آسپرین و دیپیریدامول

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]
• آلرژی [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]
• خطر خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• بیشترین عوارض جانبی گزارش شده (بیش از 10 درصد و بیشتر از دارونما) سردرد، سوء هاضمه، درد شکم، حالت تهوع و اسهال بود (6). www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. اثربخشی و ایمنی آسپرین و کپسول های دی پیریدامول با رهش طولانی در مطالعه اروپایی پیشگیری از سکته مغزی-2 (ESPS2) مشخص شده است. ESPS2 یک مطالعه دوسوکور و کنترل شده با دارونما بود که 6602 بیمار بالای 18 سال را که یک سکته مغزی ایسکمیک قبلی یا حمله ایسکمیک گذرا در 90 روز قبل از ورود داشتند مورد ارزیابی قرار داد. بیماران به صورت تصادفی به دو گروه آسپرین و کپسول دی پیریدامول با رهش طولانی، آسپرین، ER-DP یا دارونما تقسیم شدند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. نقاط پایانی اولیه شامل سکته مغزی (کشنده یا غیرکشنده) و مرگ به هر دلیلی بود. این مطالعه 24 ماهه، چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی (ESPS2) برای مقایسه اثربخشی و ایمنی کپسول های آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی با دارونما، دی پیریدامول طولانی رهش به تنهایی و آسپرین به تنهایی انجام شد. این مطالعه بر روی 6602 بیمار مرد و زن که سکته مغزی ایسکمیک قبلی یا ایسکمی گذرا مغز را طی سه ماه قبل از تصادفی‌سازی تجربه کرده بودند، انجام شد. جدول 1 نرخ رویداد سالانه عوارض جانبی را نشان می دهد که در 1٪ در سال یا بیشتر از بیماران تحت درمان با آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش رخ داده است که در آن بروز نیز حداقل 1٪ در سال بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. هیچ مزیت واضحی از ترکیب دی پیریدامول/آسپرین نسبت به آسپرین از نظر ایمنی وجود ندارد. جدول 1 بروز عوارض جانبی در ESPS2 یک سیستم بدنی گروه درمانی فردی/ترم ترجیحی آسپرین و کپسول دی پیریدامول با رهش طولانی n (%/سال) b ER-DP به تنهایی n(%/سال) b ASA به تنهایی n(%/سال) b کل دارونما n650% 1649 1649 اختلالات سیستم عصبی مرکزی و محیطی سردرد 647 (28.25) 634 (27.91) 558 (22.10) 543 (22.29) دستگاه گوارش اختلالات سیستم سوء هاضمه 303 (13.23) 288 (12.68) 299 (11.84) 275 (11.29) درد شکم 289 (12.62) 255 (11.22) 262 (10.38) 2134.8139 (Nause) 254 (11.18) 210 (8.32) 232 (9.53) اسهال 210 (9.17) 257 (11.31) 112 (4.44) 161 (6.61) استفراغ 138 (6.03) 129 (9.10) 129 (9.10. (4.84) پلاکت، خونریزی و اختلالات لخته شدن خون خونریزی NOS 52 (2.27) 24 (1.06) 46 (1.82) 24 (0.99) a گزارش شده توسط ≥1٪ در سال از بیماران در طول درمان با آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش که در آن بروز حداقل 1٪ در سال بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. b نرخ رویداد سالانه به ازای هر 100 pt-سال = 100* تعداد افراد دارای رویداد/موضوع-سال. سال موضوعی به عنوان تعداد تجمعی روزهای درمان تقسیم بر 365.25 تعریف می شود. توجه: ER-DP = دی پیریدامول طولانی رهش 200 میلی گرم. ASA = آسپرین 25 میلی گرم. رژیم دوز برای همه گروه‌های درمانی BID NOS = غیر از این مشخص نشده است. قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در ESPS2 برای آسپرین و کپسول های دی پیریدامول با رهش طولانی 25 درصد، دی پیریدامول با رهش طولانی 25 درصد، آسپرین 19 درصد و دارونما 21 درصد بود (به جدول 2 مراجعه کنید). جدول 2 بروز عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد گروه های درمانی آسپرین و کپسول دی پیریدامول با رهش طولانی n (%/سال) b ER-DP (%/سال) b ASA n (%/سال) b دارونما n (%/سال) b تعداد کل 1514 بیمار 150 نفر 1649 بیمار با حداقل یک عارضه جانبی که منجر به قطع درمان شد 417 (18.21) 419 (18.44) 318 (12.59) 352 (14.45) سردرد 165 (7.20) 166 (7.31) 57 (2.26) 69 (2.83) تهوع 91 (3.97) 95 (4.18) 51 (2.02) 53 (2.18) درد شکم 74 (3.23) 74 (3.23) 82.2 (3.2) 64 (2.2) 64 (2.13) استفراغ 53 (2.31) 52 (2.29) 28 (1.11) 24 (0.99) a گزارش شده توسط ≥1٪ در سال از بیماران در طول درمان با آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش که در آن بروز حداقل 1٪ در سال بیشتر از مواردی بود که در آن درمان شده بود. b نرخ رویداد سالانه به ازای هر 100 pt-سال = 100* تعداد افراد دارای رویداد/موضوع-سال. سال موضوعی به عنوان تعداد تجمعی روزهای درمان تقسیم بر 365.25 تعریف می شود. توجه: ER-DP = دی پیریدامول طولانی رهش 200 میلی گرم. ASA = آسپرین 25 میلی گرم. رژیم دوز برای همه گروه های درمانی BID است. سردرد در ماه اول درمان بیشتر قابل توجه بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی در زیر فهرستی از عوارض جانبی اضافی است که در متون گزارش شده یا از گزارش های خود به خودی پس از بازاریابی برای دی پیریدامول یا آسپرین گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. تصمیم‌گیری برای گنجاندن این واکنش‌ها در برچسب‌گذاری معمولاً بر اساس یک یا چند عامل زیر است: (1) جدیت واکنش، (2) فراوانی گزارش، یا (3) قدرت ارتباط علت به آسپرین و کپسول دی پیریدامول با رهش طولانی. بدن به طور کلی: هیپوترمی، درد قفسه سینه، واکنش آلرژیک، سنکوپ قلبی عروقی: آنژین صدری، افت فشار خون سیستم عصبی مرکزی: ادم مغزی، سرگیجه، خونریزی مغزی، خونریزی داخل جمجمه، خونریزی ساب عنکبوتیه مایع و الکترولیت: هیپرکالمی، اسیدوز متابولیک، آلکالوز تنفسی، هیپوکالمی دستگاه گوارش: پانکراتیت، سندرم ری، هماتیتیس، هماتمیسیس، هماتمیسیس رکتوم، ملنا، خونریزی گوارشی اختلالات شنوایی و دهلیزی: کاهش شنوایی اختلالات ضربان قلب و ریتم: تاکی کاردی، تپش قلب اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت مفرط، آنافیلاکسی حاد، ادم حنجره اختلالات کبد و صفراوی: هپاتیت، نارسایی کبدی، سنگ کلیه، یرقان، عملکرد کبدی، رگهای عضلانی غیرطبیعی: اختلالات متابولیک و تغذیه: هیپوگلیسمی، کم آبی پلاکت، خونریزی و اختلالات انعقادی: طولانی شدن زمان پروترومبین، انعقاد داخل عروقی منتشر، انعقاد، ترومبوسیتوپنی، هماتوم، خونریزی لثه، اپیستاکسی، پورپورا، اختلالات روانپزشکی: گیجی، تشنج، تشنج هموپتیزی اختلالات پوستی و زائده: بثورات پوستی، آلوپسی، آنژیوادم، سندرم استیونز جانسون، خونریزی های پوستی مانند کبودی، اکیموز و هماتوم، خارش، کهیر و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) دستگاه ادراری تناسلی: نفریت بینابینی، نارسایی پروتئینی ادراری، نارسایی مجدد پاپیلری، هماتومی و هماتوم. اختلالات عروقی (خارج قلب): واسکولیت آلرژیک، گرگرفتگی سایر عوارض جانبی: بی اشتهایی، کم خونی آپلاستیک، میگرن، پان سیتوپنی، ترومبوسیتوز.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از مطالعات منتشر شده و تجربیات پس از بازاریابی با آسپرین و استفاده از کپسول دی پیریدامول طولانی رهش در دوران بارداری، ارتباط واضحی بین مصرف آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا عوارض جانبی مادر یا جنین شناسایی نکرده است. آسپرین و کپسول های دی پیریدامول با رهش طولانی حاوی آسپرین با دوز پایین است که یک NSAID است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانات، اثرات منفی رشدی با تجویز آسپرین در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای حدود 66 و 44 برابر، به ترتیب، در معرض قرار گرفتن انسان در حداکثر دوز توصیه شده روزانه آسپرین-دی پیریدامول وجود داشت. مطالعات تولید مثل با دی‌پیریدامول در موش‌ها، خرگوش‌ها و موش‌های صحرایی هیچ شواهدی مبنی بر آسیب رساندن به جنین تا دوزهای حدود 25 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه آسپرین-دی پیریدامول برای انسان نشان نداده است. داده های غیر بالینی حاکی از افزایش احتمالی سمیت جنینی مرتبط با آسپرین در صورت ترکیب با دی پیریدامول است (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی زایمان و زایمان آسپرین و کپسول های دی پیریدامول طولانی رهش، که حاوی دی پیریدامول و آسپرین با دوز پایین است، خطر خونریزی را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. استفاده مادر از آسپرین با دوز بالا می تواند منجر به از دست دادن خون بیش از حد در هنگام زایمان، طولانی شدن بارداری، زایمان طولانی مدت، خونریزی داخل جمجمه ای در نوزادان نارس، وزن کم هنگام تولد، مرده زایی و مرگ نوزاد شود. داده‌های انسانی داده‌های منتشر شده از کارآزمایی‌های بالینی، مطالعات مشاهده‌ای، مجموعه‌های موردی و گزارش‌های موردی در طی چندین دهه، ارتباط واضحی بین مصرف آسپرین-دی‌پیریدامول در بارداری و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین شناسایی نکرده‌اند. با این حال، این مطالعات نمی توانند به طور قطعی عدم وجود هرگونه خطر مرتبط با آسپرین-دی پیریدامول را ثابت کنند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات شامل تنوع در زمان و دوز قرار گرفتن در معرض دارو (به عنوان مثال، بیشتر مواجهه‌ها پس از سه ماهه اول رخ داده است) و حجم نمونه کوچک مطالعات فردی است. داده های حیوانی نشان داده شده است که آسپرین در موش های صحرایی (اسپینا بیفیدا، اگزانسفالی، میکروفتالمی و سلوزومی) و خرگوش ها (جنین های پر احتقان، آژنزیس جمجمه و فک فوقانی، ادم عمومی همراه با ناهنجاری سر، و پوست دیافانوس) در 130 میلی گرم در هر دوز خوراکی، تراتوژن است. به ترتیب mg/kg/day. این دوزها، که منجر به نرخ تحلیل بالایی در موش‌ها می‌شوند (63 درصد کاشت‌ها در مقابل 5 درصد در گروه کنترل)، به‌ترتیب، بر اساس mg/m2، حدود 66 و 44 برابر دوز آسپرین موجود در حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه آسپرین-دی‌پیریدامول برای انسان است. مطالعات تولید مثل با دی پیریدامول به ترتیب در موش‌ها، خرگوش‌ها و موش‌های صحرایی با دوز خوراکی تا 125 میلی‌گرم بر کیلوگرم، 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم انجام شده است (به ترتیب حدود 1½، 2 و 25 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه‌شده روزانه برای انسان و شواهدی از مضرات جنین در بدن انسان وجود ندارد). به دی پیریدامول. هنگامی که 330 میلی گرم آسپرین / کیلوگرم / روز با 75 میلی گرم دی پیریدامول / کیلوگرم / روز در موش با دوزهای حدود 66 و 2 برابر، به ترتیب، حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان ترکیب شد، میزان جذب به 100٪ نزدیک شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس داده های یک مطالعه بالینی شیردهی در زنان شیردهی که آسپرین با دوز پایین مصرف می کنند، متابولیت اسید سالیسیلیک در شیر انسان در سطوح پایین وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). دی پیریدامول در شیر انسان نیز وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش یا دی پیریدامول بر روی شیرخوار شیرخوار یا تولید شیر وجود ندارد. اطلاعات کافی برای تعیین اثرات آسپرین بر روی شیرخوار شیرده و هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آسپرین بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به آسپرین و کپسول های دی پیریدامول طولانی رهش و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها یک مطالعه بالینی منتشر شده شامل شش زن شیرده انحصاری در 1 تا 8 ماه پس از زایمان بود که روزانه 81 میلی گرم آسپرین مصرف می کردند. نمونه‌های شیر در زمان‌های 0، 1، 2، 4، 8، 12 و 24 ساعت پس از مصرف آسپرین در حالت پایدار جمع‌آوری شد. آسپرین در شیر انسان غیر قابل تشخیص بود. اسید سالیسیلیک در شیر در سطوح پایین (متوسط ​​غلظت 24 نانوگرم در میلی لیتر) وجود داشت. بر اساس میانگین مصرف شیر 150 میلی لیتر بر کیلوگرم در روز، دوز نسبی محاسبه شده برای نوزاد 0.4 درصد بود. هیچ عارضه نامطلوبی بر روی شیرخوارانی که با شیر مادر تغذیه شده بودند مشاهده نشد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی آسپرین و کپسول های دی پیریدامول طولانی رهش در بیماران اطفال مورد مطالعه قرار نگرفته است. به دلیل ترکیب آسپرین، استفاده از این محصول در جمعیت کودکان توصیه نمی شود [منع مصرف (4.3) را ببینید].

8.5 استفاده از سالمندان از کل تعداد افراد در ESPS2، 61٪ 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 27٪ 75 سال و بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شدید کبدی یا کلیوی آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. از مصرف محصولات حاوی آسپرین، مانند آسپرین و کپسول های دی پیریدامول با رهش طولانی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شدید کبدی یا کلیوی شدید (نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. 12.3.]

12.1 مکانیسم اثر اثر ضد ترومبوتیک آسپرین و کپسول های دی پیریدامول با رهش طولانی، نتیجه اثرات ضد پلاکتی افزایشی دی پیریدامول و آسپرین است. دی‌پیریدامول دی‌پیریدامول جذب آدنوزین را به پلاکت‌ها، سلول‌های اندوتلیال و گلبول‌های قرمز در شرایط in vitro و in vivo مهار می‌کند. مهار به روشی وابسته به دوز در غلظت های درمانی (0.5 تا 1.9 میکروگرم در میلی لیتر) رخ می دهد. این مهار منجر به افزایش غلظت موضعی آدنوزین می شود که بر روی گیرنده A2 پلاکتی عمل می کند و در نتیجه آدنیلات سیکلاز پلاکتی را تحریک می کند و سطح پلاکت سیکلیک 3'، 5'- آدنوزین مونوفسفات (cAMP) را افزایش می دهد. از طریق این مکانیسم، تجمع پلاکت ها در پاسخ به محرک های مختلف مانند فاکتور فعال کننده پلاکت (PAF)، کلاژن و آدنوزین دی فسفات (ADP) مهار می شود. دی پیریدامول فسفودی استراز (PDE) را در بافت های مختلف مهار می کند. در حالی که مهار cAMP-PDE ضعیف است، سطوح درمانی دی پیریدامول سیکلیک-3'، 5'گوانوزین مونوفسفات-PDE (cGMP-PDE) را مهار می کند، در نتیجه افزایش cGMP تولید شده توسط EDRF (عامل آرامش دهنده مشتق از اندوتلیوم، که اکنون به عنوان اکسید نیتریک شناخته می شود) را افزایش می دهد. آسپرین آسپرین با مهار برگشت ناپذیر سیکلواکسیژناز پلاکتی، تجمع پلاکتی را مهار می کند و در نتیجه از تولید ترومبوکسان A 2، یک محرک قدرتمند تجمع پلاکتی و انقباض عروق، جلوگیری می کند.

12.2 فارماکودینامیک اثر هر یک از عوامل بر مهار واکنش پلاکتی توسط دیگری ارزیابی نشده است.

12.3 Pharmacokinetics There are no significant interactions between aspirin and dipyridamole. The kinetics of the components are unchanged by their co-administration as aspirin and extended-release dipyridamole capsules. Absorption Dipyridamole Peak plasma levels of dipyridamole are achieved 2 hours (range 1 to 6 hours) after administration of a daily dose of 400 mg aspirin and extended-release dipyridamole capsules (given as 200 mg BID). The peak plasma concentration at steady-state is 1.98 mcg/mL (1.01 to 3.99 mcg/mL) and the steady-state trough concentration is 0.53 mcg/mL (0.18 to 1.01 mcg/mL). Aspirin Peak plasma levels of aspirin are achieved 0.63 hours (0.5 to 1 hour) after administration of a 50 mg aspirin daily dose from aspirin and extended-release dipyridamole capsules (given as 25 mg BID). The peak plasma concentration at steady-state is 319 ng/mL (175 to 463 ng/mL). Aspirin undergoes moderate hydrolysis to salicylic acid in the liver and the gastrointestinal wall, with 50% to 75% of an administered dose reaching the systemic circulation as intact aspirin. Effect of Food Dipyridamole When aspirin and dipyridamole extended-release capsules were taken with a high fat meal, dipyridamole peak plasma levels (C max ) and total absorption (AUC) were decreased at steady-state by 20 to 30% compared to fasting. Due to the similar degree of inhibition of adenosine uptake at these plasma concentrations, this food effect is not considered clinically relevant. Aspirin When aspirin and extended-release dipyridamole capsules were taken with a high fat meal, there was no difference for aspirin in AUC at steady-state, and the approximately 50% decrease in C max was not considered clinically relevant based on a similar degree of cyclooxygenase inhibition comparing the fed and fasted state. Distribution Dipyridamole Dipyridamole is highly lipophilic (log P=3.71, pH=7); however, it has been shown that the drug does not cross the blood-brain barrier to any significant extent in animals. The steady-state volume of distribution of dipyridamole is about 92 L. Approximately 99% of dipyridamole is bound to plasma proteins, predominantly to alpha 1-acid glycoprotein and albumin. Aspirin Aspirin is poorly bound to plasma proteins and its apparent volume of distribution is low (10 L). Its metabolite, salicylic acid, is highly bound to plasma proteins, but its binding is concentration-dependent (nonlinear). At low concentrations (<100 mcg/mL), approximately 90% of salicylic acid is bound to albumin. Salicylic acid is widely distributed to all tissues and fluids in the body, including the central nervous system, breast milk, and fetal tissues. Early signs of salicylate overdose (salicylism), including tinnitus (ringing in the ears), occur at plasma concentrations approximating 200 mcg/mL [see Overdosage ( 10 )]. Metabolism and Elimination Dipyridamole Dipyridamole is metabolized in the liver, primarily by conjugation with glucuronic acid, of which monoglucuronide which has low pharmacodynamic activity is the primary metabolite. In plasma, about 80% of the total amount is present as parent compound and 20% as monoglucuronide. Most of the glucuronide metabolite (about 95%) is excreted via bile into the feces, with some evidence of enterohepatic circulation. Renal excretion of parent compound is negligible and urinary excretion of the glucuronide metabolite is low (about 5%). With intravenous (i.v.) treatment of dipyridamole, a triphasic profile is obtained: a rapid alpha phase, with a half-life of about 3.4 minutes, a beta phase, with a half-life of about 39 minutes, (which, together with the alpha phase accounts for about 70% of the total area under the curve, AUC) and a prolonged elimination phase λz with a half-life of about 15.5 hours. Because of the extended absorption phase of the dipyridamole component, only the terminal phase is apparent from oral treatment with aspirin and extended-release dipyridamole capsules which was 13.6 hours. Aspirin Aspirin is rapidly hydrolyzed in plasma to salicylic acid, with a half-life of 20 minutes. Plasma levels of aspirin are essentially undetectable 2 to 2.5 hours after dosing and peak salicylic acid concentrations occur 1 hour (range: 0.5 to 2 hours) after administration of aspirin. Salicylic acid is primarily conjugated in the liver to form salicyluric acid, a phenolic glucuronide, an acyl glucuronide, and a number of minor metabolites. Salicylate metabolism is saturable and total body clearance decreases at higher serum concentrations due to the limited ability of the liver to form both salicyluric acid and phenolic glucuronide. Following toxic doses (10 to 20 grams), the plasma half-life may be increased to over 20 hours. The elimination of acetylsalicylic acid follows first-order kinetics with aspirin and extended-release dipyridamole capsules and has a half-life of 0.33 hours. The half-life of salicylic acid is 1.71 hours. Both values correspond well with data from the literature at lower doses which state a resultant half-life of approximately 2 to 3 hours. At higher doses, the elimination of salicylic acid follows zero-order kinetics (i.e., the rate of elimination is constant in relation to plasma concentration), with an apparent half-life of 6 hours or higher. Renal excretion of unchanged drug depends upon urinary pH. As urinary pH rises above 6.5, the renal clearance of free salicylate increases from <5% to >80%. Alkalinization of the urine is a key concept in the management of salicylate overdose [see Overdosage (10)]. Following therapeutic doses, about 10% is excreted as salicylic acid and 75% as salicyluric acid, as the phenolic and acyl glucuronides, in urine. Specific Populations Geriatric Patients: Dipyridamole In ESPS2 [see Clinical Studies ( 14 )] , plasma concentrations (determined as AUC) of dipyridamole in healthy elderly subjects (>65 years) were about 40% higher than in subjects younger than 55 years receiving treatment with aspirin and extended-release dipyridamole capsules. Hepatic Dysfunction: No study has been conducted with aspirin and extended-release dipyridamole capsules in patients with hepatic dysfunction. Dipyridamole In a study conducted with an intravenous formulation of dipyridamole, patients with mild to severe hepatic insufficiency showed no change in plasma concentrations of dipyridamole but showed an increase in the pharmacologically inactive monoglucuronide metabolite. Dipyridamole can be dosed without restriction as long as there is no evidence of hepatic failure. Aspirin Avoid aspirin in patients with severe hepatic insufficiency Renal Dysfunction: Dipyridamole In ESPS2 patients [see Clinical Studies ( 14 ) ] , with creatinine clearances ranging from about 15 mL/min to >100 mL/min, no changes were observed in the pharmacokinetics of dipyridamole or its glucuronide metabolite if data were corrected for differences in age. Aspirin Avoid aspirin in patients with severe renal failure (glomerular filtration rate <10 mL/min). Drug Interaction Studies A dedicated drug interaction study was conducted in 60 healthy volunteers to evaluate the effects of omeprazole 80 mg administered once daily on the pharmacokinetics (PK) of dipyridamole and the pharmacodynamics (PD) of acetylsalicylic acid when co-administered with aspirin and extended-release dipyridamole capsules twice daily. Dipyridamole exposure (C max and AUC) at steady-state were similar with or without omeprazole co-administration. The pharmacokinetics of acetylsalicylic acid was not characterized. However, the antiplatelet activity as measured by arachidonic acid induced platelet aggregation was similar between the treatment arms at steady-state.

There are no significant interactions between aspirin and dipyridamole. The kinetics of the components are unchanged by their co-administration as aspirin and extended-release dipyridamole capsules. Absorption Dipyridamole Peak plasma levels of dipyridamole are achieved 2 hours (range 1 to 6 hours) after administration of a daily dose of 400 mg aspirin and extended-release dipyridamole capsules (given as 200 mg BID). The peak plasma concentration at steady-state is 1.98 mcg/mL (1.01 to 3.99 mcg/mL) and the steady-state trough concentration is 0.53 mcg/mL (0.18 to 1.01 mcg/mL). Aspirin Peak plasma levels of aspirin are achieved 0.63 hours (0.5 to 1 hour) after administration of a 50 mg aspirin daily dose from aspirin and extended-release dipyridamole capsules (given as 25 mg BID). The peak plasma concentration at steady-state is 319 ng/mL (175 to 463 ng/mL). Aspirin undergoes moderate hydrolysis to salicylic acid in the liver and the gastrointestinal wall, with 50% to 75% of an administered dose reaching the systemic circulation as intact aspirin. Effect of Food Dipyridamole When aspirin and dipyridamole extended-release capsules were taken with a high fat meal, dipyridamole peak plasma levels (C max ) and total absorption (AUC) were decreased at steady-state by 20 to 30% compared to fasting. Due to the similar degree of inhibition of adenosine uptake at these plasma concentrations, this food effect is not considered clinically relevant. Aspirin When aspirin and extended-release dipyridamole capsules were taken with a high fat meal, there was no difference for aspirin in AUC at steady-state, and the approximately 50% decrease in C max was not considered clinically relevant based on a similar degree of cyclooxygenase inhibition comparing the fed and fasted state. Distribution Dipyridamole Dipyridamole is highly lipophilic (log P=3.71, pH=7); however, it has been shown that the drug does not cross the blood-brain barrier to any significant extent in animals. The steady-state volume of distribution of dipyridamole is about 92 L. Approximately 99% of dipyridamole is bound to plasma proteins, predominantly to alpha 1-acid glycoprotein and albumin. Aspirin Aspirin is poorly bound to plasma proteins and its apparent volume of distribution is low (10 L). Its metabolite, salicylic acid, is highly bound to plasma proteins, but its binding is concentration-dependent (nonlinear). At low concentrations (<100 mcg/mL), approximately 90% of salicylic acid is bound to albumin. Salicylic acid is widely distributed to all tissues and fluids in the body, including the central nervous system, breast milk, and fetal tissues. Early signs of salicylate overdose (salicylism), including tinnitus (ringing in the ears), occur at plasma concentrations approximating 200 mcg/mL [see Overdosage ( 10 )]. Metabolism and Elimination Dipyridamole Dipyridamole is metabolized in the liver, primarily by conjugation with glucuronic acid, of which monoglucuronide which has low pharmacodynamic activity is the primary metabolite. In plasma, about 80% of the total amount is present as parent compound and 20% as monoglucuronide. Most of the glucuronide metabolite (about 95%) is excreted via bile into the feces, with some evidence of enterohepatic circulation. Renal excretion of parent compound is negligible and urinary excretion of the glucuronide metabolite is low (about 5%). With intravenous (i.v.) treatment of dipyridamole, a triphasic profile is obtained: a rapid alpha phase, with a half-life of about 3.4 minutes, a beta phase, with a half-life of about 39 minutes, (which, together with the alpha phase accounts for about 70% of the total area under the curve, AUC) and a prolonged elimination phase λz with a half-life of about 15.5 hours. Because of the extended absorption phase of the dipyridamole component, only the terminal phase is apparent from oral treatment with aspirin and extended-release dipyridamole capsules which was 13.6 hours. Aspirin Aspirin is rapidly hydrolyzed in plasma to salicylic acid, with a half-life of 20 minutes. Plasma levels of aspirin are essentially undetectable 2 to 2.5 hours after dosing and peak salicylic acid concentrations occur 1 hour (range: 0.5 to 2 hours) after administration of aspirin. Salicylic acid is primarily conjugated in the liver to form salicyluric acid, a phenolic glucuronide, an acyl glucuronide, and a number of minor metabolites. Salicylate metabolism is saturable and total body clearance decreases at higher serum concentrations due to the limited ability of the liver to form both salicyluric acid and phenolic glucuronide. Following toxic doses (10 to 20 grams), the plasma half-life may be increased to over 20 hours. The elimination of acetylsalicylic acid follows first-order kinetics with aspirin and extended-release dipyridamole capsules and has a half-life of 0.33 hours. The half-life of salicylic acid is 1.71 hours. Both values correspond well with data from the literature at lower doses which state a resultant half-life of approximately 2 to 3 hours. At higher doses, the elimination of salicylic acid follows zero-order kinetics (i.e., the rate of elimination is constant in relation to plasma concentration), with an apparent half-life of 6 hours or higher. Renal excretion of unchanged drug depends upon urinary pH. As urinary pH rises above 6.5, the renal clearance of free salicylate increases from <5% to >80%. Alkalinization of the urine is a key concept in the management of salicylate overdose [see Overdosage (10)]. Following therapeutic doses, about 10% is excreted as salicylic acid and 75% as salicyluric acid, as the phenolic and acyl glucuronides, in urine. Specific Populations Geriatric Patients: Dipyridamole In ESPS2 [see Clinical Studies ( 14 )] , plasma concentrations (determined as AUC) of dipyridamole in healthy elderly subjects (>65 years) were about 40% higher than in subjects younger than 55 years receiving treatment with aspirin and extended-release dipyridamole capsules. Hepatic Dysfunction: No study has been conducted with aspirin and extended-release dipyridamole capsules in patients with hepatic dysfunction. Dipyridamole In a study conducted with an intravenous formulation of dipyridamole, patients with mild to severe hepatic insufficiency showed no change in plasma concentrations of dipyridamole but showed an increase in the pharmacologically inactive monoglucuronide metabolite. Dipyridamole can be dosed without restriction as long as there is no evidence of hepatic failure. Aspirin Avoid aspirin in patients with severe hepatic insufficiency Renal Dysfunction: Dipyridamole In ESPS2 patients [see Clinical Studies ( 14 ) ] , with creatinine clearances ranging from about 15 mL/min to >100 mL/min, no changes were observed in the pharmacokinetics of dipyridamole or its glucuronide metabolite if data were corrected for differences in age. Aspirin Avoid aspirin in patients with severe renal failure (glomerular filtration rate <10 mL/min). Drug Interaction Studies A dedicated drug interaction study was conducted in 60 healthy volunteers to evaluate the effects of omeprazole 80 mg administered once daily on the pharmacokinetics (PK) of dipyridamole and the pharmacodynamics (PD) of acetylsalicylic acid when co-administered with aspirin and extended-release dipyridamole capsules twice daily. Dipyridamole exposure (C max and AUC) at steady-state were similar with or without omeprazole co-administration. The pharmacokinetics of acetylsalicylic acid was not characterized. However, the antiplatelet activity as measured by arachidonic acid induced platelet aggregation was similar between the treatment arms at steady-state.