آسفوتاز آلفا

STRENSIQ ® برای درمان بیماران مبتلا به هیپوفسفاتازی با شروع پری ناتال / نوزادی و نوجوانی (HPP) نشان داده شده است. STRENSIQ یک آلکالین فسفاتاز غیر اختصاصی بافتی است که برای درمان بیماران مبتلا به هیپوفسفاتازی با شروع پری ناتال/ نوزادی و نوجوانی (HPP) نشان داده شده است. (1)

STRENSIQ محلول آبی شفاف، کمی مادی یا مادی، بی رنگ تا کمی زرد است. ممکن است چند ذره کوچک شفاف یا سفید وجود داشته باشد. این محصول به صورت: تزریق: 18 mg/0.45 میلی‌لیتر، 28 mg/0.7 میلی‌لیتر، 40 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر، یا محلول 80 میلی‌گرم در 0.8 میلی‌لیتر در ویال‌های تک‌دوز، تزریق: 18 میلی‌گرم/0.45 میلی‌لیتر، 28 میلی‌گرم/0.7 میلی‌لیتر، 40 میلی‌گرم/میلی‌لیتر محلول تک‌دوز، 40 میلی‌گرم/میلی‌لیتر، 40 میلی‌گرم در میلی‌لیتر در هر دوز، یا (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی لیپودیستروفی: واکنش های موضعی پس از چند ماه درمان گزارش شد. روش صحیح تزریق را دنبال کنید و محل های تزریق را بچرخانید. (5.2) کلسیفیکاسیون های نابجا (چشم و کلیه): با استفاده از معاینات چشم پزشکی و سونوگرافی کلیه در ابتدا و به طور دوره ای در طول درمان نظارت کنید. (5.3) اثرات بالینی احتمالی با واسطه ایمنی: در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، بیماران را از نظر تشکیل آنتی بادی ارزیابی کنید. (5.4)

5.1 واکنش‌های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی واکنش‌های حساسیت مفرط تهدیدکننده حیات، از جمله آنافیلاکسی، در بیماران تحت درمان با درمان‌های جایگزین آنزیمی، از جمله STRENSIQ گزارش شده است. علائم و نشانه‌های منطبق با آنافیلاکسی شامل مشکل در تنفس، احساس خفگی، حالت تهوع، ادم اطراف چشم و سرگیجه بود. این واکنش ها در عرض چند دقیقه پس از تجویز زیر جلدی STRENSIQ رخ داده و بیش از 1 سال پس از شروع درمان مشاهده شده است. سایر واکنش های حساسیتی دیگر نیز در بیماران تحت درمان با استرنسیک گزارش شده است، از جمله استفراغ، تب، سردرد، برافروختگی، تحریک پذیری، لرز، اریتم، بثورات، خارش و هیپوستزی دهانی [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. آنافیلاکسی در طول دوره اولیه درمان جایگزینی آنزیم و پس از مدت طولانی درمان رخ داده است. STRENSIQ را تحت نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی با نظارت پزشکی و اقدامات حمایتی مناسب شروع کنید. اگر یک واکنش حساسیت شدید (مثلاً آنافیلاکسی) رخ داد، استرنسیک را قطع کنید و بلافاصله درمان پزشکی مناسب از جمله استفاده از اپی نفرین را شروع کنید. خطرات و فواید تجویز مجدد STRENSIQ برای بیماران جداگانه پس از یک واکنش شدید را در نظر بگیرید. اگر تصمیم به مصرف مجدد فرآورده گرفته شد، بیماران را از نظر عود مجدد علائم و نشانه های واکنش حساسیت شدید تحت نظر قرار دهید. بیماران را از علائم واکنش های حساسیت مفرط تهدید کننده حیات، از جمله آنافیلاکسی آگاه کنید و در صورت بروز علائم، به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشید.

5.2 لیپودیستروفی لیپودیستروفی موضعی، از جمله لیپوآتروفی و ​​لیپوهیپرتروفی، پس از چندین ماه در بیماران تحت درمان با STRENSIQ در کارآزمایی‌های بالینی در محل‌های تزریق گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید که تکنیک تزریق مناسب را دنبال کنند و محل های تزریق را بچرخانند [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.3 کلسیفیکاسیون های نابجا بیماران مبتلا به HPP در معرض افزایش خطر ابتلا به کلسیفیکاسیون نابجا هستند. رویدادهای کلسیفیکاسیون نابجا، از جمله چشمی (ملتحمه و قرنیه) و کلیوی (نفروکلسینوز، نفرولیتیازیس)، در تجربه کارآزمایی بالینی با StrensiQ گزارش شده است. اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا رویدادهای گزارش شده با بیماری مطابقت دارند یا به دلیل STRENSIQ هستند یا خیر وجود نداشت. هیچ تغییر بصری یا تغییر در عملکرد کلیه ناشی از وقوع کلسیفیکاسیون نابجا گزارش نشده است. معاینات چشم پزشکی و سونوگرافی کلیه در ابتدا و به صورت دوره ای در طول درمان با Strensiq برای نظارت بر علائم و نشانه های کلسیفیکاسیون نابجای چشمی و کلیوی و تغییرات در بینایی یا عملکرد کلیه توصیه می شود.

5.4 اثرات بالینی احتمالی با واسطه ایمنی در کارآزمایی‌های بالینی، اکثر بیماران تحت درمان با STRENSIQ آنتی‌بادی‌های ضد آسفوتاز آلفا و آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده ایجاد کردند که منجر به کاهش قرار گرفتن در معرض سیستمیک آسفوتاز آلفا شد [به ایمنی‌زایی (6.2) مراجعه کنید]. در گزارش‌های پس از بازاریابی، برخی از بیماران تحت درمان با STRENSIQ با پاسخ درمانی اولیه متعاقباً در آزمایشگاه مرتبط با بیماری و نشانگرهای زیستی رادیوگرافی (برخی در ارتباط با آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده) دچار عود و بدتر شدن شدند که نشان‌دهنده اثرات احتمالی با واسطه ایمنی بر روی عملکرد دارویی STRENSIQ است که منجر به پیشرفت بیماری می‌شود (6). اثر تشکیل آنتی بادی ضد آسفوتاز آلفا بر اثربخشی طولانی مدت STRENSIQ ناشناخته است. هیچ آزمایش آنتی بادی ضد آسفوتاز آلفا در بازار وجود ندارد. اگر بیماران پس از یک دوره پاسخ درمانی اولیه به STRENSIQ پیشرفت علائم HPP یا بدتر شدن نشانگرهای زیستی آزمایشگاهی و تصویربرداری مرتبط با بیماری را تجربه کردند، آزمایش آنتی بادی ضد آسفوتاز آلفا را با تماس با اطلاعات پزشکی STRENSIQ در Alexion به شماره 1-888-765-4747 یا از طریق ایمیل در medinfo@a در نظر بگیرید. پیگیری بالینی نزدیک توصیه می شود.

تداخل دارو با تست های آزمایشگاهی: آلکالین فسفاتاز (ALP) به عنوان یک معرف تشخیص در بسیاری از آزمایشات آزمایشگاهی استفاده می شود و وجود آسفوتاز آلفا در نمونه های آزمایشگاهی بالینی می تواند منجر به نتایج آزمایش اشتباه شود. به پرسنل آزمایشگاه اطلاع دهید و در مورد استفاده از یک پلت فرم آزمایش جایگزین برای بیماران تحت درمان بحث کنید. (7.1) آلکالین فسفاتاز سرم: انتظار می رود اندازه گیری ALP سرم در طول درمان افزایش یابد و ممکن است برای تصمیم گیری بالینی غیر قابل اعتماد باشد. (7.1)

7.1 تداخل دارو با آزمایش‌های آزمایشگاهی آزمایش‌های آزمایشگاهی با استفاده از آلکالین فسفاتاز به‌عنوان یک معرف تشخیص مطالعات نشان داده‌اند که تداخل تحلیلی بین آسفوتاز آلفا و آزمایش‌های آزمایشگاهی که از سیستم تست آلکالین فسفاتاز (ALP) استفاده می‌کنند، وجود دارد که نتایج را در بیماران با نتایج STRSIQ اشتباه درمان می‌کند. سیستم های تست کونژوگه ALP برای اندازه گیری موادی مانند هورمون ها، آنتی ژن های باکتریایی و آنتی بادی ها استفاده می شود. بنابراین، توصیه می‌شود هنگام آزمایش نمونه‌های بیمارانی که STRENSIQ دریافت می‌کنند، از سنجش‌های آزمایشگاهی که دارای فناوری ALP-conjugate نیستند، استفاده شود. برای جلوگیری از نتایج آزمایش اشتباه برای بیماران تحت درمان با STRENSIQ، به پرسنل آزمایشگاه اطلاع دهید که بیمار تحت درمان با STRENSIQ است و در مورد استفاده از یک پلت فرم آزمایشی که از سیستم تست کونژوگه با ALP استفاده نمی کند صحبت کنید. قلیایی فسفاتاز سرم اندازه گیری های بالای ALP سرم که از طریق آزمایش های آزمایشگاهی بالینی تشخیص داده می شود در بیماران دریافت کننده STRENSIQ انتظار می رود و منعکس کننده غلظت آسفوتاز آلفا در گردش است. برای تصمیم گیری بالینی در بیماران تحت درمان با STRENSIQ به اندازه گیری ALP سرم اعتماد نکنید.

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد مصرف STRENSIQ در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، آسفوتاز آلفا که به صورت داخل وریدی در موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، هیچ شواهدی از سمیت جنینی، کشندگی جنینی یا تراتوژنیسیته را در دوزهایی که باعث قرار گرفتن در معرض پلاسما به ترتیب تا 21 و 24 برابر (میزان قرار گرفتن در معرض داده‌های توصیه‌شده توسط انسان) بود، نشان نداد. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی آسفوتاز آلفا در طول دوره ارگانوژنز به موش‌ها (از روز 6 حاملگی تا روز 19 پس از زایمان) و خرگوش‌ها (در روزهای بارداری 7 تا 19) در دوزهای داخل وریدی تا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 21 و 24 برابر 654 AUC انسان 65. دوز mg/kg سه بار در هفته برای یک فرد 50 کیلوگرمی به ترتیب هیچ اثر نامطلوبی روی رشد جنینی یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌های باردار شواهدی از اثرات نامطلوب بر رشد قبل و بعد از زایمان در دوزهای داخل وریدی (از روز 6 بارداری تا روز 19 پس از زایمان) آسفوتاز آلفا تا 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز تقریباً 21 برابر AUC انسانی 65486 میلی‌گرم در هر میلی‌لیتر در هفته در دوز 20 گرم در ساعت نشان نداد. برای یک فرد 50 کیلوگرمی

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود آسفوتاز آلفا در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به STRENSIQ و هرگونه عوارض جانبی بالقوه آسفوتاز آلفا یا بیماری زمینه ای مادر بر روی نوزاد شیرخوار در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی STRENSIQ برای درمان HPP پری ناتال/ نوزادی و نوجوانی در بیماران اطفال ثابت شده است. استفاده از STRENSIQ برای این اندیکاسیون بر اساس 4 کارآزمایی بالینی آینده نگر است که بر روی 89 بیمار اطفال مبتلا به HPP با شروع پری ناتال/ نوزادی یا شروع نوجوانی انجام شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در دوران سالمندی هیچ بیمار مبتلا به HPP پری ناتال / نوزادی یا نوجوانی در سن 65 سال در کارآزمایی های بالینی STRENSIQ ثبت نام نکرد. بنابراین، هیچ اطلاعاتی برای تعیین اینکه آیا بیماران بالای 65 سال متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، در دسترس نیست.

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد مصرف STRENSIQ در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، آسفوتاز آلفا که به صورت داخل وریدی در موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، هیچ شواهدی از سمیت جنینی، کشندگی جنینی یا تراتوژنیسیته را در دوزهایی که باعث قرار گرفتن در معرض پلاسما به ترتیب تا 21 و 24 برابر (میزان قرار گرفتن در معرض داده‌های توصیه‌شده توسط انسان) بود، نشان نداد. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی آسفوتاز آلفا در طول دوره ارگانوژنز به موش‌ها (از روز 6 حاملگی تا روز 19 پس از زایمان) و خرگوش‌ها (در روزهای بارداری 7 تا 19) در دوزهای داخل وریدی تا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 21 و 24 برابر 654 AUC انسان 65. دوز mg/kg سه بار در هفته برای یک فرد 50 کیلوگرمی به ترتیب هیچ اثر نامطلوبی روی رشد جنینی یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌های باردار شواهدی از اثرات نامطلوب بر رشد قبل و بعد از زایمان در دوزهای داخل وریدی (از روز 6 بارداری تا روز 19 پس از زایمان) آسفوتاز آلفا تا 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز تقریباً 21 برابر AUC انسانی 65486 میلی‌گرم در هر میلی‌لیتر در هفته در دوز 20 گرم در ساعت نشان نداد. برای یک فرد 50 کیلوگرمی

ایمنی و اثربخشی STRENSIQ برای درمان HPP پری ناتال / نوزادی و نوجوانی در بیماران اطفال ثابت شده است. استفاده از STRENSIQ برای این اندیکاسیون بر اساس 4 کارآزمایی بالینی آینده نگر است که بر روی 89 بیمار اطفال مبتلا به HPP با شروع پری ناتال/ نوزادی یا شروع نوجوانی انجام شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

هیچ بیمار 65 ساله با شروع پری ناتال / نوزادی یا نوجوانی HPP در کارآزمایی بالینی STRENSIQ ثبت نام نکرد. بنابراین، هیچ اطلاعاتی برای تعیین اینکه آیا بیماران بالای 65 سال متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، در دسترس نیست.

آسفوتاز آلفا یک آلکالین فسفاتاز غیر اختصاصی بافتی (TNSALP) است که با فناوری DNA نوترکیب در رده سلولی تخمدان همستر چینی تولید می‌شود. آسفوتاز آلفا یک گلیکوپروتئین محلول است که از دو زنجیره پلی پپتیدی یکسان تشکیل شده است. هر زنجیره حاوی 726 اسید آمینه با جرم نظری 161 کیلو دالتون است. هر زنجیره شامل حوزه کاتالیزوری TNSALP انسانی، دامنه ایمونوگلوبولین G1 Fc انسانی و یک پپتید دکا آسپارتات است که به عنوان دامنه هدف گیری استخوان استفاده می شود. دو زنجیره پلی پپتیدی به صورت کووالانسی توسط دو پیوند دی سولفیدی به هم متصل شده اند. استرنسیک (آسفوتاز آلفا) تزریقی استریل، بدون مواد نگهدارنده، غیر تب زا، شفاف، کمی مادی یا مادی، بی رنگ تا کمی زرد، با چند ذرات ریز شفاف یا سفید، محلول آبی برای تزریق زیر جلدی است. STRENSIQ در ویال های شیشه ای تک دوز حاوی آسفوتاز آلفا عرضه می شود. فسفات سدیم دی بازیک، هپتا هیدرات؛ فسفات سدیم مونوبازیک، مونوهیدرات؛ و سدیم کلرید در pH بین 7.2 و 7.6. جدول 5 محتوای ارائه ویال STRENSIQ را شرح می دهد. جدول 5: محتوای ارائه ویال STRENSIQ مقدار مواد تشکیل دهنده در هر ویال آسفوتاز آلفا 18 میلی گرم / 0.45 میلی لیتر 28 میلی گرم / 0.7 میلی لیتر 40 میلی گرم / میلی لیتر 80 میلی گرم / 0.8 میلی لیتر دی بازیک فسفات سدیم، هپتاهیدرات 2.48 mg 4 mg 5.85 mg 3.85 میلی گرم سدیم. فسفات، مونوهیدرات 0.28 میلی گرم 0.43 میلی گرم 0.62 میلی گرم 0.5 میلی گرم کلرید سدیم 3.94 میلی گرم 6.13 میلی گرم 8.76 میلی گرم 7.01 میلی گرم

12.1 مکانیسم اثر HPP ناشی از کمبود فعالیت آنزیم TNSALP است که منجر به افزایش در چندین بستر TNSALP از جمله پیروفسفات معدنی (PPi) می شود. TNSALP یک متالوآنزیم است که هیدرولیز فسفومونواسترها را با آزادسازی فسفات معدنی و الکل کاتالیز می کند. افزایش سطح خارج سلولی PPi از رشد کریستال هیدروکسی آپاتیت جلوگیری می کند که معدنی شدن استخوان را مهار می کند و باعث تجمع ماتریکس استخوان غیر معدنی می شود که به صورت راشیتیسم و ​​تغییر شکل استخوان در نوزادان و کودکان و به صورت استئومالاسی (نرم شدن استخوان ها) پس از بسته شدن صفحات رشد همراه با ضعف عضلانی ظاهر می شود. جایگزینی آنزیم TNSALP پس از درمان STRENSIQ باعث کاهش سطح سوبسترای آنزیم می شود.

12.2 فارماکودینامیک بیماران HPP با شروع پری ناتال/ نوزادی و نوجوانی تحت درمان با STRENSIQ، در طی 6 تا 12 هفته پس از درمان، در بسترهای TNSALP پلاسما، PPi و پیریدوکسال 5'-فسفات (PLP) کاهش یافتند. کاهش سطح PPi و PLP پلاسما با نتایج بالینی ارتباطی نداشت. داده‌های بیوپسی استخوان از بیماران HPP پری ناتال/ نوزادی و شروع نوجوانی تحت درمان با STRENSIQ، کاهش حجم و ضخامت استوئید را نشان داد که نشان‌دهنده بهبود معدنی شدن استخوان است.

12.3 فارماکوکینتیک بر اساس داده های 38 بیمار HPP، فارماکوکینتیک آسفوتاز آلفا تناسب دوز را در محدوده دوز 0.3 mg/kg تا mg/kg 3 یک روز در میان (سه بار در هفته) نشان می دهد و به نظر می رسد مستقل از زمان باشد. قرار گرفتن در معرض حالت پایدار در اوایل سه هفته پس از تجویز اولین دوز به دست آمد. نیمه عمر حذف پس از تزریق زیر جلدی تقریباً 5 روز بود. جدول 6 پارامترهای فارماکوکینتیک را به دنبال دوزهای متعدد در 20 بیمار HPP پس از تجویز زیر جلدی STRENSIQ با دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم سه بار در هفته در مطالعه 2 (سن کمتر یا مساوی 5 سال) و مطالعه 3 (سن بیش از 5 تا 12 سال) خلاصه می کند، که نشان می دهد دو گروه سنی بین دو بیمار از نظر فارماکوکینتیک مشابه بودند. جدول 6: خلاصه پارامترهای فارماکوکینتیک پس از تجویز زیرجلدی چندگانه STRENSIQ 2 mg/kg سه بار در هفته مطالعه 2 مطالعه 3 داده ها به صورت میانگین ± انحراف استاندارد (محدوده) ارائه شده است. مطالعه 3 شامل بیماران مبتلا به شروع بیماری پری ناتال/ شیرخوارگی یا نوجوانی است. t last , زمان آخرین غلظت; t max، زمان حداکثر غلظت. C max، حداکثر غلظت; AUC t، سطح زیر منحنی های غلظت-زمان در فاصله دوز 48 ساعت N 14 6 سن (سال) 2.1 ± 3.4 (0.2، 6.2) 8.6 ± 2.2 (6.1، 12.6) وزن در پایه (kg) 11.2 ± 2.1 ± 5،0. 7.9 (11.4، 35.4) t آخرین (ساعت) 48.1 ± 0.1 (47.9، 48.3) 48.0 ± 0.1 (48.0، 48.1) t max (ساعت) 14.9 ± 10.4 (0، 32.2 ± 1.2) 10.2 حداکثر C (ng/mL) 1794 ± 690 (856، 3510) 2108 ± 788 (905، 3390) AUC t (h*ng/mL) 25758 ± 66042 (27770، 119122) 89877 ± 33248 (37364، 142265) مقادیر نسبت انباشتگی منعکس کننده افزایش برابری AUC t از هفته 1 t بر اساس میانگین AUC است. 1.5 3.9 تجزیه و تحلیل PK جمعیت غلظت آسفوتاز آلفا از دوز مبتنی بر وزن پشتیبانی می کند زیرا وزن بدن متغیر اصلی کلیرانس آسفوتاز آلفا است. غلظت فرمولاسیون تأثیری بر مواجهه سیستمیک آسفوتاز آلفا در بیماران HPP داشت. فرمولاسیون با غلظت بالاتر (ویال 80 میلی گرم در 0.8 میلی لیتر) در مقایسه با فرمولاسیون با غلظت پایین تر (18 میلی گرم در 0.45 میلی لیتر، 28 میلی گرم در 0.7 میلی لیتر یا 40 میلی گرم در میلی لیتر) در همان دوز STRs2 و ENQ. ] . اثرات آنتی بادی ضد دارو بر فارماکوکینتیک تشکیل آنتی بادی های ضد دارو منجر به کاهش مواجهه سیستمیک آسفوتاز آلفا شد.

HPP ناشی از کمبود فعالیت آنزیم TNSALP است که منجر به افزایش چندین بستر TNSALP از جمله پیروفسفات معدنی (PPi) می شود. TNSALP یک متالوآنزیم است که هیدرولیز فسفومونواسترها را با آزادسازی فسفات معدنی و الکل کاتالیز می کند. افزایش سطح خارج سلولی PPi از رشد کریستال هیدروکسی آپاتیت جلوگیری می کند که معدنی شدن استخوان را مهار می کند و باعث تجمع ماتریکس استخوان غیر معدنی می شود که به صورت راشیتیسم و ​​تغییر شکل استخوان در نوزادان و کودکان و به صورت استئومالاسی (نرم شدن استخوان ها) پس از بسته شدن صفحات رشد همراه با ضعف عضلانی ظاهر می شود. جایگزینی آنزیم TNSALP پس از درمان STRENSIQ باعث کاهش سطح سوبسترای آنزیم می شود.

بیماران HPP پری ناتال / نوزادی و نوجوانی تحت درمان با STRENSIQ در طی 6 تا 12 هفته پس از درمان، کاهش در بسترهای TNSALP پلاسما، PPi و پیریدوکسال 5'-فسفات (PLP) داشتند. کاهش سطح PPi و PLP پلاسما با نتایج بالینی ارتباطی نداشت. داده‌های بیوپسی استخوان از بیماران HPP پری ناتال/ نوزادی و شروع نوجوانی تحت درمان با STRENSIQ، کاهش حجم و ضخامت استوئید را نشان داد که نشان‌دهنده بهبود معدنی شدن استخوان است.

Based on data in 38 HPP patients, the pharmacokinetics of asfotase alfa exhibit dose proportionality across the dose range of 0.3 mg/kg to 3 mg/kg once every other day (three times a week) and appear to be time-independent. Steady state exposure was achieved as early as three weeks after the administration of the first dose. The elimination half-life following subcutaneous administration was approximately 5 days. Table 6 summarizes the pharmacokinetic parameters following multiple doses in 20 HPP patients after subcutaneous administration of STRENSIQ at 2 mg/kg three times per week in Study 2 (age of less than or equal to 5 years) and Study 3 (age of greater than 5 to 12 years), indicating the pharmacokinetics were similar between patients in the two age groups. Table 6: Summary of Pharmacokinetic Parameters Following Multiple Subcutaneous Administration of STRENSIQ 2 mg/kg Three Times per Week Study 2 Study 3 Data are presented as mean ± standard deviation (range). Study 3 includes patients with perinatal/infantile- or juvenile-onset of disease. t last , time of last concentration; t max , time of maximal concentration; C max , maximal concentration; AUC t , area under the concentration-time curves over a dosing interval of 48 hours N 14 6 Age (year) 3.4 ± 2.1 (0.2, 6.2) 8.6 ± 2.2 (6.1, 12.6) Weight at baseline (kg) 11.2 ± 5.0 (2.9, 17.1) 21.2 ± 7.9 (11.4, 35.4) t last (h) 48.1 ± 0.1 (47.9, 48.3) 48.0 ± 0.1 (48.0, 48.1) t max (h) 14.9 ± 10.4 (0, 32.2) 20.8 ± 10.0 (11.9, 32.2) C max (ng/mL) 1794 ± 690 (856, 3510) 2108 ± 788 (905, 3390) AUC t (h*ng/mL) 66042 ± 25758 (27770, 119122) 89877 ± 33248 (37364, 142265) Accumulation Ratio Ratio values reflect the fold increase of AUC t from Week 1 based on mean AUC t, values. 1.5 3.9 Population PK analysis of asfotase alfa concentrations supports weight-based dosing because body weight is a major covariate of asfotase alfa clearance. The formulation concentration had an impact on the systemic exposure of asfotase alfa in HPP patients. The higher concentration formulation (80 mg/0.8 mL vial) achieved an approximately 25% lower systemic asfotase alfa exposure (i.e., concentrations and AUC) compared to the lower concentration formulations (18 mg/0.45 mL, 28 mg/0.7 mL or 40 mg/mL vials) at the same dose of STRENSIQ [see Dosage and Administration (2.2) ] . Anti-Drug Antibody Effects on Pharmacokinetics Formation of anti-drug antibodies resulted in reduced systemic exposure of asfotase alfa.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Long-term studies in animals to evaluate carcinogenic potential or studies to evaluate mutagenic potential have not been performed with asfotase alfa. Asfotase alfa at intravenous doses up to 50 mg/kg/day administered daily in pregnant rats (approximately 21 times the human AUC of 65486 ng.h/mL at 2 mg/kg dose administered three times weekly for a 50 kg individual) was found to have no adverse effect on fertility and reproductive performance of male and female rats.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient or caregiver to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use). Advise patients or caregivers of the following: Preparation When preparing a volume for injection greater than 1 mL, split the volume equally between two syringes, and administer two injections. When administering the two injections, use two separate injection sites. Take the unopened STRENSIQ vial(s) out of the refrigerator 15 to 30 minutes before injecting to allow the liquid to reach room temperature. Inspect the solution in the vial(s) for particulate matter and discoloration. Assemble injection supplies. Administer STRENSIQ using sterile disposable syringes and injection needles. The syringes should be of small enough volume that the prescribed dose can be withdrawn from the vial with reasonable accuracy. Always use a new syringe and needle. Remove vial cap, aseptically prepare the vial and insert the syringe into the vial to withdraw the prescribed dose for administration. Remove any air bubbles in the syringe and verify the correct dose. STRENSIQ vials are for one time use only. Discard any unused product [see Dosage and Administration (2.4) ] . Administration Administer STRENSIQ within 3 hours upon removal of the vial(s) from refrigeration. Rotate the injection site to reduce the risk of lipohypertrophy and injection site atrophy. Do NOT administer injections in areas that are reddened, inflamed, or swollen. Inject STRENSIQ subcutaneously into the determined site and properly dispose of the syringe and needle [see Dosage and Administration (2.5) ] . Hypersensitivity Reactions Including Anaphylaxis Life-threatening hypersensitivity reactions, including anaphylaxis may occur with STRENSIQ treatment. Anaphylaxis has occurred during the early course of enzyme replacement therapy and after extended duration of therapy. Symptoms of life-threatening hypersensitivity reactions, including anaphylaxis and to seek immediate medical care should symptoms occur [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Lipodystrophy Lipohypertrophy (enlargement or thickening of tissue) and localized atrophy (depression in the skin) have been reported at injection sites after several months. Follow proper injection technique and rotate injection sites [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Possible Immune-Mediated Clinical Effects Anti-drug antibodies may develop during treatment which may interfere with STRENSIQ's pharmacologic action. Inform patients or their caregivers to contact their healthcare provider if they experience worsening symptoms of HPP (e.g., increased respiratory support, increased difficulty walking, new fractures) [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Hypophosphatasia (HPP) Registry A registry has been established in order to better understand HPP in the population, and to monitor and evaluate long-term treatment effects of STRENSIQ. Patients and their caregivers should be encouraged to participate and advised that their participation is voluntary and may involve long-term follow-up. For more information, visit www.hppregistry.com

ویال‌های StrensiQ باید تا زمان استفاده در کارتن اصلی و در دمای 2 تا 8 درجه سانتی‌گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری شود و از نور محافظت شود. پس از خارج شدن از یخچال، STRENSIQ باید در عرض 3 ساعت تجویز شود. بیش از تاریخ انقضا درج شده روی کارتن استفاده نکنید. منجمد یا تکان ندهید. ویال ها فقط برای یک بار مصرف هستند. هر محصول استفاده نشده را دور بریزید.