آسپرین و دیپیریدامول با رهش طولانی

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش خطر خونریزی را افزایش می دهد. (5.1) از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی یا کلیوی خودداری شود. (5.2، 5.3) 48 ساعت قبل از استفاده از دی پیریدامول داخل وریدی یا سایر عوامل آدنوسینرژیک برای تست استرس، آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش را قطع کنید. ( 5.6 , 7.1 )

5.1 خطر خونریزی آسپرین و دی پیریدامول طولانی رهش خطر خونریزی را افزایش می دهد. عوامل خطر برای خونریزی شامل استفاده از داروهای دیگری است که خطر خونریزی را افزایش می دهند (مانند داروهای ضد انعقاد، عوامل ضد پلاکتی، هپارین، آناگرلاید، درمان فیبرینولیتیک و استفاده مزمن از NSAID ها) [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. خونریزی داخل جمجمه ای در مطالعه اروپایی پیشگیری از سکته مغزی-2 (ESPS2)، میزان رویداد سالانه خونریزی داخل جمجمه ای 0.39٪ در سال در گروه آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی، 0.26٪ در سال در گروه طولانی رهش دی پیریدامول (ER-A2 در سال (ER-A2) بود. گروه، و 0.29٪ در سال در گروه های دارونما. عوارض جانبی دستگاه گوارش (GI) عوارض جانبی دستگاه گوارش شامل درد معده، سوزش سر دل، تهوع، استفراغ و خونریزی شدید دستگاه گوارش است. اگرچه علائم جزئی دستگاه گوارش فوقانی، مانند سوء هاضمه، شایع است و می تواند در هر زمانی در طول درمان رخ دهد، پزشکان باید برای علائم زخم و خونریزی، حتی در غیاب علائم قبلی دستگاه گوارش، هوشیار باشند. به بیماران در مورد علائم و نشانه های عوارض جانبی دستگاه گوارش و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، اطلاع دهید. در ESPS2، میزان رویداد سالانه خونریزی گوارشی 2.97٪ در سال در گروه آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی، 1.58٪ در سال در گروه دی پیریدامول طولانی رهش، 2.06٪ در سال در گروه آسپرین و 1.40٪ در سال در گروه دارونما بود. بیماری زخم پپتیک از مصرف آسپرین در بیمارانی که سابقه بیماری زخم معده فعال دارند خودداری کنید، زیرا می تواند باعث تحریک مخاط معده و خونریزی شود. هشدار مصرف الکل از آنجایی که آسپرین و کپسول های دی پیریدامول طولانی رهش حاوی آسپرین هستند، به بیمارانی که هر روز سه یا بیشتر نوشیدنی الکلی مصرف می کنند، در مورد خطرات خونریزی ناشی از مصرف مزمن و سنگین الکل در حین مصرف آسپرین توصیه می کنند.

5.2 نارسایی کلیه از مصرف آسپرین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه) اجتناب کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.3 نارسایی کبدی افزایش آنزیم های کبدی و نارسایی کبدی در ارتباط با تجویز دی پیریدامول گزارش شده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.4 بیماری عروق کرونر دی پیریدامول اثر گشاد کنندگی عروق دارد. درد قفسه سینه ممکن است در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای عروق کرونر که دی پیریدامول دریافت می کنند، تشدید یا تشدید شود. برای بیماران سکته مغزی یا TIA که برای آنها آسپرین برای جلوگیری از انفارکتوس عود کننده میوکارد (MI) یا آنژین صدری تجویز شده است، آسپرین موجود در این محصول ممکن است درمان کافی برای اندیکاسیون های قلبی ارائه نکند.

5.5 هیپوتانسیون دی پیریدامول باعث اتساع عروق محیطی می شود که می تواند افت فشار خون قبلی را تشدید کند.

5.6 تست استرس با دی‌پیریدامول داخل وریدی و سایر عوامل آدنوسینرژیک تجربه بالینی نشان می‌دهد که بیماران تحت درمان با آسپرین و کپسول‌های دی‌پیریدامول طولانی‌رهش که همچنین نیاز به تست استرس دارویی با دی‌پیریدامول داخل وریدی یا سایر عوامل آدنوسینرژیک (مانند asdennoosin, reruption) دارند. کپسول دی پیریدامول طولانی رهش به مدت 48 ساعت قبل از تست استرس [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مصرف آسپرین و کپسول دی پیریدامول با رهش طولانی مدت 48 ساعت قبل از تست استرس با دی پیریدامول داخل وریدی یا سایر عوامل آدنوسینرژیک ممکن است خطر عوارض جانبی قلبی عروقی این عوامل را افزایش دهد و ممکن است حساسیت تست را مختل کند.

5.7 آسپرین عمومی و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش با اجزای جداگانه آسپرین و قرص دی پیریدامول قابل تعویض نیستند.

5.1 خطر خونریزی آسپرین و دی پیریدامول طولانی رهش خطر خونریزی را افزایش می دهد. عوامل خطر برای خونریزی شامل استفاده از داروهای دیگری است که خطر خونریزی را افزایش می دهند (مانند داروهای ضد انعقاد، عوامل ضد پلاکتی، هپارین، آناگرلاید، درمان فیبرینولیتیک و استفاده مزمن از NSAID ها) [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. خونریزی داخل جمجمه ای در مطالعه اروپایی پیشگیری از سکته مغزی-2 (ESPS2)، میزان رویداد سالانه خونریزی داخل جمجمه ای 0.39٪ در سال در گروه آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی، 0.26٪ در سال در گروه طولانی رهش دی پیریدامول (ER-A2 در سال (ER-A2) بود. گروه، و 0.29٪ در سال در گروه های دارونما. عوارض جانبی دستگاه گوارش (GI) عوارض جانبی دستگاه گوارش شامل درد معده، سوزش سر دل، تهوع، استفراغ و خونریزی شدید دستگاه گوارش است. اگرچه علائم جزئی دستگاه گوارش فوقانی، مانند سوء هاضمه، شایع است و می تواند در هر زمانی در طول درمان رخ دهد، پزشکان باید برای علائم زخم و خونریزی، حتی در غیاب علائم قبلی دستگاه گوارش، هوشیار باشند. به بیماران در مورد علائم و نشانه های عوارض جانبی دستگاه گوارش و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، اطلاع دهید. در ESPS2، میزان رویداد سالانه خونریزی گوارشی 2.97٪ در سال در گروه آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی، 1.58٪ در سال در گروه دی پیریدامول طولانی رهش، 2.06٪ در سال در گروه آسپرین و 1.40٪ در سال در گروه دارونما بود. بیماری زخم پپتیک از مصرف آسپرین در بیمارانی که سابقه بیماری زخم معده فعال دارند خودداری کنید، زیرا می تواند باعث تحریک مخاط معده و خونریزی شود. هشدار مصرف الکل از آنجایی که آسپرین و کپسول های دی پیریدامول طولانی رهش حاوی آسپرین هستند، به بیمارانی که هر روز سه یا بیشتر نوشیدنی الکلی مصرف می کنند، در مورد خطرات خونریزی ناشی از مصرف مزمن و سنگین الکل در حین مصرف آسپرین توصیه می کنند.

5.2 نارسایی کلیه از مصرف آسپرین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه) اجتناب کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.3 نارسایی کبدی افزایش آنزیم های کبدی و نارسایی کبدی در ارتباط با تجویز دی پیریدامول گزارش شده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.4 بیماری عروق کرونر دی پیریدامول اثر گشاد کنندگی عروق دارد. درد قفسه سینه ممکن است در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای عروق کرونر که دی پیریدامول دریافت می کنند، تشدید یا تشدید شود. برای بیماران سکته مغزی یا TIA که برای آنها آسپرین برای جلوگیری از انفارکتوس عود کننده میوکارد (MI) یا آنژین صدری تجویز شده است، آسپرین موجود در این محصول ممکن است درمان کافی برای اندیکاسیون های قلبی ارائه نکند.

5.5 هیپوتانسیون دی پیریدامول باعث اتساع عروق محیطی می شود که می تواند افت فشار خون قبلی را تشدید کند.

5.6 تست استرس با دی‌پیریدامول داخل وریدی و سایر عوامل آدنوسینرژیک تجربه بالینی نشان می‌دهد که بیماران تحت درمان با آسپرین و کپسول‌های دی‌پیریدامول طولانی‌رهش که همچنین نیاز به تست استرس دارویی با دی‌پیریدامول داخل وریدی یا سایر عوامل آدنوسینرژیک (مانند asdennoosin, reruption) دارند. کپسول دی پیریدامول طولانی رهش به مدت 48 ساعت قبل از تست استرس [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مصرف آسپرین و کپسول دی پیریدامول با رهش طولانی مدت 48 ساعت قبل از تست استرس با دی پیریدامول داخل وریدی یا سایر عوامل آدنوسینرژیک ممکن است خطر عوارض جانبی قلبی عروقی این عوامل را افزایش دهد و ممکن است حساسیت تست را مختل کند.

مصرف همزمان با داروهای ضد انعقاد، ضد پلاکت ها یا NSAID ها می تواند خطر خونریزی را افزایش دهد. (7.1) کاهش عملکرد کلیه می تواند با تجویز همزمان با NSAID ها رخ دهد. (7.1)

7.1 اطلاعات مطالعه تداخل دارویی به دست آمده از ادبیات عوامل آدنوزینرژیک (مانند آدنوزین، رگادنوزون) گزارش شده است که دی پیریدامول سطوح پلاسمایی و اثرات قلبی عروقی آدنوزین را افزایش می دهد. ممکن است تنظیم دوز آدنوزین ضروری باشد. دی پیریدامول همچنین اثرات قلبی عروقی رگادنوسون، آگونیست گیرنده آدنوزین A 2A را افزایش می دهد. خطر بالقوه عوارض جانبی قلبی عروقی با داروهای آدنوزینرژیک داخل وریدی ممکن است در طول دوره آزمایش افزایش یابد، زمانی که دی پیریدامول 48 ساعت قبل از تست استرس نگهداری نشود. مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) به دلیل تأثیر غیرمستقیم آسپرین بر مسیر تبدیل رنین به آنژیوتانسین، اثرات هیپوناترمیک و کاهش فشار خون مهارکننده‌های ACE ممکن است با تجویز همزمان آسپرین کاهش یابد. استازولامید مصرف همزمان آسپرین و استازولامید به دلیل رقابت در لوله های کلیوی برای ترشح می تواند منجر به غلظت بالای سرمی استازولامید (و سمیت) شود. داروهای ضد انعقاد و ضد پلاکت بیمارانی که آسپرین و دی پیریدامول طولانی رهش را در ترکیب با داروهای ضد انعقاد، ضد پلاکت ها یا هر ماده ای که بر انعقاد تأثیر می گذارد، مصرف می کنند، در معرض افزایش خطر خونریزی هستند. آسپرین می تواند وارفارین را از محل های اتصال به پروتئین جابجا کند و منجر به طولانی شدن زمان پروترومبین و زمان خونریزی شود. آسپرین می تواند فعالیت ضد انعقادی هپارین را افزایش داده و خطر خونریزی را افزایش دهد. آناگرلید بیمارانی که آسپرین را همراه با آناگرلید مصرف می کنند در معرض افزایش خطر خونریزی هستند. داروهای ضد تشنج اسید سالیسیلیک می تواند فنی توئین و والپروئیک اسید متصل به پروتئین را جایگزین کند و منجر به کاهش غلظت کل فنی توئین و افزایش سطح والپروئیک اسید سرم شود. بتا بلوکرها ممکن است با تجویز همزمان آسپرین به دلیل مهار پروستاگلاندین های کلیوی، اثرات کاهش فشار خون مسدودکننده های بتا کاهش یابد که منجر به کاهش جریان خون کلیوی و احتباس نمک و مایعات می شود. مهارکننده های کولین استراز دی پیریدامول ممکن است اثر آنتی کولین استراز مهارکننده های کولین استراز را خنثی کند، در نتیجه به طور بالقوه میاستنی گراویس را تشدید می کند. دیورتیک ها اثربخشی دیورتیک ها در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کلیوی یا قلبی عروقی ممکن است با تجویز همزمان آسپرین به دلیل مهار پروستاگلاندین های کلیوی کاهش یابد که منجر به کاهش جریان خون کلیوی و احتباس نمک و مایعات می شود. متوترکسات سالیسیلات می تواند پاکسازی کلیوی متوترکسات را مهار کند و منجر به سمیت مغز استخوان، به ویژه در افراد مسن یا نارسایی کلیوی شود. داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) مصرف همزمان آسپرین با سایر NSAID ها ممکن است خونریزی را افزایش دهد یا منجر به کاهش عملکرد کلیه شود. داروهای هیپوگلیسمی خوراکی دوزهای متوسط ​​آسپرین ممکن است اثربخشی داروهای خوراکی کاهنده قند خون را افزایش داده و منجر به هیپوگلیسمی شود. عوامل اوریکوزوریک (پروبنسید و سولفین پیرازون) سالیسیلات ها با عملکرد اوریکوزوریک عوامل اوریکوزوریک مخالفت می کنند.

7.1 اطلاعات مطالعه تداخل دارویی به دست آمده از ادبیات عوامل آدنوزینرژیک (مانند آدنوزین، رگادنوزون) گزارش شده است که دی پیریدامول سطوح پلاسمایی و اثرات قلبی عروقی آدنوزین را افزایش می دهد. ممکن است تنظیم دوز آدنوزین ضروری باشد. دی پیریدامول همچنین اثرات قلبی عروقی رگادنوسون، آگونیست گیرنده آدنوزین A 2A را افزایش می دهد. خطر بالقوه عوارض جانبی قلبی عروقی با داروهای آدنوزینرژیک داخل وریدی ممکن است در طول دوره آزمایش افزایش یابد، زمانی که دی پیریدامول 48 ساعت قبل از تست استرس نگهداری نشود. مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) به دلیل تأثیر غیرمستقیم آسپرین بر مسیر تبدیل رنین به آنژیوتانسین، اثرات هیپوناترمیک و کاهش فشار خون مهارکننده‌های ACE ممکن است با تجویز همزمان آسپرین کاهش یابد. استازولامید مصرف همزمان آسپرین و استازولامید به دلیل رقابت در لوله های کلیوی برای ترشح می تواند منجر به غلظت بالای سرمی استازولامید (و سمیت) شود. داروهای ضد انعقاد و ضد پلاکت بیمارانی که آسپرین و دی پیریدامول طولانی رهش را در ترکیب با داروهای ضد انعقاد، ضد پلاکت ها یا هر ماده ای که بر انعقاد تأثیر می گذارد، مصرف می کنند، در معرض افزایش خطر خونریزی هستند. آسپرین می تواند وارفارین را از محل های اتصال به پروتئین جابجا کند و منجر به طولانی شدن زمان پروترومبین و زمان خونریزی شود. آسپرین می تواند فعالیت ضد انعقادی هپارین را افزایش داده و خطر خونریزی را افزایش دهد. آناگرلید بیمارانی که آسپرین را همراه با آناگرلید مصرف می کنند در معرض افزایش خطر خونریزی هستند. داروهای ضد تشنج اسید سالیسیلیک می تواند فنی توئین و والپروئیک اسید متصل به پروتئین را جایگزین کند و منجر به کاهش غلظت کل فنی توئین و افزایش سطح والپروئیک اسید سرم شود. بتا بلوکرها ممکن است با تجویز همزمان آسپرین به دلیل مهار پروستاگلاندین های کلیوی، اثرات کاهش فشار خون مسدودکننده های بتا کاهش یابد که منجر به کاهش جریان خون کلیوی و احتباس نمک و مایعات می شود. مهارکننده های کولین استراز دی پیریدامول ممکن است اثر آنتی کولین استراز مهارکننده های کولین استراز را خنثی کند، در نتیجه به طور بالقوه میاستنی گراویس را تشدید می کند. دیورتیک ها اثربخشی دیورتیک ها در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کلیوی یا قلبی عروقی ممکن است با تجویز همزمان آسپرین به دلیل مهار پروستاگلاندین های کلیوی کاهش یابد که منجر به کاهش جریان خون کلیوی و احتباس نمک و مایعات می شود. متوترکسات سالیسیلات می تواند پاکسازی کلیوی متوترکسات را مهار کند و منجر به سمیت مغز استخوان، به ویژه در افراد مسن یا نارسایی کلیوی شود. داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) مصرف همزمان آسپرین با سایر NSAID ها ممکن است خونریزی را افزایش دهد یا منجر به کاهش عملکرد کلیه شود. داروهای هیپوگلیسمی خوراکی دوزهای متوسط ​​آسپرین ممکن است اثربخشی داروهای خوراکی کاهنده قند خون را افزایش داده و منجر به هیپوگلیسمی شود. عوامل اوریکوزوریک (پروبنسید و سولفین پیرازون) سالیسیلات ها با عملکرد اوریکوزوریک عوامل اوریکوزوریک مخالفت می کنند.

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید] آلرژی [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]] خطر خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (بیشتر از 10 درصد، درد سر، درد سر، درد شدیدتر از ناحیه سر) و درد شدیدتر از ناحیه سر. حالت تهوع و اسهال (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Amneal Pharmaceuticals به شماره 1-877-835-5472 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. اثربخشی و ایمنی آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی در مطالعه اروپایی پیشگیری از سکته مغزی-2 (ESPS2) مشخص شد. ESPS2 یک مطالعه دوسوکور و کنترل شده با دارونما بود که 6602 بیمار بالای 18 سال را که یک سکته مغزی ایسکمیک قبلی یا حمله ایسکمیک گذرا در 90 روز قبل از ورود داشتند مورد ارزیابی قرار داد. بیماران به صورت تصادفی به دو گروه آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی، آسپرین، ER-DP یا دارونما تقسیم شدند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. نقاط پایانی اولیه شامل سکته مغزی (کشنده یا غیرکشنده) و مرگ به هر دلیلی بود. این مطالعه 24 ماهه، چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی (ESPS2) برای مقایسه اثربخشی و ایمنی آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی با دارونما، دی پیریدامول طولانی رهش به تنهایی و آسپرین به تنهایی انجام شد. این مطالعه بر روی 6602 بیمار مرد و زن که سکته مغزی ایسکمیک قبلی یا ایسکمی گذرا مغز را طی سه ماه قبل از تصادفی‌سازی تجربه کرده بودند، انجام شد. جدول 1 نرخ رویداد سالانه عوارض جانبی را نشان می دهد که در 1٪ در سال یا بیشتر از بیماران تحت درمان با آسپرین و دی پیریدامول طولانی رهش رخ داده است که در آن بروز نیز حداقل 1٪ در سال بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. هیچ مزیت واضحی از ترکیب دی پیریدامول/آسپرین نسبت به آسپرین از نظر ایمنی وجود ندارد. جدول 1: بروز عوارض جانبی در ESPS2 یک سیستم بدنی گروه درمانی فردی/ترم ترجیحی آسپرین و دیپیریدامول با رهش طولانی مدت ER-DP Alone ASA Alone Placebo n (%/سال) b n (%/سال) b n (%/سال) b n (%/50) 1,69,1,69 b 1,469 تعداد کل بیماران اختلالات سیستم عصبی مرکزی و محیطی سردرد 647 (28.25) 634 (27.91) 558 (22.10) 543 (22.29) دستگاه گوارش اختلالات سوء هاضمه 303 (13.23) 288 (12.68) 299 (11.84) 275 (11.29) درد شکم 289 (12.62) 255 (11.22) 262 (10.38) 2139 (10.38) 2134) 2139. 254 (11.18) 210 (8.32) 232 (9.53) اسهال 210 (9.17) 257 (11.31) 112 (4.44) 161 (6.61) استفراغ 138 (6.03) 129 (9.10) 129 (9.10. (4.84) پلاکت، خونریزی و اختلالات لخته شدن خون خونریزی NOS 52 (2.27) 24 (1.06) 46 (1.82) 24 (0.99) گزارش شده است ≥1٪ در سال از بیماران در طول درمان با آسپرین و دی پیریدامول طولانی رهش که در آن بروز حداقل 1٪ در سال بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. b نرخ رویداد سالانه در هر 100 pt-سال = 100 * تعداد افراد دارای رویداد/موضوع-سال. سال موضوعی به عنوان تعداد تجمعی روزهای درمان تقسیم بر 365.25 تعریف می شود. توجه: ER-DP = دی پیریدامول طولانی رهش 200 میلی گرم. ASA = آسپرین 25 میلی گرم. رژیم دوز برای همه گروه های درمانی BID است. NOS = غیر از این مشخص نشده است. قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در ESPS2 25% برای آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی، 25% برای دی پیریدامول طولانی رهش، 19% برای آسپرین و 21% برای دارونما بود (به جدول 2 مراجعه کنید). جدول 2: بروز عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد گروه های درمانی آسپرین و دیپیریدامول ER-DP ASA پلاسبو با رهش طولانی مدت n (%/سال) b n (%/سال) b n (%/سال) b n (%/سال) b تعداد کل بیماران 1,6491,6941,694 بیماران با حداقل یک عارضه جانبی که منجر به قطع درمان شده است 417 (18.21) 419 (18.44) 318 (12.59) 352 (14.45) سردرد 165 (7.20) 166 (7.31) 57 (2.26) 69 (2.83) تهوع 91 (3.97) 95 (4.18) 51 (2.02) 53 (2.18) درد شکم 74 (3.23) 64 (2.82) 5213 (2.82) 523 (2.02) (2.31) 52 (2.29) 28 (1.11) 24 (0.99) a گزارش شده توسط ≥1٪ در سال از بیماران در طول درمان با آسپرین و دی پیریدامول طولانی رهش که در آن بروز حداقل 1٪ در سال بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. b نرخ رویداد سالانه در هر 100 pt-سال = 100 * تعداد افراد دارای رویداد/موضوع-سال. سال موضوعی به عنوان تعداد تجمعی روزهای درمان تقسیم بر 365.25 تعریف می شود. توجه: ER-DP = دی پیریدامول طولانی رهش 200 میلی گرم. ASA = آسپرین 25 میلی گرم. رژیم دوز برای همه گروه های درمانی BID است. سردرد در ماه اول درمان بیشتر قابل توجه بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی در زیر فهرستی از عوارض جانبی اضافی است که در متون گزارش شده یا از گزارش های خود به خودی پس از بازاریابی برای دی پیریدامول یا آسپرین گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. تصمیم‌گیری برای گنجاندن این واکنش‌ها در برچسب‌گذاری معمولاً بر اساس یک یا چند عامل زیر است: (1) جدیت واکنش، (2) فراوانی گزارش، یا (3) قدرت ارتباط علت به آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی. بدن به طور کلی: هیپوترمی، درد قفسه سینه، واکنش آلرژیک، سنکوپ قلبی عروقی: آنژین صدری، افت فشار خون سیستم عصبی مرکزی: ادم مغزی، سرگیجه، خونریزی مغزی، خونریزی داخل جمجمه، خونریزی ساب عنکبوتیه مایع و الکترولیت: هیپرکالمی، اسیدوز متابولیک، آلکالوز تنفسی، هیپوکالمی دستگاه گوارش: پانکراتیت، سندرم ری، هماتیتیس، هماتمیسیس، هماتمیسیس رکتوم، ملنا، خونریزی گوارشی اختلالات شنوایی و دهلیزی: کاهش شنوایی اختلالات ضربان قلب و ریتم: تاکی کاردی، تپش قلب اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت مفرط، آنافیلاکسی حاد، ادم حنجره اختلالات کبد و صفراوی: هپاتیت، نارسایی کبدی، سنگ کلیه، یرقان، عملکرد کبدی، رگهای عضلانی غیرطبیعی: اختلالات متابولیک و تغذیه: هیپوگلیسمی، کم آبی پلاکت، خونریزی و اختلالات انعقادی: طولانی شدن زمان پروترومبین، انعقاد داخل عروقی منتشر، انعقاد، ترومبوسیتوپنی، هماتوم، خونریزی لثه، اپیستاکسی، پورپورا، اختلالات روانپزشکی: گیجی، تشنج، تشنج هموپتیزی اختلالات پوستی و زائده: بثورات پوستی، آلوپسی، آنژیوادم، سندرم استیونز جانسون، خونریزی های پوستی مانند کبودی، اکیموز و هماتوم، خارش، کهیر و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) دستگاه ادراری تناسلی: نفریت بینابینی، نارسایی پروتئینی ادراری، نارسایی مجدد پاپیلری، هماتومی و هماتوم. اختلالات عروقی (خارج قلب): واسکولیت آلرژیک، گرگرفتگی سایر عوارض جانبی: بی اشتهایی، کم خونی آپلاستیک، میگرن، پان سیتوپنی، ترومبوسیتوز.

6.2 تجارب پس از بازاریابی در زیر فهرستی از عوارض جانبی اضافی است که در متون گزارش شده یا از گزارش های خود به خودی پس از بازاریابی برای دی پیریدامول یا آسپرین گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. تصمیم‌گیری برای گنجاندن این واکنش‌ها در برچسب‌گذاری معمولاً بر اساس یک یا چند عامل زیر است: (1) جدیت واکنش، (2) فراوانی گزارش، یا (3) قدرت ارتباط علت به آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی. بدن به طور کلی: هیپوترمی، درد قفسه سینه، واکنش آلرژیک، سنکوپ قلبی عروقی: آنژین صدری، افت فشار خون سیستم عصبی مرکزی: ادم مغزی، سرگیجه، خونریزی مغزی، خونریزی داخل جمجمه، خونریزی ساب عنکبوتیه مایع و الکترولیت: هیپرکالمی، اسیدوز متابولیک، آلکالوز تنفسی، هیپوکالمی دستگاه گوارش: پانکراتیت، سندرم ری، هماتیتیس، هماتمیسیس، هماتمیسیس رکتوم، ملنا، خونریزی گوارشی اختلالات شنوایی و دهلیزی: کاهش شنوایی اختلالات ضربان قلب و ریتم: تاکی کاردی، تپش قلب اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت مفرط، آنافیلاکسی حاد، ادم حنجره اختلالات کبد و صفراوی: هپاتیت، نارسایی کبدی، سنگ کلیه، یرقان، عملکرد کبدی، رگهای عضلانی غیرطبیعی: اختلالات متابولیک و تغذیه: هیپوگلیسمی، کم آبی پلاکت، خونریزی و اختلالات انعقادی: طولانی شدن زمان پروترومبین، انعقاد داخل عروقی منتشر، انعقاد، ترومبوسیتوپنی، هماتوم، خونریزی لثه، اپیستاکسی، پورپورا، اختلالات روانپزشکی: گیجی، تشنج، تشنج هموپتیزی اختلالات پوستی و زائده: بثورات پوستی، آلوپسی، آنژیوادم، سندرم استیونز جانسون، خونریزی های پوستی مانند کبودی، اکیموز و هماتوم، خارش، کهیر و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) دستگاه ادراری تناسلی: نفریت بینابینی، نارسایی پروتئینی ادراری، نارسایی مجدد پاپیلری، هماتومی و هماتوم. اختلالات عروقی (خارج قلب): واسکولیت آلرژیک، گرگرفتگی سایر عوارض جانبی: بی اشتهایی، کم خونی آپلاستیک، میگرن، پان سیتوپنی، ترومبوسیتوز.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از مطالعات منتشر شده و تجربیات پس از بازاریابی با آسپرین و مصرف دی پیریدامول با رهش طولانی مدت در دوران بارداری، ارتباط واضحی بین مصرف آسپرین و دی پیریدامول طولانی رهش و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی حاوی آسپرین با دوز پایین است که یک NSAID است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانات، اثرات منفی رشدی با تجویز آسپرین در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای حدود 66 و 44 برابر، به ترتیب، در معرض قرار گرفتن انسان در حداکثر دوز توصیه شده روزانه آسپرین-دی پیریدامول وجود داشت. مطالعات تولید مثل با دی‌پیریدامول در موش‌ها، خرگوش‌ها و موش‌های صحرایی هیچ شواهدی مبنی بر آسیب رساندن به جنین تا دوزهای حدود 25 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه آسپرین-دی پیریدامول برای انسان نشان نداده است. داده های غیر بالینی حاکی از افزایش احتمالی سمیت جنینی مرتبط با آسپرین در صورت ترکیب با دی پیریدامول است (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی زایمان و زایمان آسپرین و دی پیریدامول طولانی رهش، که حاوی دی پیریدامول و آسپرین با دوز پایین است، خطر خونریزی را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. استفاده مادر از آسپرین با دوز بالا می تواند منجر به از دست دادن خون بیش از حد در هنگام زایمان، طولانی شدن بارداری، زایمان طولانی مدت، خونریزی داخل جمجمه ای در نوزادان نارس، وزن کم هنگام تولد، مرده زایی و مرگ نوزاد شود. داده‌های انسانی داده‌های منتشر شده از کارآزمایی‌های بالینی، مطالعات مشاهده‌ای، مجموعه‌های موردی و گزارش‌های موردی در طی چندین دهه، ارتباط واضحی بین مصرف آسپرین-دی‌پیریدامول در بارداری و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین شناسایی نکرده‌اند. با این حال، این مطالعات نمی توانند به طور قطعی عدم وجود هرگونه خطر مرتبط با آسپرین-دی پیریدامول را ثابت کنند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات شامل تنوع در زمان و دوز قرار گرفتن در معرض دارو (به عنوان مثال، بیشتر مواجهه‌ها پس از سه ماهه اول رخ داده است) و حجم نمونه کوچک مطالعات فردی است. داده های حیوانی نشان داده شده است که آسپرین در موش های صحرایی (اسپینا بیفیدا، اگزانسفالی، میکروفتالمی و سلوزومی) و خرگوش ها (جنین های پر احتقان، آژنزیس جمجمه و فک فوقانی، ادم عمومی همراه با ناهنجاری سر، و پوست دیافانوس) در 130 میلی گرم در هر دوز خوراکی، تراتوژن است. به ترتیب mg/kg/day. این دوزها، که منجر به نرخ تحلیل بالایی در موش‌ها می‌شوند (63 درصد کاشت‌ها در مقابل 5 درصد در گروه کنترل)، به‌ترتیب، بر اساس mg/m2، حدود 66 و 44 برابر دوز آسپرین موجود در حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه آسپرین-دی‌پیریدامول برای انسان است. مطالعات تولید مثل با دی پیریدامول به ترتیب در موش‌ها، خرگوش‌ها و موش‌های صحرایی با دوز خوراکی تا 125 میلی‌گرم بر کیلوگرم، 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم انجام شده است (به ترتیب حدود 1½، 2 و 25 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه‌شده روزانه برای انسان و شواهدی از مضرات جنین در بدن انسان وجود ندارد). به دی پیریدامول. هنگامی که 330 میلی گرم آسپرین / کیلوگرم / روز با 75 میلی گرم دی پیریدامول / کیلوگرم / روز در موش با دوزهای حدود 66 و 2 برابر، به ترتیب، حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان ترکیب شد، میزان جذب به 100٪ نزدیک شد.

8.2 Lactation Risk Summary Based on data from a clinical lactation study in breastfeeding women taking low-dose aspirin, the metabolite salicylic acid is present in human milk in low levels (see Data) . Dipyridamole is also present in human milk. There is no information on the effects of aspirin and extended-release dipyridamole or dipyridamole on the breastfed infant or on milk production. There is insufficient information to determine the effects of aspirin on the breastfed infant and no information on the effects of aspirin on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for aspirin and extended-release dipyridamole and any potential adverse effects on the breastfed child from aspirin and extended-release dipyridamole or from the underlying maternal condition. Data A published clinical study involved six exclusively breastfeeding women at 1 to 8 months postpartum who were taking 81 mg aspirin daily. Milk samples were collected at steady-state, at 0, 1, 2, 4, 8, 12, and 24 hours after taking a dose of aspirin. Aspirin was undetectable in human milk. Salicylic acid was present in milk at low levels (average concentration of 24 ng/mL). Based on an average milk consumption of 150 mL/kg/day, the calculated relative infant dose was 0.4%. No adverse effects on the breastfed infants were noted.

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness of aspirin and extended-release dipyridamole in pediatric patients have not been studied. Because of the aspirin component, use of this product in the pediatric population is not recommended [see Contraindications (4.3) ] .

8.5 Geriatric Use Of the total number of subjects in ESPS2, 61% were 65 and over, while 27% were 75 and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

8.6 Patients with Severe Hepatic or Severe Renal Dysfunction Aspirin and extended-release dipyridamole has not been studied in patients with hepatic or renal impairment. Avoid using aspirin containing products, such as aspirin and extended-release dipyridamole, in patients with severe hepatic or severe renal (glomerular filtration rate <10 mL/min) dysfunction [see Warnings and Precautions (5.2, 5.3) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

8.6 Patients with Severe Hepatic or Severe Renal Dysfunction Aspirin and extended-release dipyridamole has not been studied in patients with hepatic or renal impairment. Avoid using aspirin containing products, such as aspirin and extended-release dipyridamole, in patients with severe hepatic or severe renal (glomerular filtration rate <10 mL/min) dysfunction [see Warnings and Precautions (5.2, 5.3) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

12.1 Mechanism of Action The antithrombotic action of aspirin and extended-release dipyridamole is the result of the additive antiplatelet effects of dipyridamole and aspirin. Dipyridamole Dipyridamole inhibits the uptake of adenosine into platelets, endothelial cells and erythrocytes in vitro and in vivo ; the inhibition occurs in a dose-dependent manner at therapeutic concentrations (0.5 to 1.9 mcg/mL). This inhibition results in an increase in local concentrations of adenosine which acts on the platelet A 2 -receptor thereby stimulating platelet adenylate cyclase and increasing platelet cyclic-3',5'-adenosine monophosphate (cAMP) levels. Via this mechanism, platelet aggregation is inhibited in response to various stimuli such as platelet activating factor (PAF), collagen and adenosine diphosphate (ADP). Dipyridamole inhibits phosphodiesterase (PDE) in various tissues. While the inhibition of cAMP-PDE is weak, therapeutic levels of dipyridamole inhibit cyclic-3',5'-guanosine monophosphate-PDE (cGMP-PDE), thereby augmenting the increase in cGMP produced by EDRF (endothelium-derived relaxing factor, now identified as nitric oxide). Aspirin Aspirin inhibits platelet aggregation by irreversible inhibition of platelet cyclooxygenase and thus inhibits the generation of thromboxane A 2 , a powerful inducer of platelet aggregation and vasoconstriction.

12.2 Pharmacodynamics The effect of either agent on the other's inhibition of platelet reactivity has not been evaluated.

12.3 Pharmacokinetics There are no significant interactions between aspirin and dipyridamole. The kinetics of the components are unchanged by their co-administration as aspirin and extended-release dipyridamole. Absorption Dipyridamole: Peak plasma levels of dipyridamole are achieved 2 hours (range 1 to 6 hours) after administration of a daily dose of 400 mg aspirin and extended-release dipyridamole (given as 200 mg BID). The peak plasma concentration at steady-state is 1.98 mcg/mL (1.01 to 3.99 mcg/mL) and the steady-state trough concentration is 0.53 mcg/mL (0.18 to 1.01 mcg/mL). Aspirin: Peak plasma levels of aspirin are achieved 0.63 hours (0.5 to 1 hour) after administration of a 50 mg aspirin daily dose from aspirin and extended-release dipyridamole (given as 25 mg BID). The peak plasma concentration at steady-state is 319 ng/mL (175 to 463 ng/mL). Aspirin undergoes moderate hydrolysis to salicylic acid in the liver and the gastrointestinal wall, with 50% to 75% of an administered dose reaching the systemic circulation as intact aspirin. Effect of Food Dipyridamole: When aspirin and extended-release dipyridamole capsules were taken with a high fat meal, dipyridamole peak plasma levels (C max ) and total absorption (AUC) were decreased at steady-state by 20% to 30% compared to fasting. Due to the similar degree of inhibition of adenosine uptake at these plasma concentrations, this food effect is not considered clinically relevant. Aspirin: When aspirin and extended-release dipyridamole capsules were taken with a high fat meal, there was no difference for aspirin in AUC at steady-state, and the approximately 50% decrease in C max was not considered clinically relevant based on a similar degree of cyclooxygenase inhibition comparing the fed and fasted state. Distribution Dipyridamole: Dipyridamole is highly lipophilic (log P=3.71, pH=7); however, it has been shown that the drug does not cross the blood-brain barrier to any significant extent in animals. The steady-state volume of distribution of dipyridamole is about 92 L. Approximately 99% of dipyridamole is bound to plasma proteins, predominantly to alpha 1-acid glycoprotein and albumin. Aspirin: Aspirin is poorly bound to plasma proteins and its apparent volume of distribution is low (10 L). Its metabolite, salicylic acid, is highly bound to plasma proteins, but its binding is concentration-dependent (nonlinear). At low concentrations (<100 mcg/mL), approximately 90% of salicylic acid is bound to albumin. Salicylic acid is widely distributed to all tissues and fluids in the body, including the central nervous system, breast milk, and fetal tissues. Early signs of salicylate overdose (salicylism), including tinnitus (ringing in the ears), occur at plasma concentrations approximating 200 mcg/mL [see Overdosage (10) ] . Metabolism and Elimination Dipyridamole: Dipyridamole is metabolized in the liver, primarily by conjugation with glucuronic acid, of which monoglucuronide which has low pharmacodynamic activity is the primary metabolite. In plasma, about 80% of the total amount is present as parent compound and 20% as monoglucuronide. Most of the glucuronide metabolite (about 95%) is excreted via bile into the feces, with some evidence of enterohepatic circulation. Renal excretion of parent compound is negligible and urinary excretion of the glucuronide metabolite is low (about 5%). With intravenous (i.v.) treatment of dipyridamole, a triphasic profile is obtained: a rapid alpha phase, with a half-life of about 3.4 minutes, a beta phase, with a half-life of about 39 minutes, (which, together with the alpha phase accounts for about 70% of the total area under the curve, AUC) and a prolonged elimination phase λ z with a half-life of about 15.5 hours. Because of the extended absorption phase of the dipyridamole component, only the terminal phase is apparent from oral treatment with aspirin and extended-release dipyridamole which was 13.6 hours. Aspirin: Aspirin is rapidly hydrolyzed in plasma to salicylic acid, with a half-life of 20 minutes. Plasma levels of aspirin are essentially undetectable 2 to 2.5 hours after dosing and peak salicylic acid concentrations occur 1 hour (range: 0.5 to 2 hours) after administration of aspirin. Salicylic acid is primarily conjugated in the liver to form salicyluric acid, a phenolic glucuronide, an acyl glucuronide, and a number of minor metabolites. Salicylate metabolism is saturable and total body clearance decreases at higher serum concentrations due to the limited ability of the liver to form both salicyluric acid and phenolic glucuronide. Following toxic doses (10 g to 20 g), the plasma half-life may be increased to over 20 hours. The elimination of acetylsalicylic acid follows first-order kinetics with aspirin and extended-release dipyridamole and has a half-life of 0.33 hours. The half-life of salicylic acid is 1.71 hours. Both values correspond well with data from the literature at lower doses which state a resultant half-life of approximately 2 to 3 hours. At higher doses, the elimination of salicylic acid follows zero-order kinetics (i.e. the rate of elimination is constant in relation to plasma concentration), with an apparent half-life of 6 hours or higher. Renal excretion of unchanged drug depends upon urinary pH. As urinary pH rises above 6.5, the renal clearance of free salicylate increases from <5% to >80%. Alkalinization of the urine is a key concept in the management of salicylate overdose [see Overdosage (10) ] . Following therapeutic doses, about 10% is excreted as salicylic acid and 75% as salicyluric acid, as the phenolic and acyl glucuronides, in urine. Specific Populations Geriatric Patients: Dipyridamole: In ESPS2 [see Clinical Studies (14) ] , plasma concentrations (determined as AUC) of dipyridamole in healthy elderly subjects (>65 years) were about 40% higher than in subjects younger than 55 years receiving treatment with aspirin and extended-release dipyridamole. Hepatic Dysfunction: No study has been conducted with aspirin and extended-release dipyridamole in patients with hepatic dysfunction. Dipyridamole: In a study conducted with an intravenous formulation of dipyridamole, patients with mild to severe hepatic insufficiency showed no change in plasma concentrations of dipyridamole but showed an increase in the pharmacologically inactive monoglucuronide metabolite. Dipyridamole can be dosed without restriction as long as there is no evidence of hepatic failure. Aspirin: Avoid aspirin in patients with severe hepatic insufficiency. Renal Dysfunction: Dipyridamole: In ESPS2 patients [see Clinical Studies (14) ] , with creatinine clearances ranging from about 15 mL/min to >100 mL/min, no changes were observed in the pharmacokinetics of dipyridamole or its glucuronide metabolite if data were corrected for differences in age. Aspirin: Avoid aspirin in patients with severe renal failure (glomerular filtration rate <10 mL/min). Drug Interaction Studies A dedicated drug interaction study was conducted in 60 healthy volunteers to evaluate the effects of omeprazole 80 mg administered once daily on the pharmacokinetics (PK) of dipyridamole and the pharmacodynamics (PD) of acetylsalicylic acid when co-administered with aspirin and extended-release dipyridamole twice daily. Dipyridamole exposure (C max and AUC) at steady-state were similar with or without omeprazole co-administration. The pharmacokinetics of acetylsalicylic acid was not characterized. However, the antiplatelet activity as measured by arachidonic acid induced platelet aggregation was similar between the treatment arms at steady-state.

There are no significant interactions between aspirin and dipyridamole. The kinetics of the components are unchanged by their co-administration as aspirin and extended-release dipyridamole. Absorption Dipyridamole: Peak plasma levels of dipyridamole are achieved 2 hours (range 1 to 6 hours) after administration of a daily dose of 400 mg aspirin and extended-release dipyridamole (given as 200 mg BID). The peak plasma concentration at steady-state is 1.98 mcg/mL (1.01 to 3.99 mcg/mL) and the steady-state trough concentration is 0.53 mcg/mL (0.18 to 1.01 mcg/mL). Aspirin: Peak plasma levels of aspirin are achieved 0.63 hours (0.5 to 1 hour) after administration of a 50 mg aspirin daily dose from aspirin and extended-release dipyridamole (given as 25 mg BID). The peak plasma concentration at steady-state is 319 ng/mL (175 to 463 ng/mL). Aspirin undergoes moderate hydrolysis to salicylic acid in the liver and the gastrointestinal wall, with 50% to 75% of an administered dose reaching the systemic circulation as intact aspirin. Effect of Food Dipyridamole: When aspirin and extended-release dipyridamole capsules were taken with a high fat meal, dipyridamole peak plasma levels (C max ) and total absorption (AUC) were decreased at steady-state by 20% to 30% compared to fasting. Due to the similar degree of inhibition of adenosine uptake at these plasma concentrations, this food effect is not considered clinically relevant. Aspirin: When aspirin and extended-release dipyridamole capsules were taken with a high fat meal, there was no difference for aspirin in AUC at steady-state, and the approximately 50% decrease in C max was not considered clinically relevant based on a similar degree of cyclooxygenase inhibition comparing the fed and fasted state. Distribution Dipyridamole: Dipyridamole is highly lipophilic (log P=3.71, pH=7); however, it has been shown that the drug does not cross the blood-brain barrier to any significant extent in animals. The steady-state volume of distribution of dipyridamole is about 92 L. Approximately 99% of dipyridamole is bound to plasma proteins, predominantly to alpha 1-acid glycoprotein and albumin. Aspirin: Aspirin is poorly bound to plasma proteins and its apparent volume of distribution is low (10 L). Its metabolite, salicylic acid, is highly bound to plasma proteins, but its binding is concentration-dependent (nonlinear). At low concentrations (<100 mcg/mL), approximately 90% of salicylic acid is bound to albumin. Salicylic acid is widely distributed to all tissues and fluids in the body, including the central nervous system, breast milk, and fetal tissues. Early signs of salicylate overdose (salicylism), including tinnitus (ringing in the ears), occur at plasma concentrations approximating 200 mcg/mL [see Overdosage (10) ] . Metabolism and Elimination Dipyridamole: Dipyridamole is metabolized in the liver, primarily by conjugation with glucuronic acid, of which monoglucuronide which has low pharmacodynamic activity is the primary metabolite. In plasma, about 80% of the total amount is present as parent compound and 20% as monoglucuronide. Most of the glucuronide metabolite (about 95%) is excreted via bile into the feces, with some evidence of enterohepatic circulation. Renal excretion of parent compound is negligible and urinary excretion of the glucuronide metabolite is low (about 5%). With intravenous (i.v.) treatment of dipyridamole, a triphasic profile is obtained: a rapid alpha phase, with a half-life of about 3.4 minutes, a beta phase, with a half-life of about 39 minutes, (which, together with the alpha phase accounts for about 70% of the total area under the curve, AUC) and a prolonged elimination phase λ z with a half-life of about 15.5 hours. Because of the extended absorption phase of the dipyridamole component, only the terminal phase is apparent from oral treatment with aspirin and extended-release dipyridamole which was 13.6 hours. Aspirin: Aspirin is rapidly hydrolyzed in plasma to salicylic acid, with a half-life of 20 minutes. Plasma levels of aspirin are essentially undetectable 2 to 2.5 hours after dosing and peak salicylic acid concentrations occur 1 hour (range: 0.5 to 2 hours) after administration of aspirin. Salicylic acid is primarily conjugated in the liver to form salicyluric acid, a phenolic glucuronide, an acyl glucuronide, and a number of minor metabolites. Salicylate metabolism is saturable and total body clearance decreases at higher serum concentrations due to the limited ability of the liver to form both salicyluric acid and phenolic glucuronide. Following toxic doses (10 g to 20 g), the plasma half-life may be increased to over 20 hours. The elimination of acetylsalicylic acid follows first-order kinetics with aspirin and extended-release dipyridamole and has a half-life of 0.33 hours. The half-life of salicylic acid is 1.71 hours. Both values correspond well with data from the literature at lower doses which state a resultant half-life of approximately 2 to 3 hours. At higher doses, the elimination of salicylic acid follows zero-order kinetics (i.e. the rate of elimination is constant in relation to plasma concentration), with an apparent half-life of 6 hours or higher. Renal excretion of unchanged drug depends upon urinary pH. As urinary pH rises above 6.5, the renal clearance of free salicylate increases from <5% to >80%. Alkalinization of the urine is a key concept in the management of salicylate overdose [see Overdosage (10) ] . Following therapeutic doses, about 10% is excreted as salicylic acid and 75% as salicyluric acid, as the phenolic and acyl glucuronides, in urine. Specific Populations Geriatric Patients: Dipyridamole: In ESPS2 [see Clinical Studies (14) ] , plasma concentrations (determined as AUC) of dipyridamole in healthy elderly subjects (>65 years) were about 40% higher than in subjects younger than 55 years receiving treatment with aspirin and extended-release dipyridamole. Hepatic Dysfunction: No study has been conducted with aspirin and extended-release dipyridamole in patients with hepatic dysfunction. Dipyridamole: In a study conducted with an intravenous formulation of dipyridamole, patients with mild to severe hepatic insufficiency showed no change in plasma concentrations of dipyridamole but showed an increase in the pharmacologically inactive monoglucuronide metabolite. Dipyridamole can be dosed without restriction as long as there is no evidence of hepatic failure. Aspirin: Avoid aspirin in patients with severe hepatic insufficiency. Renal Dysfunction: Dipyridamole: In ESPS2 patients [see Clinical Studies (14) ] , with creatinine clearances ranging from about 15 mL/min to >100 mL/min, no changes were observed in the pharmacokinetics of dipyridamole or its glucuronide metabolite if data were corrected for differences in age. Aspirin: Avoid aspirin in patients with severe renal failure (glomerular filtration rate <10 mL/min). Drug Interaction Studies A dedicated drug interaction study was conducted in 60 healthy volunteers to evaluate the effects of omeprazole 80 mg administered once daily on the pharmacokinetics (PK) of dipyridamole and the pharmacodynamics (PD) of acetylsalicylic acid when co-administered with aspirin and extended-release dipyridamole twice daily. Dipyridamole exposure (C max and AUC) at steady-state were similar with or without omeprazole co-administration. The pharmacokinetics of acetylsalicylic acid was not characterized. However, the antiplatelet activity as measured by arachidonic acid induced platelet aggregation was similar between the treatment arms at steady-state.