آسپرین و اکستند - دیپیریدامول را آزاد کنید

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]
• آلرژی [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]
• خطر خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• بیشترین عوارض جانبی گزارش شده (بیش از 10 درصد و بیشتر از دارونما) سردرد، سوء هاضمه، درد شکم، حالت تهوع و اسهال (6.1) بود. www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. اثربخشی و ایمنی آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی در مطالعه اروپایی پیشگیری از سکته مغزی-2 (ESPS2) مشخص شد. ESPS2 یک مطالعه دوسوکور و کنترل شده با دارونما بود که 6602 بیمار بالای 18 سال را که یک سکته مغزی ایسکمیک قبلی یا حمله ایسکمیک گذرا در نود روز قبل از ورود داشتند، مورد ارزیابی قرار داد. بیماران به صورت تصادفی به دو گروه آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی، آسپرین، ER-DP یا دارونما تقسیم شدند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. نقاط پایانی اولیه شامل سکته مغزی (کشنده یا غیرکشنده) و مرگ به هر دلیلی بود. این مطالعه 24 ماهه، چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی (ESPS2) برای مقایسه اثربخشی و ایمنی آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی با دارونما، دی پیریدامول طولانی رهش به تنهایی و آسپرین به تنهایی انجام شد. این مطالعه بر روی 6602 بیمار مرد و زن که سکته مغزی ایسکمیک قبلی یا ایسکمی گذرا مغز را طی سه ماه قبل از تصادفی‌سازی تجربه کرده بودند، انجام شد. جدول 1 نرخ رویداد سالانه عوارض جانبی را نشان می دهد که در 1٪ در سال یا بیشتر از بیماران تحت درمان با آسپرین و دی پیریدامول طولانی رهش رخ داده است که در آن بروز نیز حداقل 1٪ در سال بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. هیچ مزیت واضحی از ترکیب دی پیریدامول/آسپرین نسبت به آسپرین از نظر ایمنی وجود ندارد. جدول 1 بروز عوارض جانبی در ESPS2 یک سیستم بدنی گروه درمانی فردی / آسپرین دوره ترجیحی و دیپیریدامول با رهش طولانی n (٪/سال) b ER-DP به تنهایی n (٪/سال) b ASA به تنهایی n (٪/سال) b دارونما n کل (1،650 بیمار) 1,649 1,649 اختلالات سیستم عصبی مرکزی و محیطی سردرد 647 (28.25) 634 (27.91) 558 (22.10) 543 (22.29) دستگاه گوارش اختلالات سیستم سوء هاضمه 303 (13.23) 288 (12.68) 299 (11.84) 275 (11.29) درد شکم 289 (12.62) 255 (11.22) 262 (10.38) 2134.8139 (Nause) 254 (11.18) 210 (8.32) 232 (9.53) اسهال 210 (9.17) 257 (11.31) 112 (4.44) 161 (6.61) استفراغ 138 (6.03) 129 (9.10) 129 (9.10. (4.84) پلاکت، خونریزی و اختلالات لخته شدن خون خونریزی NOS 52 (2.27) 24 (1.06) 46 (1.82) 24 (0.99) a گزارش شده توسط ≥1٪ در سال از بیماران در طول درمان با آسپرین و دی پیریدامول طولانی رهش که در آن بروز حداقل 1٪ در سال بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. b نرخ رویداد سالانه به ازای هر 100 pt-سال = 100* تعداد افراد دارای رویداد/موضوع-سال. سال موضوعی به عنوان تعداد تجمعی روزهای درمان تقسیم بر 365.25 تعریف می شود. توجه: ER-DP = دی پیریدامول طولانی رهش 200 میلی گرم. ASA = آسپرین 25 میلی گرم. رژیم دوز برای همه گروه های درمانی BID است. NOS = غیر از این مشخص نشده است. قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در ESPS2 25% برای آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی، 25% برای دی پیریدامول طولانی رهش، 19% برای آسپرین و 21% برای دارونما بود (به جدول 2 مراجعه کنید). جدول 2 بروز عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد گروه های درمانی آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی n (%/سال) b ER-DP n (%/سال) b ASA n (%/سال) b دارونما n (%/سال) b تعداد کل 11,650 بیمار 1649 بیمار با حداقل یک عارضه جانبی که منجر به قطع درمان شد 417 (18.21) 419 (18.44) 318 (12.59) 352 (14.45) سردرد 165 (7.20) 166 (7.31) 57 (2.26) 69 (2.83) تهوع 91 (3.97) 95 (4.18) 51 (2.02) 53 (2.18) درد شکم 74 (3.23) 74 (3.23) 82.2 (3.2) 64 (2.2) 64 (2.13) استفراغ 53 (2.31) 52 (2.29) 28 (1.11) 24 (0.99) a گزارش شده توسط ≥1٪ در سال از بیماران در طول درمان با آسپرین و دی پیریدامول طولانی رهش که در آن بروز حداقل 1٪ در سال بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. b نرخ رویداد سالانه به ازای هر 100 pt-سال = 100* تعداد افراد دارای رویداد/موضوع-سال. سال موضوعی به عنوان تعداد تجمعی روزهای درمان تقسیم بر 365.25 تعریف می شود. توجه: ER-DP = دی پیریدامول طولانی رهش 200 میلی گرم. ASA = آسپرین 25 میلی گرم. رژیم دوز برای همه گروه های درمانی BID است. سردرد در ماه اول درمان بیشتر قابل توجه بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی در زیر فهرستی از عوارض جانبی دیگری است که در متون گزارش شده یا از گزارش های خود به خودی پس از بازاریابی برای دی پیریدامول یا آسپرین گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. تصمیم‌گیری برای گنجاندن این واکنش‌ها در برچسب‌گذاری معمولاً بر اساس یک یا چند عامل زیر است: (1) جدیت واکنش، (2) فراوانی گزارش، یا (3) قدرت ارتباط علت به آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی. بدن به طور کلی: هیپوترمی، درد قفسه سینه، واکنش آلرژیک، سنکوپ قلبی عروقی: آنژین صدری، افت فشار خون سیستم عصبی مرکزی: ادم مغزی، سرگیجه، خونریزی مغزی، خونریزی داخل جمجمه، خونریزی ساب عنکبوتیه مایع و الکترولیت: هیپرکالمی، اسیدوز متابولیک، آلکالوز تنفسی، هیپوکالمی دستگاه گوارش: پانکراتیت، سندرم ری، هماتیتیس، هماتمیسیس، هماتمیسیس رکتوم، ملنا، خونریزی گوارشی اختلالات شنوایی و دهلیزی: کاهش شنوایی اختلالات ضربان قلب و ریتم: تاکی کاردی، تپش قلب اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت مفرط، آنافیلاکسی حاد، ادم حنجره اختلالات کبد و دستگاه صفراوی: هپاتیت، نارسایی کبدی، سنگ کلیه، یرقان، عملکرد کبدی، اختلالات عضلانی عضلانی: اختلالات متابولیک و تغذیه: هیپوگلیسمی، کم آبی پلاکت، خونریزی و اختلالات انعقادی: طولانی شدن زمان پروترومبین، انعقاد داخل عروقی منتشر، انعقاد، ترومبوسیتوپنی، هماتوم، خونریزی لثه، اپیستاکسی، پورپورا، اختلالات روانپزشکی: گیجی، تشنج، تشنج هموپتیزی اختلالات پوستی و زائده: بثورات پوستی، آلوپسی، آنژیوادم، سندرم استیونز جانسون، خونریزی های پوستی مانند کبودی، اکیموز و هماتوم، خارش، کهیر و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) دستگاه ادراری تناسلی: نفریت بینابینی، نارسایی پروتئینی ادراری، نارسایی مجدد پاپیلری، هماتومی و هماتوم. اختلالات عروقی (خارج قلب): واسکولیت آلرژیک، گرگرفتگی سایر عوارض جانبی: بی اشتهایی، کم خونی آپلاستیک، میگرن، پان سیتوپنی، ترومبوسیتوز.

12.1 مکانیسم اثر اثر ضد ترومبوتیک آسپرین و دی پیریدامول طولانی رهش نتیجه اثرات ضد پلاکتی افزایشی دی پیریدامول و آسپرین است. دی‌پیریدامول دی‌پیریدامول جذب آدنوزین را به پلاکت‌ها، سلول‌های اندوتلیال و گلبول‌های قرمز در شرایط in vitro و in vivo مهار می‌کند. مهار به روشی وابسته به دوز در غلظت های درمانی (0.5 تا 1.9 میکروگرم در میلی لیتر) رخ می دهد. این مهار منجر به افزایش غلظت موضعی آدنوزین می شود که بر روی گیرنده A2 پلاکتی عمل می کند و در نتیجه آدنیلات سیکلاز پلاکتی را تحریک می کند و سطح پلاکت سیکلیک 3'، 5'- آدنوزین مونوفسفات (cAMP) را افزایش می دهد. از طریق این مکانیسم، تجمع پلاکت ها در پاسخ به محرک های مختلف مانند فاکتور فعال کننده پلاکت (PAF)، کلاژن و آدنوزین دی فسفات (ADP) مهار می شود. دی پیریدامول فسفودی استراز (PDE) را در بافت های مختلف مهار می کند. در حالی که مهار cAMP-PDE ضعیف است، سطوح درمانی دی پیریدامول سیکلیک-3'، 5'-گوانوزین مونوفسفات-PDE (cGMP-PDE) را مهار می کند، در نتیجه افزایش cGMP تولید شده توسط EDRF (فاکتور آرامش بخش مشتق از اندوتلیوم، که اکنون به عنوان اکسید نیتریک شناخته شده است) را افزایش می دهد. آسپرین آسپرین با مهار برگشت ناپذیر سیکلواکسیژناز پلاکتی، تجمع پلاکتی را مهار می کند و در نتیجه از تولید ترومبوکسان A 2، یک محرک قدرتمند تجمع پلاکتی و انقباض عروق، جلوگیری می کند.

12.2 فارماکودینامیک اثر هر یک از عوامل بر مهار واکنش پلاکتی توسط دیگری ارزیابی نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک هیچ تداخل قابل توجهی بین آسپرین و دی پیریدامول وجود ندارد. سینتیک اجزا با تجویز همزمان آنها به عنوان آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی تغییر نمی کند. جذب دی پیریدامول: حداکثر سطوح پلاسمایی دی پیریدامول 2 ساعت (محدوده 1 تا 6 ساعت) پس از تجویز دوز روزانه 400 میلی گرم آسپرین و دی پیریدامول طولانی رهش (به صورت 200 میلی گرم در روز) به دست می آید. حداکثر غلظت پلاسمایی در حالت پایدار 1.98 mcg/mL (1.01 تا 3.99 mcg/mL) و غلظت پایین در حالت پایدار 0.53 mcg/mL (0.18 تا 1.01 mcg/mL) است. آسپرین: حداکثر سطوح پلاسمایی آسپرین 0.63 ساعت (0.5 تا 1 ساعت) پس از تجویز 50 میلی گرم آسپرین در دوز روزانه از آسپرین و دی پیریدامول طولانی رهش (به عنوان 25 میلی گرم BID) به دست می آید. حداکثر غلظت پلاسمایی در حالت پایدار 319 نانوگرم در میلی لیتر (175 تا 463 نانوگرم در میلی لیتر) است. آسپرین تحت هیدرولیز متوسط ​​به اسید سالیسیلیک در کبد و دیواره گوارشی قرار می گیرد و 50 تا 75 درصد از دوز تجویز شده به عنوان آسپرین دست نخورده به گردش خون سیستمیک می رسد. تاثیر دیپیریدامول غذا: هنگامی که آسپرین و کپسول های دی پیریدامول طولانی رهش همراه با یک وعده غذایی پرچرب مصرف می شدند، حداکثر سطح پلاسمایی دی پیریدامول (Cmax) و جذب کل (AUC) در حالت پایدار 20 تا 30 درصد نسبت به ناشتا کاهش یافت. به دلیل درجه مشابهی از مهار جذب آدنوزین در این غلظت های پلاسما، این اثر غذایی از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. آسپرین: هنگامی که آسپرین و کپسول های دی پیریدامول طولانی رهش همراه با یک وعده غذایی پرچرب مصرف می شدند، هیچ تفاوتی برای آسپرین در AUC در حالت ثابت وجود نداشت و کاهش تقریباً 50 درصدی Cmax بر اساس درجه مشابهی از مهار سیکلواکسیژناز در مقایسه با وضعیت تغذیه و ناشتا از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد. توزیع دیپیریدامول: دی پیریدامول بسیار چربی دوست است (log P=3.71، pH=7). با این حال، نشان داده شده است که این دارو در حیوانات به میزان قابل توجهی از سد خونی مغزی عبور نمی کند. حجم توزیع حالت پایدار دی پیریدامول حدود 92 لیتر است. تقریباً 99 درصد دی پیریدامول به پروتئین های پلاسما، عمدتاً به گلیکوپروتئین آلفا 1 اسید و آلبومین متصل می شود. آسپرین: آسپرین به پروتئین های پلاسما پیوند ضعیفی دارد و حجم توزیع ظاهری آن کم است (10 لیتر). متابولیت آن، اسید سالیسیلیک، به پروتئین های پلاسما بسیار متصل است، اما اتصال آن وابسته به غلظت (غیرخطی) است. در غلظت های پایین (<100 میکروگرم در میلی لیتر)، تقریباً 90 درصد اسید سالیسیلیک به آلبومین متصل می شود. اسید سالیسیلیک به طور گسترده در تمام بافت ها و مایعات بدن، از جمله سیستم عصبی مرکزی، شیر مادر و بافت های جنین توزیع می شود. علائم اولیه مصرف بیش از حد سالیسیلات (سالیسیلیسم)، از جمله وزوز گوش (زنگ در گوش)، در غلظت های پلاسمایی تقریبا 200 میکروگرم در میلی لیتر رخ می دهد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. متابولیسم و ​​دفع دی پیریدامول: دی پیریدامول در کبد عمدتاً از طریق کونژوگه با اسید گلوکورونیک متابولیزه می شود که مونوگلوکورونید که فعالیت فارماکودینامیکی پایینی دارد متابولیت اولیه آن است. در پلاسما، حدود 80٪ از مقدار کل به عنوان ترکیب اصلی و 20٪ به عنوان مونوگلوکورونید وجود دارد. بیشتر متابولیت گلوکورونید (حدود 95٪) از طریق صفرا به مدفوع دفع می شود، با برخی شواهد از گردش خون روده کبدی. دفع کلیوی ترکیب اصلی ناچیز است و دفع ادراری متابولیت گلوکورونید کم است (حدود 5٪). با درمان داخل وریدی (I.V.) دی پیریدامول، پروفایل سه فازی به دست می آید: یک فاز آلفای سریع، با نیمه عمر حدود 3.4 دقیقه، یک فاز بتا، با نیمه عمر حدود 39 دقیقه، (که همراه با فاز آلفا حدود 70 درصد از کل سطح زیر منحنی، AUC را تشکیل می دهد) و یک فاز حذف طولانی مدت λz با نیمه عمر حدود 15 ساعت. به دلیل فاز جذب طولانی جزء دی پیریدامول، تنها فاز پایانی از درمان خوراکی با آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی که 13.6 ساعت بود مشخص است. آسپرین: آسپرین به سرعت در پلاسما به اسید سالیسیلیک هیدرولیز می شود و نیمه عمر آن 20 دقیقه است. سطح پلاسمایی آسپرین اساساً 2 تا 2.5 ساعت پس از دوز قابل تشخیص نیست و حداکثر غلظت اسید سالیسیلیک 1 ساعت (محدوده: 0.5 تا 2 ساعت) پس از تجویز آسپرین رخ می دهد. اسید سالیسیلیک عمدتاً در کبد کونژوگه می شود تا اسید سالیسیلوریک، یک گلوکورونید فنولیک، یک گلوکورونید آسیل و تعدادی متابولیت های جزئی را تشکیل دهد. متابولیسم سالیسیلات اشباع‌پذیر است و کلیرانس کل بدن در غلظت‌های سرمی بالاتر به دلیل توانایی محدود کبد برای تشکیل اسید سالیسیلوریک و گلوکورونید فنولیک کاهش می‌یابد. پس از دوزهای سمی (10 تا 20 گرم)، نیمه عمر پلاسما ممکن است به بیش از 20 ساعت افزایش یابد. حذف استیل سالیسیلیک اسید از سینتیک مرتبه اول با آسپرین و دی پیریدامول طولانی رهش پیروی می کند و نیمه عمر 0.33 ساعت دارد. نیمه عمر اسید سالیسیلیک 1.71 ساعت است. هر دو مقدار به خوبی با داده های ادبیات در دوزهای پایین مطابقت دارند که نیمه عمر حاصل از آن را تقریباً 2 تا 3 ساعت بیان می کنند. در دوزهای بالاتر، حذف سالیسیلیک اسید از سینتیک مرتبه صفر پیروی می کند (یعنی سرعت حذف نسبت به غلظت پلاسما ثابت است)، با نیمه عمر ظاهری 6 ساعت یا بیشتر. دفع کلیوی دارو بدون تغییر بستگی به PH ادرار دارد. با افزایش pH ادرار از 6.5، کلیرانس کلیوی سالیسیلات آزاد از <5٪ به> 80٪ افزایش می یابد. قلیایی شدن ادرار یک مفهوم کلیدی در مدیریت مصرف بیش از حد سالیسیلات است [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. پس از دوزهای درمانی، حدود 10٪ به عنوان اسید سالیسیلیک و 75٪ به عنوان اسید سالیسیلوریک، به عنوان گلوکورونیدهای فنولیک و آسیل در ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص بیماران سالمند: دیپیریدامول: در ESPS2 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، غلظت پلاسمایی (تعیین شده به عنوان AUC) دی پیریدامول در افراد مسن سالم (بیش از 65 سال) حدود 40 درصد بیشتر از افراد کمتر از 55 سال بود که تحت درمان با آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی مدت قرار گرفتند. اختلال عملکرد کبد: هیچ مطالعه ای با آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی انجام نشده است. دی پیریدامول: در مطالعه ای که با فرمولاسیون داخل وریدی دی پیریدامول انجام شد، بیماران مبتلا به نارسایی خفیف تا شدید کبدی تغییری در غلظت پلاسمایی دی پیریدامول نشان ندادند، اما افزایشی در متابولیت مونوگلوکورونید غیرفعال دارویی نشان دادند. تا زمانی که شواهدی مبنی بر نارسایی کبدی وجود نداشته باشد، می توان دی پیریدامول را بدون محدودیت مصرف کرد. آسپرین: در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی از مصرف آسپرین خودداری کنید. اختلال عملکرد کلیه: دی پیریدامول: در بیماران ESPS2 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، با کلیرانس کراتینین از حدود 15 میلی‌لیتر در دقیقه تا 100 میلی‌لیتر در دقیقه، هیچ تغییری در فارماکوکینتیک دی پیریدامول یا متابولیت گلوکورونید آن مشاهده نشد، اگر داده‌ها برای تفاوت‌های سنی اصلاح شوند. آسپرین: در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیه (نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه) از مصرف آسپرین خودداری کنید. مطالعات تداخل دارویی یک مطالعه اختصاصی تداخل دارویی بر روی 60 داوطلب سالم برای ارزیابی اثرات امپرازول 80 میلی گرمی تجویز شده یک بار در روز بر روی فارماکوکینتیک (PK) دی پیریدامول و فارماکودینامیک (PD) اسید استیل سالیسیلیک در صورت مصرف همزمان با آسپرین دو بار در روز و دی پیریدامول آز انجام شد. قرار گرفتن در معرض دی پیریدامول (Cmax و AUC) در حالت پایدار با یا بدون تجویز همزمان امپرازول مشابه بود. فارماکوکینتیک اسید استیل سالیسیلیک مشخص نشد. با این حال، فعالیت ضد پلاکتی اندازه‌گیری شده توسط تجمع پلاکتی ناشی از اسید آراشیدونیک بین گروه‌های درمانی در حالت پایدار مشابه بود.

There are no significant interactions between aspirin and dipyridamole. The kinetics of the components are unchanged by their co-administration as aspirin and extended-release dipyridamole. Absorption Dipyridamole: Peak plasma levels of dipyridamole are achieved 2 hours (range 1 to 6 hours) after administration of a daily dose of 400 mg aspirin and extended-release dipyridamole (given as 200 mg BID). The peak plasma concentration at steady-state is 1.98 mcg/mL (1.01 to 3.99 mcg/mL) and the steady-state trough concentration is 0.53 mcg/mL (0.18 to 1.01 mcg/mL). Aspirin: Peak plasma levels of aspirin are achieved 0.63 hours (0.5 to 1 hour) after administration of a 50 mg aspirin daily dose from aspirin and extended-release dipyridamole (given as 25 mg BID). The peak plasma concentration at steady-state is 319 ng/mL (175 to 463 ng/mL). Aspirin undergoes moderate hydrolysis to salicylic acid in the liver and the gastrointestinal wall, with 50% to 75% of an administered dose reaching the systemic circulation as intact aspirin. Effect of Food Dipyridamole: When aspirin and extended-release dipyridamole capsules were taken with a high fat meal, dipyridamole peak plasma levels (C max ) and total absorption (AUC) were decreased at steady-state by 20 to 30% compared to fasting. Due to the similar degree of inhibition of adenosine uptake at these plasma concentrations, this food effect is not considered clinically relevant. Aspirin: When aspirin and extended-release dipyridamole capsules were taken with a high fat meal, there was no difference for aspirin in AUC at steady-state, and the approximately 50% decrease in C max was not considered clinically relevant based on a similar degree of cyclooxygenase inhibition comparing the fed and fasted state. Distribution Dipyridamole: Dipyridamole is highly lipophilic (log P=3.71, pH=7); however, it has been shown that the drug does not cross the blood-brain barrier to any significant extent in animals. The steady-state volume of distribution of dipyridamole is about 92 L. Approximately 99% of dipyridamole is bound to plasma proteins, predominantly to alpha 1-acid glycoprotein and albumin. Aspirin: Aspirin is poorly bound to plasma proteins and its apparent volume of distribution is low (10 L). Its metabolite, salicylic acid, is highly bound to plasma proteins, but its binding is concentration-dependent (nonlinear). At low concentrations (<100 mcg/mL), approximately 90% of salicylic acid is bound to albumin. Salicylic acid is widely distributed to all tissues and fluids in the body, including the central nervous system, breast milk, and fetal tissues. Early signs of salicylate overdose (salicylism), including tinnitus (ringing in the ears), occur at plasma concentrations approximating 200 mcg/mL [see Overdosage ( 10 )] . Metabolism and Elimination Dipyridamole: Dipyridamole is metabolized in the liver, primarily by conjugation with glucuronic acid, of which monoglucuronide which has low pharmacodynamic activity is the primary metabolite. In plasma, about 80% of the total amount is present as parent compound and 20% as monoglucuronide. Most of the glucuronide metabolite (about 95%) is excreted via bile into the feces, with some evidence of enterohepatic circulation. Renal excretion of parent compound is negligible and urinary excretion of the glucuronide metabolite is low (about 5%). With intravenous (i.v.) treatment of dipyridamole, a triphasic profile is obtained: a rapid alpha phase, with a half-life of about 3.4 minutes, a beta phase, with a half-life of about 39 minutes, (which, together with the alpha phase accounts for about 70% of the total area under the curve, AUC) and a prolonged elimination phase λ z with a half-life of about 15.5 hours. Because of the extended absorption phase of the dipyridamole component, only the terminal phase is apparent from oral treatment with aspirin and extended-release dipyridamole which was 13.6 hours. Aspirin: Aspirin is rapidly hydrolyzed in plasma to salicylic acid, with a half-life of 20 minutes. Plasma levels of aspirin are essentially undetectable 2 to 2.5 hours after dosing and peak salicylic acid concentrations occur 1 hour (range: 0.5 to 2 hours) after administration of aspirin. Salicylic acid is primarily conjugated in the liver to form salicyluric acid, a phenolic glucuronide, an acyl glucuronide, and a number of minor metabolites. Salicylate metabolism is saturable and total body clearance decreases at higher serum concentrations due to the limited ability of the liver to form both salicyluric acid and phenolic glucuronide. Following toxic doses (10 to 20 g), the plasma half-life may be increased to over 20 hours. The elimination of acetylsalicylic acid follows first-order kinetics with aspirin and extended-release dipyridamole and has a half-life of 0.33 hours. The half-life of salicylic acid is 1.71 hours. Both values correspond well with data from the literature at lower doses which state a resultant half-life of approximately 2 to 3 hours. At higher doses, the elimination of salicylic acid follows zero-order kinetics (i.e., the rate of elimination is constant in relation to plasma concentration), with an apparent half-life of 6 hours or higher. Renal excretion of unchanged drug depends upon urinary pH. As urinary pH rises above 6.5, the renal clearance of free salicylate increases from <5% to >80%. Alkalinization of the urine is a key concept in the management of salicylate overdose [see Overdosage ( 10 )] . Following therapeutic doses, about 10% is excreted as salicylic acid and 75% as salicyluric acid, as the phenolic and acyl glucuronides, in urine. Specific Populations Geriatric Patients: Dipyridamole: In ESPS2 [see Clinical Studies ( 14 )] , plasma concentrations (determined as AUC) of dipyridamole in healthy elderly subjects (>65 years) were about 40% higher than in subjects younger than 55 years receiving treatment with aspirin and extended-release dipyridamole. Hepatic Dysfunction: No study has been conducted with aspirin and extended-release dipyridamole in patients with hepatic dysfunction. Dipyridamole: In a study conducted with an intravenous formulation of dipyridamole, patients with mild to severe hepatic insufficiency showed no change in plasma concentrations of dipyridamole but showed an increase in the pharmacologically inactive monoglucuronide metabolite. Dipyridamole can be dosed without restriction as long as there is no evidence of hepatic failure. Aspirin: Avoid aspirin in patients with severe hepatic insufficiency. Renal Dysfunction: Dipyridamole: In ESPS2 patients [see Clinical Studies ( 14 )] , with creatinine clearances ranging from about 15 mL/min to >100 mL/min, no changes were observed in the pharmacokinetics of dipyridamole or its glucuronide metabolite if data were corrected for differences in age. Aspirin: Avoid aspirin in patients with severe renal failure (glomerular filtration rate <10 mL/min). Drug Interaction Studies A dedicated drug interaction study was conducted in 60 healthy volunteers to evaluate the effects of omeprazole 80 mg administered once daily on the pharmacokinetics (PK) of dipyridamole and the pharmacodynamics (PD) of acetylsalicylic acid when co-administered with aspirin and extended-release dipyridamole twice daily. Dipyridamole exposure (C max and AUC) at steady-state were similar with or without omeprazole co-administration. The pharmacokinetics of acetylsalicylic acid was not characterized. However, the antiplatelet activity as measured by arachidonic acid induced platelet aggregation was similar between the treatment arms at steady-state.