران باید در مورد کار با ماشین آلات خطرناک، از جمله وسایل نقلیه موتوری، احتیاط کنند تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با سافریس بر آنها تأثیر نامطلوبی ندارد. 5.1 4 تنظیم دمای بدن داروهای ضد روان پریشی غیر معمول ممکن است توانایی بدن در کاهش دمای مرکزی بدن را مختل کنند. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما قبل از بازاریابی برای اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی حاد I، بروز واکنش‌های نامطلوب حاکی از افزایش دمای بدن کم (≤1%) و قابل مقایسه با دارونما (0%) بود. در طول کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی با SAPHRIS، از جمله کارآزمایی‌های طولانی‌مدت بدون مقایسه با دارونما، بروز واکنش‌های نامطلوب حاکی از افزایش دمای بدن (تب سوزشی و احساس گرما) ≤1٪ بود. ورزش شدید، قرار گرفتن در معرض گرمای شدید، کم آبی بدن، و داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است به افزایش دمای مرکزی بدن کمک کند. در بیمارانی که ممکن است این شرایط را تجربه کنند، از SAPHRIS با احتیاط استفاده کنید. 5.1 5 دیسفاژی اختلال حرکت و آسپیراسیون مری با مصرف داروهای ضد روان پریشی همراه بوده است. دیسفاژی با SAPHRIS گزارش شده است. SAPHRIS و سایر داروهای ضد روان پریشی در بیماران در معرض خطر آسپیراسیون باید با احتیاط استفاده شود.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: استفاده در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1 و 5.2) مراجعه کنید]] سندرم بدخیم نورولپتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] دیسکینزی دیررس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] واکنش‌های حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] هیپوتانسیون ارتواستاتیک، سنکوپ و سایر اثرات همودینامیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] سقوط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]] لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] اقدامات احتیاطی (5.10)] هایپرپرولاکتینمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. 5.12]] پتانسیل برای اختلالات شناختی و حرکتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]] تنظیم دمای بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]] دیسفاژی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15 ) مراجعه کنید. با درمان حاد در بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی آکاتیزیا، هیپواستزی دهان و خواب آلودگی بود. مشخصات ایمنی SAPHRIS در درمان نگهدارنده اسکیزوفرنی در بزرگسالان مشابه با درمان حاد بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥5٪ و حداقل دو برابر میزان دارونما) گزارش شده با درمان تک درمانی حاد دوره های مانیک یا مختلط مرتبط با اختلال دوقطبی I در بزرگسالان، خواب آلودگی، سرگیجه هیپوستزی دهانی، علائم خارج هرمی (به استثنای آکاتیزیا) و آکاتیزیا بود. و در طول کارآزمایی درمان کمکی در اختلال دوقطبی I در بزرگسالان خواب‌آلودگی و هیپواستزی دهانی بود. این میزان در دوز 5 میلی گرم دو بار در روز کمتر از دوز 10 میلی گرم دو بار در روز برای همه این شایع ترین واکنش های جانبی بود. مشخصات ایمنی SAPHRIS در درمان نگهدارنده اپیزودهای شیدایی یا مختلط مرتبط با اختلال دوقطبی I در بزرگسالان مشابه با درمان حاد بود. اطلاعات بزرگسالان زیر از یک پایگاه داده کارآزمایی بالینی برای SAPHRIS مشتق شده است که شامل بیش از 5355 بیمار و/یا افراد سالم است که در معرض یک یا چند دوز زیرزبانی SAPHRIS قرار گرفته اند. در مجموع 1427 بیمار تحت درمان با SAPHRIS حداقل به مدت 24 هفته تحت درمان قرار گرفتند و 785 بیمار تحت درمان با SAPHRIS حداقل 52 هفته در دوزهای درمانی قرار گرفتند. در یک کارآزمایی 3 هفته‌ای تک‌درمانی، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥5٪ و حداقل دو برابر میزان دارونما) در کودکان مبتلا به اختلال دوقطبی I تحت درمان با SAPHRIS، خواب‌آلودگی، سرگیجه، دیسگوزی، هیپواستزی دهان، حالت تهوع، افزایش اشتها، خستگی و افزایش وزن بود. هیچ یافته ایمنی مهم جدیدی از یک کارآزمایی ایمنی کنترل نشده 50 هفته ای، برچسب باز و کنترل نشده گزارش نشده است. در مجموع 651 بیمار اطفال با SAPHRIS تحت درمان قرار گرفتند. از این بیماران، 352 بیمار اطفال حداقل به مدت 180 روز تحت درمان با سافریس قرار گرفتند و 58 بیمار کودک تحت درمان با سافریس حداقل یک سال در معرض قرار گرفتند. ایمنی SAPHRIS در 403 بیمار اطفال مبتلا به اختلال دوقطبی I که در یک کارآزمایی 3 هفته‌ای دوسوکور کنترل شده با دارونما شرکت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت که از این تعداد 302 بیمار SAPHRIS را با دوزهای ثابت از 2.5 میلی‌گرم تا 10 میلی‌گرم دو بار در روز دریافت کردند. فرکانس های اعلام شده از واکنش های نامطلوب نشان دهنده نسبت افرادی است که یک عارضه جانبی اورژانسی درمان از نوع ذکر شده را تجربه کرده اند. اگر واکنشی برای اولین بار رخ دهد یا در حین دریافت درمان پس از ارزیابی پایه بدتر شود، درمان اورژانسی در نظر گرفته می‌شود. شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده (بروز ≥5٪ و حداقل دو برابر دارونما) عبارت بودند از (6.1): اسکیزوفرنی بزرگسالان: آکاتیزیا، هیپواستزی دهان، خواب آلودگی. اختلال دوقطبی I بزرگسالان (تک درمانی): خواب آلودگی، کم هوشی دهان، سرگیجه، علائم خارج هرمی (به استثنای آکاتیزیا) و آکاتیزیا. کودکان مبتلا به اختلال دوقطبی I (تک درمانی): خواب آلودگی، سرگیجه، دیسگوزی، پارستزی دهان، حالت تهوع، افزایش اشتها، خستگی، افزایش وزن. اختلال دوقطبی I بزرگسالان (تکمیلی): خواب آلودگی، کم هوشی دهان. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AbbVie, Inc. به شماره 1-800-678-1605 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. 6. 1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی: یافته‌های زیر بر اساس کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت قبل از بازاریابی با دارونما برای اسکیزوفرنی (مجموعه‌ای از سه کارآزمایی با دوز ثابت 6 هفته‌ای و یک کارآزمایی با دوز انعطاف‌پذیر 6 هفته‌ای) است که در آن SAPHRIS زیرزبانی در دوزهای مختلف از 5 تا 10 میلی‌گرم دو بار در روز تجویز شد. عوارض جانبی مرتبط با قطع درمان: در مجموع 9٪ از بیماران تحت درمان با SAPHRIS و 10٪ از بیماران تحت درمان با پلاسبو به دلیل عوارض جانبی، درمان را قطع کردند. هیچ عارضه جانبی مرتبط با قطع دارو در بیماران تحت درمان با SAPHRIS به میزان حداقل 1% و حداقل دو برابر میزان دارونما وجود نداشت. عوارض جانبی که با بروز 2% یا بیشتر در بیماران اسکیزوفرنی تحت درمان با سافریس رخ می دهد: عوارض جانبی مرتبط با استفاده از SAPHRIS (بروز 2٪ یا بیشتر، گرد شده به نزدیکترین درصد، و بروز SAPHRIS بیشتر از دارونما) که در طول درمان حاد (تا 6 هفته در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی) رخ داده است، در جدول 8 نشان داده شده است. جدول 8: عوارض جانبی گزارش شده در 2% یا بیشتر از بیماران بزرگسال در هر گروه دوز SAPHRIS و با بروز بیشتر از گروه دارونما در کارآزمایی‌های 6 هفته‌ای اسکیزوفرنی کلاس ارگانی سیستم/ترم ترجیحی دارونما N=378% SAPHRIS 5 میلی‌گرم دو بار در روز N=274% SAPHRIS 5 mg دو بار در روز N=274% سافریس § 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز N=572 % اختلالات گوارشی یبوست 6 7 4 5 خشک در دهان 1 3 1 2 هیپواستزی دهان 1 6 7 5 ترشح بیش از حد بزاق 0 <1 4 2 ناراحتی معده 1 <1 3 2 استفراغ 5 4 7 5 اختلالات عمومی خستگی 3 4 3 3 تحریک پذیری <1 2 1 2 بررسی ها <1 افزایش وزن اشتها <1 3 0 2 اختلالات سیستم عصبی آکاتیزیا* 3 4 11 6 سرگیجه 4 7 3 5 علائم خارج هرمی 7 9 12 10 (به استثنای آکاتیزیا) † خواب آلودگی ‡ 7 15 13 13 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 13 16 15 15 اختلالات عروقی فشار خون بالا 2 2 3 2 * آکاتیزیا شامل: آکاتیزیا و هیپرکینزی است. † علائم اکستراپیرامیدال شامل دیستونی، اکولوژیراسیون، دیسکینزی، دیسکینزی دیررس، سفتی عضلانی، پارکینسونیسم، لرزش، و اختلال خارج هرمی (به استثنای آکاتیزیا) بود. ‡ خواب آلودگی شامل موارد زیر است: خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی و پرخوابی. § همچنین شامل کارآزمایی با دوز انعطاف پذیر (N=90). عوارض جانبی وابسته به دوز: در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت اسکیزوفرنی، بروز آکاتیزیا وابسته به دوز به نظر می‌رسد (جدول 8 را ببینید). تک درمانی در بیماران بزرگسال مبتلا به شیدایی دوقطبی: یافته‌های زیر بر اساس کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما برای شیدایی دوقطبی (مجموعه‌ای از دو کارآزمایی با دوز انعطاف‌پذیر 3 هفته‌ای و یک کارآزمایی با دوز ثابت 3 هفته‌ای) است که در آن SAPHRIS زیرزبانی در دوزهای 5 میلی‌گرم یا 10 میلی‌گرم دو بار در روز تجویز شد. عوارض جانبی مرتبط با قطع درمان: تقریباً 10٪ (61/620) از بیماران تحت درمان با SAPHRIS در کارآزمایی های کوتاه مدت و کنترل شده با دارونما، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند، در مقایسه با حدود 7٪ (22/329) در دارونما. هیچ واکنش جانبی مرتبط با قطع دارو در بیماران تحت درمان با SAPHRIS به میزان حداقل 1٪ و حداقل دو برابر میزان دارونما وجود نداشت. عوارض جانبی مرتبط با استفاده از SAPHRIS (بروز 2٪ یا بیشتر، گرد شده به نزدیکترین درصد، و بروز SAPHRIS بیشتر از دارونما) که در حین تک درمانی حاد (حداکثر 3 هفته در بیماران مبتلا به شیدایی دوقطبی) رخ داده است، در جدول 9 نشان داده شده است. جدول 9: عوارض جانبی گزارش شده در 2٪ یا بیشتر از بیماران بزرگسال در هر گروه دوز SAPHRIS و با بروز بیشتر از گروه دارونما مربوطه در کارآزمایی‌های 3 هفته‌ای شیدایی دوقطبی با دوز ثابت و انعطاف‌پذیر کلاس ارگان سیستم/ترم ترجیحی (مطالعه با دوز ثابت 5 mg در روز) دارونما SAPHRIS 5 mg دو بار در روز SAPHRIS 10 mg دو بار در روز N = 126 % N = 122 % N=119 % N= 329 % N = 620 % اختلالات گوارشی هیپواستزی دهان c 2 13 24 1 10 تهوع 3 4 5 5 5 یبوست 2 4 3 4 4 سوء هاضمه h 6 4 5 4 4 3 استفراغ 0 2 خشکی دهان 3 0 1 افزایش اختلالات متابولیسم افزایش اشتها 2 1 6 2 4 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند آرترالژی 1 1 2 1 2 اختلالات سیستم عصبی خواب آلودگی f 4 20 26 5 23 سرگیجه 5 8 1 7 5 4 (به استثنای آکاتیزیا) g آکاتیسیا 1 4 15 2 6 دیسگوزیا 0 3 9 <1 4 اختلالات روانپزشکی اختلال دوقطبی/شیدایی j 3 8 3 5 6 آشفتگی 1 4 3 3 4 اضطراب 3 0 3 2 3 a شامل کارآزمایی با دوز ثابت و قابل انعطاف b SAPHRIS 5 میلی گرم تا 10 میلی گرم دو بار در روز با دوز ثابت و انعطاف پذیر است. c Oral Hypoesthesia شامل اصطلاحات ترجیحی است: oal hypoesthesia، oral parsthesia و oral dysaesthesia. d درد شکم شامل اصطلاحات ترجیحی است: درد شکم، درد شکم در قسمت بالایی، درد شکم پایین و ناراحتی شکمی. خستگی شامل شرایط ترجیحی است: خستگی و بی حالی. f Somnolence شامل اصطلاحات ترجیحی است: خواب آلودگی، آرام بخش، و پرخوابی. g علائم اکستراپیرامیدال (به استثنای آکاتیزیا) شامل اصطلاحات ترجیحی است: دیسکینزی، دیستونی، لرزش استراحت، لرزش، دیستونی اوی فکی، میوکلونوس، اسپاسم عضلانی، سفتی عضلانی، سفتی عضلانی اسکلتی، انقباضات غیر ارادی عضلانی، بلفارواسپاسم، اختلال زبان و پارکینسونیسم. h سوء هاضمه شامل اصطلاحات ترجیحی است: سوء هاضمه و بیماری ریفلاکس معده به مری. i نازوفارنژیت شامل اصطلاحات ترجیحی است: نازوفارنژیت و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی. j اختلال دوقطبی / شیدایی شامل اصطلاحات ترجیحی است: اختلال دوقطبی، اختلال دوقطبی I و شیدایی. تک درمانی در بیماران کودکان مبتلا به شیدایی دوقطبی: یافته های زیر بر اساس یک کارآزمایی 3 هفته ای کنترل شده با دارونما برای شیدایی دوقطبی است که در آن SAPHRIS با دوزهای 2.5 میلی گرم، 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز تجویز شد. عوارض جانبی منجر به قطع درمان: در مجموع 6.7٪ (7/104) از بیماران تحت درمان با SAPHRIS 2.5 میلی گرم دو بار در روز، 5.1٪ (5/99) از بیماران تحت درمان با SAPHRIS 5 میلی گرم دو بار در روز، و 5.1٪ (5/99) از بیماران تحت درمان با SAPHRIS دو بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. در مقایسه با 4٪ (4/101) در دارونما. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دارو در بیماران اطفال تحت درمان با SAPHRIS شد (میزان حداقل 2٪ در هر بازوی SAPHRIS و حداقل دو برابر میزان دارونما) خواب آلودگی (3٪ در گروه 2.5 میلی گرم دو بار در روز، 1٪ در گروه 5 میلی گرم دو بار در روز، و 2٪ در گروه 10 میلی گرم دو بار در روز درد، 2٪ در گروه 10 میلی گرم دو بار در روز) بود. گروه روزانه)، و حالت تهوع (2٪ در 10 میلی گرم دو بار در روز). گروه) هیچ بیمار تحت درمان با دارونما به دلیل این رویدادها ترک تحصیل نکرد. عوارض جانبی که با SAPHRIS با بروز 2٪ یا بیشتر در بیماران دوقطبی I تحت درمان با SAPHRIS رخ می دهد: واکنش های جانبی مرتبط با استفاده از SAPHRIS (بروز ≥2٪ در هر گروه دوز SAPHRIS و بیشتر از دارونما) که در طول درمان حاد رخ داده است در جدول 10 نشان داده شده است. جدول 10: عوارض جانبی گزارش شده در 2٪ یا بیشتر از بیماران اطفال (سنین 10 تا 17 سال) در هر گروه دوز SAPHRIS و با بروز بیشتر از گروه دارونما در یک کلاس ارگان سیستم کارآزمایی شیدایی دوقطبی 3 هفته ای / AE ترم ترجیحی SAPHRIS دو بار در روز SAPHRIS 2 بار در روز. سافریس 10 میلی گرم دو بار در روز همه سافریس 2.5، 5 و 10 میلی گرم N=101% N=104% N=99% N=99% N=302 % اختلالات قلبی تاکی کاردی 1 0 3 0 1 1 اختلالات گوارشی هیپواستزی دهانی 2 4 25 25 30 27 تهوع 3 6 6 6 6 استفراغ 3 4 4 4 4 درد شکم 3 7 9 3 20 20 اختلال عمومی اختلالات اداری خستگی 4 5 4 8 14 9 تحریک پذیری 1 1 1 2 1 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی کشیدگی عضلانی 0 0 0 2 1 بررسی ها افزایش وزن 0 6 2 2 3 هیپرانسولینمی 5 0 1 3 1 2 ALT افزایش یافت 0 0 0 2 1 AST افزایش یافت 0 0 0 2 1 اختلالات متابولیسم و تغذیه افزایش اشتها 2 10 9 6 8 کم آبی 1 0 2 0 1 اختلالات اسکلتی- عضلانی و همبند 1 اختلالات سیستم عصبی خواب آلودگی 6 12 46 53 49 49 سردرد 6 8 11 9 9 سرگیجه 3 6 10 5 7 دیسگوزی 2 4 5 9 6 آکاتیسیا 0 2 2 1 2 پارکینسونیسم 0 1 اختلالات بی خوابی 3 3 4 3 3 افکار خودکشی 1 4 1 3 3 عصبانیت 0 0 0 2 1 اختلالات سیستم تناسلی و پستان دیسمنوره 1 0 2 0 1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن درد احتقان دهانی 210 1 تنگی نفس 0 0 2 0 1 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش 1 0 1 2 1 1 شامل اصطلاحات ترجیحی تاکی کاردی و افزایش ضربان قلب است. 2 شامل اصطلاحات ارجح هیپوستزی دهانی، پارستزی دهانی و دیسستزی دهانی است. 3 شامل عبارات ترجیحی درد شکم، درد شکم بالا، درد شکم پایین و ناراحتی شکمی است. 4 شامل اصطلاحات ترجیحی خستگی و بی حالی است. 5 شامل اصطلاحات ترجیحی هیپرانسولینمی و افزایش انسولین خون است. 6 شامل اصطلاحات ترجیحی خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی، و پرخوابی است. عوارض جانبی وابسته به دوز: در کارآزمایی کوتاه مدت دوقطبی I کودکان، بروز خستگی به نظر می رسد که وابسته به دوز باشد (جدول 10 را ببینید). درمان کمکی در بیماران بزرگسال مبتلا به شیدایی دوقطبی: یافته‌های زیر بر اساس یک کارآزمایی 12 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما (با نقطه پایانی اثربخشی 3 هفته) در بیماران بزرگسال مبتلا به شیدایی دوقطبی است که در آن SAPHRIS زیرزبانی در دوزهای 5 میلی‌گرم یا 10 میلی‌گرم دو بار در روز به عنوان درمان کمکی با لیتیوم یا والپروات تجویز شد. عوارض جانبی مرتبط با قطع درمان: تقریباً 16٪ (25/158) از بیماران تحت درمان با SAPHRIS درمان را به دلیل یک واکنش جانبی قطع کردند، در مقایسه با حدود 11٪ (18/166) در دارونما. شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با قطع مصرف در افراد تحت درمان با SAPHRIS (میزان حداقل 1٪ و حداقل دو برابر میزان دارونما) افسردگی (2.5٪)، افکار خودکشی (2.5٪)، اختلال دوقطبی I (1.9٪)، بی خوابی (1.9٪) و علائم افسردگی (1.3٪) بود. عوارض جانبی که با بروز 2٪ یا بیشتر در میان بیماران دوقطبی I تحت درمان با سافریس (تکمیلی) رخ می دهد: عوارض جانبی مرتبط با استفاده از SAPHRIS (بروز 2٪ یا بیشتر، گرد شده به نزدیکترین درصد، و بروز SAPHRIS بیشتر از دارونما) که در طول درمان کمکی حاد در 3 هفته رخ داد، زمانی که بیشتر بیماران هنوز در کارآزمایی شرکت می کردند، در جدول 11 نشان داده شده است. جدول 11: عوارض جانبی گزارش شده در 2% یا بیشتر از بیماران بزرگسال در هر گروه با دوز SAPHRIS و با بروز بیشتر از گروه دارونما در 3 هفته در کارآزمایی‌های کمکی شیدایی دوقطبی سیستم ارگان کلاس/ترم ترجیحی دارونما N=166% SAPHRIS = 5 میلی‌گرم SAPHRIS دو بار در روز اختلالات سوء هاضمه 2 3 کم هوشی دهان 0 5 اختلالات عمومی خستگی 2 4 ادم محیطی <1 3 بررسی ها افزایش وزن 0 3 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 2 4 سایر علائم خارج هرمی (به استثنای آکاتیزیا) † 5 6 خواب آلودگی ‡ 10 22 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 8 10 اختلالات عروقی 3 میلی گرم فشار خون بالا 5 میلی گرم در روز با فشار خون بالا 1x0 دوز. † علائم اکستراپیرامیدال شامل: دیستونی، پارکینسونیسم، اکولوژیراسیون و لرزش (به استثنای آکاتیزیا). ‡ خواب‌آلودگی شامل موارد زیر است: خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی. دیستونی: علائم دیستونی، انقباضات غیرطبیعی طولانی گروه های عضلانی، ممکن است در افراد مستعد در چند روز اول درمان رخ دهد. علائم دیستونیک عبارتند از: اسپاسم عضلات گردن، گاهی اوقات به سفت شدن گلو، مشکل در بلع، مشکل در تنفس، و/یا بیرون زدگی زبان. در حالی که این علائم می توانند در دوزهای پایین رخ دهند، اما با قدرت بالا و در دوزهای بالاتر داروهای نسل اول آنتی سایکوتیک، اغلب و با شدت بیشتری بروز می کنند. خطر افزایش دیستونی حاد در مردان و گروه‌های سنی جوان‌تر مشاهده می‌شود. علائم اکستراپیرامیدال: در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما و اسکیزوفرنی و شیدایی دوقطبی بزرگسالان، داده‌ها به‌طور عینی بر روی مقیاس رتبه‌بندی سیمپسون آنگوس برای علائم خارج هرمی (EPS)، مقیاس بارنز آکاتیزیا (برای آکاتیزیا) و ارزیابی‌های مقیاس‌های حرکت غیرارادی (برای دیسکی) جمع‌آوری شد. میانگین تغییر از سطح پایه برای گروه درمان شده با 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز تمام SAPHRIS با دارونما در هر یک از نمرات مقیاس رتبه بندی قابل مقایسه بود. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت، کنترل‌شده با دارونما اسکیزوفرنی بزرگسالان، بروز رویدادهای گزارش‌شده مرتبط با EPS، به استثنای رویدادهای مربوط به آکاتیزیا، برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS 10% در مقابل 7% برای دارونما بود. و بروز حوادث مربوط به آکاتیزیا برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS 6% در مقابل 3% برای دارونما بود. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت بزرگسالان شیدایی دوقطبی کنترل‌شده با دارونما، بروز رویدادهای مرتبط با EPS، به استثنای رویدادهای مربوط به آکاتیزیا، برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS 8 درصد در مقابل 4 درصد برای دارونما بود. و بروز حوادث مربوط به آکاتیزیا برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS 7% در مقابل 3% برای دارونما بود. میزان بروز همه حوادث EPS (از جمله آکاتیزیا) در دوز 5 میلی گرم دو بار در روز (11٪ از N = 122) کمتر از دوز 10 میلی گرم دو بار در روز (25٪ از N = 119) در یک مطالعه با دوز ثابت بود. در یک کارآزمایی اطفال 3 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما با اختلال دوقطبی I، بروز رویدادهای مرتبط با EPS، به استثنای رویدادهای مربوط به آکاتیزیا، برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS 2.5 میلی‌گرم، 5 میلی‌گرم و 10 میلی‌گرم دو بار در روز، به ترتیب 4، 3 درصد و 5 درصد بود. رویدادهای مرتبط با EPS عبارتند از: برادی‌کینزی، دیسکینزی، دیستونی، دیستونی فکی فکی، انقباضات غیرارادی عضلانی، انقباضات عضلانی، سفتی اسکلتی عضلانی، پارکینسونیسم، برآمدگی زبان، لرزش در حالت استراحت و لرزش. برای رویدادهای آکاتیزیا، بروز برای بیماران کودکان تحت درمان با SAPHRIS 2.5 میلی گرم، 5 میلی گرم و 10 میلی گرم دو بار در روز به ترتیب 2، 2 درصد و 1 درصد بود، در مقایسه با 0 درصد برای بیماران تحت درمان با دارونما. سایر یافته ها: هیپوستزی دهانی و/یا پارستزی دهان ممکن است مستقیماً پس از تجویز SAPHRIS رخ دهد و معمولاً در عرض 1 ساعت برطرف می شود. اختلالات تست آزمایشگاهی: ترانس آمینازها: افزایش گذرا در ترانس آمینازهای سرم (عمدتا ALT) در کارآزمایی های کوتاه مدت اسکیزوفرنی و شیدایی دوقطبی بزرگسالان در بیماران تحت درمان شایع تر بود. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت بزرگسالان اسکیزوفرنی کنترل‌شده با پلاسبو، میانگین افزایش سطح ترانس آمیناز برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS 1.6 واحد در لیتر در مقایسه با کاهش 0.4 واحد در لیتر برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. نسبت بیماران با افزایش ترانس آمیناز ≥3 برابر ULN (در نقطه پایانی) برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS 0.9٪ در مقابل 1.3٪ برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت بزرگسالان شیدایی دوقطبی کنترل‌شده با دارونما، میانگین افزایش سطح ترانس آمیناز برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS 6.1 واحد در لیتر در مقایسه با کاهش 3.9 واحد در لیتر در بیماران تحت درمان با دارونما بود. نسبت بیماران با افزایش ترانس آمیناز ≥3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) (در نقطه پایانی) 2.1٪ برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS در مقابل 0.7٪ برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. میزان بروز افزایش ترانس آمینازها ≥3 برابر ULN 3٪ از N=95 برای 10 میلی گرم دو بار در روز، و 0٪ از N=108 برای دوز 5 میلی گرم دو بار در روز و 0٪ از N=115 برای دارونما در یک مطالعه با دوز ثابت است. در یک کارآزمایی 52 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با مقایسه که شامل بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی بود، میانگین افزایش ALT از سطح پایه 1.7 واحد در لیتر بود. در یک کارآزمایی اطفال 3 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما با اختلال دوقطبی I، افزایش گذرا در ترانس آمینازهای سرم (عمدتاً ALT) در بیماران تحت درمان شایع‌تر بود. نسبت بیماران اطفال با افزایش ALT ≥3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) برای بیمارانی که با SAPHRIS 10 mg دو بار در روز درمان می‌شدند، 2.4 درصد بود در حالی که هیچ کدام برای سایر گروه‌های دوز SAPHRIS و بیماران تحت درمان با دارونما وجود نداشت. پرولاکتین: در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت اسکیزوفرنی بزرگسالان کنترل‌شده با پلاسبو، میانگین کاهش سطح پرولاکتین 6.5 نانوگرم در میلی‌لیتر برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS در مقایسه با 10.7 نانوگرم در میلی‌لیتر برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. نسبت بیماران با افزایش پرولاکتین ≥4 برابر ULN (در نقطه پایانی) 2.6٪ برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS در مقابل 0.6٪ برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت بزرگسالان شیدایی دوقطبی کنترل‌شده با پلاسبو، میانگین افزایش سطح پرولاکتین برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS 7/6 نانوگرم در میلی‌لیتر در مقایسه با کاهش 0/1 نانوگرم در میلی‌لیتر برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. نسبت بیماران با افزایش پرولاکتین ≥4 برابر ULN (در نقطه پایانی) 2.0٪ برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS در مقابل 0.8٪ برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. در یک کارآزمایی طولانی مدت (52 هفته ای)، دوسوکور و کنترل شده با مقایسه بزرگسالان که عمدتاً بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی را شامل می شد، میانگین کاهش پرولاکتین از ابتدای مطالعه برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS 26.9 نانوگرم در میلی لیتر بود. در یک کارآزمایی اطفال 3 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما با اختلال دوقطبی I، میانگین افزایش (در نقطه پایانی) در سطوح پرولاکتین برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS 2.5 میلی‌گرم دو بار در روز، 2.1 نانوگرم در میلی‌لیتر برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS 5 mg/mL 5 mg/mL دو بار در روز و 6. ng/mL در سطوح پرولاکتین بود. روزانه در مقایسه با افزایش 2.5 نانوگرم در میلی لیتر برای بیماران تحت درمان با دارونما. هیچ گزارشی از افزایش پرولاکتین ≥4 برابر ULN (در نقطه پایانی) برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS یا دارونما وجود نداشت. گالاکتوره یا دیسمنوره در 0٪ از بیماران تحت درمان با SAPHRIS 2.5 میلی گرم دو بار در روز، 2٪ از بیماران تحت درمان با SAPHRIS 5 میلی گرم دو بار در روز، و 1٪ از بیماران تحت درمان با SAPHRIS 10 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با 1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. هیچ گزارشی از ژنیکوماستی در این کارآزمایی وجود نداشت. کراتین کیناز (CK): نسبت بیماران بالغ با افزایش CK بیش از 3 برابر ULN در هر زمان 6.4% و 11.1% برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS 5 میلی گرم دو بار در روز و 10 میلی گرم دو بار در روز، به ترتیب در مقایسه با 6.7% برای بیماران تحت درمان با دارونما در درمان های کوتاه مدت قبل از بازاریابی، bipolrenia in-bisched. ارتباط بالینی این یافته ناشناخته است. نسبت بیماران با افزایش CK ≥3 برابر ULN در طول یک کارآزمایی 3 هفته ای در مورد اختلال دوقطبی I کودکان در هر زمان 1٪، 0٪ و 1٪ برای بیماران تحت درمان با SAPHRIS 2.5 میلی گرم، 5 میلی گرم و 10 میلی گرم دو بار در روز، در مقابل 3٪ برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در طول ارزیابی قبل از بازاریابی SAPHRIS: در زیر لیستی از اصطلاحات MedDRA ارائه شده است که منعکس کننده واکنش های جانبی گزارش شده توسط بیماران تحت درمان با SAPHRIS زیرزبانی با دوزهای متعدد ≥5 میلی گرم دو بار در روز در طول هر مرحله از کارآزمایی در پایگاه داده بیماران بزرگسال است. واکنش‌های ذکر شده آنهایی هستند که می‌توانند از اهمیت بالینی برخوردار باشند، همچنین واکنش‌هایی هستند که به دلایل دارویی یا دلایل دیگر به طور قابل قبولی مرتبط با دارو هستند. واکنش‌هایی که قبلاً برای بزرگسالان یا بیماران اطفال در بخش‌های دیگر عوارض جانبی (6)، یا مواردی که در موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) یا مصرف بیش از حد (10) در نظر گرفته شده‌اند، درج نشده است. واکنش‌ها بر اساس کلاس اندام سیستم MedDRA طبقه‌بندی می‌شوند و بر اساس تعاریف زیر به ترتیب کاهش فراوانی فهرست‌بندی می‌شوند: آنهایی که در حداقل 100/1 بیمار (مکرر) رخ می‌دهند (فقط آنهایی که قبلاً در نتایج جدول‌بندی شده از کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما ذکر نشده‌اند، در این فهرست ظاهر می‌شوند). مواردی که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند (نادر). و مواردی که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند (نادر). اختلالات خونی و لنفاوی: به ندرت: کم خونی. نادر: ترومبوسیتوپنی اختلالات قلبی: به ندرت: بلوک شاخه ای موقت اختلالات چشمی: به ندرت: اختلالات اقامتی اختلالات گوارشی: به ندرت: تورم زبان اختلالات عمومی: نادر: واکنش های دارویی خاص بررسی ها: به ندرت: هیپوناترمی اختلالات سیستم عصبی: نادر: دیسارتری در زیر فهرستی از اصطلاحات MedDRA است که قبلاً برای بزرگسالان یا بیماران اطفال در بخش‌های دیگر عوارض جانبی (6) یا مواردی که در موارد منع مصرف (4)، هشدارها و احتیاط‌ها (5) یا مصرف بیش از حد (10) در نظر گرفته شده‌اند، فهرست نشده‌اند که نشان‌دهنده واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده توسط بیماران تحت درمان با AP1010 برای کودکان است. در دوزهای 2.5 میلی گرم، 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز در طول هر مرحله از کارآزمایی در پایگاه داده بیماران اطفال. اختلالات چشمی: به ندرت: دوبینی، تاری دید اختلالات گوارشی: به ندرت: بیماری ریفلاکس معده به مری آسیب، مسمومیت و عوارض عملی: به ندرت: سقوط اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: نادر: اختلالات حساسیت به نور اختلالات کلیوی و ادراری شب ادراری 6. 2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید SAPHRIS شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. در بسیاری از موارد، بروز این عوارض منجر به قطع درمان شد. واکنش های محل استفاده، عمدتاً در ناحیه زیر زبانی، گزارش شده است. این واکنش‌های محل کاربرد شامل زخم‌های دهان، تاول‌ها، لایه‌برداری/پوست کردن و التهاب بود. خفگی توسط بیمارانی گزارش شده است که برخی از آنها ممکن است اختلال عملکرد عضلانی دهان و حلق یا هیپواستزی را نیز تجربه کرده باشند.

بارداری: ممکن است باعث علائم خارج هرمی و/یا ترک در نوزادانی شود که در معرض سه ماهه سوم قرار دارند. (8.1) استفاده در کودکان: ایمنی و کارایی در درمان اختلال دوقطبی I در بیماران کمتر از 10 سال و بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی در سنین کمتر از 12 سال ارزیابی نشده است. (8.4)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض SAPHRIS قرار گرفته اند را بررسی می کند. برای اطلاعات بیشتر با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد روان پریشی آتیپیک به شماره 1-866-961-2388 تماس بگیرید یا به http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/ مراجعه کنید. خلاصه خطر نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار گرفته اند در معرض خطر علائم خارج هرمی و/یا ترک هستند. مطالعاتی با SAPHRIS در زنان باردار انجام نشده است. هیچ داده انسانی در دسترس نیست که خطر مرتبط با دارو را نشان دهد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس زمینه در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص اصلی مادرزادی 2-4٪ و سقط جنین 15-20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است. هیچ تراتوژنیسیتی در مطالعات تولید مثل حیوانی با تجویز داخل وریدی آسناپین به موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با دوزهای 0.7 و 0.4 برابر مشاهده نشد، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 10 میلی‌گرم زیر زبانی دو بار در روز. در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، تجویز داخل وریدی آسناپین با دوزهای 0.7 برابر MRHD باعث افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی و مرگ زودهنگام توله‌ها و کاهش بقای نوزاد و افزایش وزن بعدی شد [داده‌ها را ببینید]. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی علائم خارج هرمی و/یا ترک، از جمله بیقراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه در نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار داشتند، گزارش شده است. این علائم از نظر شدت متفاوت است. برخی از نوزادان طی چند ساعت یا چند روز بدون درمان خاص بهبود یافتند. دیگران نیاز به بستری طولانی مدت داشتند. نوزادان را از نظر علائم خارج هرمی و/یا ترک کنترل کنید و علائم را به طور مناسب مدیریت کنید. داده‌ها داده‌های حیوانی در مطالعات حیوانی، آسناپین از دست دادن پس از لانه گزینی را افزایش داد و وزن و بقای توله را در دوزهای مشابه یا کمتر از دوزهای بالینی توصیه شده کاهش داد. در این مطالعات هیچ افزایشی در بروز ناهنجاری های ساختاری ناشی از آسناپین مشاهده نشد. آسناپین در مطالعات تولید مثل در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای داخل وریدی تا 1.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌ها و 0.44 میلی‌گرم بر کیلوگرم در خرگوش‌هایی که در طول اندام‌زایی تجویز شده بودند، تراتوژن نبود. این دوزها به ترتیب 0.7 و 0.4 برابر هستند، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 10 میلی گرم دو بار در روز که به صورت زیرزبانی بر اساس mg/m2 داده می شود. سطوح پلاسمایی آسناپین در مطالعه خرگوش اندازه گیری شد و ناحیه زیر منحنی (AUC) در بالاترین دوز آزمایش شده 2 برابر انسان های دریافت کننده MRHD بود. در مطالعه‌ای که در آن موش‌ها از روز 6 بارداری تا روز 21 پس از زایمان با دوزهای داخل وریدی آسناپین 0.3، 0.9 و 1.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (0.15، 0.4 و 0.7 برابر MRHD 10 میلی‌گرم پس از زایمان) تحت درمان قرار گرفتند، دوزهای زیرزبانی دو بار در روز به صورت زیرزبانی افزایش یافت. مرگ و میر در هر دوز مشاهده شد، و کاهش در بقای نوزاد و افزایش وزن بعدی مشاهده شد در دو دوز بالاتر یک مطالعه متقابل پرورشی نشان داد که کاهش بقای توله‌ها عمدتاً به دلیل اثرات داروی قبل از تولد است. افزایش در کاهش پس از لانه گزینی و کاهش وزن و بقای توله سگ نیز هنگامی که موش های باردار به صورت خوراکی با آسناپین دوز شدند مشاهده شد. 8. 2 خطر شیردهی خلاصه مطالعات شیردهی برای ارزیابی وجود آسناپین در شیر انسان، اثرات آسناپین بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آسناپین بر تولید شیر انجام نشده است. آسناپین در شیر موش ترشح می شود. رشد و مزایای سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به SAPHRIS و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از SAPHRIS یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی SAPHRIS در بیماران کودکان زیر 10 سال ارزیابی نشده است. اختلال دوقطبی I ایمنی و اثربخشی SAPHRIS به عنوان تک درمانی در درمان اختلال دوقطبی I در یک کارآزمایی 3 هفته ای، کنترل شده با دارونما، دوسوکور بر روی 403 بیمار کودک 10 تا 17 ساله، که 302 بیمار SAPHRIS را با دوزهای ثابت دو بار در روز و با دوزهای ثابت 25 میلی گرم در روز دریافت کردند، مشخص شد. (2.3)، عوارض جانبی (6.1)، بالینی فارماکولوژی (12.3) و مطالعات بالینی (14.2)]. در یک مطالعه فاز 1، به نظر می‌رسد که بیماران کودکان 10 تا 17 ساله با دوز اولیه آسناپین نسبت به دیستونی حساس‌تر بودند، در صورتی که برنامه افزایش دوز توصیه شده رعایت نشد. یافته‌های ایمنی مشابهی از یک کارآزمایی ایمنی کنترل‌نشده 50 هفته‌ای با برچسب باز در بیماران کودکان مبتلا به اختلال دوقطبی I تحت درمان با تک‌تراپی SAPHRIS گزارش شد. ایمنی و اثربخشی SAPHRIS به عنوان درمان کمکی در درمان اختلال دوقطبی I در جمعیت کودکان ثابت نشده است. به طور کلی، فارماکوکینتیک آسناپین در بیماران کودکان (10 تا 17 سال) و بزرگسالان مشابه است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اثربخشی اسکیزوفرنی SAPHRIS در یک کارآزمایی دوسوکور 8 هفته ای، کنترل شده با دارونما، روی 306 بیمار نوجوان 12 تا 17 ساله مبتلا به اسکیزوفرنی در دوزهای 2.5 و 5 میلی گرم دو بار در روز نشان داده نشد. شایع ترین عوارض جانبی (نسبت بیماران مساوی یا بیشتر از 5 درصد و حداقل دو برابر دارونما) گزارش شده، خواب آلودگی، آکاتیزیا، سرگیجه و هیپوستزی یا پارستزی دهان بود. نسبت بیماران با افزایش وزن بدن برابر یا بیشتر از 7 درصد در نقطه پایانی در مقایسه با شروع دارونما، سافریس 2.5 میلی گرم دو بار در روز، و سافریس 5 میلی گرم دو بار در روز به ترتیب 3، 10 درصد و 10 درصد بود. عوارض جانبی مرتبط بالینی شناسایی شده در کارآزمایی اسکیزوفرنی کودکان به طور کلی مشابه موارد مشاهده شده در کارآزمایی‌های دوقطبی I و اسکیزوفرنی دوقطبی کودکان بود. هیچ یافته ایمنی عمده جدیدی از یک کارآزمایی ایمنی 26 هفته ای، برچسب باز و کنترل نشده در بیماران کودکان مبتلا به اسکیزوفرنی تحت درمان با تک درمانی SAPHRIS گزارش نشده است. داده های حیوانی نوجوانان تجویز زیر جلدی آسناپین به موش های صحرایی جوان به مدت 56 روز از روز 14 سالگی تا روز 69 سالگی با دوزهای 0.4، 1.2 و 3.2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.2، 0.6 و 1.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان به میزان 10 میلی گرم وزن بدن دو بار در روز کاهش قابل توجهی را بر اساس وزن 2 میلی گرم در روز کاهش می دهد). حیوانات از هر دو جنس در تمام سطوح دوز از شروع دوز تا از شیر گرفتن افزایش وزن بدن در مردان تا پایان درمان کاهش یافت، با این حال، پس از پایان درمان، بهبودی مشاهده شد. ارزیابی عصبی رفتاری حاکی از افزایش فعالیت حرکتی در حیوانات در تمام سطوح دوز پس از اتمام درمان، با شواهد بهبود در نرها بود. هیچ بهبودی پس از پایان درمان در الگوی فعالیت زنان تا اواخر روز 30 پس از اتمام درمان (آخرین آزمایش مجدد) وجود نداشت. بنابراین، یک سطح اثر نامطلوب مشاهده نشده (NOAEL) برای سمیت حیوانی نوجوان از آسناپین نمی تواند تعیین شود. هیچ اثر مرتبط با درمان بر روی پاسخ مبهوت، یادگیری/حافظه، وزن اندام‌ها، ارزیابی‌های میکروسکوپی مغز و عملکرد تولیدمثلی وجود نداشت (به جز کاهش حداقل نرخ باروری و شاخص باروری در مردان و زنان که mg/kg/day 1.2 و 3.2 تجویز شد).

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی SAPHRIS در درمان اسکیزوفرنی و شیدایی دوقطبی، تعداد کافی از بیماران 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا نه، شامل نمی شود. از حدود 2250 بیمار در مطالعات بالینی قبل از بازاریابی SAPHRIS، 1.1٪ (25) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. عوامل متعددی که ممکن است پاسخ فارماکودینامیک به SAPHRIS را افزایش دهند و باعث تحمل یا ارتوستاز ضعیف‌تر شوند، می‌توانند در بیماران مسن وجود داشته باشند و این بیماران باید به دقت تحت نظر قرار گیرند. بر اساس یک مطالعه فارماکوکینتیک در بیماران مسن، تنظیم دوز تنها بر اساس سن توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با SAPHRIS درمان می شوند در مقایسه با دارونما در معرض خطر مرگ و میر بیشتری هستند. SAPHRIS برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به جعبه هشدار مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای SAPHRIS بر اساس عملکرد کلیوی بیمار لازم نیست (نارسایی کلیوی خفیف تا شدید، میزان فیلتراسیون گلومرولی بین 15 تا 90 میلی لیتر در دقیقه). قرار گرفتن در معرض آسناپین در بین افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی و افراد با عملکرد طبیعی کلیه مشابه بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اثر عملکرد کلیه بر دفع سایر متابولیت ها و اثر دیالیز بر فارماکوکینتیک آسناپین مطالعه نشده است.

8.7 نارسایی کبدی SAPHRIS در بیماران با نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) منع مصرف دارد زیرا قرار گرفتن در معرض آسناپین در افراد دارای نارسایی شدید کبدی 7 برابر بیشتر از مواجهه مشاهده شده در افراد با عملکرد طبیعی کبد است. هیچ تنظیم دوز برای SAPHRIS در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(Child-Pugh A و B) مورد نیاز نیست، زیرا قرار گرفتن در معرض آسناپین مشابه افراد با عملکرد طبیعی کبد است [به موارد منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 سایر جمعیت های خاص هیچ تنظیم دوز برای SAPHRIS بر اساس جنسیت، نژاد (قفقازی و ژاپنی) یا وضعیت سیگار کشیدن بیمار لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

شکل 1 شکل 2 شکل 3 12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر آسناپین، در اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی I، ناشناخته است. پیشنهاد شده است که اثربخشی آسناپین در اسکیزوفرنی می تواند از طریق ترکیبی از فعالیت آنتاگونیستی در گیرنده های D2 و 5-HT2A واسطه شود.

12.2 فارماکودینامیک آسناپین میل ترکیبی بالایی برای سروتونین 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5-HT 5A , 5-HT 5A , 5-HT 5, 5-HT . 2.7، 0.07، 0.18، 0.03، 1.6، 0.25، و 0.11 نانومولار، گیرنده های دوپامین D 2A، D 2B، D 3، D 4 و D 1 (مقادیر Ki برابر با 1.3، 1.1، 1.4، 1.4، 1.4، 1.4، به ترتیب)، α1A، α2A، α2B و α2C-آدرنرژیک گیرنده ها (مقادیر Ki 1.2، 1.2، 0.33 و 1.2 نانومولار، به ترتیب)، و گیرنده های هیستامین H 1 (مقدار Ki 1.0 نانومولار)، و میل ترکیبی متوسط ​​برای گیرنده های H2 (مقدار Ki 6.2 نانومولار). در آزمایشات آزمایشگاهی آسناپین به عنوان یک آنتاگونیست در این گیرنده ها عمل می کند. آسناپین تمایل قابل توجهی به گیرنده های کولینرژیک موسکارینی ندارد (به عنوان مثال، مقدار Ki برابر با 8128 نانومولار برای M1).

12.3 فارماکوکینتیک پس از یک دوز 5 میلی گرمی سافریس، میانگین Cmax تقریباً 4 نانوگرم در میلی لیتر بود و با میانگین t max 1 ساعت مشاهده شد. حذف آسناپین عمدتاً از طریق گلوکورونیداسیون مستقیم توسط UGT1A4 و متابولیسم اکسیداتیو توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 (عمدتاً CYP1A2) انجام می شود. پس از مرحله توزیع سریعتر اولیه، میانگین نیمه عمر نهایی تقریباً 24 ساعت است. با دوز چندگانه دو بار در روز، حالت پایدار در عرض 3 روز حاصل می شود. به طور کلی، فارماکوکینتیک آسناپین در حالت پایدار مشابه فارماکوکینتیک تک دوز است. جذب: پس از تجویز زیرزبانی، آسناپین به سرعت جذب می شود و حداکثر غلظت پلاسمایی آن طی 0.5 تا 1.5 ساعت رخ می دهد. فراهمی زیستی مطلق آسناپین زیرزبانی در 5 میلی گرم 35٪ است. افزایش دوز از 5 میلی گرم به 10 میلی گرم دو بار در روز (افزایش دو برابر) منجر به افزایش کمتر از خطی (1.7 برابر) در میزان قرار گرفتن در معرض و حداکثر غلظت می شود. فراهمی زیستی مطلق آسناپین هنگام بلع کم است (کمتر از 2٪ با فرمول قرص خوراکی). مصرف آب چند دقیقه (2 یا 5) پس از تجویز آسناپین منجر به کاهش قرار گرفتن در معرض آسناپین شد. بنابراین، باید به مدت 10 دقیقه پس از مصرف از خوردن و آشامیدن خودداری شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. توزیع: آسناپین به سرعت توزیع می شود و حجم زیادی از توزیع دارد (تقریباً 20-25 لیتر بر کیلوگرم) که نشان دهنده توزیع خارج عروقی گسترده است. آسناپین به میزان زیادی (95%) به پروتئین های پلاسما، از جمله آلبومین و گلیکوپروتئین آلفا 1-اسید متصل می شود. متابولیسم و ​​دفع: گلوکورونیداسیون مستقیم توسط UGT1A4 و متابولیسم اکسیداتیو توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 (عمدتاً CYP1A2) مسیرهای متابولیک اولیه آسناپین هستند. آسناپین یک داروی با کلیرانس بالا با کلیرانس پس از تجویز داخل وریدی 52 لیتر در ساعت است. در این شرایط، کلیرانس کبدی عمدتاً تحت تأثیر تغییرات در جریان خون کبدی است تا تغییرات در کلیرانس ذاتی، یعنی فعالیت آنزیمی متابولیزه کننده. پس از مرحله توزیع سریعتر اولیه، نیمه عمر نهایی آسناپین تقریباً 24 ساعت است. غلظت حالت پایدار آسناپین در عرض 3 روز از دوز دو بار در روز حاصل می شود. پس از تجویز یک دوز واحد از آسناپین نشاندار شده با [14C]، حدود 90 درصد از دوز بازیابی شد. تقریباً 50٪ در ادرار و 40٪ در مدفوع بازیابی شد. حدود 50 درصد از گونه های در گردش در پلاسما شناسایی شده اند. گونه غالب asenapine N -glucuronide بود. سایرین شامل N-desmethylasenapine، N-desmethylasenapine N-carbamoyl glucuronide، و asenapine بدون تغییر در مقادیر کمتر بودند. فعالیت SAPHRIS در درجه اول به دلیل داروی اصلی است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که آسناپین یک سوبسترا برای UGT1A4، CYP1A2 و به میزان کمتری CYP3A4 و CYP2D6 است. آسناپین یک مهارکننده ضعیف CYP2D6 است. آسناپین باعث القای فعالیت های CYP1A2 یا CYP3A4 در سلول های کبدی کشت شده انسان نمی شود. تجویز همزمان آسناپین با مهارکننده‌های شناخته شده، القاکننده‌ها یا سوبستراهای این مسیرهای متابولیک در تعدادی از مطالعات تداخل دارویی-دارو مورد مطالعه قرار گرفته است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. غذا: یک مطالعه متقاطع در 26 مرد بالغ سالم برای ارزیابی اثر غذا بر روی فارماکوکینتیک یک دوز 5 میلی گرم آسناپین انجام شد. مصرف غذا بلافاصله قبل از تجویز زیرزبانی، قرار گرفتن در معرض آسناپین را تا 20% کاهش داد. مصرف غذا 4 ساعت پس از تجویز زیرزبانی، قرار گرفتن در معرض آسناپین را حدود 10٪ کاهش داد. این اثرات احتمالاً به دلیل افزایش جریان خون کبدی است. در کارآزمایی‌های بالینی که اثربخشی و ایمنی سافریس را مشخص می‌کرد، به بیماران آموزش داده شد که به مدت 10 دقیقه پس از دوز زیرزبانی از خوردن خودداری کنند. در این کارآزمایی‌ها هیچ محدودیت دیگری در رابطه با زمان وعده‌های غذایی وجود نداشت [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. آب: در کارآزمایی‌های بالینی که اثربخشی و ایمنی سافریس را مشخص می‌کنند، به بیماران آموزش داده شد که به مدت 10 دقیقه پس از دوز زیرزبانی از نوشیدن خودداری کنند. اثر تجویز آب به دنبال دوز 10 میلی گرم ساپریس زیرزبانی در مقاطع زمانی مختلف 2، 5، 10 و 30 دقیقه در 15 مرد بالغ سالم مورد مطالعه قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض آسناپین پس از تجویز آب 10 دقیقه پس از دوز زیر زبانی برابر با زمانی بود که آب 30 دقیقه پس از دوز تجویز شد. کاهش قرار گرفتن در معرض آسناپین پس از تجویز آب در 2 دقیقه (کاهش 19٪) و 5 دقیقه (کاهش 10٪) مشاهده شد [دوز و تجویز (2.1) را ببینید]. مطالعات تداخل دارویی: اثرات سایر داروها بر قرار گرفتن در معرض آسناپین در شکل 1 خلاصه شده است. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که تجویز همزمان لیتیوم هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک آسناپین ندارد. شکل 1: اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک آسناپین اثرات آسناپین بر فارماکوکینتیک سایر داروهای تجویز شده همزمان در شکل 2 خلاصه شده است. مصرف همزمان پاروکستین با SAPHRIS باعث افزایش دو برابری در حداکثر غلظت پلاسمایی و قرار گرفتن در معرض سیستمیک پاروکستین شد. آسناپین اثرات مهاری پاروکستین بر متابولیسم خود را توسط CYP2D6 افزایش می دهد. شکل 2: اثر آسناپین بر سایر مطالعات فارماکوکینتیک دارویی در جمعیت های خاص: مواجهه با آسناپین در جمعیت های خاص در شکل 3 خلاصه شده است. علاوه بر این، بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، هیچ اثر جنسی، نژاد، BMI، و وضعیت سیگار کشیدن بر مواجهه با آسناپین مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض در بیماران مسن 30-40٪ بیشتر از بزرگسالان است. شکل 3: اثر عوامل درونی بر فارماکوکینتیک آسناپین

Following a single 5 mg dose of SAPHRIS, the mean C max was approximately 4 ng/mL and was observed at a mean t max of 1 hour. Elimination of asenapine is primarily through direct glucuronidation by UGT1A4 and oxidative metabolism by cytochrome P450 isoenzymes (predominantly CYP1A2). Following an initial more rapid distribution phase, the mean terminal half-life is approximately 24 hrs. With multiple-dose twice-daily dosing, steady-state is attained within 3 days. Overall, steady-state asenapine pharmacokinetics are similar to single-dose pharmacokinetics. Absorption: Following sublingual administration, asenapine is rapidly absorbed with peak plasma concentrations occurring within 0.5 to 1.5 hours. The absolute bioavailability of sublingual asenapine at 5 mg is 35%. Increasing the dose from 5 mg to 10 mg twice daily (a two-fold increase) results in less than linear (1.7 times) increases in both the extent of exposure and maximum concentration. The absolute bioavailability of asenapine when swallowed is low (<2% with an oral tablet formulation). The intake of water several (2 or 5) minutes after asenapine administration resulted in decreased asenapine exposure. Therefore, eating and drinking should be avoided for 10 minutes after administration [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . Distribution: Asenapine is rapidly distributed and has a large volume of distribution (approximately 20 - 25 L/kg), indicating extensive extravascular distribution. Asenapine is highly bound (95%) to plasma proteins, including albumin and α 1 -acid glycoprotein. Metabolism and Elimination: Direct glucuronidation by UGT1A4 and oxidative metabolism by cytochrome P450 isoenzymes (predominantly CYP1A2) are the primary metabolic pathways for asenapine. Asenapine is a high clearance drug with a clearance after intravenous administration of 52 L/h. In this circumstance, hepatic clearance is influenced primarily by changes in liver blood flow rather than by changes in the intrinsic clearance, i.e., the metabolizing enzymatic activity. Following an initial more rapid distribution phase, the terminal half-life of asenapine is approximately 24 hours. Steady-state concentrations of asenapine are reached within 3 days of twice daily dosing. After administration of a single dose of [ 14 C]-labeled asenapine, about 90% of the dose was recovered; approximately 50% was recovered in urine, and 40% recovered in feces. About 50% of the circulating species in plasma have been identified. The predominant species was asenapine N + -glucuronide; others included N-desmethylasenapine, N-desmethylasenapine N-carbamoyl glucuronide, and unchanged asenapine in smaller amounts. SAPHRIS activity is primarily due to the parent drug. In vitro studies indicate that asenapine is a substrate for UGT1A4, CYP1A2 and to a lesser extent CYP3A4 and CYP2D6. Asenapine is a weak inhibitor of CYP2D6. Asenapine does not cause induction of CYP1A2 or CYP3A4 activities in cultured human hepatocytes. Coadministration of asenapine with known inhibitors, inducers or substrates of these metabolic pathways has been studied in a number of drug-drug interaction studies [ see Drug Interactions ( 7.1 )] . Food: A crossover study in 26 healthy adult male subjects was performed to evaluate the effect of food on the pharmacokinetics of a single 5 mg dose of asenapine. Consumption of food immediately prior to sublingual administration decreased asenapine exposure by 20%; consumption of food 4 hours after sublingual administration decreased asenapine exposure by about 10%. These effects are probably due to increased hepatic blood flow. In clinical trials establishing the efficacy and safety of SAPHRIS, patients were instructed to avoid eating for 10 minutes following sublingual dosing. There were no other restrictions with regard to the timing of meals in these trials [ see Dosage and Administration ( 2.1 ) ] . Water: In clinical trials establishing the efficacy and safety of SAPHRIS, patients were instructed to avoid drinking for 10 minutes following sublingual dosing. The effect of water administration following 10 mg sublingual SAPHRIS dosing was studied at different time points of 2, 5, 10, and 30 minutes in 15 healthy adult male subjects. The exposure of asenapine following administration of water 10 minutes after sublingual dosing was equivalent to that when water was administered 30 minutes after dosing. Reduced exposure to asenapine was observed following water administration at 2 minutes (19% decrease) and 5 minutes (10% decrease) [ see Dosage and Administration ( 2.1 ) ] . Drug Interaction Studies: Effects of other drugs on the exposure of asenapine are summarized in Figure 1. In addition, a population pharmacokinetic analysis indicated that the concomitant administration of lithium had no effect on the pharmacokinetics of asenapine. Figure 1: Effect of Other Drugs on Asenapine Pharmacokinetics The effects of asenapine on the pharmacokinetics of other co-administered drugs are summarized in Figure 2. Coadministration of paroxetine with SAPHRIS caused a two-fold increase in the maximum plasma concentrations and systemic exposure of paroxetine. Asenapine enhances the inhibitory effects of paroxetine on its own metabolism by CYP2D6. Figure 2: Effect of Asenapine on Other Drug Pharmacokinetics Studies in Special Populations: Exposures of asenapine in special populations are summarized in Figure 3. Additionally, based on population pharmacokinetic analysis, no effects of sex, race, BMI, and smoking status on asenapine exposure were observed. Exposure in elderly patients is 30-40% higher as compared to adults. Figure 3: Effect of Intrinsic Factors on Asenapine Pharmacokinetics