آتازاناویر

• آزمایشات قبل از درمان: آزمایشات آزمایشگاهی کلیه باید قبل از شروع مصرف کپسول آتازاناویر در همه بیماران انجام شود و در طول درمان با کپسول آتازاناویر ادامه یابد. آزمایش کبدی باید در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کبدی قبل از شروع مصرف کپسول آتازاناویر انجام شود و در طول درمان با کپسول آتازاناویر ادامه یابد. (2.2)
• بزرگسالان ساده درمان: کپسول آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز همراه با غذا یا آتازاناویر 400 میلی گرم یک بار در روز با غذا. (2.3)
• بزرگسالان با تجربه درمان: کپسول آتازاناویر 300 میلی گرم همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز همراه با غذا. (2.3)
• بیماران اطفال: دوز کپسول آتازاناویر بر اساس وزن بدن است که از دوز بزرگسالان تجاوز نکند و باید همراه با غذا مصرف شود. (2.4)
• بارداری: کپسول 300 میلی گرم آتازاناویر با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز همراه با غذا، با تغییر دوز برای برخی از داروهای همزمان. (2.6)
• تغییرات دوز: ممکن است برای درمان همزمان (2.3، 2.4، 2.6)، نارسایی کلیوی (2.7) و نارسایی کبدی لازم باشد. (2.8)

2.1 بررسی اجمالی

• کپسول آتازاناویر باید با غذا مصرف شود.
• کپسول ها را باز نکنید.
• دوز توصیه شده خوراکی کپسول آتازاناویر بستگی به تاریخچه درمان بیمار و استفاده از سایر داروهای همزمان دارد. هنگامی که با آنتاگونیست‌های گیرنده H2 یا مهارکننده‌های پمپ پروتون تجویز می‌شود، ممکن است نیاز به جداسازی دوز باشد [به دوز و تجویز (2.3، 2.4، و 2.6) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].
• کپسول های آتازاناویر بدون ریتوناویر برای بیماران بزرگسال یا اطفال با تجربه درمان با نارسایی ویروسی قبلی توصیه نمی شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].
• اثربخشی و ایمنی کپسول های آتازاناویر همراه با ریتوناویر زمانی که ریتوناویر در دوزهای بیشتر از 100 میلی گرم یک بار در روز تجویز می شود، ثابت نشده است. استفاده از دوزهای بالاتر ریتوناویر ممکن است پروفایل ایمنی آتازاناویر (اثرات قلبی، هیپربیلی روبینمی) را تغییر دهد و بنابراین توصیه نمی شود. تجویز کنندگان باید در هنگام استفاده از ریتوناویر اطلاعات کامل مربوط به تجویز ریتوناویر را مطالعه کنند.

2.2 آزمایش قبل از شروع و در طول درمان با کپسول آتازاناویر آزمایشات آزمایشگاهی کلیه باید در همه بیماران قبل از شروع کپسول آتازاناویر انجام شود و در طول درمان با کپسول آتازاناویر ادامه یابد. آزمایشات آزمایشگاهی کلیه باید شامل کراتینین سرم، کلیرانس تخمینی کراتینین و آزمایش ادرار با معاینه میکروسکوپی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5، 5.6) مراجعه کنید]. آزمایشات آزمایشگاهی کبدی باید در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کبدی قبل از شروع مصرف کپسول آتازاناویر انجام شود و در طول درمان با کپسول آتازاناویر ادامه یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

2.3 مقدار مصرف کپسول آتازاناویر در بیماران بزرگسال جدول 1 دوز توصیه شده کپسول آتازاناویر را در بزرگسالان بدون درمان و تجربه درمان نشان می دهد. جدول 1 همچنین دوز توصیه شده کپسول آتازاناویر و ریتوناویر را در صورت مصرف همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی و آنتاگونیست های گیرنده H2 (H2RA) نشان می دهد. ریتوناویر با چندین رژیم دوز کپسول آتازاناویر مورد نیاز است (اطلاعات تجویز کامل ریتوناویر در مورد استفاده ایمن و موثر از ریتوناویر را ببینید). استفاده از کپسول آتازاناویر در بیماران بزرگسال تجربه شده در درمان بدون ریتوناویر توصیه نمی شود. جدول 1: دوز توصیه شده کپسول آتازاناویر و ریتوناویر در بزرگسالان یک کپسول آتازاناویر یک بار مصرف روزانه ریتوناویر درمان با دوز یک بار در روز - بیماران بزرگسال ساده رژیم توصیه می کنند 300 میلی گرم 100 میلی گرم ریتوناویر 400 میلی گرم N/A را نمی توانند در ترکیب با efavirenz 0 mg 40 mg Efavirenz توصیه کنند. بیماران رژیم 300 میلی گرم 100 میلی گرم را در ترکیب با H2RA و تنوفوویر DF توصیه کردند. 400 میلی گرم 100 میلی گرم در روز برای دستورالعمل های مربوط به تجویز همزمان داروهای کاهش دهنده اسید (مانند H2RA یا مهارکننده های پمپ پروتون [PPIs])، و سایر داروهای ضد رتروویروسی (مانند افاویرنز، تنوفوویر DF، و دیدانوزین) به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

2.4 مقدار مصرف کپسول آتازاناویر در بیماران اطفال دوز توصیه شده روزانه کپسول آتازاناویر و ریتوناویر در بیماران اطفال (6 سال تا کمتر از 18 سال) بر اساس وزن بدن است (جدول 2 را ببینید). جدول 2: دوز توصیه شده کپسول آتازاناویر و ریتوناویر در بیماران اطفال (6 تا کمتر از 18 سال) a,b وزن بدن کپسول آتازاناویر دوز روزانه دوز روزانه ریتوناویر درمان - ساده و با تجربه درمان c کمتر از 15 کیلوگرم کپسول کمتر از 15 کیلوگرم کپسول حداقل N30 کیلوگرم توصیه نمی شود 100 میلی گرم حداقل 35 کیلوگرم 300 میلی گرم 100 میلی گرم درمان - ساده لوح، حداقل 13 سال سن و نمی تواند ریتوناویر را تحمل کنید حداقل 40 کیلوگرم 400 میلی گرم N/A a کپسول آتازاناویر و ریتوناویر را همزمان با غذا تجویز کنید. b همین توصیه ها در مورد زمان و حداکثر دوزهای همزمان PPI و H2RAs در بزرگسالان نیز در مورد بیماران اطفال اعمال می شود. برای دستورالعمل‌های مربوط به تجویز همزمان داروهای کاهنده اسید (مانند H2RA یا PPI) و سایر داروهای ضد رتروویروسی (مانند افاویرنز، تنوفوویر DF و دیدانوزین)، به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. در بیمارانی که تجربه درمان دارند، کپسول های آتازاناویر باید همراه با ریتوناویر تجویز شود. هنگام انتقال بین فرمول ها، ممکن است نیاز به تغییر دوز باشد. برای فرمولاسیون خاص به جدول دوز مراجعه کنید.

2.6 تنظیم دوز در بیماران باردار جدول 4 شامل دوز توصیه شده کپسول آتازاناویر و ریتوناویر در بیماران باردار بدون درمان و تجربه درمان است. در این بیماران، کپسول آتازاناویر باید همراه با ریتوناویر تجویز شود. هیچ تنظیم دوز برای بیماران پس از زایمان وجود ندارد (جدول 1 را برای دوز توصیه شده کپسول آتازاناویر در بزرگسالان ببینید) [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. جدول 4: دوز توصیه شده کپسول آتازاناویر و ریتوناویر در بیماران باردار یک کپسول آتازاناویر یک بار مصرف روزانه ریتوناویر دوز یک بار در روز درمان - رژیم ساده و با تجربه درمان توصیه شده 300 میلی گرم 100 میلی گرم درمان - زمانی که در سه هفته دوم یا RA میستر مصرف شود. تنوفوویر DF b در ترکیب با H2RA یا تنوفوویر DF 400 میلی گرم 100 میلی گرم در روز برای دستورالعمل‌های مربوط به تجویز همزمان داروهای کاهش‌دهنده اسید (مانند H2RA یا PPI) و سایر داروهای ضدرتروویروسی (مانند افاویرنز، تنوفوویر DF و دیدانوزین)، به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. b کپسول آتازاناویر برای بیماران باردار با تجربه درمان در سه ماهه دوم و سوم بارداری که کپسول آتازاناویر را با هر دو تنوفوویر DF و H2RA مصرف می کنند، توصیه نمی شود.

2.7 دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، از جمله آنهایی که با نارسایی شدید کلیوی که با همودیالیز کنترل نمی شوند، نیازی به تنظیم دوز برای کپسول آتازاناویر نیست. بیماران ساده درمان با بیماری کلیوی مرحله نهایی که با همودیالیز مدیریت می شوند باید کپسول 300 میلی گرم آتازاناویر را با ریتوناویر 100 میلی گرم دریافت کنند. کپسول‌های آتازاناویر در بیماران مبتلا به HIV-1 که در مراحل پایانی بیماری کلیوی تحت درمان با همودیالیز قرار دارند، توصیه نمی‌شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.7) مراجعه کنید].

2.8 تنظیمات دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی جدول 5 دوز توصیه شده کپسول آتازاناویر را در بیمارانی که دچار نارسایی کبدی بدون درمان هستند نشان می دهد. استفاده از کپسول آتازاناویر در بیماران با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) توصیه نمی شود. مصرف همزمان کپسول آتازاناویر با ریتوناویر در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کبدی توصیه نمی شود. جدول 5: دوز توصیه شده کپسول آتازاناویر در درمان بزرگسالان ساده با نارسایی کبدی کپسول آتازاناویر یک بار مصرف روزانه اختلال خفیف کبدی (کلاس A Child-Pugh) 400 میلی گرم نارسایی کبدی متوسط (Child-Pugh کلاس B-Child-Pugh) کلاس C) کپسول آتازاناویر با یا بدون ریتوناویر توصیه نمی شود

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• ناهنجاری های هدایت قلبی: طولانی شدن فاصله PR ممکن است در برخی از بیماران رخ دهد. مانیتورینگ ECG باید در بیماران مبتلا به بیماری سیستم هدایت از قبل موجود یا زمانی که با داروهای دیگری تجویز می شود که ممکن است فاصله PR را طولانی تر کند، در نظر گرفته شود. (5.1، 7.3، 12.2، 17)
• واکنش های شدید پوستی: در صورت ایجاد بثورات شدید، مصرف آن را قطع کنید. ( 5.2 , 17 )
• هیپربیلی روبینمی: اکثر بیماران افزایش بیلی روبین غیرمستقیم بدون علامت را تجربه می کنند که با قطع مصرف برگشت پذیر است. دوز را کاهش ندهید. اگر همزمان افزایش ترانس آمیناز رخ داد، علل جایگزین را ارزیابی کنید. (5.8)
• سمیت کبدی: بیماران مبتلا به ویروس هپاتیت B یا C در خطر افزایش ترانس آمینازها یا جبران خسارت کبدی هستند. آزمایشات آزمایشگاهی کبد را قبل از درمان و در طول درمان کنترل کنید. (2.8، 5.4، 8.8)
• بیماری مزمن کلیوی در طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به HIV-1 که با آتازاناویر، با یا بدون ریتوناویر تحت درمان قرار گرفتند، گزارش شده است. در بیمارانی که در معرض خطر بالای بیماری کلیوی یا مبتلا به بیماری کلیوی از قبل موجود هستند، گزینه های جایگزین را در نظر بگیرید. آزمایشات آزمایشگاهی کلیه را قبل از درمان و در طول درمان کنترل کنید. قطع مصرف آتازاناویر را در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرونده در نظر بگیرید. (5.5)
• نفرولیتیازیس و سنگ کلیه گزارش شده است. وقفه یا قطع موقت را در نظر بگیرید. (5.6)
• مصرف همزمان آتازاناویر با ریتوناویر و برخی داروهای دیگر ممکن است منجر به تداخل دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجه شود. برای تداخلات دارویی احتمالی، قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. ( 5.7 , 7.3 )
• بیمارانی که آتازاناویر دریافت می‌کنند ممکن است شروع یا تشدید جدیدی از دیابت/هیپرگلیسمی (5.9)، سندرم بازسازی سیستم ایمنی (5.10) و توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن داشته باشند. (5.11)
• هموفیلی: خونریزی خود به خودی ممکن است رخ دهد و ممکن است فاکتور 8 اضافی مورد نیاز باشد. (5.12)

5.1 ناهنجاری های هدایت قلبی در برخی از شرکت کنندگان در مطالعه نشان داده شده است که آتازاناویر فاصله PR الکتروکاردیوگرام را طولانی می کند. در شرکت‌کنندگان سالم و در شرکت‌کنندگان مبتلا به HIV-1 تحت درمان با آتازاناویر، ناهنجاری‌های هدایت دهلیزی بطنی (AV) بدون علامت بودند و عموماً به بلوک AV درجه یک محدود می‌شدند. گزارش‌هایی از بلوک AV درجه دوم و سایر ناهنجاری‌های هدایتی گزارش شده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) و مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی که شامل الکتروکاردیوگرام بود، بلوک AV درجه یک بدون علامت در 5.9 درصد از شرکت‌کنندگان تحت درمان با آتازاناویر (920 نفر)، 5.2 درصد از شرکت‌کنندگان تحت درمان با لوپیناویر/ریتوناویر (n=252)، 10.4 درصد از شرکت‌کنندگان تحت درمان با nelfinavir. (n=329). در مطالعه AI424-045، بلوک AV درجه یک بدون علامت در 5٪ (118/6) آتازاناویر با شرکت کنندگان تحت درمان با ریتوناویر و 5٪ (116/6) از شرکت کنندگان تحت درمان با لوپیناویر/ریتوناویر که اندازه گیری الکتروکاردیوگرام در مطالعه داشتند مشاهده شد. به دلیل تجربه بالینی محدود در افرادی که از قبل بیماری سیستم هدایتی دارند (به عنوان مثال، بلوک AV درجه یک مشخص یا بلوک AV درجه دوم یا سوم)، نظارت بر ECG باید در این بیماران در نظر گرفته شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.2 واکنش‌های پوستی شدید در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، بثورات پوستی (همه درجات، صرف‌نظر از علت) تقریباً در 20 درصد از شرکت‌کنندگان مبتلا به HIV-1 تحت درمان با آتازاناویر رخ داد. میانگین زمان شروع بثورات در مطالعات بالینی 7.3 هفته و متوسط ​​مدت زمان بثورات 1.4 هفته بود. بثورات عموماً جوش های پوستی ماکولوپاپولار خفیف تا متوسط ​​بودند. واکنش‌های جانبی اورژانسی ناشی از راش متوسط ​​یا شدید (با نرخ ≥2%) برای مطالعات بالینی فردی ارائه شده است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. دوز با آتازاناویر اغلب بدون وقفه در بیمارانی که دچار بثورات پوستی شده بودند ادامه یافت. میزان قطع بثورات در کارآزمایی‌های بالینی کمتر از 1 درصد بود. مواردی از سندرم استیونز-جانسون، اریتم مولتی فرم، و فوران های سمی پوست، از جمله راش دارویی، ائوزینوفیلی، و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که آتازاناویر دریافت می کنند گزارش شده است [به موارد منع مصرف (4) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در صورت ایجاد بثورات شدید، مصرف آتازاناویر باید قطع شود.

5.4 سمیت کبدی بیماران مبتلا به ویروس هپاتیت B یا C زمینه‌ای یا افزایش قابل توجه ترانس آمینازها قبل از درمان ممکن است در معرض خطر افزایش بیشتر ترانس آمینازها یا جبران خسارت کبدی باشند. در این بیماران، آزمایش‌های آزمایشگاهی کبدی باید قبل از شروع درمان با آتازاناویر و در طول درمان انجام شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.1)، و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.8) مراجعه کنید].

5.5 بیماری مزمن کلیه بیماری مزمن کلیوی در بیماران مبتلا به HIV-1 تحت درمان با آتازاناویر، با یا بدون ریتوناویر، طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. گزارش‌ها شامل موارد اثبات‌شده نفریت بینابینی گرانولوماتوز همراه با رسوب کریستال‌های داروی آتازاناویر در پارانشیم کلیه بود. در بیمارانی که در معرض خطر بالای بیماری کلیوی یا مبتلا به بیماری کلیوی از قبل موجود هستند، جایگزین های آتازاناویر را در نظر بگیرید. آزمایش‌های آزمایشگاهی کلیه (شامل کراتینین سرم، کلیرانس تخمینی کراتینین و آزمایش ادرار با معاینه میکروسکوپی) باید در همه بیماران قبل از شروع درمان با آتازاناویر انجام شود و در طول درمان با آتازاناویر ادامه یابد. برای بیمارانی که در حین مصرف آتازاناویر، ناهنجاری های آزمایشگاهی کلیه را تایید کرده اند، مشاوره تخصصی توصیه می شود. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرونده، ممکن است قطع آتازاناویر در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2 و 2.7) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.6 نفرولیتیازیس و سنگ کلیه مواردی از نفرولیتیازیس و/یا سنگ کلیه طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به HIV-1 که تحت درمان با آتازاناویر هستند گزارش شده است. برخی از بیماران برای مدیریت اضافی نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند و برخی عوارض داشتند. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه در طول تمرین بالینی گزارش شده اند، تخمین فراوانی را نمی توان انجام داد. اگر علائم یا علائم نفرولیتیازیس و/یا سنگ کلیه رخ دهد، ممکن است قطع یا قطع موقت درمان در نظر گرفته شود [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.7 خطر عوارض جانبی جدی به دلیل تداخلات دارویی شروع آتازاناویر با ریتوناویر، یک مهارکننده CYP3A، در بیمارانی که داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A یا شروع داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A در بیمارانی که قبلا آتازاناویر با ریتوناویر متابولیزه شده با ریتوناویر دریافت می‌کنند، ممکن است باعث افزایش غلظت YP3A در پلاسما شود. شروع داروهایی که CYP3A را مهار یا القا می کنند ممکن است به ترتیب غلظت آتازاناویر را با ریتوناویر افزایش یا کاهش دهد. این فعل و انفعالات ممکن است منجر به موارد زیر شود:

• عوارض جانبی قابل توجه بالینی که به طور بالقوه منجر به حوادث شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان می شود.
• عوارض جانبی قابل توجه بالینی ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر آتازاناویر با ریتوناویر.
• از دست دادن اثر درمانی (پاسخ ویروسی) آتازاناویر با ریتوناویر و ایجاد مقاومت احتمالی. جدول 16 را برای اقدامات لازم برای پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان حاوی آتازاناویر با ریتوناویر در نظر بگیرید. و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.8 هیپربیلی روبینمی اکثر بیمارانی که آتازاناویر مصرف می کنند، افزایش بیلی روبین غیرمستقیم (غیر کونژوگه) مرتبط با مهار UDP-گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT) بدون علامت را تجربه می کنند. این هیپربیلی روبینمی با قطع مصرف آتازاناویر برگشت پذیر است. افزایش ترانس آمینازهای کبدی که با هیپربیلی روبینمی رخ می دهد باید برای علل جایگزین ارزیابی شود. هیچ داده ایمنی بلندمدتی برای بیمارانی که افزایش مداوم بیلی روبین کل بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی (ULN) را تجربه می کنند، در دسترس نیست. اگر یرقان یا اسکلرال ایکتروس مرتبط با افزایش بیلی روبین، نگرانی های زیبایی برای بیماران ایجاد کند، ممکن است درمان ضد رتروویروسی جایگزین برای آتازاناویر در نظر گرفته شود. کاهش دوز آتازاناویر توصیه نمی شود زیرا اثربخشی طولانی مدت دوزهای کاهش یافته ثابت نشده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.9 دیابت ملیتوس/هیپرگلیسمی دیابت شیرین با شروع جدید، تشدید دیابت ملیتوس از قبل و هیپرگلیسمی در طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به HIV-1 که درمان با مهارکننده پروتئاز دریافت می کنند، گزارش شده است. برخی از بیماران برای درمان این حوادث نیاز به شروع یا تنظیم دوز انسولین یا داروهای خوراکی کاهش قند خون داشتند. در برخی موارد، کتواسیدوز دیابتی رخ داده است. در بیمارانی که درمان با مهارکننده پروتئاز را قطع کردند، هیپرگلیسمی در برخی موارد ادامه داشت. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه در طول تمرین بالینی گزارش شده‌اند، نمی‌توان فرکانس را تخمین زد و رابطه علّی بین درمان با مهارکننده پروتئاز و این رویدادها ثابت نشده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.10 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله آتازاناوير درمان شده اند گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی یا سل) پاسخ التهابی بدهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.11 توزیع مجدد چربی توزیع مجدد / تجمع چربی بدن از جمله چاقی مرکزی، بزرگ شدن چربی پشتی سرویکس (قوز بوفالو)، تحلیل محیطی، تحلیل صورت، بزرگ شدن سینه و "ظاهر کوشینگوئید" در بیماران دریافت کننده درمان ضد رتروویروسی مشاهده شده است. مکانیسم و ​​پیامدهای بلندمدت این رویدادها در حال حاضر ناشناخته است. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

5.12 هموفیلی در بیماران مبتلا به هموفیلی نوع A و B تحت درمان با مهارکننده های پروتئاز گزارش هایی از افزایش خونریزی، از جمله هماتوم های پوستی خود به خود و همارتروز گزارش شده است. در برخی از بیماران فاکتور VIII اضافی داده شد. در بیش از نیمی از موارد گزارش شده، درمان با مهارکننده های پروتئاز ادامه یافت یا مجدداً معرفی شد. رابطه علی بین درمان با مهارکننده پروتئاز و این رویدادها ثابت نشده است.

5.13 مقاومت/مقاومت متقاطع درجات مختلفی از مقاومت متقاطع در بین مهارکننده های پروتئاز مشاهده شده است. مقاومت به آتازاناویر ممکن است مانع استفاده بعدی سایر مهارکننده های پروتئاز نشود [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

مصرف همزمان آتازاناویر می تواند غلظت سایر داروها را تغییر دهد و سایر داروها ممکن است غلظت آتازاناویر را تغییر دهند. تداخلات دارویی بالقوه باید قبل و در طول درمان در نظر گرفته شود. ( 4 , 7 , 12.3 )

7.1 احتمال تأثیر آتازاناویر بر سایر داروها آتازاناویر یک مهارکننده CYP3A و UGT1A1 است. مصرف همزمان آتازاناویر و داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A یا UGT1A1 متابولیزه می‌شوند، ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی داروی دیگر شود که می‌تواند اثرات درمانی و جانبی آن را افزایش یا طولانی‌تر کند. آتازاناویر یک مهارکننده ضعیف CYP2C8 است. استفاده از آتازاناویر بدون ریتوناویر در صورت مصرف همزمان با داروهای بسیار وابسته به CYP2C8 با شاخص های درمانی محدود (مانند پاکلیتاکسل، رپاگلینید) توصیه نمی شود. هنگامی که آتازاناویر با ریتوناویر با سوبستراهای CYP2C8 تجویز می شود، تداخلات بالینی قابل توجهی انتظار نمی رود [به فارماکولوژی بالینی، جدول 22 مراجعه کنید (12.3)]. میزان تداخلات دارویی با واسطه CYP3A بر روی داروی تجویز شده ممکن است با تجویز همزمان آتازاناویر با ریتوناویر تغییر کند. برای اطلاع از تداخلات دارویی با ریتوناویر به اطلاعات کامل تجویز ریتوناویر مراجعه کنید.

7.2 احتمال تأثیر سایر داروها بر آتازاناویر آتازاناویر یک سوبسترای CYP3A4 است. بنابراین، داروهایی که CYP3A4 را القا می کنند، ممکن است غلظت پلاسمایی آتازاناویر را کاهش دهند و اثر درمانی آتازاناویر را کاهش دهند (جدول 16 را ببینید). حلالیت آتازاناویر با افزایش pH کاهش می یابد. اگر با آتازاناویر از مهارکننده‌های پمپ پروتون، آنتی‌اسیدها، داروهای بافری، یا آنتاگونیست‌های گیرنده H2 استفاده شود، غلظت پلاسمایی آتازاناویر کاهش می‌یابد.

7.3 تداخلات دارویی تثبیت شده و بالقوه مهم دیگر جدول 16 توصیه های دوز را در بزرگسالان در نتیجه تداخلات دارویی با آتازاناویر ارائه می دهد. این توصیه‌ها بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخلات پیش‌بینی‌شده به‌دلیل میزان مورد انتظار تداخل و پتانسیل رویدادهای جدی یا از دست دادن اثربخشی است. جدول 16: تداخلات دارویی ثابت شده و بالقوه مهم دیگر: تغییر در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس مطالعات تداخل دارویی a یا تداخلات پیش بینی شده توصیه شود (اطلاعات جدول در مورد آتازاناویر با یا بدون ریتوناویر اعمال می شود، مگر اینکه مشخص شده باشد) گروه دارویی همزمان: اثر داروهای خاص بر غلظت آتازاناویر یا داروی همزمان نظر بالینی عوامل ضد ویروسی HIV مهارکننده‌های نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs): فرمولاسیون‌های بافر شده بادیدانوزین، کپسول‌های پوشش‌داده روده (EC) ↓ آتازاناویر ↓ آتازاناویر ↓2 آتازانوزین قبل از غذا تجویز می‌شود. پس از فرمولاسیون بافر دیدانوزین. تجویز همزمان دیدانوزین EC و آتازاناویر با غذا منجر به کاهش قرار گرفتن در معرض دیدانوزین می شود. بنابراین، آتازاناویر و دیدانوزین EC باید در زمان‌های مختلف تجویز شوند. مهارکننده های نوکلئوتیدی رونویسی معکوس: تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (DF) ↓اتازاناویر ↑تنوفوویر هنگامی که با تنوفوویر DF در بزرگسالان تجویز می شود، توصیه می شود که آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم و تنوفوویر DF 300 میلی گرم (همه به صورت یک دوز روزانه با غذا) داده شود. مکانیسم این تعامل ناشناخته است. غلظت های بالاتر تنوفوویر می تواند عوارض جانبی مرتبط با تنوفوویر از جمله اختلالات کلیوی را تشدید کند. بیمارانی که آتازاناویر و تنوفوویر DF دریافت می کنند باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با تنوفوویر تحت نظر باشند. برای بیماران باردار که آتازاناویر را با ریتوناویر و تنوفوویر DF مصرف می کنند، به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید. مهارکننده های غیر نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NNRTIs): efavirenz ↓atazanavir در بیماران بزرگسال بدون درمان HIV: اگر آتازاناویر با افاویرنز ترکیب شود، آتازاناویر 400 میلی گرم (دو کپسول 200 میلی گرمی) باید با ریتوناویر 100 میلی گرم به طور همزمان یک بار در روز یک بار در روز با غذا تجویز شود و efavirenz باید 60 میلی گرم در روز با معده خالی شود. زمان خواب در بیماران بزرگسالی که درمان HIV را تجربه کرده اند: مصرف همزمان آتازاناویر با افاویرنز توصیه نمی شود. nevirapine ↓ atazanavir ↑ nevirapine تجویز همزمان آتازاناویر با nevirapine به دلیل از دست دادن بالقوه پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت و همچنین خطر بالقوه عوارض جانبی مرتبط با nevirapine منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مهارکننده های پروتئاز: saquinavir (کپسول های ژلاتین نرم) ↑ saquinavir توصیه های دوز مناسب برای این ترکیب، با یا بدون ریتوناویر، با توجه به اثربخشی و ایمنی ثابت نشده است. در یک مطالعه بالینی، ساکویناویر 1200 میلی‌گرم همراه با آتازاناویر 400 میلی‌گرم و تنوفوویر DF 300 میلی‌گرم (همه یک بار در روز تجویز می‌شوند)، و مهارکننده‌های آنالوگ آنالوگ نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز کارآیی کافی نداشتند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. ایندیناویر مصرف همزمان آتازاناویر با ایندیناویر منع مصرف دارد. آتازاناویر و ایندیناویر هر دو با هیپربیلی روبینمی غیرمستقیم (غیر کونژوگه) همراه هستند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ریتوناویر ↑ atazanavir اگر آتازاناویر با ریتوناویر تجویز می شود، توصیه می شود که آتازاناویر 300 میلی گرم یک بار در روز همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز همراه با غذا در بزرگسالان داده شود. برای اطلاع از تداخلات دارویی با ریتوناویر به اطلاعات کامل تجویز ریتوناویر مراجعه کنید. سایرین ↑ سایر مهارکننده های پروتئاز تجویز همزمان با سایر مهارکننده های پروتئاز توصیه نمی شود. عوامل ضد ویروسی هپاتیت C elbasvir/grazoprevir ↑ grazoprevir مصرف همزمان آتازاناویر با گرازوپرویر به دلیل احتمال افزایش خطر افزایش ALT منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. گلکاپرویر/پیبرنتاسویر ↑ گلکاپرویر ↑ پیبرنتاسویر مصرف همزمان آتازاناویر با گلکاپرویر/پیبرنتاسویر به دلیل پتانسیل افزایش خطر افزایش ALT منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. voxilaprevir/sofosbuvir/velpatasvir ↑ voxilaprevir مصرف همزمان با آتازاناویر توصیه نمی شود. سایر عوامل آنتاگونیست آلفا 1 - آدرنرژیک: آلفوزوسین ↑ آلفوزوسین مصرف همزمان آتازاناویر با آلفوزوسین به دلیل خطر افت فشار خون منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتی اسیدها و داروهای بافری: ↓اتازاناویر آتازاناویر باید 2 ساعت قبل یا 1 ساعت بعد از آنتی اسیدها و داروهای بافری تجویز شود. داروهای ضد آریتمی: آمیودارون، کینیدین آمیودارون، بپریدیل، لیدوکائین (سیستمیک)، کینیدین ↑ آمیودارون، بپریدیل، لیدوکائین (سیستمیک)، کینیدین مصرف همزمان آتازاناویر با ریتوناویر و کینیدین یا آمیودارون به دلیل وجود یک واکنش خطرناک و خطرناک به عنوان یک کارد بالقوه خطرناک منع مصرف دارد. [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مصرف همزمان با آتازاناویر بدون ریتوناویر پتانسیل ایجاد عوارض جانبی جدی و/یا تهدید کننده حیات را دارد اما مورد مطالعه قرار نگرفته است. در صورت مصرف همزمان با آتازاناویر بدون ریتوناویر، احتیاط لازم است و نظارت بر غلظت درمانی این داروها توصیه می شود. داروهای ضد انعقاد: وارفارین ↑ وارفارین مصرف همزمان با آتازاناویر پتانسیل ایجاد خونریزی جدی و/یا تهدید کننده حیات را دارد و مورد مطالعه قرار نگرفته است. توصیه می شود نسبت بین المللی عادی شده (INR) پایش شود. داروهای ضد انعقاد خوراکی مستقیم اثر: betrixaban، dabigatran، edoxaban ↑ betrixaban ↑ dabigatran ↑ edoxaban مصرف همزمان آتازاناویر با ریتوناویر، یک مهارکننده قوی CYP3A4/P-gp، ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. به اطلاعات مربوط به تجویز DOAC در مورد دستورالعمل های دوز برای تجویز همزمان با مهارکننده های P-gp مراجعه کنید. ریواروکسابان آپیکسابان آتازاناویر با ریتوناویر ↑ ریواروکسابان آتازاناویر ↑ ریواروکسابان آتازاناویر با ریتوناویر ↑ آپیکسابان آتازاناویر ↑ آپیکسابان مصرف همزمان آتازاناویر با ریتوناویر، یک CYP3A4/P-gp قوی است که باعث می شود ریتونویر توصیه نمی شود. افزایش خطر خونریزی مصرف همزمان آتازاناویر، یک مهارکننده CYP3A4، و ریواروکسابان ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. هنگام مصرف همزمان آتازاناویر با ریواروکسابان، نظارت دقیق توصیه می شود. مصرف همزمان آتازاناویر با ریتوناویر، یک مهارکننده قوی CYP3A4/P-gp، ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. برای تجویز همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و P-gp در اطلاعات مربوط به تجویز آپیکسابان به دستورالعمل‌های دوز آپیکسابان مراجعه کنید. مصرف همزمان آتازاناویر، یک مهارکننده CYP3A4، و آپیکسابان ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. هنگامی که آپیکسابان با آتازاناویر تجویز می شود، نظارت دقیق توصیه می شود. داروهای ضد افسردگی: داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای ↑ داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای مصرف همزمان با آتازاناویر پتانسیل ایجاد عوارض جانبی جدی و/یا تهدید کننده حیات را دارد و مورد مطالعه قرار نگرفته است. نظارت بر غلظت این داروها در صورت مصرف همزمان با آتازاناویر توصیه می شود. ترازودون ↑ ترازودون تهوع، سرگیجه، افت فشار خون و سنکوپ به دنبال مصرف همزمان ترازودون با ریتوناویر مشاهده شده است. اگر ترازودون با مهارکننده‌های CYP3A4 مانند آتازاناویر استفاده می‌شود، این ترکیب باید با احتیاط مصرف شود و دوز کمتری از ترازودون در نظر گرفته شود. داروهای ضد صرع: کاربامازپین ↓ آتازاناویر ↑ کاربامازپین مصرف همزمان آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) با کاربامازپین به دلیل خطر از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. فنی توئین، فنوباربیتال ↓ آتازاناویر ↓ فنی توئین ↓ فنوباربیتال مصرف همزمان آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) با فنی توئین یا فنوباربیتال به دلیل خطر از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. لاموتریژین ↓لاموتریژین تجویز همزمان لاموتریژین و آتازاناویر با ریتوناویر ممکن است نیاز به تنظیم دوز لاموتریژین داشته باشد. در صورت مصرف همزمان با آتازاناویر بدون ریتوناویر، نیازی به تنظیم دوز لاموتریژین نیست. ضد قارچ ها: کتوکونازول، ایتراکونازول آتازاناویر با ریتوناویر: ↑ کتوکونازول ↑ ایتراکونازول تجویز همزمان کتوکونازول تنها با آتازاناویر بدون ریتوناویر مورد مطالعه قرار گرفته است (افزایش ناچیزی در AUC و C max آتازاناویر). با توجه به اثر ریتوناویر بر کتوکونازول، دوزهای بالای کتوکونازول و ایتراکونازول (بیش از 200 میلی گرم در روز) هنگام تجویز آتازاناویر با ریتوناویر باید با احتیاط مصرف شود. وریکونازول آتازاناویر با ریتوناویر در شرکت کنندگان با آلل CYP2C19 عملکردی: ↓وریکونازول ↓اتازاناویر آتازاناویر با ریتوناویر در شرکت کنندگان بدون آلل CYP2C19 عملکردی: ↑voriconazole ↓atazanavir استفاده از وریکونازول در بیمارانی که آتازاناویر را با ریتوناویر دریافت می کنند توصیه نمی شود مگر اینکه ارزیابی سود/خطر برای بیمار استفاده از وریکونازول را توجیه کند. بیماران باید به دقت از نظر عوارض جانبی مرتبط با وریکونازول و از دست دادن اثر وریکونازول یا آتازاناویر در طول مصرف همزمان وریکونازول و آتازاناویر با ریتوناویر تحت نظر قرار گیرند. مصرف همزمان ووریکونازول با آتازاناویر (بدون ریتوناویر) ممکن است بر غلظت آتازاناویر تأثیر بگذارد. با این حال، هیچ داده ای در دسترس نیست. ضد نقرس: کلشی سین ↑کلشیسین مصرف همزمان آتازاناویر با کلشی سین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی توصیه نمی شود. دوز توصیه شده کلشی سین برای بزرگسالان هنگام تجویز آتازاناویر: درمان شعله های نقرس: 0.6 میلی گرم (1 قرص) برای 1 دوز، و به دنبال آن 0.3 میلی گرم (نیم قرص) 1 ساعت بعد. قبل از 3 روز تکرار نشود. پیشگیری از عود نقرس: اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم دو بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک بار در روز تنظیم شود. اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم یک بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک روز در میان تنظیم شود. درمان تب مدیترانه ای خانوادگی (FMF): حداکثر دوز روزانه 0.6 میلی گرم (ممکن است 0.3 میلی گرم دو بار در روز تجویز شود). آنتی مایکوباکتریال ها: rifampin ↓ atazanavir مصرف همزمان آتازاناویر با ریفامپین به دلیل خطر از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ریفابوتین ↑ ریفابوتین کاهش دوز ریفابوتین تا 75% (مثلاً 150 میلی گرم یک روز در میان یا 3 بار در هفته) توصیه می شود. نظارت بیشتر برای عوارض جانبی مرتبط با ریفابوتین از جمله نوتروپنی ضروری است. داروهای ضد نئوپلاستیک: irinotecan ↑ irinotecan مصرف همزمان آتازاناویر با irinotecan منع مصرف دارد. آتازاناویر UGT1A1 را مهار می کند و ممکن است با متابولیسم ایرینوتکان تداخل داشته باشد و در نتیجه سمیت ایرینوتکان را افزایش دهد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. apalutamide ivosidenib encorafenib ↓ atazanavir ↓ atazanavir ↑ ivosidenib ↓ atazanavir ↑ encorafenib مصرف همزمان آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) و آپالوتامید به دلیل پتانسیل مقاومت در برابر ویرولوژیک و از دست دادن احتمالی پاسخ های بعدی ویرولوژیک منع مصرف دارد. [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مصرف همزمان ivosidenib با آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) به دلیل احتمال از دست دادن پاسخ ویروسی و خطر عوارض جانبی جدی مانند طولانی شدن فاصله QT منع مصرف دارد. مصرف همزمان انکورافنیب با آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) به دلیل احتمال از دست دادن پاسخ ویروسی و خطر عوارض جانبی جدی مانند طولانی شدن فاصله QT منع مصرف دارد. ضد پلاکتی تیکاگرلور کلوپیدوگرل ↑ تیکاگرلور ↓ متابولیت فعال کلوپیدوگرل مصرف همزمان با تیکاگرلور به دلیل افزایش احتمالی خطر تنگی نفس، خونریزی و سایر عوارض جانبی مرتبط با تیکاگرلور توصیه نمی شود. مصرف همزمان آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) و کلوپیدوگرل توصیه نمی شود. این به دلیل کاهش بالقوه فعالیت ضد پلاکتی کلوپیدوگرل است. داروهای ضد روان پریشی: پیموزاید ↑ پیموزاید مصرف همزمان آتازاناویر با پیموزاید منع مصرف دارد. این به دلیل پتانسیل واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی مانند آریتمی های قلبی است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. لورازیدون کوتیاپین آتازاناویر با ریتوناویر ↑ لورازیدون آتازاناویر ↑ لورازیدون ↑ کوتیاپین آتازاناویر با ریتوناویر مصرف همزمان لورازیدون با آتازاناویر با ریتوناویر منع مصرف دارد. این به دلیل پتانسیل واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی است [منع مصرف (4) را ببینید]. آتازاناویر بدون ریتوناویر در صورت لزوم، دوز لورازیدون را کاهش دهید. برای مصرف همزمان با مهارکننده های CYP3A4 متوسط، به اطلاعات مربوط به تجویز لورازیدون مراجعه کنید. شروع آتازاناویر با ریتوناویر در بیمارانی که کوتیاپین مصرف می کنند: برای جلوگیری از افزایش مواجهه با کوتیاپین، درمان ضد رتروویروسی جایگزین را در نظر بگیرید. در صورت لزوم، دوز کوتیاپین را به 1/6 دوز فعلی کاهش دهید و عوارض جانبی مرتبط با کوتیاپین را کنترل کنید. برای توصیه های مربوط به نظارت بر واکنش های جانبی به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. شروع کوتیاپین در بیمارانی که آتازاناویر با ریتوناویر مصرف می کنند: برای دوز اولیه و تیتراسیون کوتیاپین به اطلاعات تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. بنزودیازپین ها: میدازولام (خوراکی) تریازولام ↑ میدازولام ↑ تریازولام مصرف همزمان آتازاناویر با میدازولام یا تریازولام خوراکی منع مصرف دارد. تریازولام و میدازولام خوراکی به طور گسترده توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شوند و مصرف همزمان با آتازاناویر می‌تواند منجر به پتانسیل رویدادهای جدی و/یا تهدیدکننده زندگی مانند آرام‌بخشی طولانی یا افزایش یافته یا افسردگی تنفسی شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تجویز تزریقی میدازولام b ↑ میدازولام تجویز همزمان با میدازولام تزریقی باید در شرایطی انجام شود که نظارت دقیق بالینی و مدیریت پزشکی مناسب را در صورت افسردگی تنفسی و/یا آرامبخشی طولانی تضمین کند. کاهش دوز میدازولام باید در نظر گرفته شود، به خصوص اگر بیش از یک دوز میدازولام تجویز شود. مسدود کننده های کانال کلسیم: دیلتیازم ↑ دیلتیازم و دزاستیل-دیلتیازم احتیاط لازم است. کاهش دوز دیلتیازم تا 50 درصد باید در نظر گرفته شود. مانیتورینگ ECG توصیه می شود. مصرف همزمان دیلتیازم و آتازاناویر با ریتوناویر مطالعه نشده است. فلودیپین، نیفدیپین، نیکاردیپین و وراپامیل ↑ مسدود کننده کانال کلسیم احتیاط لازم است. تیتراسیون دوز مسدود کننده کانال کلسیم باید در نظر گرفته شود. مانیتورینگ ECG توصیه می شود. کورتیکواستروئیدها: دگزامتازون و سایر کورتیکواستروئیدها (همه راه های تجویز) ↓ آتازاناویر ↑ کورتیکواستروئیدها مصرف همزمان با دگزامتازون یا سایر کورتیکواستروئیدهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی آتازاناویر و ایجاد مقاومت به آتازاناویر و/یا ریتوناویر شود. کورتیکواستروئیدهای جایگزین باید در نظر گرفته شود. مصرف همزمان با کورتیکواستروئیدها (همه راه های تجویز) که توسط CYP3A متابولیزه می شوند، به ویژه برای استفاده طولانی مدت، ممکن است خطر ایجاد اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک از جمله سندرم کوشینگ و سرکوب آدرنال را افزایش دهد. فواید بالقوه درمان در مقابل خطر اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید را در نظر بگیرید. برای تجویز همزمان کورتیکواستروئیدهای پوستی حساس به مهار CYP3A، برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز کورتیکواستروئید مراجعه کنید. آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین: بوسنتان ↓ آتازاناویر آتازاناویر با ریتوناویر ↑ بوزنتان مصرف همزمان بوسنتان و آتازاناویر بدون ریتوناویر توصیه نمی شود. برای بیماران بزرگسالی که حداقل به مدت 10 روز آتازاناویر را با ریتوناویر دریافت کرده اند، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی شروع کنید. برای بیماران بزرگسالی که بوسنتان دریافت کرده اند، حداقل 36 ساعت قبل از شروع آتازاناویر با ریتوناویر، مصرف بوسنتان را قطع کنید. حداقل 10 روز پس از شروع آتازاناویر با ریتوناویر، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی از سر بگیرید. مشتقات ارگوت: دی هیدروارگوتامین، ارگوتامین، ارگونووین، متیل ارگونوین ↑ مشتقات ارگوت مصرف همزمان آتازاناویر با مشتقات ارگوت منع مصرف دارد. این به دلیل احتمال وقوع رویدادهای جدی و/یا تهدید کننده زندگی مانند سمیت حاد ارگوت است که با اسپاسم عروق محیطی و ایسکمی اندام ها و سایر بافت ها مشخص می شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. عوامل تحرک دستگاه گوارش: سیزاپراید ↑ سیزاپراید مصرف همزمان آتازاناویر با سیزاپراید منع مصرف دارد. این به دلیل پتانسیل واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی مانند آریتمی های قلبی است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتاگونیست های گیرنده هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH): elagolix ↓ atazanavir ↑ elagolix مصرف همزمان الاگولیکس و آتازاناویر با یا بدون ریتوناویر به دلیل احتمال از دست دادن پاسخ ویروسی و خطر احتمالی عوارض جانبی مانند تحلیل استخوان و افزایش ترانس آمیناز کبدی مرتبط با الاگولیکس توصیه نمی شود. در صورت لزوم، مصرف همزمان الاگولیکس 200 میلی گرم دو بار در روز را با آتازاناویر با یا بدون ریتوناویر تا 1 ماه محدود کنید یا مصرف همزمان 150 میلی گرم الاگولیکس را یک بار در روز با آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) تا 6 ماه محدود کنید و پاسخ ویروسی را کنترل کنید. محصولات گیاهی: St. مخمر جان (Hypericum perforatum) ↓ atazanavir مصرف همزمان محصولات حاوی خار مریم با آتازاناویر منع مصرف دارد. این ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی آتازاناویر و ایجاد مقاومت شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مهارکننده های کیناز: فوستاماتینیب ↑ R406 (متابولیت فعال فوستاماتینیب) هنگام تجویز همزمان فوستاماتینیب با آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر)، سمیت های مواجهه با R406 را که منجر به عوارض جانبی وابسته به دوز می شود مانند سمیت کبدی و نوتروپنی کنترل کنید. ممکن است کاهش دوز فوستاماتینیب مورد نیاز باشد. عوامل اصلاح کننده چربی، مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA: لوواستاتین، سیمواستاتین ↑ لوواستاتین ↑ سیمواستاتین مصرف همزمان آتازاناویر با لوواستاتین یا سیمواستاتین منع مصرف دارد. این به دلیل پتانسیل واکنش های جدی مانند میوپاتی، از جمله رابدومیولیز است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آتورواستاتین، روزوواستاتین ↑ آتورواستاتین ↑ روزوواستاتین دوز آتورواستاتین را با دقت تعیین کنید و از کمترین دوز لازم استفاده کنید. دوز روزوواستاتین نباید بیش از 10 میلی گرم در روز باشد. خطر ابتلا به میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، ممکن است در صورت استفاده از مهارکننده های پروتئاز HIV، از جمله آتازاناویر، در ترکیب با این داروها افزایش یابد. سایر عوامل اصلاح کننده چربی: لومیتاپید ↑ لومیتاپید تجویز همزمان آتازاناویر با لومیتاپید منع مصرف دارد. این به دلیل احتمال خطر افزایش قابل توجه سطح ترانس آمیناز و سمیت کبدی مرتبط با افزایش غلظت پلاسمایی لومیتاپید است. مکانیسم تداخل مهار CYP3A4 توسط آتازاناویر و/یا ریتوناویر است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتاگونیست های گیرنده H2 ↓ آتازاناویر مصرف همزمان ممکن است منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت شود. در بیماران بزرگسالی که درمان HIV ندارند: آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز همراه با غذا باید همزمان با آنتاگونیست گیرنده H2 (H2RA) و/یا حداقل 10 ساعت پس از آن تجویز شود. دوز H2RA قابل مقایسه با فاموتیدین 20 میلی گرم یک بار در روز تا دوز قابل مقایسه با فاموتیدین 40 میلی گرم دو بار در روز را می توان با آتازاناویر 300 میلی گرم همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم در بیمارانی که درمان ندارند استفاده کرد. یا برای بیمارانی که نمی توانند ریتوناویر را تحمل کنند، آتازاناویر 400 میلی گرم یک بار در روز با غذا باید حداقل 2 ساعت قبل و حداقل 10 ساعت پس از دوز H2RA تجویز شود. هیچ دوز واحدی از H2RA نباید از دوز قابل مقایسه با فاموتیدین 20 میلی گرم تجاوز کند و دوز کل روزانه نباید از دوز قابل مقایسه با فاموتیدین 40 میلی گرم تجاوز کند. استفاده از آتازاناویر بدون ریتوناویر در بیماران باردار توصیه نمی شود. در بیماران بالغ با تجربه درمان: هرگاه H2RA به بیمار دریافت کننده آتازاناویر با ریتوناویر داده شود، دوز H2RA نباید از دوز قابل مقایسه با فاموتیدین 20 میلی گرم دو بار در روز تجاوز کند و آتازاناویر با دوزهای ریتوناویر باید همزمان با دوز H2RA و/یا حداقل 10 ساعت پس از آن تجویز شود. آتازاناویر 300 میلی گرم همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز (همه به صورت تک دوز همراه با غذا) اگر همراه با H2RA مصرف شود. آتازاناویر 400 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز (همه به صورت تک دوز همراه با غذا) در صورت مصرف همزمان تنوفوویر DF و H2RA. آتازاناویر 400 میلی گرم همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز (همه به صورت تک دوز همراه با غذا) اگر همراه با تنوفوویر DF یا H2RA برای بیماران باردار در طول سه ماهه دوم و سوم مصرف شود. مصرف آتازاناویر با تنوفوویر DF و H2RA برای بیماران باردار در سه ماهه دوم و سوم بارداری توصیه نمی شود. داروهای ضد بارداری هورمونی: اتینیل استرادیول و نورژستیمات یا نورتیندرون ↓ اتینیل استرادیول ↑ نورژستیمات c ↑ اتینیل استرادیول ↑ نورتیندرون d در صورت مصرف همزمان داروهای ضد بارداری خوراکی با آتازاناویر یا آتازاناویر با ریت تیندرون احتیاط کنید. اگر آتازاناویر با ریتوناویر با یک ضد بارداری خوراکی تجویز شود، توصیه می شود که ضد بارداری خوراکی حاوی حداقل 35 میکروگرم اتینیل استرادیول باشد. اگر آتازاناویر بدون ریتوناویر تجویز شود، ضد بارداری خوراکی نباید بیش از 30 میکروگرم اتینیل استرادیول داشته باشد. خطرات بالقوه ایمنی شامل افزایش قابل توجهی در قرار گرفتن در معرض پروژسترون است. اثرات بلندمدت افزایش غلظت عامل پروژستاتیک ناشناخته است و می تواند خطر مقاومت به انسولین، دیس لیپیدمی و آکنه را افزایش دهد. مصرف همزمان آتازاناویر یا آتازاناویر با ریتوناویر و سایر داروهای ضد بارداری هورمونی (مثلاً چسب ضد بارداری، حلقه واژینال پیشگیری از بارداری، یا داروهای ضدبارداری تزریقی) یا داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی پروژسترون به غیر از نورتیندرون یا نورژستیمات، یا کمتر از 25 میکروگرم استرادیول، مطالعه شده است. بنابراین، روش های جایگزین پیشگیری از بارداری توصیه می شود. سرکوب کننده های ایمنی: سیکلوسپورین، سیرولیموس، تاکرولیموس ↑ سرکوب کننده های ایمنی هنگام مصرف همزمان با آتازاناویر، نظارت بر غلظت درمانی برای این سرکوب کننده های ایمنی توصیه می شود. آگونیست بتا استنشاقی: سالمترول ↑ سالمترول تجویز همزمان سالمترول با آتازاناویر توصیه نمی شود. مصرف همزمان سالمترول و آتازاناویر ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض قلبی عروقی مرتبط با سالمترول، از جمله طولانی شدن QT، تپش قلب و تاکی کاردی سینوسی شود. استروئید استنشاقی/ بینی: fluticasone Atazanavir ↑ fluticasone Atazanavir با ریتوناویر ↑ fluticasone مصرف همزمان فلوتیکاسون پروپیونات و آتازاناویر بدون ریتوناویر باید با احتیاط مصرف شود. جایگزین های فلوتیکازون پروپیونات را در نظر بگیرید، به ویژه برای استفاده طولانی مدت. با مصرف همزمان فلوتیکازون پروپیونات و آتازاناویر با ریتوناویر اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک، از جمله سندرم کوشینگ و سرکوب آدرنال، در طول مصرف پس از بازاریابی در بیمارانی که ریتوناویر دریافت می‌کنند و فلوتیکازون پروپیونات استنشاقی یا داخل بینی تجویز می‌شوند، گزارش شده است. مصرف همزمان فلوتیکازون پروپیونات و آتازاناویر با ریتوناویر توصیه نمی شود مگر اینکه فواید بالقوه برای بیمار بیشتر از خطر عوارض جانبی کورتیکواستروئیدی سیستمیک باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. آنتی بیوتیک های ماکرولید: کلاریترومایسین ↑ کلاریترومایسین ↓ 14-OH کلاریترومایسین ↑ آتازاناویر افزایش غلظت کلاریترومایسین ممکن است باعث طولانی شدن QTc شود. بنابراین، کاهش دوز کلاریترومایسین تا 50 درصد باید در صورت مصرف همزمان با آتازاناویر در نظر گرفته شود. علاوه بر این، غلظت متابولیت فعال 14-OH کلاریترومایسین به طور قابل توجهی کاهش می یابد. درمان جایگزین را برای نشانه هایی غیر از عفونت های ناشی از کمپلکس مایکوباکتریوم آویوم در نظر بگیرید. مصرف همزمان آتازاناویر با ریتوناویر و کلاریترومایسین مورد مطالعه قرار نگرفته است. مواد افیونی: بوپرنورفین آتازاناویر یا آتازاناویر با ریتوناویر ↑ بوپرنورفین ↑ نوربوپرنورفین آتازاناویر ↓اتازاناویر مصرف همزمان آتازاناویر با ریتوناویر و بوپرنورفین نیاز به نظارت بالینی از نظر آرامبخشی و اثرات شناختی دارد. کاهش دوز بوپرنورفین ممکن است در نظر گرفته شود. مصرف همزمان آتازاناویر و بوپرنورفین بدون ریتوناویر توصیه نمی شود. مهارکننده های PDE5: سیلدنافیل، تادالافیل، واردنافیل ↑ سیلدنافیل ↑ تادالافیل ↑ واردنافیل مصرف همزمان با آتازاناویر مطالعه نشده است اما ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی مرتبط با مهارکننده PDE5، از جمله افت فشار خون، سنکوپ، اختلالات بینایی و پریاپ شود. استفاده از مهارکننده های PDE5 برای فشار خون شریانی ریوی (PAH): تجویز همزمان آتازاناویر با REVATIO® (سیلدنافیل) برای درمان فشار خون ریوی (PAH) منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تنظیم دوز زیر برای استفاده از ADCIRCA ® (تادالافیل) با آتازاناویر توصیه می شود: مصرف همزمان ADCIRCA در بیمارانی که آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) دریافت می کنند: برای بیمارانی که حداقل یک هفته آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) دریافت می کنند، ADCIRCA را با 20 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. بر اساس تحمل فردی، یک بار در روز به 40 میلی گرم افزایش دهید. مصرف همزمان آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) در بیماران تحت درمان با ADCIRCA: هنگام شروع آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) از مصرف ADCIRCA ® خودداری کنید. ADCIRCA ® را حداقل 24 ساعت قبل از شروع آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) قطع کنید. حداقل یک هفته پس از شروع آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر)، ADCIRCA ® را با 20 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. بر اساس تحمل فردی، یک بار در روز به 40 میلی گرم افزایش دهید. استفاده از مهارکننده های PDE5 برای اختلال نعوظ: از VIAGRA® (سیلدنافیل) با احتیاط در دوزهای کاهش یافته 25 میلی گرم هر 48 ساعت با افزایش نظارت بر عوارض جانبی استفاده کنید. CIALIS ® (تادالافیل) را با احتیاط در دوزهای کاهش یافته 10 میلی گرم هر 72 ساعت با افزایش نظارت برای عوارض جانبی استفاده کنید. آتازاناویر با ریتوناویر: واردنافیل را با احتیاط در دوزهای کاهش یافته بیش از 2.5 میلی گرم هر 72 ساعت با افزایش نظارت بر عوارض جانبی استفاده کنید. آتازاناویر: واردنافیل را با احتیاط در دوزهای کاهش یافته بیش از 2.5 میلی گرم هر 24 ساعت با افزایش نظارت بر عوارض جانبی استفاده کنید. مهارکننده های پمپ پروتون: امپرازول ↓اتازاناویر مصرف همزمان آتازاناویر با یا بدون ریتوناویر و امپرازول ممکن است منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت شود. در بیماران بزرگسالی که درمان HIV ندارند: دوز مهارکننده پمپ پروتون (PPI) نباید از دوز قابل مقایسه با امپرازول 20 میلی گرم تجاوز کند و باید تقریباً 12 ساعت قبل از 300 میلی گرم آتازاناویر با دوز 100 میلی گرم ریتوناویر مصرف شود. در بیماران بزرگسالی که درمان HIV را تجربه کرده اند: تجویز همزمان آتازاناویر با PPI توصیه نمی شود. a برای میزان تداخلات به فارماکولوژی بالینی، جداول 21 و 22 (12.3) مراجعه کنید. ب موارد منع مصرف (4)، جدول 6 را برای تجویز خوراکی میدازولام ببینید. c همراه با آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز. d همراه با آتازاناویر 400 میلی گرم یک بار در روز.

7.4 داروهای بدون تداخلات مشاهده شده با آتازاناویر، هنگامی که آتازاناویر با متادون، فلوکونازول، استامینوفن، آتنولول، یا مهارکننده‌های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس لامیوودین یا زیدوودین، داروسازی، زیدوودین و داروسازی 21 و Claviudine و Claivudine 22 استفاده می‌شد، هیچ تداخل دارویی مهمی از نظر بالینی مشاهده نشد. 12.3)].

The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling:

• cardiac conduction abnormalities [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]
• rash [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]
• hyperbilirubinemia [see Warnings and Precautions ( 5.8 )]
• chronic kidney disease [see Warnings and Precautions ( 5.5 )]
• nephrolithiasis and cholelithiasis [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] Most common adverse reactions (≥2%) are nausea, jaundice/scleral icterus, rash, headache, abdominal pain, vomiting, insomnia, peripheral neurologic symptoms, dizziness, myalgia, diarrhea, depression, and fever. ( 6.1 ) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Hetero Labs Limited at 1-866-495-1995 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

6.1 Clinical Trial Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. Adverse Reactions in Treatment-Naive Adult Participants The safety profile of atazanavir in treatment-naive adults is based on 1625 participants with HIV-1 in clinical trials. 536 participants received atazanavir 300 mg with ritonavir 100 mg and 1089 participants received atazanavir 400 mg or higher (without ritonavir). The most common adverse reactions were nausea, jaundice/scleral icterus, and rash. Selected clinical adverse reactions of moderate or severe intensity reported in > 2% of treatment- naive participants receiving combination therapy including atazanavir 300 mg with ritonavir 100 mg and atazanavir 400 mg (without ritonavir) are presented in Tables 7 and 8, respectively. Table 7: Selected Adverse Reactions a of Moderate or Severe Intensity Reported in >2% of Adult Treatment-Naive Participants with HIV-1, b Study AI424-138 96 weeks c 96 weeks c Atazanavir capsules 300 mg with ritonavir 100 mg (once daily) and tenofovir DF/emtricitabine d lopinavir/ritonavir d 400 mg/100 mg (twice daily) and tenofovir DF/emtricitabine e (n=441) (n=437) Digestive System Nausea 4% 8% Jaundice/scleral icterus 5% * Diarrhea 2% 12% Skin and Appendages Rash 3% 2% * None reported in this treatment arm. a Includes events of possible, probable, certain, or unknown relationship to treatment regimen. b Based on the regimen containing atazanavir. c Median time on therapy. d Administered as a fixed-dose. e As a fixed-dose product: 300 mg tenofovir DF, 200 mg emtricitabine once daily. Table 8: Selected Adverse Reactions a of Moderate or Severe Intensity Reported in ≥2% of Adult Treatment-Naive Participants with HIV-1, b Studies AI424-034, AI424-007, and AI424-008 Study AI424-034 Studies AI424-007, -008 64 weeks c 64 weeks c 120 weeks c,d 73 weeks c,d Atazanavir capsules 400 mg (once daily) with lamivudine/ Zidovudine e (n=404) efavirenz 600 mg (once daily) with lamivudine/ zidovudine e (n=401) Atazanavir capsules 400 mg (once daily) with stavudine and lamivudine or didanosine (n=279) nelfinavir 750 mg TID or 1250 mg BID with stavudine and lamivudine or didanosine (n=191) Body as a Whole Headache 6% 6% 1% 2% Digestive System Nausea 14% 12% 6% 4% Jaundice/scleral icterus 7% * 7% * Vomiting 4% 7% 3% 3 Abdominal pain 4% 4% 4% 2% Diarrhea 1% 2% 3% 16% Nervous System Insomnia 3% 3% <1% * Dizziness 2% 7% <1% * Peripheral neurologic symptoms <1% 1% 4% 3% Skin and Appendages Rash 7% 10% 5% 1% * None reported in this treatment arm. a Includes events of possible, probable, certain, or unknown relationship to treatment regimen. b Based on regimens containing atazanavir. c Median time on therapy. d Includes long-term follow-up. e As a fixed-dose product: 150 mg lamivudine/300 mg zidovudine twice daily. Adverse Reactions in Treatment-Experienced Adult Participants The safety profile of atazanavir in treatment-experienced adults with HIV-1 is based on 119 participants with HIV-1 in clinical trials. The most common adverse reactions are jaundice/scleral icterus and myalgia. Selected clinical adverse reactions of moderate or severe intensity reported in ≥2% of treatment- experienced participants receiving atazanavir with ritonavir are presented in Table 9. Table 9: Selected Adverse Reactions a of Moderate or Severe Intensity Reported in ≥2% of Adult Treatment-Experienced Participants with HIV-1, b Study AI424-045 48 weeks c 48 weeks c Atazanavir capsules with ritonavir 300/100 mg (once daily) and tenofovir DF and NRTI (n=119) lopinavir/ritonavir 400/100 mg (twice daily d ) and tenofovir DF and NRTI (n=118) Body as a Whole Fever 2% * Digestive System Jaundice/scleral icterus 9% * Diarrhea 3% 11% Nausea 3% 2% Nervous System Depression 2% <1% Musculoskeletal System Myalgia 4% * * None reported in this treatment arm. a Includes events of possible, probable, certain, or unknown relationship to treatment regimen. b Based on the regimen containing atazanavir. c Median time on therapy. d As a fixed-dose product. Laboratory Abnormalities in Treatment-Naive Participants The percentages of adult treatment-naive participants with HIV-1 treated with combination therapy, including atazanavir 300 mg with ritonavir 100 mg or atazanavir 400 mg (without ritonavir) with Grade 3 to 4 laboratory abnormalities, are presented in Tables 10 and 11, respectively. Table 10: Grade 3 to 4 Laboratory Abnormalities Reported in ≥2% of Adult Treatment-Naive Participants with HIV-1,a Study AI424-138 96 weeks b 96 weeks b Atazanavir capsules 300 mg with ritonavir 100 mg (once daily) and tenofovir DF/emtricitabine c lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mgc (twice daily) and tenofovir DF/emtricitabine d Variable Limit e (n=441) (n=437) Chemistry High SGOT/AST ≥5.1 x ULN 3% 1% SGPT/ALT ≥5.1 x ULN 3% 2% Total Bilirubin ≥2.6 x ULN 44% <1% Lipase ≥2.1 x ULN 2% 2% Creatine Kinase ≥5.1 x ULN 8% 7% Total Cholesterol ≥240 mg/dL 11% 25% Hematology L o w Neutrophils <750 cells/mm 3 5% 2% a Based on the regimen containing atazanavir. b Median time on therapy. c Administered as a fixed-dose product d As a fixed-dose product: 300 mg tenofovir DF, 200 mg emtricitabine once daily. e ULN=upper limit of normal. Table 11: Grade 3 to 4 Laboratory Abnormalities Reported in ≥2% of Adult Treatment-Naive Participants with HIV-1, a Studies AI424-034, AI424-007, and AI424-008 Study AI424-034 Studies AI424-007, -008 64 weeks b 64 weeks b 120 weeks b , c 73 weeks bc Atazanavir capsules 400 mg once daily and lamivudine/ Zidovudine e efavirenz 600 mg once daily and lamivudine/ zidovudine e Atazanavir capsules 400 mg once daily with stavudine and lamivudine or with stavudine and didanosine nelfinavir 750 mg TID or 1250 mg BID with stavudine and lamivudine or with stavudine and didanosine Variable Limit d (n=404) (n=401) (n=279) (n=191) Chemistry High SGOT/AST ≥5.1 x ULN 2% 2% 7% 5% SGPT/ALT ≥5.1 x ULN 4% 3% 9% 7% Total ≥2.6 x ULN 35% <1% 47% 3% Bilirubin Amylase ≥2.1 x ULN * * 14% 10% Lipase ≥2.1 x ULN <1% 1% 4% 5% Creatine ≥5.1 x ULN 6% 6% 11% 9% Kinase Total ≥240 mg/dL 6% 24% 19% 48% Cholesterol Triglycerides ≥751 mg/dL <1% 3% 4% 2% Hematology L o w Hemoglobin <8.0 g/dL 5% 3% <1% 4% Neutrophils <750 cells/mm 3 7% 9% 3% 7% * None reported in this treatment arm. a Based on regimen(s) containing atazanavir. b Median time on therapy. c Includes long-term follow-up. d ULN = upper limit of normal. e As a fixed-dose product: 150 mg lamivudine, 300 mg zidovudine twice daily. Change in Lipids from Baseline in Treatment-Naive Participants with HIV-1 For Study AI424-138 and Study AI424-034, changes from baseline in LDL-cholesterol, HDL- cholesterol, total cholesterol, and triglycerides are shown in Tables 12 and 13, respectively. Table 12: Lipid Values, Mean Change from Baseline, Study AI424-138 Atazanavir capsules with ritonavir a,b lopinavir/ritonavir b,c Baseline Week 48 Week 96 Baseline Week 48 Week 96 mg/dL mg/dL Change d mg/dL Change d mg/dL mg/dL Change d mg/dL Change d (n=428 e ) (n=372 e ) (n=372 e ) (n=342 e ) (n=342 e ) (n=424 e ) (n=335 e ) (n=335 e ) (n=291 e ) (n=291 e ) LDL- Cholesterol f 92 105 +14% 105 +14% 93 111 +19% 110 +17% HDL- Cholesterol f 37 46 +29% 44 +21% 36 48 +37% 46 +29% Total Cholesterol f 149 169 +13% 169 +13% 150 187 +25% 186 +25% Triglycerides f 126 145 +15% 140 +13% 129 194 +52% 184 +50% a Atazanavir 300 mg with ritonavir 100 mg once daily with the fixed-dose product: 300 mg tenofovir DF/200 mg emtricitabine once daily. b Values obtained after initiation of serum lipid-reducing agents were not included in these analyses. At baseline, serum lipid-reducing agents were used in 1% in the lopinavir/ritonavir treatment arm and 1% in the atazanavir with ritonavir arm. Through Week 48, serum lipid-reducing agents were used in 8% in the lopinavir/ritonavir treatment arm and 2% in the atazanavir with ritonavir arm. Through Week 96, serum lipid-reducing agents were used in 10% in the lopinavir/ritonavir treatment arm and 3% in the atazanavir with ritonavir arm. c Lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) twice daily with the fixed-dose product 300 mg tenofovir DF/200 mg emtricitabine once daily. d The change from baseline is the mean of within-participant changes from baseline for participants with both baseline and Week 48 or Week 96 values and is not a simple difference of the baseline and Week 48 or Week 96 mean values, respectively. e Number of participants with LDL-cholesterol measured. f Fasting. Table 13: Lipid Values, Mean Change from Baseline, Study AI424-034 Atazanavir capsules a,b efavirenz b,c Baseline mg/dL Week 48 mg/dL Week 96 Change d Baseline mg/dL Week 48 mg/dL Week 96 Change d (n=383 e ) (n=283 e ) (n=272 e ) (n=378 e ) (n=264 e ) (n=253 e ) LDL- Cholesterol f 98 98 +1% 98 114 +18% HDL- Cholesterol 39 43 +13% 38 46 +24% Total Cholesterol 164 168 +2% 162 195 +21% Triglycerides f 138 124 −9% 129 168 +23% a Atazanavir 400 mg once daily with the fixed-dose product: 150 mg lamivudine, 300 mg zidovudine twice daily. b Values obtained after initiation of serum lipid-reducing agents were not included in these analyses. At baseline, serum lipid-reducing agents were used in 0% in the efavirenz treatment arm and <1% in the atazanavir arm. Through Week 48, serum lipid-reducing agents were used in 3% in the efavirenz treatment arm and 1% in the atazanavir arm. c Efavirenz 600 mg once daily with the fixed-dose product: 150 mg lamivudine/300 mg zidovudine twice daily. d The change from baseline is the mean of within-participant changes from baseline for participants with both baseline and Week 48 values and is not a simple difference of the baseline and Week 48 mean values. e Number of participants with LDL-cholesterol measured. f Fasting. Laboratory Abnormalities in Treatment-Experienced Participants with HIV-1 The percentages of adult treatment-experienced participants with HIV-1 treated with combination therapy, including atazanavir with ritonavir having Grade 3 to 4 laboratory abnormalities, are presented in Table 14. Table 14: Grade 3 to 4 Laboratory Abnormalities Reported in ≥2% of Adult Treatment-Experienced Participants with HIV-1, Study AI424-045 a Variable Limit c 48 weeks b Atazanavir with ritonavir 300/100 mg (once daily) and tenofovir DF and NRTI (n=119) 48 weeks b lopinavir/ritonavir 400/100 mg (twice daily d ) and tenofovir DF and NRTI (n=118) Chemistry High SGOT/AST ≥5.1 x ULN 3% 3% SGPT/ALT ≥5.1 x ULN 4% 3% Total Bilirubin ≥2.6 x ULN 49% <1% Lipase ≥2.1 x ULN 5% 6% Creatine Kinase ≥5.1 x ULN 8% 8% Total Cholesterol ≥240 mg/dL 25% 26% Triglycerides ≥751 mg/dL 8% 12% Glucose ≥251 mg/dL 5% <1% Hematology Low Platelets <50,000 cells/mm 3 2% 3% Neutrophils <750 cells/mm 3 7% 8% a Based on regimen(s) containing atazanavir. b Median time on therapy. c ULN = upper limit of normal. d As a fixed-dose product. Change in Lipids from Baseline in Treatment-Experienced Participants with HIV-1 For Study AI424-045, changes from baseline in LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, total cholesterol, and triglycerides are shown in Table 15. The observed magnitude of dyslipidemia was less with atazanavir with ritonavir than with lopinavir/ritonavir. However, the clinical impact of such findings has not been demonstrated. Table 15: Lipid Values, Mean Change from Baseline, Study AI424-045 Atazanavir with ritonavir a,b Lopinavir/ritonavir b,c Baseline m g / dL Week 48 mg/dL Week 48 Change d Baseline m g / dL Week 48 mg/dL Week 48 Change d (n=111 e ) (n=75 e ) (n=74 e ) (n=108 e ) (n=76 e ) (n=73 e ) LDL-Cholesterol f 108 98 −10% 104 103 +1% HDL-Cholesterol 40 39 −7% 39 41 +2% Total Cholesterol 188 170 −8% 181 187 +6% Triglycerides f 215 161 −4% 196 224 +30% a Atazanavir 300 mg once daily with ritonavir and tenofovir DF, and 1 NRTI. b Values obtained after initiation of serum lipid-reducing agents were not included in these analyses. At baseline, serum lipid-reducing agents were used in 4% in the lopinavir/ritonavir treatment arm and 4% in the atazanavir with ritonavir arm. Through Week 48, serum lipid-reducing agents were used in 19% in the lopinavir/ritonavir treatment arm and 8% in the atazanavir with ritonavir arm. c Lopinavir/ritonavir (400/100 mg), as a fixed dose regimen, BID with tenofovir DF and 1 NRTI. d The change from baseline is the mean of within-participant changes from baseline for participants with both baseline and Week 48 values and is not a simple difference of the baseline and Week 48 mean values. e Number of participants with LDL-cholesterol measured. f Fasting. Adverse Reactions in Pediatric Participants with HIV-1: Atazanavir Capsules The safety and tolerability of atazanavir capsules with and without ritonavir have been established in pediatric participants with HIV-1, at least 6 years of age from the open-label, multicenter clinical trial PACTG 1020A. The safety profile of atazanavir in pediatric participants with HIV-1 (6 to less than 18 years of age) taking the capsule formulation was generally similar to that observed in clinical studies of atazanavir in adults. The most common Grade 2 to 4 adverse events (≥5%, regardless of causality) reported in pediatric participants were cough (21%), fever (18%), jaundice/scleral icterus (15%), rash (14%), vomiting (12%), diarrhea (9%), headache (8%), peripheral edema (7%), extremity pain (6%), nasal congestion (6%), oropharyngeal pain (6%), wheezing (6%), and rhinorrhea (6%). Asymptomatic second-degree atrioventricular block was reported in <2% of participants. The most common Grade 3 to 4 laboratory abnormalities occurring in pediatric subjects taking the capsule formulation were elevation of total bilirubin (≥3.2 mg/dL, 58%), neutropenia (9%), and hypoglycemia (4%). All other Grade 3 to 4 laboratory abnormalities occurred with a frequency of less than 3%. Adverse Reactions in Participants with HIV-1, Co-Infected with Hepatitis B and/or Hepatitis C Virus In Study AI424-138, 60 participants administered atazanavir 300 mg with ritonavir 100 mg once daily, and 51 participants treated with lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (as fixed-dose product) twice daily, each with fixed-dose tenofovir DF/emtricitabine, were seropositive for hepatitis B and/or C at study entry. ALT levels >5 times ULN developed in 10% (6/60) of the participants administered atazanavir with ritonavir and 8% (4/50) of the participants treated with lopinavir/ritonavir. AST levels >5 times ULN developed in 10% (6/60) of the participants administered atazanavir with ritonavir and none (0/50) of the participants treated with lopinavir/ritonavir. In Study AI424-045, 20 participants administered atazanavir 300 mg with ritonavir 100 mg once daily, and 18 participants treated with lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg twice daily (as fixed-dose product), were seropositive for hepatitis B and/or C at study entry. ALT levels >5 times ULN developed in 25% (5/20) of the participants administered atazanavir with ritonavir and 6% (1/18) of the participants treated with lopinavir/ritonavir treated. AST levels >5 times ULN developed in 10% (2/20) of the participants administered atazanavir with ritonavir and 6% (1/18) of the participants treated with lopinavir/ritonavir. In Studies AI424-008 and AI424-034, 74 participants treated with atazanavir 400 mg once daily, 58 who received efavirenz, and 12 who received nelfinavir were seropositive for hepatitis B and/or C at study entry. ALT levels >5 times ULN developed in 15% of the participants treated with atazanavir, 14% of the participants treated with efavirenz, and 17% of the participants treated with nelfinavir. AST levels >5 times ULN developed in 9% of the participants treated with atazanavir, 5% of the participants treated with efavirenz, and 17% of the participants treated with nelfinavir. Within atazanavir and control regimens, no difference in frequency of bilirubin elevations was noted between seropositive and seronegative participants [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] .

6.2 Postmarketing Experience The following events have been identified during postmarketing use of atazanavir. Because these reactions are reported voluntarily from a population of unknown size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Body as a Whole: edema Cardiovascular System : second-degree AV block, third-degree AV block, left bundle branch block, QTc prolongation [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] Gastrointestinal System: pancreatitis Hepatic System: hepatic function abnormalities Hepatobiliary Disorders: cholelithiasis [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] , cholecystitis, cholestasis Metabolic System and Nutrition Disorders: diabetes mellitus, hyperglycemia [see Warnings and Precautions ( 5.9 )] Musculoskeletal System: arthralgia Renal System: nephrolithiasis [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] , interstitial nephritis, granulomatous interstitial nephritis, chronic kidney disease [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] Skin and Appendages: alopecia, maculopapular rash [see Contraindications ( 4 ) and Warnings and Precautions ( 5.2 )] , pruritus, angioedema

• Pregnancy: Available human and animal data suggest that atazanavir does not increase the risk of major birth defects overall compared to the background rate. ( 8.1 )
• Hepatitis B or C co-infection: Monitor liver enzymes. ( 5.4 , 6.1 )
• Renal impairment: Atazanavir is not recommended for use in treatment- experienced patients with end-stage renal disease managed with hemodialysis. ( 2.7 , 8.7 )
• Hepatic impairment: Atazanavir is not recommended in patients with severe hepatic impairment. Atazanavir with ritonavir is not recommended in patients with any degree of hepatic impairment. ( 2.8 , 8.8 )

8.1 Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in patients exposed to atazanavir during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by calling the Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) at 1-800-258-4263. Risk Summary Atazanavir has been evaluated in a limited number of women during pregnancy. Available human and animal data suggest that atazanavir does not increase the risk of major birth defects overall compared to the background rate [see Data]. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. No treatment-related malformations were observed in rats and rabbits, for which the atazanavir exposures were 0.7 to 1.2 times of those at the human clinical dose (300 mg/day atazanavir boosted with 100 mg/day ritonavir). When atazanavir was administered to rats during pregnancy and throughout lactation, reversible neonatal growth retardation was observed [see Data]. Clinical Considerations Dose Adjustments during Pregnancy and the Postpartum Period

• Atazanavir must be administered with ritonavir in pregnant patients.
• For pregnant patients, no dosage adjustment is required for atazanavir with the following exceptions:
• For treatment-experienced pregnant women during the second or third trimester, when atazanavir is coadministered with either an H 2 -receptor antagonist or tenofovir DF, atazanavir 400 mg with ritonavir 100 mg once daily is recommended. There are insufficient data to recommend a atazanavir dose for use with both an H 2 -receptor antagonist and tenofovir DF in treatment-experienced pregnant patients.
• No dosage adjustment is required for postpartum patients. However, patients should be closely monitored for adverse events because atazanavir exposures could be higher during the first 2 months after delivery [see Dosage and Administration ( 2.6 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. Maternal Adverse Reactions Cases of lactic acidosis syndrome, sometimes fatal, and symptomatic hyperlactatemia have occurred in pregnant women using atazanavir in combination with nucleoside analogues, which are associated with an increased risk of lactic acidosis syndrome. Hyperbilirubinemia occurs frequently in patients who take atazanavir [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] , including those who are pregnant [see Data]. Advise pregnant women of the potential risks of lactic acidosis syndrome and hyperbilirubinemia. Fetal/Neonatal Adverse Reactions All infants, including neonates exposed to atazanavir in utero , should be monitored for the development of severe hyperbilirubinemia during the first few days of life [see Data]. Data Human Data In Study AI424-182, atazanavir with ritonavir (300/100 mg or 400/100 mg) coadministered with lamivudine/zidovudine (150 mg/ 300 mg, as fixed-dose product) was administered to 41 pregnant women with HIV-1, during the second or third trimester. Among the 39 women who completed the study, 38 women achieved an HIV-1 RNA less than 50 copies/mL at time of delivery. Six of 20 (30%) women on atazanavir with ritonavir 300/100 mg and 13 of 21 (62%) women on atazanavir with ritonavir 400/100 mg experienced hyperbilirubinemia (total bilirubin greater than or equal to 2.6 times ULN). There were no cases of lactic acidosis observed in clinical trial AI424-182. Atazanavir drug concentrations in fetal umbilical cord blood were approximately 12% to 19% of maternal concentrations. Among the 40 infants born to 40 pregnant women with HIV-1, all had test results that were negative for HIV-1 DNA at the time of delivery and/or during the first 6 months postpartum. All 40 infants received antiretroviral prophylactic treatment containing zidovudine. No evidence of severe hyperbilirubinemia (total bilirubin levels greater than 20 mg/dL) or acute or chronic bilirubin encephalopathy was observed among neonates in this study. However, 10/36 (28%) infants (6 greater than or equal to 38 weeks gestation and 4 less than 38 weeks gestation) had bilirubin levels of 4 mg/dL or greater within the first day of life. Lack of ethnic diversity was a study limitation. In the study population, 33/40 (83%) infants were Black/African American, who have a lower incidence of neonatal hyperbilirubinemia than Caucasians and Asians. In addition, women with Rh incompatibility were excluded, as well as women who had a previous infant who developed hemolytic disease and/or had neonatal pathologic jaundice (requiring phototherapy). Additionally, of the 38 infants who had glucose samples collected in the first day of life, 3 had adequately collected serum glucose samples with values of less than 40 mg/dL that could not be attributed to maternal glucose intolerance, difficult delivery, or sepsis. Based on prospective reports from the APR of approximately 1600 live births following exposure to atazanavir-containing regimens (including 1037 live births in infants exposed in the first trimester and 569 exposed in second/third trimesters), there was no difference between atazanavir, and overall birth defects compared with the background birth defect rate. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects in clinically recognized pregnancies is 2 to 4%. Animal Data In animal reproduction studies, there was no evidence of mortality or teratogenicity in offspring born to animals at systemic drug exposure levels (AUC) 0.7 (in rabbits) to 1.2 (in rats) times those observed at the human clinical dose (300 mg/day atazanavir boosted with 100 mg/day ritonavir). In pre- and postnatal development studies in the rat, atazanavir caused neonatal growth retardation during lactation that reversed after weaning. Maternal drug exposure at this dose was 1.3 times the human exposure at the recommended clinical exposure. Minimal maternal toxicity occurred at this exposure level.

8.2 Lactation Risk Summary Atazanavir has been detected in human milk. No data are available regarding atazanavir effects on milk production. Atazanavir was present in the milk of lactating rats and was associated with neonatal growth retardation that reversed after weaning. Potential risks of breastfeeding include: (1) HIV-1 transmission (in infants without HIV-1), (2) developing viral resistance (in infants with HIV-1), and (3) adverse reactions in a breastfed infant similar to those seen in adults.

8.4 Pediatric Use Atazanavir is indicated in combination with other antiretroviral agents for the treatment of pediatric patients with HIV-1, 6 years of age and older weighing at least 15 kg. Atazanavir is not recommended for use in pediatric patients below the age of 3 months due to the risk of kernicterus [see Indications and Usage ( 1 )]. All atazanavir contraindications, warnings, and precautions apply to pediatric patients [see Contraindications ( 4 ) and Warnings and Precautions ( 5 )]. The safety, pharmacokinetic profile, and virologic response of atazanavir in pediatric patients at least 6 years of age and older weighing at least 15 kg were established in three open-label, multicenter clinical trial: PACTG 1020A, AI424-451, and AI424-397 [see Clinical Pharmacology ( 12.3 ) and Clinical Studies ( 14.3 )]. The safety profile in pediatric patients was generally similar to that observed in adults [see Adverse Reactions ( 6.1 )] . See Dosage and Administration ( 2.4 ) for dosing recommendations for the use of atazanavir capsules.

8.5 Geriatric Use Clinical studies of atazanavir did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients. Based on a comparison of mean single-dose pharmacokinetic values for C max and AUC, a dose adjustment based upon age is not recommended. In general, appropriate caution should be exercised in the administration and monitoring of atazanavir in elderly patients reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.

8.6 Age/Gender A study of the pharmacokinetics of atazanavir was performed in young (n=29; 18 to 40 years) and elderly (n=30; > 65 years) healthy participants. There were no clinically significant pharmacokinetic differences observed due to age or gender.

8.7 Impaired Renal Function Atazanavir is not recommended for use in treatment-experienced patients with HIV-1, who have end-stage renal disease managed with hemodialysis [see Dosage and Administration ( 2.7 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 )].

8.8 Impaired Hepatic Function Atazanavir is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment. Atazanavir with ritonavir is not recommended in patients with any degree of hepatic impairment [see Dosage and Administration ( 2.8 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in patients exposed to atazanavir during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by calling the Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) at 1-800-258-4263. Risk Summary Atazanavir has been evaluated in a limited number of women during pregnancy. Available human and animal data suggest that atazanavir does not increase the risk of major birth defects overall compared to the background rate [see Data]. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. No treatment-related malformations were observed in rats and rabbits, for which the atazanavir exposures were 0.7 to 1.2 times of those at the human clinical dose (300 mg/day atazanavir boosted with 100 mg/day ritonavir). When atazanavir was administered to rats during pregnancy and throughout lactation, reversible neonatal growth retardation was observed [see Data]. Clinical Considerations Dose Adjustments during Pregnancy and the Postpartum Period

• Atazanavir must be administered with ritonavir in pregnant patients.
• For pregnant patients, no dosage adjustment is required for atazanavir with the following exceptions:
• For treatment-experienced pregnant women during the second or third trimester, when atazanavir is coadministered with either an H 2 -receptor antagonist or tenofovir DF, atazanavir 400 mg with ritonavir 100 mg once daily is recommended. There are insufficient data to recommend a atazanavir dose for use with both an H 2 -receptor antagonist and tenofovir DF in treatment-experienced pregnant patients.
• No dosage adjustment is required for postpartum patients. However, patients should be closely monitored for adverse events because atazanavir exposures could be higher during the first 2 months after delivery [see Dosage and Administration ( 2.6 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. Maternal Adverse Reactions Cases of lactic acidosis syndrome, sometimes fatal, and symptomatic hyperlactatemia have occurred in pregnant women using atazanavir in combination with nucleoside analogues, which are associated with an increased risk of lactic acidosis syndrome. Hyperbilirubinemia occurs frequently in patients who take atazanavir [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] , including those who are pregnant [see Data]. Advise pregnant women of the potential risks of lactic acidosis syndrome and hyperbilirubinemia. Fetal/Neonatal Adverse Reactions All infants, including neonates exposed to atazanavir in utero , should be monitored for the development of severe hyperbilirubinemia during the first few days of life [see Data]. Data Human Data In Study AI424-182, atazanavir with ritonavir (300/100 mg or 400/100 mg) coadministered with lamivudine/zidovudine (150 mg/ 300 mg, as fixed-dose product) was administered to 41 pregnant women with HIV-1, during the second or third trimester. Among the 39 women who completed the study, 38 women achieved an HIV-1 RNA less than 50 copies/mL at time of delivery. Six of 20 (30%) women on atazanavir with ritonavir 300/100 mg and 13 of 21 (62%) women on atazanavir with ritonavir 400/100 mg experienced hyperbilirubinemia (total bilirubin greater than or equal to 2.6 times ULN). There were no cases of lactic acidosis observed in clinical trial AI424-182. Atazanavir drug concentrations in fetal umbilical cord blood were approximately 12% to 19% of maternal concentrations. Among the 40 infants born to 40 pregnant women with HIV-1, all had test results that were negative for HIV-1 DNA at the time of delivery and/or during the first 6 months postpartum. All 40 infants received antiretroviral prophylactic treatment containing zidovudine. No evidence of severe hyperbilirubinemia (total bilirubin levels greater than 20 mg/dL) or acute or chronic bilirubin encephalopathy was observed among neonates in this study. However, 10/36 (28%) infants (6 greater than or equal to 38 weeks gestation and 4 less than 38 weeks gestation) had bilirubin levels of 4 mg/dL or greater within the first day of life. Lack of ethnic diversity was a study limitation. In the study population, 33/40 (83%) infants were Black/African American, who have a lower incidence of neonatal hyperbilirubinemia than Caucasians and Asians. In addition, women with Rh incompatibility were excluded, as well as women who had a previous infant who developed hemolytic disease and/or had neonatal pathologic jaundice (requiring phototherapy). Additionally, of the 38 infants who had glucose samples collected in the first day of life, 3 had adequately collected serum glucose samples with values of less than 40 mg/dL that could not be attributed to maternal glucose intolerance, difficult delivery, or sepsis. Based on prospective reports from the APR of approximately 1600 live births following exposure to atazanavir-containing regimens (including 1037 live births in infants exposed in the first trimester and 569 exposed in second/third trimesters), there was no difference between atazanavir, and overall birth defects compared with the background birth defect rate. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects in clinically recognized pregnancies is 2 to 4%. Animal Data In animal reproduction studies, there was no evidence of mortality or teratogenicity in offspring born to animals at systemic drug exposure levels (AUC) 0.7 (in rabbits) to 1.2 (in rats) times those observed at the human clinical dose (300 mg/day atazanavir boosted with 100 mg/day ritonavir). In pre- and postnatal development studies in the rat, atazanavir caused neonatal growth retardation during lactation that reversed after weaning. Maternal drug exposure at this dose was 1.3 times the human exposure at the recommended clinical exposure. Minimal maternal toxicity occurred at this exposure level.

12.1 Mechanism of Action Atazanavir is an HIV-1 antiretroviral drug [see Microbiology ( 12.4 )].

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology Concentration- and dose-dependent prolongation of the PR interval in the electrocardiogram has been observed in healthy participants receiving atazanavir. In placebo-controlled Study AI424-076, the mean (±SD) maximum change in PR interval from the predose value was 24 (±15) msec following oral dosing with 400 mg of atazanavir (n=65) compared to 13 (±11) msec following dosing with placebo (n=67). The PR interval prolongations in this study were asymptomatic. There is limited information on the potential for a pharmacodynamic interaction in humans between atazanavir and other drugs that prolong the PR interval of the electrocardiogram [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]. Electrocardiographic effects of atazanavir were determined in a clinical pharmacology study of 72 healthy participants. Oral doses of 400 mg (maximum recommended dosage) and 800 mg (twice the maximum recommended dosage) were compared with placebo; there was no concentration- dependent effect of atazanavir on the QTc interval (using Fridericia’s correction). In 1793 participants with HIV-1, receiving antiretroviral regimens, QTc prolongation was comparable in the atazanavir and comparator regimens. No atazanavir-treated healthy participant or participant with HIV-1 in clinical trials had a QTc interval >500 msec [see Warnings and Precautions ( 5.1 )].

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of atazanavir were evaluated in adult participants who either were healthy, or with HIV, after administration of atazanavir 400 mg once daily and after administration of atazanavir 300 mg with ritonavir 100 mg once daily (see Table 17). Table 17: Steady-State Pharmacokinetics of Atazanavir in Healthy Participants or Participants with HIV-1 in the Fed State 400 mg once daily 300 mg with ritonavir 100 mg once daily H ealthy Participants Participants with HIV-1 Healthy Participants Participants with HIV-1 Parameter (n=14) (n=13) (n=28) (n=10) C max (ng/mL) Geometric mean 5199 (26) 2298 (71) 6129 (31) 4422 (58) (CV%) Mean (SD) 5358 (1371) 3152 (2231) 6450 (2031) 5233 (3033) T max (h) Median 2.5 2.0 2.7 3.0 AUC (ng

• h/mL) Geometric mean 28132 (28) 14874 (91) 57039 (37) 46073 (66) (CV%) Mean (SD) 29303 (8263) 22262 (20159) 61435 (22911) 53761 (35294) T-half (h) Mean (SD) 7.9 (2.9) 6.5 (2.6) 18.1 (6.2) a 8.6 (2.3) C min (ng/mL) Geometric mean 159 (88) 120 (109) 1227 (53) 636 (97) (CV%) Mean (SD) 218 (191) 273 (298) b 1441 (757) 862 (838) a n=26. b n=12. Figure 1 displays the mean plasma concentrations of atazanavir at steady state after atazanavir 400 mg once daily (as two 200 mg capsules) with a light meal and after atazanavir 300 mg (as two 150 mg capsules) with ritonavir 100 mg once daily with a light meal in adult participants with HIV-1. Figure 1: Mean (SD) Steady-State Plasma Concentrations of Atazanavir 400 mg (n=13) and 300 mg with Ritonavir (n=10) for Adult Participants with HIV-1 Absorption Atazanavir is rapidly absorbed with a T max of approximately 2.5 hours. Atazanavir demonstrates nonlinear pharmacokinetics with greater than dose-proportional increases in AUC and C max values over the dose range of 200 to 800 mg once daily. Steady state is achieved between Days 4 and 8, with an accumulation of approximately 2.3 fold. Food Effect Administration of atazanavir with food enhances bioavailability and reduces pharmacokinetic variability. Administration of a single 400 mg dose of atazanavir with a light meal (357 kcal, 8.2 g fat, 10.6 g protein) resulted in a 70% increase in AUC and 57% increase in C max relative to the fasting state. Administration of a single 400 mg dose of atazanavir with a high-fat meal (721 kcal, 37.3 g fat, 29.4 g protein) resulted in a mean increase in AUC of 35% with no change in C max relative to the fasting state. Administration of atazanavir with either a light meal or high-fat meal decreased the coefficient of variation of AUC and C max by approximately one-half compared to the fasting state. Coadministration of a single 300 mg dose of atazanavir and a 100 mg dose of ritonavir with a light meal (336 kcal, 5.1 g fat, 9.3 g protein) resulted in a 33% increase in the AUC and a 40% increase in both the C max and the 24-hour concentration of atazanavir relative to the fasting state. Coadministration with a high-fat meal (951 kcal, 54.7 g fat, 35.9 g protein) did not affect the AUC of atazanavir relative to fasting conditions and the C max was within 11% of fasting values. The 24-hour concentration following a high-fat meal was increased by approximately 33% due to delayed absorption; the median T max increased from 2.0 to 5.0 hours. Coadministration of atazanavir with ritonavir with either a light or a high-fat meal decreased the coefficient of variation of AUC and C max by approximately 25% compared to the fasting state. Distribution Atazanavir is 86% bound to human serum proteins and protein binding is independent of concentration. Atazanavir binds to both alpha-1-acid glycoprotein (AAG) and albumin to a similar extent (89% and 86%, respectively). In a multiple-dose study in participants with HIV-1 dosed with atazanavir 400 mg once daily with a light meal for 12 weeks, atazanavir was detected in the cerebrospinal fluid and semen. The cerebrospinal fluid/plasma ratio for atazanavir (n=4) ranged between 0.0021 and 0.0226 and seminal fluid/plasma ratio (n=5) ranged between 0.11 and 4.42. Metabolism Atazanavir is extensively metabolized in humans. The major biotransformation pathways of atazanavir in humans consisted of monooxygenation and dioxygenation. Other minor biotransformation pathways for atazanavir or its metabolites consisted of glucuronidation, N-dealkylation, hydrolysis, and oxygenation with dehydrogenation. Two minor metabolites of atazanavir in plasma have been characterized. Neither metabolite demonstrated in vitro antiviral activity. In vitro studies using human liver microsomes suggested that atazanavir is metabolized by CYP3A. Elimination Following a single 400 mg dose of 14 C-atazanavir, 79% and 13% of the total radioactivity was recovered in the feces and urine, respectively. Unchanged drug accounted for approximately 20% and 7% of the administered dose in the feces and urine, respectively. The mean elimination half-life of atazanavir in healthy participants (n=214) and adult participants with HIV-1 (n=13) was approximately 7 hours at steady state following a dose of 400 mg daily with a light meal. Specific Populations Renal Impairment In healthy participants, the renal elimination of unchanged atazanavir was approximately 7% of the administered dose. Atazanavir has been studied in adult participants with severe renal impairment (n=20), including those on hemodialysis, at multiple doses of 400 mg once daily. The mean atazanavir C max was 9% lower, AUC was 19% higher, and C min was 96% higher in participants with severe renal impairment not undergoing hemodialysis (n=10), than in age-, weight-, and gender-matched participants with normal renal function. In a 4-hour dialysis session, 2.1% of the administered dose was removed. When atazanavir was administered either prior to, or following hemodialysis (n=10), the geometric means for C max , AUC, and C min were approximately 25% to 43% lower compared to participants with normal renal function. The mechanism of this decrease is unknown. Atazanavir is not recommended for use in treatment-experienced patients with HIV-1 who have end-stage renal disease managed with hemodialysis [ see Dosage and Administration (2.7)]. Hepatic Impairment Atazanavir has been studied in adult participants with moderate-to-severe hepatic impairment (14 with Child-Pugh B and 2 with Child-Pugh C participants) after a single 400 mg dose. The mean AUC(0 to ∞ ) was 42% greater in participants with impaired hepatic function than in healthy participants. The mean half-life of atazanavir in hepatically impaired participants was 12.1 hours compared to 6.4 hours in healthy participants. A dose reduction to 300 mg is recommended for patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) who have not experienced prior virologic failure as increased concentrations of atazanavir are expected. Atazanavir is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment. The pharmacokinetics of atazanavir in combination with ritonavir has not been studied in participants with hepatic impairment; thus, coadministration of atazanavir with ritonavir is not recommended for use in patients with any degree of hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.8)]. Pediatrics The pharmacokinetic parameters for atazanavir at steady state in pediatric participants taking the capsule formulation were predicted by a population pharmacokinetic model and are summarized in Table 19 by weight ranges that correspond to the recommended doses [see Dosage and Administration (2.4)]. Table 19: Predicted Steady-State Pharmacokinetics of Atazanavir (capsule formulation) with Ritonavir in Pediatric Participants with HIV-1 Body Weight (range in kg) Atazanavir with ritonavir Dose (mg) C max ng/mL Geometric Mean (CV%) AUC ng
• h/mL Geometric Mean (CV%) C min ng/mL Geometric Mean (CV%) 15 to <35 200/100 3303 (86%) 37235 (84%) 538 (99%) ≥35 300/100 2980 (82%) 37643 (83%) 653 (89%) Pregnancy The pharmacokinetic data from pregnant women with HIV-1 receiving atazanavir capsules with ritonavir are presented in Table 20. Table 20: Steady-State Pharmacokinetics of Atazanavir with Ritonavir in Pregnant Women with HIV-1 in the Fed State Atazanavir 300 mg with ritonavir 100 mg Pharmacokinetic Parameter 2nd Trimester (n=5 a ) 3rd Trimester (n=20) Postpartum b (n=34) C max ng/mL 3078.85 3291.46 5721.21 Geometric mean (CV%) (50) (48) (31) AUC ng
• h/mL 27657.1 34251.5 61990.4 Geometric mean (CV%) (43) (43) (32) C min ng/mL c 538.70 668.48 1462.59 Geometric mean (CV%) (46) (50) (45) a Available data during the 2nd trimester are limited. b Atazanavir peak concentrations and AUCs were found to be approximately 28% to 43% higher during the postpartum period (4 to 12 weeks) than those observed historically in, non-pregnant patients with HIV-1. Atazanavir plasma trough concentrations were approximately 2.2-fold higher during the postpartum period when compared to those observed historically in non-pregnant patients with HIV-1. c C min is concentration 24 hours post-dose. Drug Interaction Data Atazanavir is a metabolism-dependent CYP3A inhibitor, with a K inact value of 0.05 to 0.06 min -1 and K i value of 0.84 to 1.0 µM. Atazanavir is also a direct inhibitor for UGT1A1 (K i =1.9 µM) and CYP2C8 (K i =2.1 µM). Atazanavir has been shown in vivo not to induce its own metabolism nor to increase the biotransformation of some drugs metabolized by CYP3A. In a multiple-dose study, atazanavir decreased the urinary ratio of endogenous 6β-OH cortisol to cortisol versus baseline, indicating that CYP3A production was not induced. Clinically significant interactions are not expected between atazanavir and substrates of CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2, or CYP2E1. Clinically significant interactions are not expected between atazanavir when administered with ritonavir and substrates of CYP2C8. See the complete prescribing information for ritonavir for information on other potential drug interactions with ritonavir. Based on known metabolic profiles, clinically significant drug interactions are not expected between atazanavir and dapsone, trimethoprim/sulfamethoxazole, azithromycin, or erythromycin. Atazanavir does not interact with substrates of CYP2D6 (eg, nortriptyline, desipramine, metoprolol). Drug interaction studies were performed with atazanavir and other drugs likely to be coadministered and some drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. The effects of coadministration of atazanavir on the AUC, C max , and C min are summarized in Tables 21 and 22. Neither didanosine EC nor diltiazem had a significant effect on atazanavir exposures (see Table 22 for effect of atazanavir on didanosine EC or diltiazem exposures). Atazanavir did not have a significant effect on the exposures of didanosine (when administered as the buffered tablet), stavudine, or fluconazole. For information regarding clinical recommendations, see Drug Interactions ( 7 ) . Table 21: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Atazanavir in the Presence of Coadministered Drugs a C oadministered Drug C oadministered Drug D ose/Schedule Atazanavir D ose/Schedule R atio (90% Confidence Interval) of Atazanavir Pharmacokinetic Parameters with/without C oadministered Drug; No Effect = 1.00 C m a x AUC C m in atenolol 50 mg QD, d 7–11 (n=19) and d 19–23 400 mg QD, d 1–11 (n=19) 1.00 (0.89, 1.12) 0.93 (0.85, 1.01) 0.74 (0.65, 0.86) clarithromycin 500 mg BID, d 7–10 (n=29) and d 18–21 400 mg QD, d 1–10 (n=29) 1.06 (0.93, 1.20) 1.28 (1.16, 1.43) 1.91 (1.66, 2.21) didanosine (ddI) (buffered tablets) and stavudine (d4T) b ddI: 200 mg x 1 dose, d4T: 40 mg x 1 dose (n=31) 400 mg x 1 dose simultaneously with ddI and d4T (n=31) 0.11 (0.06, 0.18) 0.13 (0.08, 0.21) 0.16 (0.10, 0.27) ddI: 200 mg x 1 dose, d4T: 40 mg x 1 dose (n=32) 400 mg x 1 dose 1 h after ddI + d4T (n=32) 1.12 (0.67, 1.18) 1.03 (0.64, 1.67) 1.03 (0.61, 1.73) efavirenz 600 mg QD, d 7–20 (n=27) 400 mg QD, d 1–20 (n=27) 0.41 (0.33, 0.51) 0.26 (0.22, 0.32) 0.07 (0.05, 0.10) 600 mg QD, d 7–20 (n=13) 400 mg QD, d 1–6 (n=23) then 300 mg with ritonavir 100 mg QD, 2 h before efavirenz, d 7–20 (n=13) 1.14 (0.83, 1.58) 1.39 (1.02, 1.88) 1.48 (1.24, 1.76) 600 mg QD, d 11–24 (pm) (n=14) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 1–10 (pm) (n=22), then 400 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 11–24 (pm), (simultaneously with efavirenz) (n=14) 1.1 7 (1.08, 1.27) 1.00 (0.91, 1.10) 0.58 (0.49, 0.69) famotidine 40 mg BID, d 7–12 (n=15) 400 mg QD, d 1–6 (n=45), d 7–12 (simultaneous administration) (n=15) 0.53 (0.34, 0.82) 0.59 (0.40, 0.87) 0.58 (0.37, 0.89) 40 mg BID, d 7–12 (n=14) 400 mg QD (pm), d 1–6 (n=14), d 7–12 (10 h after, 2 h before famotidine) (n=14) 1.08 (0.82, 1.41) 0.95 (0.74, 1.21) 0.79 (0.60, 1.04) 40 mg BID, d 11–20 (n=14)c 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 1–10 (n=46), d 11–20d (simultaneous administration) (n=14) 0.86 (0.79, 0.94) 0.82 (0.75, 0.89) 0.72 (0.64, 0.81) 20 mg BID, d 11–17 (n=18) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD and tenofovir DF 300 mg QD, d 1–10 (am) (n=39), d 11–17 (am) (simultaneous administration with am famotidine) (n=18) d ,e 0.91 (0.84, 0.99) 0.90 (0.82, 0.98) 0.81 (0.69, 0.94) 40 mg QD (pm), d 18–24 (n=20) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD and tenofovir DF 300 mg QD, d 1–10 (am) (n=39), d 18–24 (am) (12 h after pm famotidine) (n=20) e 0.89 (0.81, 0.97) 0.88 (0.80, 0.96) 0.77 (0.63, 0.93) 40 mg BID, d 18–24 (n=18) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD and tenofovir DF 300 mg QD, d 1–10 (am) (n=39), d 18–24 (am) (10 h after pm famotidine and 2 h before am famotidine) (n=18) e 0.74 (0.66, 0.84) 0.79 (0.70, 0.88) 0.72 (0.63, 0.83) 40 mg BID, d 11–20 (n=15) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD and d 1–10 (am) (n=46), then 400 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 11–20 (am) (n=15) 1.02 (0.87, 1.18) 1.03 (0.86, 1.22) 0.86 (0.68, 1.08) grazoprevir/ elbasvir grazoprevir 200 mg QD d 1 - 35 (n = 11) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 1- 35 (n = 11) 1.12 (1.01, 1.24) 1.43 (1.30, 1.57) 1.23 (1.13, 1.34) elbasvir 50 mg QD d 1 - 35 (n = 8) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 1 - 35 (n = 8) 1.02 (0.96, 1.08) 1.07 (0.98, 1.17) 1.15 (1.02, 1.29) ketoconazole 200 mg QD, d 7–13 (n=14) 400 mg QD, d 1–13 (n=14) 0.99 (0.77, 1.28) 1.10 (0.89, 1.37) 1.03 (0.53, 2.01) nevirapine f,g 200 mg BID, d 1–23 (n=23) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 4–13, then 400 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 14–23 (n=23)h 0.72 (0.60, 0.86) 1.02 (0.85, 1.24) 0.58 (0.48, 0.71) 0.81 (0.65, 1.02) 0.28 (0.20, 0.40) 0.41 (0.27, 0.60) omeprazole 40 mg QD, d 7–12 (n=16) i 400 mg QD, d 1–6 (n=48), d 7–12 (n=16) 0.04 (0.04, 0.05) 0.06 (0.05, 0.07) 0.05 (0.03, 0.07) 40 mg QD, d 11–20 (n=15) i 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 1–20 (n=15) 0.28 (0.24, 0.32) 0.24 (0.21, 0.27) 0.22 (0.19, 0.26) 20 mg QD, d 17–23 (am) (n=13) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 7–16 (pm) (n=27), d 17–23 (pm) (n=13) j,k 0.61 (0.46, 0.81) 0.58 (0.44, 0.75) 0.54 (0.41, 0.71) 20 mg QD, d 17–23 (am) (n=14) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 7–16 (am) (n=27), then 400 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 17–23 (am) (n=14) l,m 0.69 (0.58, 0.83) 0.70 (0.57, 0.86) 0.69 (0.54, 0.88) pitavastatin 4 mg QD for 5 days 300 mg QD for 5 days 1.13 (0.96, 1.32) 1.06 (0.90, 1.26) NA rifabutin 150 mg QD, d 15–28 (n=7) 400 mg QD, d 1–28 (n=7) 1.34 (1.14, 1.59) 1.15 (0.98, 1.34) 1.13 (0.68, 1.87) rifampin 600 mg QD, d 17–26 (n=16) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 7–16 (n=48), d 17–26 (n=16) 0.47 (0.41, 0.53) 0.28 (0.25, 0.32) 0.02 (0.02, 0.03) ritonavirn 100 mg QD, d 11–20 (n=28) 300 mg QD, d 1–20 (n=28) 1.86 (1.69, 2.05) 3.38 (3.13, 3.63) 11.89 (10.23, 13.82) tenofovir DF o 300 mg QD, d 9–16 (n=34) 400 mg QD, d 2–16 (n=34) 0.79 (0.73, 0.86) 0.75 (0.70, 0.81) 0.60 (0.52, 0.68) 300 mg QD, d 15–42 (n=10) 300 mg with ritonavir 100 mg QD, d 1–42 (n=10) 0.72p (0.50, 1.05) 0.75p (0.58, 0.97) 0.77p (0.54, 1.10) voriconazole (Participants with at least one functional CYP2C19 allele) 200 mg BID, d 2–3, 22–30; 400 mg BID, d 1, 21 (n=20) 300 mg with ritonavir 100 mg QD, d 11–30 (n=20) 0.87 (0.80, 0.96) 0.88 (0.82, 0.95) 0.80 (0.72, 0.90) voriconazole (Participants without a functional CYP2C19 allele) 50 mg BID, d 2–3, 22–30; 100 mg BID, d 1, 21 (n=8) 300 mg with ritonavir 100 mg QD, d 11–30 (n=8) 0.81 (0.66, 1.00) 0.80 (0.65, 0.97) 0.69 (0.54, 0.87) a Data provided are under fed conditions unless otherwise noted. b All drugs were given under fasted conditions. c Atazanavir 300 mg with ritonavir 100 mg once daily coadministered with famotidine 40 mg twice daily resulted in atazanavir geometric mean C max that was similar and AUC and C min values that were 1.79- ­and 4.46-fold higher relative to atazanavir 400 mg once daily alone. d Similar results were noted when famotidine 20 mg BID was administered 2 hours after and 10 hours before atazanavir 300 mg and ritonavir 100 mg and tenofovir DF 300 mg. e Coadministration of atazanavir with ritonavir and tenofovir DF was administered after a light meal. f Study was conducted in participants with HIV-1. g Compared with atazanavir 400 mg historical data without nevirapine (n=13), the ratio of geometric means (90% confidence intervals) for C max , AUC, and C min were 1.42 (0.98, 2.05), 1.64 (1.11, 2.42), and 1.25 (0.66, 2.36), respectively, for atazanavir with ritonavir 300/100 mg; and 2.02 (1.42, 2.87), 2.28 (1.54, 3.38), and 1.80 (0.94, 3.45), respectively, for atazanavir with ritonavir 400/100 mg. h Parallel group design; n=23 for atazanavir with ritonavir and nevirapine, n=22 for atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg without nevirapine. Participants were treated with nevirapine prior to study entry. i Omeprazole 40 mg was administered on an empty stomach 2 hours before atazanavir. j Omeprazole 20 mg was administered 30 minutes prior to a light meal in the morning and atazanavir 300 mg with ritonavir 100 mg in the evening after a light meal, separated by 12 hours from omeprazole. k Atazanavir 300 mg with ritonavir 100 mg once daily separated by 12 hours from omeprazole 20 mg daily resulted in increases in atazanavir geometric mean AUC (10%) and C min (2.4-fold), with a decrease in C max (29%) relative to atazanavir 400 mg once daily in the absence of omeprazole (study days 1 to 6). l Omeprazole 20 mg was given 30 minutes prior to a light meal in the morning and atazanavir 400 mg with ritonavir 100 mg once daily after a light meal, 1 hour after omeprazole. Effects on atazanavir concentrations were similar when atazanavir 400 mg with ritonavir 100 mg was separated from omeprazole 20 mg by 12 hours. m Atazanavir 400 mg with ritonavir 100 mg once daily administered with omeprazole 20 mg once daily resulted in increases in atazanavir geometric mean AUC (32%) and C min (3.3-fold), with a decrease in C max (26%) relative to atazanavir 400 mg once daily in the absence of omeprazole (study days 1–6). n Compared with atazanavir 400 mg QD historical data, administration of atazanavir with ritonavir 300/100 mg QD increased the atazanavir geometric mean values of C max , AUC, and C min by 18%, 103%, and 671%, respectively. o Note that similar results were observed in studies where administration of tenofovir DF and atazanavir was separated by 12 hours. p Ratio of atazanavir with ritonavir with tenofovir DF to atazanavir with ritonavir. Atazanavir 300 mg with ritonavir 100 mg results in higher atazanavir exposure than atazanavir 400 mg (see footnote o ). The geometric mean values of atazanavir pharmacokinetic parameters when coadministered with ritonavir and tenofovir DF were: C max = 3190 ng/mL, AUC = 34459 ng
• h/mL, and Cmin = 491 ng/mL. Study was conducted in participants with HIV-1. NA = not available. Table 22: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of Atazanavir a C oadministered Drug C oadministered Drug Dose/Schedule Atazanavir D ose/Schedule R atio (90% Confidence Interval) of C o administered Drug Pharmacokinetic Parameters with/without atazanavir; N o Effect = 1.00 C m a x AUC C m in acetaminophen 1 g BID, d 1–20 (n=10) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 11–20 (n=10) 0.87 (0.77, 0.99) 0.97 (0.91, 1.03) 1.26 (1.08, 1.46) atenolol 50 mg QD, d 7–11 (n=19) and d 19–23 400 mg QD, d 1–11 (n=19) 1.34 (1.26, 1.42) 1.25 (1.16, 1.34) 1.02 (0.88, 1.19) clarithromycin 500 mg BID, d 7–10 (n=21) and d 18–21 400 mg QD, d 1–10 (n=21) 1.50 (1.32, 1.71) OH- clarithromycin: 0.28 (0.24, 0.33) 1.94 (1.75, 2.16) OH-clarithromycin: 0.30 (0.26, 0.34) 2.60 (2.35, 2.88) OH-clarithromycin: 0.38 (0.34, 0.42) ddI (entericcoated [EC] capsules) b 400 mg d 1 (fasted), d 8 (fed) (n=34) 400 mg QD, d 2–8 (n=34) 0.64 (0.55, 0.74) 0.66 (0.60, 0.74) 1.13 (0.91, 1.41) 400 mg d 1 (fasted), d 19 (fed) (n=31) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 9–19 (n=31) 0.62 (0.52, 0.74) 0.66 (0.59, 0.73) 1.25 (0.92, 1.69) diltiazem 180 mg QD, d 7–11 (n=28) and d 19–23 400 mg QD, d 1–11 (n=28) 1.98 (1.78, 2.19) desacetyl-diltiazem: 2.72 (2.44, 3.03) 2.25 (2.09, 2.16) desacetyl-diltiazem: 2.65 (2.45, 2.87) 2.42 (2.14, 2.73) desacetyl-diltiazem: 2.21 (2.02, 2.42) ethinyl estradiol & norethindronec Ortho-Novum ® 7/7/7 QD, d 1–29 (n=19) 400 mg QD, d 16–29 (n=19) ethinyl estradiol: 1.15 (0.99, 1.32) norethindrone: 1.67 (1.42, 1.96) ethinyl estradiol: 1.48 (1.31, 1.68) norethindrone: 2.10 (1.68, 2.62) ethinyl estradiol: 1.91 (1.57, 2.33) norethindrone: 3.62 (2.57, 5.09) ethinyl estradiol & norgestimate d Ortho Tri-Cyclen ® QD, d 1–28 (n=18), then Ortho Tri­ Cyclen ® LO QD, d 29–42 e (n=14) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 29–42 (n=14) ethinyl estradiol: 0.84 (0.74, 0.95) 17-deacetyl norgestimate: f 1.68 (1.51, 1.88) ethinyl estradiol: 0.81 (0.75, 0.87) 17-deacetyl norgestimate: f 1.85 (1.67, 2.05) ethinyl estradiol: 0.63 (0.55, 0.71) 17-deacetyl norgestimate :f 2.02 (1.77, 2.31) glecaprevir/ pibrentasvir 300 mg glecaprevir (n=12) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD (n=12) ≥4.06g(3.15, 5.23) ≥6.53g(5.24, 8.14) ≥14.3 g (9.85, 20.7) 120 mg pibrentasvir (n=12) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD (n=12) ≥1.29g (1.15, 1.45) ≥1.64g (1.48, 1.82) ≥2.29 g (1.95, 2.68) grazoprevir/ elbasvir grazoprevir 200 mg QD d 1 - 35 (n=12) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD d 1 - 35 (n=12) 6.24 (4.42, 8.81) 10.58 (7.78, 14.39) 11.64 (7.96, 17.02) elbasvir 50 mg QD d 1 - 35 (n=10) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD d 1 - 35 (n=10) 4.15 (3.46, 4.97) 4.76 (4.07, 5.56) 6.45 (5.51, 7.54) methadone Stable maintenance dose, d 1–15 (n=16) 400 mg QD, d 2–15 (n=16) (R)-methadone h 0.91 (0.84, 1.0) total: 0.85 (0.78, 0.93) (R)-methadone h 1.03 (0.95, 1.10) total: 0.94 (0.87, 1.02) (R)-methadone h 1.11 (1.02, 1.20) total: 1.02 (0.93, 1.12) nevirapine i,j 200 mg BID, d 1–23 (n=23) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 4–13, then 400 mg QDwith ritonavir 100 mg QD, d 14–23 (n=23) 1.17 (1.09, 1.25) 1.21 (1.11, 1.32) 1.25 (1.17, 1.34) 1.26 (1.17, 1.36) 1.32 (1.22, 1.43) 1.35 (1.25, 1.47) omeprazole k 40 mg single dose, d 7 and d 20 (n=16) 400 mg QD, d 1–12 (n=16) 1.24 (1.04, 1.47) 1.45 (1.20, 1.76) NA rifabutin 300 mg QD, d 1–10 then 150 mg QD, d 11–20 (n=3) 600 mg QD, l d 11–20 (n=3) 1.18 (0.94, 1.48) 25-O-desacetyl­ rifabutin: 8.20 (5.90, 11.40) 2.10 (1.57, 2.79) 25-O-desacetyl­ rifabutin: 22.01 (15.97, 30.34) 3.43 (1.98, 5.96) 25-O-desacetyl­ rifabutin: 75.6 (30.1, 190.0) 150 mg twice weekly, d 1–15 (n=7) 300 mg QDwith ritonavir 100 mg QD, d 1–17 (n=7) 2.49m (2.03, 3.06) 25-O-desacetyl­ rifabutin: 7.77 (6.13, 9.83) 1.48m (1.19, 1.84) 25-O-desacetyl­ rifabutin: 10.90 (8.14, 14.61) 1.40m (1.05, 1.87) 25-O-desacetyl­ rifabutin: 11.45 (8.15, 16.10) pitavastatin 4 mg QD for 5 days 300 mg QD for 5 days 1.60 (1.39, 1.85) 1.31 (1.23, 1.39) NA rosiglitazone n 4 mg single dose, d 1, 7, 17 (n=14) 400 mg QD, d 2–7, then 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 8–17 (n=14) 1.08 (1.03, 1.13) 0.97 (0.91, 1.04) 1.35 (1.26, 1.44) 0.83 (0.77, 0.89) NA NA rosuvastatin 10 mg single dose 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD for 7 days ↑7-foldo ↑3-foldo NA saquinavir p (soft gelatin capsules) 1200 mg QD, d 1–13 (n=7) 400 mg QD, d 7–13 (n=7) 4.39 (3.24, 5.95) 5.49 (4.04, 7.47) 6.86 (5.29, 8.91) sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir 400 mg sofosbuvir single dose (n=15) 300 mgwith 100 mg ritonavir single dose (n=15) 1.29 (1.09, 1.52) sofosbuvir metabolite GS-331007 1.05 (0.99, 1.12) 1.40 (1.25, 1.57) sofosbuvir metabolite GS-331007 1.25 (1.16, 1.36) NA 100 mg velpatasvir single dose (n=15) 300 mg with 100 mg ritonavir single dose (n=15) 1.29 (1.07, 1.56) 1.93 (1.58, 2.36) NA 100 mg voxilaprevir single dose (n=15) 300 mgwith 100 mg ritonavir single dose (n=15) 4.42 (3.65, 5.35) 4.31 (3.76, 4.93) NA tenofovir DFq 300 mg QD, d 9–16 (n=33) and d 24–30 (n=33) 400 mg QD, d2–16 (n=33) 1.14 (1.08, 1.20) 1.24 (1.21, 1.28) 1.22 (1.15, 1.30) 300 mg QD, d 1–7 (pm) (n=14) d 25–34 (pm) (n=12) 300 mg QDwith ritonavir 100 mg QD, d 25–34 (am) (n=12)r 1.34 (1.20, 1.51) 1.37 (1.30, 1.45) 1.29 (1.21, 1.36) voriconazole (Participants with at least one functional CYP2C19 allele) 200 mg BID, d 2–3, 22–30; 400 mg BID, d 1, 21 (n=20) 300 mgwith ritonavir 100 mg QD, d 11–30 (n=20) 0.90 (0.78, 1.04) 0.67 (0.58, 0.78) 0.61 (0.51, 0.72) voriconazole (Participantswithout a functional CYP2C19 allele) 50 mg BID, d 2–3, 22–30; 100 mg BID, d 1, 21 (n=8) 300 mg with ritonavir 100 mg QD, d 11–30 (n=8) 4.38 (3.55, 5.39) 5.61 (4.51, 6.99) 7.65 (5.71, 10.2) lamivudine and zidovudine 150 mg lamivudine and 300 mg zidovudine BID, d 1–12 (n=19) 400 mg QD, d 7–12 (n=19) lamivudine: 1.04 (0.92, 1.16) zidovudine: 1.05 (0.88, 1.24) zidovudine glucuronide: 0.95 (0.88, 1.02) lamivudine: 1.03 (0.98, 1.08) zidovudine: 1.05 (0.96, 1.14) zidovudine glucuronide: 1.00 (0.97, 1.03) lamivudine: 1.12 (1.04, 1.21) zidovudine: 0.69 (0.57, 0.84) zidovudine glucuronide: 0.82 (0.62, 1.08) a Data provided are under fed conditions unless otherwise noted. b 400 mg ddI EC and atazanavir were administered together with food on Days 8 and 19. c Upon further dose normalization of ethinyl estradiol 25 mcg with atazanavir relative to ethinyl estradiol 35 mcg without atazanavir, the ratio of geometric means (90% confidence intervals) for C max , AUC, and C min were 0.82 (0.73, 0.92), 1.06 (0.95, 1.17), and 1.35 (1.11, 1.63), respectively. d Upon further dose normalization of ethinyl estradiol 35 mcg with atazanavir with ritonavir relative to ethinyl estradiol 25 mcg without atazanavir with ritonavir, the ratio of geometric means (90% confidence intervals) for C max , AUC, and C min were 1.17 (1.03, 1.34), 1.13 (1.05, 1.22), and 0.88 (0.77, 1.00), respectively. e All participants were on a 28-day lead-in period; one full cycle of Ortho Tri-Cyclen ® . Ortho Tri-Cyclen ® contains 35 mcg of ethinyl estradiol. Ortho Tri-Cyclen ® LO contains 25 mcg of ethinyl estradiol. Results were dose normalized to an ethinyl estradiol dose of 35 mcg. f 17-deacetyl norgestimate is the active component of norgestimate. g Effect of atazanavir with ritonavir on the first dose of glecaprevir and pibrentasvir is reported. h (R)-methadone is the active isomer of methadone. i Study was conducted in participants with HIV-1. j Participants were treated with nevirapine prior to study entry. k Omeprazole was used as a metabolic probe for CYP2C19. Omeprazole was given 2 hours after atazanavir on Day 7; and was given alone 2 hours after a light meal on Day 20. l Not the recommended therapeutic dose of atazanavir. m When compared to rifabutin 150 mg QD alone d1–10 (n=14). Total of rifabutin + 25-O-desacetyl-rifabutin: AUC 2.19 (1.78, 2.69). n Rosiglitazone used as a probe substrate for CYP2C8. o Mean ratio (with/without coadministered drug). ↑ indicates an increase in rosuvastatin exposure. p The combination of atazanavir and saquinavir 1200 mg QD produced daily saquinavir exposures similar to the values produced by the standard therapeutic dosing of saquinavir at 1200 mg TID. However, the C max is about 79% higher than that for the standard dosing of saquinavir (soft gelatin capsules) alone at 1200 mg TID. q Note that similar results were observed in a study where administration of tenofovir DF and atazanavir was separated by 12 hours. r Administration of tenofovir DF and atazanavir was temporally separated by 12 hours. NA = not available. atazanavircapsulecamberfigure1 12.4 Microbiology Mechanism of Action Atazanavir (ATV) is an azapeptide HIV-1 protease inhibitor (PI). The compound selectively inhibits the virus-specific processing of viral Gag and Gag-Pol polyproteins in HIV-1-infected cells, thus preventing formation of mature virions. Antiviral Activity in Cell Culture …

The pharmacokinetics of atazanavir were evaluated in adult participants who either were healthy, or with HIV, after administration of atazanavir 400 mg once daily and after administration of atazanavir 300 mg with ritonavir 100 mg once daily (see Table 17). Table 17: Steady-State Pharmacokinetics of Atazanavir in Healthy Participants or Participants with HIV-1 in the Fed State 400 mg once daily 300 mg with ritonavir 100 mg once daily H ealthy Participants Participants with HIV-1 Healthy Participants Participants with HIV-1 Parameter (n=14) (n=13) (n=28) (n=10) C max (ng/mL) Geometric mean 5199 (26) 2298 (71) 6129 (31) 4422 (58) (CV%) Mean (SD) 5358 (1371) 3152 (2231) 6450 (2031) 5233 (3033) T max (h) Median 2.5 2.0 2.7 3.0 AUC (ng

• h/mL) Geometric mean 28132 (28) 14874 (91) 57039 (37) 46073 (66) (CV%) Mean (SD) 29303 (8263) 22262 (20159) 61435 (22911) 53761 (35294) T-half (h) Mean (SD) 7.9 (2.9) 6.5 (2.6) 18.1 (6.2) a 8.6 (2.3) C min (ng/mL) Geometric mean 159 (88) 120 (109) 1227 (53) 636 (97) (CV%) Mean (SD) 218 (191) 273 (298) b 1441 (757) 862 (838) a n=26. b n=12. Figure 1 displays the mean plasma concentrations of atazanavir at steady state after atazanavir 400 mg once daily (as two 200 mg capsules) with a light meal and after atazanavir 300 mg (as two 150 mg capsules) with ritonavir 100 mg once daily with a light meal in adult participants with HIV-1. Figure 1: Mean (SD) Steady-State Plasma Concentrations of Atazanavir 400 mg (n=13) and 300 mg with Ritonavir (n=10) for Adult Participants with HIV-1 Absorption Atazanavir is rapidly absorbed with a T max of approximately 2.5 hours. Atazanavir demonstrates nonlinear pharmacokinetics with greater than dose-proportional increases in AUC and C max values over the dose range of 200 to 800 mg once daily. Steady state is achieved between Days 4 and 8, with an accumulation of approximately 2.3 fold. Food Effect Administration of atazanavir with food enhances bioavailability and reduces pharmacokinetic variability. Administration of a single 400 mg dose of atazanavir with a light meal (357 kcal, 8.2 g fat, 10.6 g protein) resulted in a 70% increase in AUC and 57% increase in C max relative to the fasting state. Administration of a single 400 mg dose of atazanavir with a high-fat meal (721 kcal, 37.3 g fat, 29.4 g protein) resulted in a mean increase in AUC of 35% with no change in C max relative to the fasting state. Administration of atazanavir with either a light meal or high-fat meal decreased the coefficient of variation of AUC and C max by approximately one-half compared to the fasting state. Coadministration of a single 300 mg dose of atazanavir and a 100 mg dose of ritonavir with a light meal (336 kcal, 5.1 g fat, 9.3 g protein) resulted in a 33% increase in the AUC and a 40% increase in both the C max and the 24-hour concentration of atazanavir relative to the fasting state. Coadministration with a high-fat meal (951 kcal, 54.7 g fat, 35.9 g protein) did not affect the AUC of atazanavir relative to fasting conditions and the C max was within 11% of fasting values. The 24-hour concentration following a high-fat meal was increased by approximately 33% due to delayed absorption; the median T max increased from 2.0 to 5.0 hours. Coadministration of atazanavir with ritonavir with either a light or a high-fat meal decreased the coefficient of variation of AUC and C max by approximately 25% compared to the fasting state. Distribution Atazanavir is 86% bound to human serum proteins and protein binding is independent of concentration. Atazanavir binds to both alpha-1-acid glycoprotein (AAG) and albumin to a similar extent (89% and 86%, respectively). In a multiple-dose study in participants with HIV-1 dosed with atazanavir 400 mg once daily with a light meal for 12 weeks, atazanavir was detected in the cerebrospinal fluid and semen. The cerebrospinal fluid/plasma ratio for atazanavir (n=4) ranged between 0.0021 and 0.0226 and seminal fluid/plasma ratio (n=5) ranged between 0.11 and 4.42. Metabolism Atazanavir is extensively metabolized in humans. The major biotransformation pathways of atazanavir in humans consisted of monooxygenation and dioxygenation. Other minor biotransformation pathways for atazanavir or its metabolites consisted of glucuronidation, N-dealkylation, hydrolysis, and oxygenation with dehydrogenation. Two minor metabolites of atazanavir in plasma have been characterized. Neither metabolite demonstrated in vitro antiviral activity. In vitro studies using human liver microsomes suggested that atazanavir is metabolized by CYP3A. Elimination Following a single 400 mg dose of 14 C-atazanavir, 79% and 13% of the total radioactivity was recovered in the feces and urine, respectively. Unchanged drug accounted for approximately 20% and 7% of the administered dose in the feces and urine, respectively. The mean elimination half-life of atazanavir in healthy participants (n=214) and adult participants with HIV-1 (n=13) was approximately 7 hours at steady state following a dose of 400 mg daily with a light meal. Specific Populations Renal Impairment In healthy participants, the renal elimination of unchanged atazanavir was approximately 7% of the administered dose. Atazanavir has been studied in adult participants with severe renal impairment (n=20), including those on hemodialysis, at multiple doses of 400 mg once daily. The mean atazanavir C max was 9% lower, AUC was 19% higher, and C min was 96% higher in participants with severe renal impairment not undergoing hemodialysis (n=10), than in age-, weight-, and gender-matched participants with normal renal function. In a 4-hour dialysis session, 2.1% of the administered dose was removed. When atazanavir was administered either prior to, or following hemodialysis (n=10), the geometric means for C max , AUC, and C min were approximately 25% to 43% lower compared to participants with normal renal function. The mechanism of this decrease is unknown. Atazanavir is not recommended for use in treatment-experienced patients with HIV-1 who have end-stage renal disease managed with hemodialysis [ see Dosage and Administration (2.7)]. Hepatic Impairment Atazanavir has been studied in adult participants with moderate-to-severe hepatic impairment (14 with Child-Pugh B and 2 with Child-Pugh C participants) after a single 400 mg dose. The mean AUC(0 to ∞ ) was 42% greater in participants with impaired hepatic function than in healthy participants. The mean half-life of atazanavir in hepatically impaired participants was 12.1 hours compared to 6.4 hours in healthy participants. A dose reduction to 300 mg is recommended for patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) who have not experienced prior virologic failure as increased concentrations of atazanavir are expected. Atazanavir is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment. The pharmacokinetics of atazanavir in combination with ritonavir has not been studied in participants with hepatic impairment; thus, coadministration of atazanavir with ritonavir is not recommended for use in patients with any degree of hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.8)]. Pediatrics The pharmacokinetic parameters for atazanavir at steady state in pediatric participants taking the capsule formulation were predicted by a population pharmacokinetic model and are summarized in Table 19 by weight ranges that correspond to the recommended doses [see Dosage and Administration (2.4)]. Table 19: Predicted Steady-State Pharmacokinetics of Atazanavir (capsule formulation) with Ritonavir in Pediatric Participants with HIV-1 Body Weight (range in kg) Atazanavir with ritonavir Dose (mg) C max ng/mL Geometric Mean (CV%) AUC ng
• h/mL Geometric Mean (CV%) C min ng/mL Geometric Mean (CV%) 15 to <35 200/100 3303 (86%) 37235 (84%) 538 (99%) ≥35 300/100 2980 (82%) 37643 (83%) 653 (89%) Pregnancy The pharmacokinetic data from pregnant women with HIV-1 receiving atazanavir capsules with ritonavir are presented in Table 20. Table 20: Steady-State Pharmacokinetics of Atazanavir with Ritonavir in Pregnant Women with HIV-1 in the Fed State Atazanavir 300 mg with ritonavir 100 mg Pharmacokinetic Parameter 2nd Trimester (n=5 a ) 3rd Trimester (n=20) Postpartum b (n=34) C max ng/mL 3078.85 3291.46 5721.21 Geometric mean (CV%) (50) (48) (31) AUC ng
• h/mL 27657.1 34251.5 61990.4 Geometric mean (CV%) (43) (43) (32) C min ng/mL c 538.70 668.48 1462.59 Geometric mean (CV%) (46) (50) (45) a Available data during the 2nd trimester are limited. b Atazanavir peak concentrations and AUCs were found to be approximately 28% to 43% higher during the postpartum period (4 to 12 weeks) than those observed historically in, non-pregnant patients with HIV-1. Atazanavir plasma trough concentrations were approximately 2.2-fold higher during the postpartum period when compared to those observed historically in non-pregnant patients with HIV-1. c C min is concentration 24 hours post-dose. Drug Interaction Data Atazanavir is a metabolism-dependent CYP3A inhibitor, with a K inact value of 0.05 to 0.06 min -1 and K i value of 0.84 to 1.0 µM. Atazanavir is also a direct inhibitor for UGT1A1 (K i =1.9 µM) and CYP2C8 (K i =2.1 µM). Atazanavir has been shown in vivo not to induce its own metabolism nor to increase the biotransformation of some drugs metabolized by CYP3A. In a multiple-dose study, atazanavir decreased the urinary ratio of endogenous 6β-OH cortisol to cortisol versus baseline, indicating that CYP3A production was not induced. Clinically significant interactions are not expected between atazanavir and substrates of CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2, or CYP2E1. Clinically significant interactions are not expected between atazanavir when administered with ritonavir and substrates of CYP2C8. See the complete prescribing information for ritonavir for information on other potential drug interactions with ritonavir. Based on known metabolic profiles, clinically significant drug interactions are not expected between atazanavir and dapsone, trimethoprim/sulfamethoxazole, azithromycin, or erythromycin. Atazanavir does not interact with substrates of CYP2D6 (eg, nortriptyline, desipramine, metoprolol). Drug interaction studies were performed with atazanavir and other drugs likely to be coadministered and some drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. The effects of coadministration of atazanavir on the AUC, C max , and C min are summarized in Tables 21 and 22. Neither didanosine EC nor diltiazem had a significant effect on atazanavir exposures (see Table 22 for effect of atazanavir on didanosine EC or diltiazem exposures). Atazanavir did not have a significant effect on the exposures of didanosine (when administered as the buffered tablet), stavudine, or fluconazole. For information regarding clinical recommendations, see Drug Interactions ( 7 ) . Table 21: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Atazanavir in the Presence of Coadministered Drugs a C oadministered Drug C oadministered Drug D ose/Schedule Atazanavir D ose/Schedule R atio (90% Confidence Interval) of Atazanavir Pharmacokinetic Parameters with/without C oadministered Drug; No Effect = 1.00 C m a x AUC C m in atenolol 50 mg QD, d 7–11 (n=19) and d 19–23 400 mg QD, d 1–11 (n=19) 1.00 (0.89, 1.12) 0.93 (0.85, 1.01) 0.74 (0.65, 0.86) clarithromycin 500 mg BID, d 7–10 (n=29) and d 18–21 400 mg QD, d 1–10 (n=29) 1.06 (0.93, 1.20) 1.28 (1.16, 1.43) 1.91 (1.66, 2.21) didanosine (ddI) (buffered tablets) and stavudine (d4T) b ddI: 200 mg x 1 dose, d4T: 40 mg x 1 dose (n=31) 400 mg x 1 dose simultaneously with ddI and d4T (n=31) 0.11 (0.06, 0.18) 0.13 (0.08, 0.21) 0.16 (0.10, 0.27) ddI: 200 mg x 1 dose, d4T: 40 mg x 1 dose (n=32) 400 mg x 1 dose 1 h after ddI + d4T (n=32) 1.12 (0.67, 1.18) 1.03 (0.64, 1.67) 1.03 (0.61, 1.73) efavirenz 600 mg QD, d 7–20 (n=27) 400 mg QD, d 1–20 (n=27) 0.41 (0.33, 0.51) 0.26 (0.22, 0.32) 0.07 (0.05, 0.10) 600 mg QD, d 7–20 (n=13) 400 mg QD, d 1–6 (n=23) then 300 mg with ritonavir 100 mg QD, 2 h before efavirenz, d 7–20 (n=13) 1.14 (0.83, 1.58) 1.39 (1.02, 1.88) 1.48 (1.24, 1.76) 600 mg QD, d 11–24 (pm) (n=14) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 1–10 (pm) (n=22), then 400 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 11–24 (pm), (simultaneously with efavirenz) (n=14) 1.1 7 (1.08, 1.27) 1.00 (0.91, 1.10) 0.58 (0.49, 0.69) famotidine 40 mg BID, d 7–12 (n=15) 400 mg QD, d 1–6 (n=45), d 7–12 (simultaneous administration) (n=15) 0.53 (0.34, 0.82) 0.59 (0.40, 0.87) 0.58 (0.37, 0.89) 40 mg BID, d 7–12 (n=14) 400 mg QD (pm), d 1–6 (n=14), d 7–12 (10 h after, 2 h before famotidine) (n=14) 1.08 (0.82, 1.41) 0.95 (0.74, 1.21) 0.79 (0.60, 1.04) 40 mg BID, d 11–20 (n=14)c 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 1–10 (n=46), d 11–20d (simultaneous administration) (n=14) 0.86 (0.79, 0.94) 0.82 (0.75, 0.89) 0.72 (0.64, 0.81) 20 mg BID, d 11–17 (n=18) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD and tenofovir DF 300 mg QD, d 1–10 (am) (n=39), d 11–17 (am) (simultaneous administration with am famotidine) (n=18) d ,e 0.91 (0.84, 0.99) 0.90 (0.82, 0.98) 0.81 (0.69, 0.94) 40 mg QD (pm), d 18–24 (n=20) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD and tenofovir DF 300 mg QD, d 1–10 (am) (n=39), d 18–24 (am) (12 h after pm famotidine) (n=20) e 0.89 (0.81, 0.97) 0.88 (0.80, 0.96) 0.77 (0.63, 0.93) 40 mg BID, d 18–24 (n=18) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD and tenofovir DF 300 mg QD, d 1–10 (am) (n=39), d 18–24 (am) (10 h after pm famotidine and 2 h before am famotidine) (n=18) e 0.74 (0.66, 0.84) 0.79 (0.70, 0.88) 0.72 (0.63, 0.83) 40 mg BID, d 11–20 (n=15) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD and d 1–10 (am) (n=46), then 400 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 11–20 (am) (n=15) 1.02 (0.87, 1.18) 1.03 (0.86, 1.22) 0.86 (0.68, 1.08) grazoprevir/ elbasvir grazoprevir 200 mg QD d 1 - 35 (n = 11) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 1- 35 (n = 11) 1.12 (1.01, 1.24) 1.43 (1.30, 1.57) 1.23 (1.13, 1.34) elbasvir 50 mg QD d 1 - 35 (n = 8) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 1 - 35 (n = 8) 1.02 (0.96, 1.08) 1.07 (0.98, 1.17) 1.15 (1.02, 1.29) ketoconazole 200 mg QD, d 7–13 (n=14) 400 mg QD, d 1–13 (n=14) 0.99 (0.77, 1.28) 1.10 (0.89, 1.37) 1.03 (0.53, 2.01) nevirapine f,g 200 mg BID, d 1–23 (n=23) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 4–13, then 400 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 14–23 (n=23)h 0.72 (0.60, 0.86) 1.02 (0.85, 1.24) 0.58 (0.48, 0.71) 0.81 (0.65, 1.02) 0.28 (0.20, 0.40) 0.41 (0.27, 0.60) omeprazole 40 mg QD, d 7–12 (n=16) i 400 mg QD, d 1–6 (n=48), d 7–12 (n=16) 0.04 (0.04, 0.05) 0.06 (0.05, 0.07) 0.05 (0.03, 0.07) 40 mg QD, d 11–20 (n=15) i 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 1–20 (n=15) 0.28 (0.24, 0.32) 0.24 (0.21, 0.27) 0.22 (0.19, 0.26) 20 mg QD, d 17–23 (am) (n=13) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 7–16 (pm) (n=27), d 17–23 (pm) (n=13) j,k 0.61 (0.46, 0.81) 0.58 (0.44, 0.75) 0.54 (0.41, 0.71) 20 mg QD, d 17–23 (am) (n=14) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 7–16 (am) (n=27), then 400 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 17–23 (am) (n=14) l,m 0.69 (0.58, 0.83) 0.70 (0.57, 0.86) 0.69 (0.54, 0.88) pitavastatin 4 mg QD for 5 days 300 mg QD for 5 days 1.13 (0.96, 1.32) 1.06 (0.90, 1.26) NA rifabutin 150 mg QD, d 15–28 (n=7) 400 mg QD, d 1–28 (n=7) 1.34 (1.14, 1.59) 1.15 (0.98, 1.34) 1.13 (0.68, 1.87) rifampin 600 mg QD, d 17–26 (n=16) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 7–16 (n=48), d 17–26 (n=16) 0.47 (0.41, 0.53) 0.28 (0.25, 0.32) 0.02 (0.02, 0.03) ritonavirn 100 mg QD, d 11–20 (n=28) 300 mg QD, d 1–20 (n=28) 1.86 (1.69, 2.05) 3.38 (3.13, 3.63) 11.89 (10.23, 13.82) tenofovir DF o 300 mg QD, d 9–16 (n=34) 400 mg QD, d 2–16 (n=34) 0.79 (0.73, 0.86) 0.75 (0.70, 0.81) 0.60 (0.52, 0.68) 300 mg QD, d 15–42 (n=10) 300 mg with ritonavir 100 mg QD, d 1–42 (n=10) 0.72p (0.50, 1.05) 0.75p (0.58, 0.97) 0.77p (0.54, 1.10) voriconazole (Participants with at least one functional CYP2C19 allele) 200 mg BID, d 2–3, 22–30; 400 mg BID, d 1, 21 (n=20) 300 mg with ritonavir 100 mg QD, d 11–30 (n=20) 0.87 (0.80, 0.96) 0.88 (0.82, 0.95) 0.80 (0.72, 0.90) voriconazole (Participants without a functional CYP2C19 allele) 50 mg BID, d 2–3, 22–30; 100 mg BID, d 1, 21 (n=8) 300 mg with ritonavir 100 mg QD, d 11–30 (n=8) 0.81 (0.66, 1.00) 0.80 (0.65, 0.97) 0.69 (0.54, 0.87) a Data provided are under fed conditions unless otherwise noted. b All drugs were given under fasted conditions. c Atazanavir 300 mg with ritonavir 100 mg once daily coadministered with famotidine 40 mg twice daily resulted in atazanavir geometric mean C max that was similar and AUC and C min values that were 1.79- ­and 4.46-fold higher relative to atazanavir 400 mg once daily alone. d Similar results were noted when famotidine 20 mg BID was administered 2 hours after and 10 hours before atazanavir 300 mg and ritonavir 100 mg and tenofovir DF 300 mg. e Coadministration of atazanavir with ritonavir and tenofovir DF was administered after a light meal. f Study was conducted in participants with HIV-1. g Compared with atazanavir 400 mg historical data without nevirapine (n=13), the ratio of geometric means (90% confidence intervals) for C max , AUC, and C min were 1.42 (0.98, 2.05), 1.64 (1.11, 2.42), and 1.25 (0.66, 2.36), respectively, for atazanavir with ritonavir 300/100 mg; and 2.02 (1.42, 2.87), 2.28 (1.54, 3.38), and 1.80 (0.94, 3.45), respectively, for atazanavir with ritonavir 400/100 mg. h Parallel group design; n=23 for atazanavir with ritonavir and nevirapine, n=22 for atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg without nevirapine. Participants were treated with nevirapine prior to study entry. i Omeprazole 40 mg was administered on an empty stomach 2 hours before atazanavir. j Omeprazole 20 mg was administered 30 minutes prior to a light meal in the morning and atazanavir 300 mg with ritonavir 100 mg in the evening after a light meal, separated by 12 hours from omeprazole. k Atazanavir 300 mg with ritonavir 100 mg once daily separated by 12 hours from omeprazole 20 mg daily resulted in increases in atazanavir geometric mean AUC (10%) and C min (2.4-fold), with a decrease in C max (29%) relative to atazanavir 400 mg once daily in the absence of omeprazole (study days 1 to 6). l Omeprazole 20 mg was given 30 minutes prior to a light meal in the morning and atazanavir 400 mg with ritonavir 100 mg once daily after a light meal, 1 hour after omeprazole. Effects on atazanavir concentrations were similar when atazanavir 400 mg with ritonavir 100 mg was separated from omeprazole 20 mg by 12 hours. m Atazanavir 400 mg with ritonavir 100 mg once daily administered with omeprazole 20 mg once daily resulted in increases in atazanavir geometric mean AUC (32%) and C min (3.3-fold), with a decrease in C max (26%) relative to atazanavir 400 mg once daily in the absence of omeprazole (study days 1–6). n Compared with atazanavir 400 mg QD historical data, administration of atazanavir with ritonavir 300/100 mg QD increased the atazanavir geometric mean values of C max , AUC, and C min by 18%, 103%, and 671%, respectively. o Note that similar results were observed in studies where administration of tenofovir DF and atazanavir was separated by 12 hours. p Ratio of atazanavir with ritonavir with tenofovir DF to atazanavir with ritonavir. Atazanavir 300 mg with ritonavir 100 mg results in higher atazanavir exposure than atazanavir 400 mg (see footnote o ). The geometric mean values of atazanavir pharmacokinetic parameters when coadministered with ritonavir and tenofovir DF were: C max = 3190 ng/mL, AUC = 34459 ng
• h/mL, and Cmin = 491 ng/mL. Study was conducted in participants with HIV-1. NA = not available. Table 22: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of Atazanavir a C oadministered Drug C oadministered Drug Dose/Schedule Atazanavir D ose/Schedule R atio (90% Confidence Interval) of C o administered Drug Pharmacokinetic Parameters with/without atazanavir; N o Effect = 1.00 C m a x AUC C m in acetaminophen 1 g BID, d 1–20 (n=10) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 11–20 (n=10) 0.87 (0.77, 0.99) 0.97 (0.91, 1.03) 1.26 (1.08, 1.46) atenolol 50 mg QD, d 7–11 (n=19) and d 19–23 400 mg QD, d 1–11 (n=19) 1.34 (1.26, 1.42) 1.25 (1.16, 1.34) 1.02 (0.88, 1.19) clarithromycin 500 mg BID, d 7–10 (n=21) and d 18–21 400 mg QD, d 1–10 (n=21) 1.50 (1.32, 1.71) OH- clarithromycin: 0.28 (0.24, 0.33) 1.94 (1.75, 2.16) OH-clarithromycin: 0.30 (0.26, 0.34) 2.60 (2.35, 2.88) OH-clarithromycin: 0.38 (0.34, 0.42) ddI (entericcoated [EC] capsules) b 400 mg d 1 (fasted), d 8 (fed) (n=34) 400 mg QD, d 2–8 (n=34) 0.64 (0.55, 0.74) 0.66 (0.60, 0.74) 1.13 (0.91, 1.41) 400 mg d 1 (fasted), d 19 (fed) (n=31) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 9–19 (n=31) 0.62 (0.52, 0.74) 0.66 (0.59, 0.73) 1.25 (0.92, 1.69) diltiazem 180 mg QD, d 7–11 (n=28) and d 19–23 400 mg QD, d 1–11 (n=28) 1.98 (1.78, 2.19) desacetyl-diltiazem: 2.72 (2.44, 3.03) 2.25 (2.09, 2.16) desacetyl-diltiazem: 2.65 (2.45, 2.87) 2.42 (2.14, 2.73) desacetyl-diltiazem: 2.21 (2.02, 2.42) ethinyl estradiol & norethindronec Ortho-Novum ® 7/7/7 QD, d 1–29 (n=19) 400 mg QD, d 16–29 (n=19) ethinyl estradiol: 1.15 (0.99, 1.32) norethindrone: 1.67 (1.42, 1.96) ethinyl estradiol: 1.48 (1.31, 1.68) norethindrone: 2.10 (1.68, 2.62) ethinyl estradiol: 1.91 (1.57, 2.33) norethindrone: 3.62 (2.57, 5.09) ethinyl estradiol & norgestimate d Ortho Tri-Cyclen ® QD, d 1–28 (n=18), then Ortho Tri­ Cyclen ® LO QD, d 29–42 e (n=14) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 29–42 (n=14) ethinyl estradiol: 0.84 (0.74, 0.95) 17-deacetyl norgestimate: f 1.68 (1.51, 1.88) ethinyl estradiol: 0.81 (0.75, 0.87) 17-deacetyl norgestimate: f 1.85 (1.67, 2.05) ethinyl estradiol: 0.63 (0.55, 0.71) 17-deacetyl norgestimate :f 2.02 (1.77, 2.31) glecaprevir/ pibrentasvir 300 mg glecaprevir (n=12) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD (n=12) ≥4.06g(3.15, 5.23) ≥6.53g(5.24, 8.14) ≥14.3 g (9.85, 20.7) 120 mg pibrentasvir (n=12) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD (n=12) ≥1.29g (1.15, 1.45) ≥1.64g (1.48, 1.82) ≥2.29 g (1.95, 2.68) grazoprevir/ elbasvir grazoprevir 200 mg QD d 1 - 35 (n=12) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD d 1 - 35 (n=12) 6.24 (4.42, 8.81) 10.58 (7.78, 14.39) 11.64 (7.96, 17.02) elbasvir 50 mg QD d 1 - 35 (n=10) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD d 1 - 35 (n=10) 4.15 (3.46, 4.97) 4.76 (4.07, 5.56) 6.45 (5.51, 7.54) methadone Stable maintenance dose, d 1–15 (n=16) 400 mg QD, d 2–15 (n=16) (R)-methadone h 0.91 (0.84, 1.0) total: 0.85 (0.78, 0.93) (R)-methadone h 1.03 (0.95, 1.10) total: 0.94 (0.87, 1.02) (R)-methadone h 1.11 (1.02, 1.20) total: 1.02 (0.93, 1.12) nevirapine i,j 200 mg BID, d 1–23 (n=23) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 4–13, then 400 mg QDwith ritonavir 100 mg QD, d 14–23 (n=23) 1.17 (1.09, 1.25) 1.21 (1.11, 1.32) 1.25 (1.17, 1.34) 1.26 (1.17, 1.36) 1.32 (1.22, 1.43) 1.35 (1.25, 1.47) omeprazole k 40 mg single dose, d 7 and d 20 (n=16) 400 mg QD, d 1–12 (n=16) 1.24 (1.04, 1.47) 1.45 (1.20, 1.76) NA rifabutin 300 mg QD, d 1–10 then 150 mg QD, d 11–20 (n=3) 600 mg QD, l d 11–20 (n=3) 1.18 (0.94, 1.48) 25-O-desacetyl­ rifabutin: 8.20 (5.90, 11.40) 2.10 (1.57, 2.79) 25-O-desacetyl­ rifabutin: 22.01 (15.97, 30.34) 3.43 (1.98, 5.96) 25-O-desacetyl­ rifabutin: 75.6 (30.1, 190.0) 150 mg twice weekly, d 1–15 (n=7) 300 mg QDwith ritonavir 100 mg QD, d 1–17 (n=7) 2.49m (2.03, 3.06) 25-O-desacetyl­ rifabutin: 7.77 (6.13, 9.83) 1.48m (1.19, 1.84) 25-O-desacetyl­ rifabutin: 10.90 (8.14, 14.61) 1.40m (1.05, 1.87) 25-O-desacetyl­ rifabutin: 11.45 (8.15, 16.10) pitavastatin 4 mg QD for 5 days 300 mg QD for 5 days 1.60 (1.39, 1.85) 1.31 (1.23, 1.39) NA rosiglitazone n 4 mg single dose, d 1, 7, 17 (n=14) 400 mg QD, d 2–7, then 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 8–17 (n=14) 1.08 (1.03, 1.13) 0.97 (0.91, 1.04) 1.35 (1.26, 1.44) 0.83 (0.77, 0.89) NA NA rosuvastatin 10 mg single dose 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD for 7 days ↑7-foldo ↑3-foldo NA saquinavir p (soft gelatin capsules) 1200 mg QD, d 1–13 (n=7) 400 mg QD, d 7–13 (n=7) 4.39 (3.24, 5.95) 5.49 (4.04, 7.47) 6.86 (5.29, 8.91) sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir 400 mg sofosbuvir single dose (n=15) 300 mgwith 100 mg ritonavir single dose (n=15) 1.29 (1.09, 1.52) sofosbuvir metabolite GS-331007 1.05 (0.99, 1.12) 1.40 (1.25, 1.57) sofosbuvir metabolite GS-331007 1.25 (1.16, 1.36) NA 100 mg velpatasvir single dose (n=15) 300 mg with 100 mg ritonavir single dose (n=15) 1.29 (1.07, 1.56) 1.93 (1.58, 2.36) NA 100 mg voxilaprevir single dose (n=15) 300 mgwith 100 mg ritonavir single dose (n=15) 4.42 (3.65, 5.35) 4.31 (3.76, 4.93) NA tenofovir DFq 300 mg QD, d 9–16 (n=33) and d 24–30 (n=33) 400 mg QD, d2–16 (n=33) 1.14 (1.08, 1.20) 1.24 (1.21, 1.28) 1.22 (1.15, 1.30) 300 mg QD, d 1–7 (pm) (n=14) d 25–34 (pm) (n=12) 300 mg QDwith ritonavir 100 mg QD, d 25–34 (am) (n=12)r 1.34 (1.20, 1.51) 1.37 (1.30, 1.45) 1.29 (1.21, 1.36) voriconazole (Participants with at least one functional CYP2C19 allele) 200 mg BID, d 2–3, 22–30; 400 mg BID, d 1, 21 (n=20) 300 mgwith ritonavir 100 mg QD, d 11–30 (n=20) 0.90 (0.78, 1.04) 0.67 (0.58, 0.78) 0.61 (0.51, 0.72) voriconazole (Participantswithout a functional CYP2C19 allele) 50 mg BID, d 2–3, 22–30; 100 mg BID, d 1, 21 (n=8) 300 mg with ritonavir 100 mg QD, d 11–30 (n=8) 4.38 (3.55, 5.39) 5.61 (4.51, 6.99) 7.65 (5.71, 10.2) lamivudine and zidovudine 150 mg lamivudine and 300 mg zidovudine BID, d 1–12 (n=19) 400 mg QD, d 7–12 (n=19) lamivudine: 1.04 (0.92, 1.16) zidovudine: 1.05 (0.88, 1.24) zidovudine glucuronide: 0.95 (0.88, 1.02) lamivudine: 1.03 (0.98, 1.08) zidovudine: 1.05 (0.96, 1.14) zidovudine glucuronide: 1.00 (0.97, 1.03) lamivudine: 1.12 (1.04, 1.21) zidovudine: 0.69 (0.57, 0.84) zidovudine glucuronide: 0.82 (0.62, 1.08) a Data provided are under fed conditions unless otherwise noted. b 400 mg ddI EC and atazanavir were administered together with food on Days 8 and 19. c Upon further dose normalization of ethinyl estradiol 25 mcg with atazanavir relative to ethinyl estradiol 35 mcg without atazanavir, the ratio of geometric means (90% confidence intervals) for C max , AUC, and C min were 0.82 (0.73, 0.92), 1.06 (0.95, 1.17), and 1.35 (1.11, 1.63), respectively. d Upon further dose normalization of ethinyl estradiol 35 mcg with atazanavir with ritonavir relative to ethinyl estradiol 25 mcg without atazanavir with ritonavir, the ratio of geometric means (90% confidence intervals) for C max , AUC, and C min were 1.17 (1.03, 1.34), 1.13 (1.05, 1.22), and 0.88 (0.77, 1.00), respectively. e All participants were on a 28-day lead-in period; one full cycle of Ortho Tri-Cyclen ® . Ortho Tri-Cyclen ® contains 35 mcg of ethinyl estradiol. Ortho Tri-Cyclen ® LO contains 25 mcg of ethinyl estradiol. Results were dose normalized to an ethinyl estradiol dose of 35 mcg. f 17-deacetyl norgestimate is the active component of norgestimate. g Effect of atazanavir with ritonavir on the first dose of glecaprevir and pibrentasvir is reported. h (R)-methadone is the active isomer of methadone. i Study was conducted in participants with HIV-1. j Participants were treated with nevirapine prior to study entry. k Omeprazole was used as a metabolic probe for CYP2C19. Omeprazole was given 2 hours after atazanavir on Day 7; and was given alone 2 hours after a light meal on Day 20. l Not the recommended therapeutic dose of atazanavir. m When compared to rifabutin 150 mg QD alone d1–10 (n=14). Total of rifabutin + 25-O-desacetyl-rifabutin: AUC 2.19 (1.78, 2.69). n Rosiglitazone used as a probe substrate for CYP2C8. o Mean ratio (with/without coadministered drug). ↑ indicates an increase in rosuvastatin exposure. p The combination of atazanavir and saquinavir 1200 mg QD produced daily saquinavir exposures similar to the values produced by the standard therapeutic dosing of saquinavir at 1200 mg TID. However, the C max is about 79% higher than that for the standard dosing of saquinavir (soft gelatin capsules) alone at 1200 mg TID. q Note that similar results were observed in a study where administration of tenofovir DF and atazanavir was separated by 12 hours. r Administration of tenofovir DF and atazanavir was temporally separated by 12 hours. NA = not available. atazanavircapsulecamberfigure1