آسپرین و دیپیریدامول با رهش طولانی

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]
• آلرژی [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]
• خطر خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• بیشترین عوارض جانبی گزارش شده (بیش از 10 درصد و بیشتر از دارونما) سردرد، سوء هاضمه، درد شکم، حالت تهوع و اسهال بود (6.1). 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. اثربخشی و ایمنی آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی در مطالعه اروپایی پیشگیری از سکته مغزی-2 (ESPS2) مشخص شد. ESPS2 یک مطالعه دوسوکور و کنترل شده با دارونما بود که 6602 بیمار بالای 18 سال را که یک سکته مغزی ایسکمیک قبلی یا حمله ایسکمیک گذرا در نود روز قبل از ورود داشتند، مورد ارزیابی قرار داد. بیماران به صورت تصادفی به دو گروه آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی، آسپرین، ER-DP یا دارونما تقسیم شدند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. نقاط پایانی اولیه شامل سکته مغزی (کشنده یا غیرکشنده) و مرگ به هر دلیلی بود. این مطالعه 24 ماهه، چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی (ESPS2) برای مقایسه اثربخشی و ایمنی آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی با دارونما، دی پیریدامول طولانی رهش به تنهایی و آسپرین به تنهایی انجام شد. این مطالعه بر روی 6602 بیمار مرد و زن که سکته مغزی ایسکمیک قبلی یا ایسکمی گذرا مغز را طی سه ماه قبل از تصادفی‌سازی تجربه کرده بودند، انجام شد. جدول 1 نرخ رویداد سالانه عوارض جانبی را نشان می دهد که در 1٪ در سال یا بیشتر از بیماران تحت درمان با آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش رخ داده است که در آن بروز نیز حداقل 1٪ در سال بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. هیچ مزیت واضحی از ترکیب دی پیریدامول/آسپرین نسبت به آسپرین از نظر ایمنی وجود ندارد. جدول 1 بروز عوارض جانبی در ESPS2 یک سیستم بدنی گروه درمانی فردی / آسپرین دوره ترجیحی و دیپیریدامول با رهش طولانی n (٪/سال) b ER-DP به تنهایی n (٪/سال) b ASA به تنهایی n (٪/سال) b دارونما n مجموع 1650 بیمار 1649 1649 اختلالات سیستم عصبی مرکزی و محیطی سردرد 647 (28.25) 634 (27.91) 558 (22.10) 543 (22.29) دستگاه گوارش اختلالات سوء هاضمه 303 (13.23) 288 (12.68) 299 (11.84) 275 (11.29) درد شکم 289 (12.62) 255 (11.22) 262 (10.38) 2139 (10.38) 2134) 2139. 254 (11.18) 210 (8.32) 232 (9.53) اسهال 210 (9.17) 257 (11.31) 112 (4.44) 161 (6.61) 138 (6.03) 184 (6.03) 184 (129) (10. پلاکت، خونریزی و اختلالات لخته شدن خون خونریزی NOS 52 (2.27) 24 (1.06) 46 (1.82) 24 (0.99) a گزارش شده توسط ≥1٪ در سال از بیماران در طول درمان با آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش که در آن بروز حداقل 1٪ در سال بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. b نرخ رویداد سالانه به ازای هر 100 pt-سال = 100* تعداد افراد دارای رویداد/موضوع-سال. سال موضوعی به عنوان تعداد تجمعی روزهای درمان تقسیم بر 365.25 تعریف می شود. توجه: ER-DP = دی پیریدامول طولانی رهش 200 میلی گرم. ASA = آسپرین 25 میلی گرم. رژیم دوز برای همه گروه های درمانی BID است. NOS = غیر از این مشخص نشده است. قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در ESPS2 برای آسپرین 25 درصد و دی پیریدامول با رهش طولانی 25 درصد برای دی پیریدامول طولانی رهش، 19 درصد برای آسپرین و 21 درصد برای دارونما بود (به جدول 2 مراجعه کنید). جدول 2 بروز عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد گروه های درمانی آسپرین و دی پیریدامول با رهش طولانی n (%/سال) b ER-DP n (%/سال) b ASA n (%/سال) b دارونما n (%/سال) b تعداد کل 6161461614 بیمار بیماران با حداقل یک عارضه جانبی که منجر به قطع درمان شد 417 (18.21) 419 (18.44) 318 (12.59) 352 (14.45) سردرد 165 (7.20) 166 (7.31) 57 (2.26) 69 (2.83) تهوع 91 (3.97) 95 (4.18) 51 (2.02) 53 (2.18) درد شکم 74 (3.23) 64 (2.3) (2.82) استفراغ 53 (2.31) 52 (2.29) 28 (1.11) 24 (0.99) a گزارش شده توسط ≥1٪ در سال از بیماران در طول درمان با آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش که در آن بروز حداقل 1٪ در سال بیشتر از بیماران تحت درمان با محلول بود. b نرخ رویداد سالانه به ازای هر 100 pt-سال = 100* تعداد افراد دارای رویداد/موضوع-سال. سال موضوعی به عنوان تعداد تجمعی روزهای درمان تقسیم بر 365.25 تعریف می شود. توجه: ER-DP = دی پیریدامول طولانی رهش 200 میلی گرم. ASA = آسپرین 25 میلی گرم. رژیم دوز برای همه گروه های درمانی BID است. سردرد در ماه اول درمان بیشتر قابل توجه بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی در زیر فهرستی از عوارض جانبی اضافی است که در متون گزارش شده یا از گزارش های خود به خودی پس از بازاریابی برای دی پیریدامول یا آسپرین گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. تصمیم‌گیری برای گنجاندن این واکنش‌ها در برچسب‌گذاری معمولاً بر اساس یک یا چند عامل زیر است: (1) جدیت واکنش، (2) فراوانی گزارش، یا (3) قدرت ارتباط علت به آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش. بدن به طور کلی: هیپوترمی، درد قفسه سینه، واکنش آلرژیک، سنکوپ قلبی عروقی: آنژین صدری، افت فشار خون سیستم عصبی مرکزی: ادم مغزی، سرگیجه، خونریزی مغزی، خونریزی داخل جمجمه، خونریزی ساب عنکبوتیه مایع و الکترولیت: هیپرکالمی، اسیدوز متابولیک، آلکالوز تنفسی، هیپوکالمی دستگاه گوارش: پانکراتیت، سندرم ری، هماتیتیس، هماتمیسیس، هماتمیسیس رکتوم، ملنا، خونریزی گوارشی اختلالات شنوایی و دهلیزی: کاهش شنوایی اختلالات ضربان قلب و ریتم: تاکی کاردی، تپش قلب اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت مفرط، آنافیلاکسی حاد، ادم حنجره اختلالات کبد و صفراوی: هپاتیت، نارسایی کبدی، سنگ کلیه، یرقان، عملکرد کبدی، رگهای عضلانی غیرطبیعی: اختلالات متابولیک و تغذیه: هیپوگلیسمی، کم آبی پلاکت، خونریزی و اختلالات انعقادی: طولانی شدن زمان پروترومبین، انعقاد داخل عروقی منتشر، انعقاد، ترومبوسیتوپنی، هماتوم، خونریزی لثه، اپیستاکسی، پورپورا، اختلالات روانی، گیجی، تشنج مجدد تنگی نفس، هموپتیزی اختلالات پوستی و زائده ها: بثورات پوستی، آلوپسی، آنژیوادم، سندرم استیون جانسون، خونریزی های پوستی مانند کبودی، اکیموز و هماتوم، خارش، کهیر و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) دستگاه ادراری تناسلی: نفریت بینابینی و نارسایی مجدد پروتئینی، نارسایی پروتیینی ادراری، هماتوما. اختلالات عروقی (خارج قلب): واسکولیت آلرژیک، گرگرفتگی سایر عوارض جانبی: بی اشتهایی، کم خونی آپلاستیک، میگرن، پان سیتوپنی، ترومبوسیتوز.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از مطالعات منتشر شده و تجربیات پس از بازاریابی با آسپرین و استفاده از کپسول دی پیریدامول طولانی رهش در دوران بارداری، ارتباط واضحی را بین مصرف آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش و نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا عوارض نامطلوب مادر یا جنین شناسایی نکرده است. آسپرین و کپسول های دی پیریدامول طولانی رهش حاوی آسپرین با دوز پایین است که یک NSAID است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانات، اثرات منفی رشدی با تجویز آسپرین در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای حدود 66 و 44 برابر، به ترتیب، در معرض قرار گرفتن انسان در حداکثر دوز توصیه شده روزانه آسپرین-دی پیریدامول وجود داشت. مطالعات تولید مثل با دی‌پیریدامول در موش‌ها، خرگوش‌ها و موش‌های صحرایی هیچ شواهدی مبنی بر آسیب رساندن به جنین تا دوزهای حدود 25 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه آسپرین-دی پیریدامول برای انسان نشان نداده است. داده های غیر بالینی حاکی از افزایش احتمالی سمیت جنینی مرتبط با آسپرین در هنگام ترکیب با دی پیریدامول است (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی زایمان و زایمان آسپرین و کپسول های دی پیریدامول طولانی رهش، که حاوی دی پیریدامول و آسپرین با دوز پایین است، خطر خونریزی را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. استفاده مادر از آسپرین با دوز بالا می تواند منجر به از دست دادن خون بیش از حد در هنگام زایمان، طولانی شدن بارداری، زایمان طولانی مدت، خونریزی داخل جمجمه ای در نوزادان نارس، وزن کم هنگام تولد، مرده زایی و مرگ نوزاد شود. داده‌های انسانی داده‌های منتشر شده از کارآزمایی‌های بالینی، مطالعات مشاهده‌ای، مجموعه‌های موردی و گزارش‌های موردی در طی چندین دهه، ارتباط واضحی بین مصرف آسپرین-دی‌پیریدامول در بارداری و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین شناسایی نکرده‌اند. با این حال، این مطالعات نمی توانند به طور قطعی عدم وجود هرگونه خطر مرتبط با آسپرین-دی پیریدامول را ثابت کنند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات شامل تنوع در زمان و دوز قرار گرفتن در معرض دارو (به عنوان مثال، بیشتر مواجهه‌ها پس از سه ماهه اول رخ داده است) و حجم نمونه کوچک مطالعات فردی است. داده های حیوانی نشان داده شده است که آسپرین در موش های صحرایی (اسپینا بیفیدا، اگزانسفالی، میکروفتالمی و سلوزومی) و خرگوش ها (جنین های پر احتقان، آژنزیس جمجمه و فک فوقانی، ادم عمومی همراه با ناهنجاری سر، و پوست دیافانوس) در 130 میلی گرم در هر دوز خوراکی، تراتوژن است. به ترتیب mg/kg/day. این دوزها، که منجر به نرخ تحلیل بالایی در موش‌ها می‌شوند (63 درصد کاشت‌ها در مقابل 5 درصد در گروه کنترل)، به‌ترتیب، بر اساس mg/m2، حدود 66 و 44 برابر دوز آسپرین موجود در حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه آسپرین-دی‌پیریدامول برای انسان است. مطالعات تولیدمثلی با دی پیریدامول به ترتیب در موش‌ها، خرگوش‌ها و موش‌ها با دوزهای خوراکی تا 125 میلی‌گرم بر کیلوگرم، 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم انجام شده است (به ترتیب حدود 1½، 2 و 25 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه شده روزانه برای انسان، بر اساس شواهدی که به دلیل عدم وجود مضرات جنین در هر کیلوگرم از بدن انسان وجود دارد). دی پیریدامول هنگامی که 330 میلی گرم آسپرین / کیلوگرم / روز با 75 میلی گرم دی پیریدامول / کیلوگرم / روز در موش با دوزهای حدود 66 و 2 برابر، به ترتیب، حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان ترکیب شد، میزان جذب به 100٪ نزدیک شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس داده های یک مطالعه بالینی شیردهی در زنان شیردهی که آسپرین با دوز پایین مصرف می کنند، متابولیت اسید سالیسیلیک در شیر انسان در سطوح پایین وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). دی پیریدامول در شیر انسان نیز وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش یا دی پیریدامول بر روی شیرخوار شیرخوار یا تولید شیر وجود ندارد. اطلاعات کافی برای تعیین اثرات آسپرین بر روی شیرخوار شیرده و هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آسپرین بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به آسپرین و کپسول های دی پیریدامول طولانی رهش و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها یک مطالعه بالینی منتشر شده شامل شش زن شیرده انحصاری در 1 تا 8 ماه پس از زایمان بود که روزانه 81 میلی گرم آسپرین مصرف می کردند. نمونه‌های شیر در زمان‌های 0، 1، 2، 4، 8، 12 و 24 ساعت پس از مصرف آسپرین در حالت پایدار جمع‌آوری شد. آسپرین در شیر انسان غیر قابل تشخیص بود. اسید سالیسیلیک در شیر در سطوح پایین (متوسط ​​غلظت 24 نانوگرم در میلی لیتر) وجود داشت. بر اساس میانگین مصرف شیر 150 میلی لیتر بر کیلوگرم در روز، دوز نسبی محاسبه شده برای نوزاد 0.4 درصد بود. هیچ عارضه نامطلوبی بر روی شیرخوارانی که با شیر مادر تغذیه شده بودند مشاهده نشد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی آسپرین و کپسول دی پیریدامول با رهش طولانی مدت در بیماران اطفال مورد مطالعه قرار نگرفته است. به دلیل ترکیب آسپرین، استفاده از این محصول در جمعیت کودکان توصیه نمی شود [به موارد منع مصرف (4.3) مراجعه کنید].

8.5 استفاده از سالمندان از کل تعداد افراد در ESPS2، 61٪ 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 27٪ 75 سال و بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شدید کبدی یا کلیوی آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی مطالعه نشده است. از مصرف محصولات حاوی آسپرین، مانند آسپرین و کپسول های دی پیریدامول با رهش طولانی، در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شدید کبدی یا کلیوی شدید (نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید.12.3.]

12.1 مکانیسم اثر اثر ضد ترومبوتیک آسپرین و کپسول های دی پیریدامول طولانی رهش نتیجه اثرات ضد پلاکتی افزایشی دی پیریدامول و آسپرین است. دی‌پیریدامول دی‌پیریدامول جذب آدنوزین را به پلاکت‌ها، سلول‌های اندوتلیال و گلبول‌های قرمز در شرایط in vitro و in vivo مهار می‌کند. مهار به روشی وابسته به دوز در غلظت های درمانی (0.5 تا 1.9 میکروگرم در میلی لیتر) رخ می دهد. این مهار منجر به افزایش غلظت موضعی آدنوزین می شود که بر روی گیرنده A2 پلاکتی عمل می کند و در نتیجه آدنیلات سیکلاز پلاکتی را تحریک می کند و سطح پلاکت سیکلیک 3'، 5'- آدنوزین مونوفسفات (cAMP) را افزایش می دهد. از طریق این مکانیسم، تجمع پلاکت ها در پاسخ به محرک های مختلف مانند فاکتور فعال کننده پلاکت (PAF)، کلاژن و آدنوزین دی فسفات (ADP) مهار می شود. دی پیریدامول فسفودی استراز (PDE) را در بافت های مختلف مهار می کند. در حالی که مهار cAMP-PDE ضعیف است، سطوح درمانی دی پیریدامول سیکلیک 3'، 5'- گوانوزین مونوفسفات-PDE (cGMP-PDE) را مهار می کند، در نتیجه افزایش cGMP تولید شده توسط EDRF (فاکتور آرامش بخش مشتق شده از اندوتلیوم، که اکنون به عنوان اکسید نیکل شناخته شده است) را افزایش می دهد. آسپرین آسپرین با مهار برگشت ناپذیر سیکلواکسیژناز پلاکتی، تجمع پلاکتی را مهار می کند و در نتیجه از تولید ترومبوکسان A 2، یک محرک قدرتمند تجمع پلاکتی و انقباض عروق، جلوگیری می کند.

12.2 فارماکودینامیک اثر هر یک از عوامل بر مهار واکنش پلاکتی توسط دیگری ارزیابی نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک هیچ تداخل قابل توجهی بین آسپرین و دی پیریدامول وجود ندارد. سینتیک اجزا با مصرف همزمان آنها به عنوان آسپرین و کپسول دی پیریدامول با رهش طولانی تغییر نمی کند. جذب دی پیریدامول: حداکثر سطوح پلاسمایی دی پیریدامول 2 ساعت (محدوده 1 تا 6 ساعت) پس از تجویز دوز روزانه 400 میلی گرم آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش (به صورت 200 میلی گرم در روز) به دست می آید. حداکثر غلظت پلاسمایی در حالت پایدار 1.98 mcg/mL (1.01 تا 3.99 mcg/mL) و غلظت پایین در حالت پایدار 0.53 mcg/mL (0.18 تا 1.01 mcg/mL) است. آسپرین: حداکثر سطوح پلاسمایی آسپرین 0.63 ساعت (0.5 تا 1 ساعت) پس از تجویز 50 میلی گرم آسپرین در دوز روزانه از آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش (به صورت 25 میلی گرم در روز) به دست می آید. حداکثر غلظت پلاسما در حالت پایدار 319 نانوگرم در میلی لیتر (175 تا 463 نانوگرم در میلی لیتر) است. آسپرین تحت هیدرولیز متوسط ​​به اسید سالیسیلیک در کبد و دیواره گوارشی قرار می گیرد و 50 تا 75 درصد از دوز تجویز شده به عنوان آسپرین دست نخورده به گردش خون سیستمیک می رسد. تاثیر دیپیریدامول غذا: هنگامی که آسپرین و کپسول های دی پیریدامول طولانی رهش همراه با یک وعده غذایی پرچرب مصرف می شدند، حداکثر سطح پلاسمایی دی پیریدامول (Cmax) و جذب کل (AUC) در حالت پایدار 20 تا 30 درصد نسبت به ناشتا کاهش یافت. به دلیل درجه مشابهی از مهار جذب آدنوزین در این غلظت های پلاسما، این اثر غذایی از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. آسپرین: هنگامی که آسپرین و کپسول‌های دی‌پیریدامول طولانی رهش همراه با یک وعده غذایی پرچرب مصرف می‌شدند، هیچ تفاوتی برای آسپرین در AUC در حالت پایدار وجود نداشت و کاهش تقریباً 50 درصدی Cmax بر اساس درجه مشابهی از مهار سیکلواکسیژناز در مقایسه با وضعیت تغذیه و ناشتا از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد. توزیع دیپیریدامول: دی پیریدامول بسیار چربی دوست است (log P=3.71، pH=7). با این حال، نشان داده شده است که این دارو در حیوانات به میزان قابل توجهی از سد خونی مغزی عبور نمی کند. حجم توزیع حالت پایدار دی پیریدامول حدود 92 لیتر است. تقریباً 99 درصد دی پیریدامول به پروتئین های پلاسما، عمدتاً به گلیکوپروتئین آلفا 1 اسید و آلبومین متصل می شود. آسپرین: آسپرین به پروتئین های پلاسما پیوند ضعیفی دارد و حجم توزیع ظاهری آن کم است (10 لیتر). متابولیت آن، اسید سالیسیلیک، به پروتئین های پلاسما بسیار متصل است، اما اتصال آن وابسته به غلظت (غیرخطی) است. در غلظت های پایین (<100 میکروگرم در میلی لیتر)، تقریباً 90 درصد اسید سالیسیلیک به آلبومین متصل می شود. اسید سالیسیلیک به طور گسترده در تمام بافت ها و مایعات بدن، از جمله سیستم عصبی مرکزی، شیر مادر و بافت های جنین توزیع می شود. علائم اولیه مصرف بیش از حد سالیسیلات (سالیسیلیسم)، از جمله وزوز گوش (زنگ در گوش)، در غلظت های پلاسمایی تقریبا 200 میکروگرم در میلی لیتر رخ می دهد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. متابولیسم و ​​دفع دی پیریدامول: دی پیریدامول در کبد عمدتاً از طریق کونژوگه با اسید گلوکورونیک متابولیزه می شود که مونوگلوکورونید که فعالیت فارماکودینامیکی پایینی دارد متابولیت اولیه آن است. در پلاسما، حدود 80٪ از مقدار کل به عنوان ترکیب اصلی و 20٪ به عنوان مونوگلوکورونید وجود دارد. بیشتر متابولیت گلوکورونید (حدود 95٪) از طریق صفرا به مدفوع دفع می شود، با برخی شواهد از گردش خون روده کبدی. دفع کلیوی ترکیب اصلی ناچیز است و دفع ادراری متابولیت گلوکورونید کم است (حدود 5٪). با درمان داخل وریدی (I.V.) دی پیریدامول، پروفایل سه فازی به دست می آید: فاز آلفای سریع، با نیمه عمر حدود 3.4 دقیقه، فاز بتا، با نیمه عمر حدود 39 دقیقه، (که همراه با فاز آلفا حدود 70 درصد از کل سطح زیر منحنی، AUC را تشکیل می دهد) و فاز حذف طولانی λz با نیمه عمر حدود 15 ساعت. به دلیل فاز جذب طولانی جزء دی پیریدامول، تنها فاز پایانی آن از درمان خوراکی با آسپرین و کپسول دی پیریدامول با رهش طولانی که 13.6 ساعت بود مشخص است. آسپرین: آسپرین به سرعت در پلاسما به اسید سالیسیلیک هیدرولیز می شود و نیمه عمر آن 20 دقیقه است. سطح پلاسمایی آسپرین اساساً 2 تا 2.5 ساعت پس از دوز قابل تشخیص نیست و حداکثر غلظت اسید سالیسیلیک 1 ساعت (محدوده: 0.5 تا 2 ساعت) پس از تجویز آسپرین رخ می دهد. اسید سالیسیلیک عمدتاً در کبد کونژوگه می شود تا اسید سالیسیلوریک، یک گلوکورونید فنولیک، یک گلوکورونید آسیل و تعدادی متابولیت های جزئی را تشکیل دهد. متابولیسم سالیسیلات اشباع‌پذیر است و کلیرانس کل بدن در غلظت‌های سرمی بالاتر به دلیل توانایی محدود کبد برای تشکیل اسید سالیسیلوریک و گلوکورونید فنولیک کاهش می‌یابد. پس از دوزهای سمی (10 تا 20 گرم)، نیمه عمر پلاسما ممکن است به بیش از 20 ساعت افزایش یابد. حذف استیل سالیسیلیک اسید از سینتیک مرتبه اول با آسپرین و کپسول دی پیریدامول با رهش طولانی پیروی می کند و نیمه عمر 0.33 ساعت دارد. نیمه عمر اسید سالیسیلیک 1.71 ساعت است. هر دو مقدار به خوبی با داده های ادبیات در دوزهای پایین مطابقت دارند که نیمه عمر حاصل از آن را تقریباً 2 تا 3 ساعت بیان می کنند. در دوزهای بالاتر، حذف سالیسیلیک اسید از سینتیک مرتبه صفر پیروی می کند (یعنی سرعت حذف نسبت به غلظت پلاسما ثابت است)، با نیمه عمر ظاهری 6 ساعت یا بیشتر. دفع کلیوی دارو بدون تغییر بستگی به PH ادرار دارد. با افزایش pH ادرار از 6.5، کلیرانس کلیوی سالیسیلات آزاد از <5٪ به> 80٪ افزایش می یابد. قلیایی شدن ادرار یک مفهوم کلیدی در مدیریت مصرف بیش از حد سالیسیلات است [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. پس از دوزهای درمانی، حدود 10٪ به عنوان اسید سالیسیلیک و 75٪ به عنوان اسید سالیسیلوریک، به عنوان گلوکورونیدهای فنولیک و آسیل در ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص بیماران سالمند: دیپیریدامول: در ESPS2 [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14)]، غلظت پلاسمایی (تعیین شده به عنوان AUC) دی پیریدامول در افراد مسن سالم (بیش از 65 سال) حدود 40 درصد بیشتر از افراد کمتر از 55 سال بود که تحت درمان با آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش بودند. اختلال عملکرد کبد: هیچ مطالعه ای با آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی انجام نشده است. دی پیریدامول: در مطالعه ای که با فرمولاسیون داخل وریدی دی پیریدامول انجام شد، بیماران مبتلا به نارسایی خفیف تا شدید کبدی تغییری در غلظت پلاسمایی دی پیریدامول نشان ندادند، اما افزایشی در متابولیت مونوگلوکورونید غیرفعال دارویی نشان دادند. تا زمانی که شواهدی مبنی بر نارسایی کبدی وجود نداشته باشد، می توان دی پیریدامول را بدون محدودیت مصرف کرد. آسپرین: در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی از مصرف آسپرین خودداری کنید. اختلال عملکرد کلیه: دی پیریدامول: در بیماران ESPS2 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، با کلیرانس کراتینین از حدود 15 میلی‌لیتر در دقیقه تا 100 میلی‌لیتر در دقیقه، هیچ تغییری در فارماکوکینتیک دی پیریدامول یا متابولیت گلوکورونید آن مشاهده نشد، اگر داده‌ها برای تفاوت‌های سنی اصلاح شوند. آسپرین: در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیه (نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه) از مصرف آسپرین خودداری کنید. مطالعات تداخل دارویی یک مطالعه اختصاصی تداخل دارویی بر روی 60 داوطلب سالم برای ارزیابی اثرات امپرازول 80 میلی گرمی تجویز شده یک بار در روز بر روی فارماکوکینتیک (PK) دی پیریدامول و فارماکودینامیک (PD) اسید استیل سالیسیلیک در صورت مصرف همزمان با آسپرین کپسولاز دی‌پیریدامولز دو بار در روز انجام شد. قرار گرفتن در معرض دی پیریدامول (Cmax و AUC) در حالت پایدار با یا بدون تجویز همزمان امپرازول مشابه بود. فارماکوکینتیک اسید استیل سالیسیلیک مشخص نشد. با این حال، فعالیت ضد پلاکتی اندازه‌گیری شده توسط تجمع پلاکتی ناشی از اسید آراشیدونیک بین گروه‌های درمانی در حالت پایدار مشابه بود.

هیچ تداخل قابل توجهی بین آسپرین و دی پیریدامول وجود ندارد. سینتیک اجزا با مصرف همزمان آنها به عنوان آسپرین و کپسول دی پیریدامول با رهش طولانی تغییر نمی کند. جذب دی پیریدامول: حداکثر سطوح پلاسمایی دی پیریدامول 2 ساعت (محدوده 1 تا 6 ساعت) پس از تجویز دوز روزانه 400 میلی گرم آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش (به صورت 200 میلی گرم در روز) به دست می آید. حداکثر غلظت پلاسمایی در حالت پایدار 1.98 mcg/mL (1.01 تا 3.99 mcg/mL) و غلظت پایین در حالت پایدار 0.53 mcg/mL (0.18 تا 1.01 mcg/mL) است. آسپرین: حداکثر سطوح پلاسمایی آسپرین 0.63 ساعت (0.5 تا 1 ساعت) پس از تجویز 50 میلی گرم آسپرین در دوز روزانه از آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش (به صورت 25 میلی گرم در روز) به دست می آید. حداکثر غلظت پلاسما در حالت پایدار 319 نانوگرم در میلی لیتر (175 تا 463 نانوگرم در میلی لیتر) است. آسپرین تحت هیدرولیز متوسط ​​به اسید سالیسیلیک در کبد و دیواره گوارشی قرار می گیرد و 50 تا 75 درصد از دوز تجویز شده به عنوان آسپرین دست نخورده به گردش خون سیستمیک می رسد. تاثیر دیپیریدامول غذا: هنگامی که آسپرین و کپسول های دی پیریدامول طولانی رهش همراه با یک وعده غذایی پرچرب مصرف می شدند، حداکثر سطح پلاسمایی دی پیریدامول (Cmax) و جذب کل (AUC) در حالت پایدار 20 تا 30 درصد نسبت به ناشتا کاهش یافت. به دلیل درجه مشابهی از مهار جذب آدنوزین در این غلظت های پلاسما، این اثر غذایی از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. آسپرین: هنگامی که آسپرین و کپسول‌های دی‌پیریدامول طولانی رهش همراه با یک وعده غذایی پرچرب مصرف می‌شدند، هیچ تفاوتی برای آسپرین در AUC در حالت پایدار وجود نداشت و کاهش تقریباً 50 درصدی Cmax بر اساس درجه مشابهی از مهار سیکلواکسیژناز در مقایسه با وضعیت تغذیه و ناشتا از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد. توزیع دیپیریدامول: دی پیریدامول بسیار چربی دوست است (log P=3.71، pH=7). با این حال، نشان داده شده است که این دارو در حیوانات به میزان قابل توجهی از سد خونی مغزی عبور نمی کند. حجم توزیع حالت پایدار دی پیریدامول حدود 92 لیتر است. تقریباً 99 درصد دی پیریدامول به پروتئین های پلاسما، عمدتاً به گلیکوپروتئین آلفا 1 اسید و آلبومین متصل می شود. آسپرین: آسپرین به پروتئین های پلاسما پیوند ضعیفی دارد و حجم توزیع ظاهری آن کم است (10 لیتر). متابولیت آن، اسید سالیسیلیک، به پروتئین های پلاسما بسیار متصل است، اما اتصال آن وابسته به غلظت (غیرخطی) است. در غلظت های پایین (<100 میکروگرم در میلی لیتر)، تقریباً 90 درصد اسید سالیسیلیک به آلبومین متصل می شود. اسید سالیسیلیک به طور گسترده در تمام بافت ها و مایعات بدن، از جمله سیستم عصبی مرکزی، شیر مادر و بافت های جنین توزیع می شود. علائم اولیه مصرف بیش از حد سالیسیلات (سالیسیلیسم)، از جمله وزوز گوش (زنگ در گوش)، در غلظت های پلاسمایی تقریبا 200 میکروگرم در میلی لیتر رخ می دهد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. متابولیسم و ​​دفع دی پیریدامول: دی پیریدامول در کبد عمدتاً از طریق کونژوگه با اسید گلوکورونیک متابولیزه می شود که مونوگلوکورونید که فعالیت فارماکودینامیکی پایینی دارد متابولیت اولیه آن است. در پلاسما، حدود 80٪ از مقدار کل به عنوان ترکیب اصلی و 20٪ به عنوان مونوگلوکورونید وجود دارد. بیشتر متابولیت گلوکورونید (حدود 95٪) از طریق صفرا به مدفوع دفع می شود، با برخی شواهد از گردش خون روده کبدی. دفع کلیوی ترکیب اصلی ناچیز است و دفع ادراری متابولیت گلوکورونید کم است (حدود 5٪). با درمان داخل وریدی (I.V.) دی پیریدامول، پروفایل سه فازی به دست می آید: فاز آلفای سریع، با نیمه عمر حدود 3.4 دقیقه، فاز بتا، با نیمه عمر حدود 39 دقیقه، (که همراه با فاز آلفا حدود 70 درصد از کل سطح زیر منحنی، AUC را تشکیل می دهد) و فاز حذف طولانی λz با نیمه عمر حدود 15 ساعت. به دلیل فاز جذب طولانی جزء دی پیریدامول، تنها فاز پایانی آن از درمان خوراکی با آسپرین و کپسول دی پیریدامول با رهش طولانی که 13.6 ساعت بود مشخص است. آسپرین: آسپرین به سرعت در پلاسما به اسید سالیسیلیک هیدرولیز می شود و نیمه عمر آن 20 دقیقه است. سطح پلاسمایی آسپرین اساساً 2 تا 2.5 ساعت پس از دوز قابل تشخیص نیست و حداکثر غلظت اسید سالیسیلیک 1 ساعت (محدوده: 0.5 تا 2 ساعت) پس از تجویز آسپرین رخ می دهد. اسید سالیسیلیک عمدتاً در کبد کونژوگه می شود تا اسید سالیسیلوریک، یک گلوکورونید فنولیک، یک گلوکورونید آسیل و تعدادی متابولیت های جزئی را تشکیل دهد. متابولیسم سالیسیلات اشباع‌پذیر است و کلیرانس کل بدن در غلظت‌های سرمی بالاتر به دلیل توانایی محدود کبد برای تشکیل اسید سالیسیلوریک و گلوکورونید فنولیک کاهش می‌یابد. پس از دوزهای سمی (10 تا 20 گرم)، نیمه عمر پلاسما ممکن است به بیش از 20 ساعت افزایش یابد. حذف استیل سالیسیلیک اسید از سینتیک مرتبه اول با آسپرین و کپسول دی پیریدامول با رهش طولانی پیروی می کند و نیمه عمر 0.33 ساعت دارد. نیمه عمر اسید سالیسیلیک 1.71 ساعت است. هر دو مقدار به خوبی با داده های ادبیات در دوزهای پایین مطابقت دارند که نیمه عمر حاصل از آن را تقریباً 2 تا 3 ساعت بیان می کنند. در دوزهای بالاتر، حذف سالیسیلیک اسید از سینتیک مرتبه صفر پیروی می کند (یعنی سرعت حذف نسبت به غلظت پلاسما ثابت است)، با نیمه عمر ظاهری 6 ساعت یا بیشتر. دفع کلیوی دارو بدون تغییر بستگی به PH ادرار دارد. با افزایش pH ادرار از 6.5، کلیرانس کلیوی سالیسیلات آزاد از <5٪ به> 80٪ افزایش می یابد. قلیایی شدن ادرار یک مفهوم کلیدی در مدیریت مصرف بیش از حد سالیسیلات است [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. پس از دوزهای درمانی، حدود 10٪ به عنوان اسید سالیسیلیک و 75٪ به عنوان اسید سالیسیلوریک، به عنوان گلوکورونیدهای فنولیک و آسیل در ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص بیماران سالمند: دیپیریدامول: در ESPS2 [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14)]، غلظت پلاسمایی (تعیین شده به عنوان AUC) دی پیریدامول در افراد مسن سالم (بیش از 65 سال) حدود 40 درصد بیشتر از افراد کمتر از 55 سال بود که تحت درمان با آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش بودند. اختلال عملکرد کبد: هیچ مطالعه ای با آسپرین و کپسول دی پیریدامول طولانی رهش در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی انجام نشده است. دی پیریدامول: در مطالعه ای که با فرمولاسیون داخل وریدی دی پیریدامول انجام شد، بیماران مبتلا به نارسایی خفیف تا شدید کبدی تغییری در غلظت پلاسمایی دی پیریدامول نشان ندادند، اما افزایشی در متابولیت مونوگلوکورونید غیرفعال دارویی نشان دادند. تا زمانی که شواهدی مبنی بر نارسایی کبدی وجود نداشته باشد، می توان دی پیریدامول را بدون محدودیت مصرف کرد. آسپرین: در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی از مصرف آسپرین خودداری کنید. اختلال عملکرد کلیه: دی پیریدامول: در بیماران ESPS2 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، با کلیرانس کراتینین از حدود 15 میلی‌لیتر در دقیقه تا 100 میلی‌لیتر در دقیقه، هیچ تغییری در فارماکوکینتیک دی پیریدامول یا متابولیت گلوکورونید آن مشاهده نشد، اگر داده‌ها برای تفاوت‌های سنی اصلاح شوند. آسپرین: در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیه (نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه) از مصرف آسپرین خودداری کنید. مطالعات تداخل دارویی یک مطالعه اختصاصی تداخل دارویی بر روی 60 داوطلب سالم برای ارزیابی اثرات امپرازول 80 میلی گرمی تجویز شده یک بار در روز بر روی فارماکوکینتیک (PK) دی پیریدامول و فارماکودینامیک (PD) اسید استیل سالیسیلیک در صورت مصرف همزمان با آسپرین کپسولاز دی‌پیریدامولز دو بار در روز انجام شد. قرار گرفتن در معرض دی پیریدامول (Cmax و AUC) در حالت پایدار با یا بدون تجویز همزمان امپرازول مشابه بود. فارماکوکینتیک اسید استیل سالیسیلیک مشخص نشد. با این حال، فعالیت ضد پلاکتی اندازه‌گیری شده توسط تجمع پلاکتی ناشی از اسید آراشیدونیک بین گروه‌های درمانی در حالت پایدار مشابه بود.