آتازاناویر و کوبیسیستات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• ناهنجاری های هدایت قلبی: طولانی شدن فاصله PR ممکن است در برخی از بیماران رخ دهد. مانیتورینگ ECG را در بیماران مبتلا به بیماری سیستم هدایت از قبل موجود یا زمانی که با داروهای دیگری تجویز می شود که ممکن است فاصله PR را طولانی تر کند، در نظر بگیرید. (5.1، 6، 7.3، 12.2، 17)
• واکنش های پوستی شدید: در صورت ایجاد بثورات شدید، مصرف آن را قطع کنید. (5.2، 6.1، 17)
• قبل از شروع درمان، کلیرانس کراتینین (CLcr) را ارزیابی کنید. داروهای جایگزین را در نظر بگیرید که نیازی به تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ندارند. (5.3)
• هنگامی که کوبی سیستات، جزء EVOTAZ، همراه با یک رژیم حاوی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (تنوفوویر DF) استفاده می شود، مواردی از نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی گزارش شده است. (5.4)
• هنگام استفاده با تنوفوویر DF، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در ابتدا ارزیابی کنید و CLcr، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را کنترل کنید. فسفر سرم را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا در معرض خطر ابتلا به آن کنترل کنید. مصرف همزمان با تنوفوویر DF در بیماران با CLcr کمتر از 70 میلی لیتر در دقیقه یا در بیمارانی که داروی نفروتوکسیک دریافت می کنند توصیه نمی شود. (5.4)
• بیماری مزمن کلیوی در طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به HIV-1 که با آتازاناویر، با یا بدون ریتوناویر تحت درمان قرار گرفتند، گزارش شده است. در بیمارانی که در معرض خطر بالای بیماری کلیوی یا مبتلا به بیماری کلیوی از قبل موجود هستند، گزینه های جایگزین را در نظر بگیرید. آزمایشات آزمایشگاهی کلیه را قبل از درمان و در طول درمان با EVOTAZ کنترل کنید. قطع EVOTAZ را در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرونده در نظر بگیرید. (5.5)
• نفرولیتیازیس و سنگ کلیه گزارش شده است. وقفه یا قطع موقت را در نظر بگیرید. ( 5.6 , 6 )
• سمیت کبدی: بیماران مبتلا به هپاتیت B یا C در خطر افزایش ترانس آمینازها یا جبران خسارت کبدی هستند. آزمایشات آزمایشگاهی کبد را قبل از درمان و در طول درمان کنترل کنید. (2.5، 5.7، 8.7)
• داروهای ضد رتروویروسی که توصیه نمی شوند: EVOTAZ برای استفاده با ریتوناویر یا محصولات حاوی ریتوناویر یا در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی که برای دستیابی به مواجهه کافی به مهار CYP3A نیاز دارند (مانند سایر مهارکننده های پروتئاز و الویتگراویر) توصیه نمی شود. (5.9)
• هیپربیلی روبینمی: اکثر بیماران افزایش بیلی روبین غیرمستقیم بدون علامت را تجربه می کنند که با قطع مصرف برگشت پذیر است. اگر همزمان افزایش ترانس آمیناز رخ داد، علل جایگزین را ارزیابی کنید. ( 5.10 , 6 )
• بیمارانی که EVOTAZ دریافت می کنند ممکن است به سندرم بازیابی ایمنی (5.11)، شروع جدید یا تشدید دیابت شیرین/هیپرگلیسمی (5.12، 6) و توزیع مجدد / تجمع چربی بدن (5.13) مبتلا شوند.
• هموفیلی: خونریزی خود به خودی ممکن است رخ دهد و فاکتور VIII اضافی لازم باشد. (5.14)

5.1 ناهنجاری های هدایت قلبی آتازاناویر فاصله PR الکتروکاردیوگرام را در برخی از بیماران طولانی می کند. در شرکت‌کنندگان سالم و در شرکت‌کنندگان مبتلا به HIV-1 تحت درمان با آتازاناویر، ناهنجاری‌های هدایت دهلیزی بطنی (AV) بدون علامت بودند و عموماً به بلوک AV درجه یک محدود می‌شدند. گزارش هایی از بلوک AV درجه دوم و سایر ناهنجاری های هدایتی گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) و مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. در آزمایش‌های بالینی آتازاناویر در شرکت‌کنندگان مبتلا به HIV-1 که شامل الکتروکاردیوگرام بود، بلوک AV درجه یک بدون علامت در 6 درصد از شرکت‌کنندگان تحت درمان با آتازاناویر (920=n) و 5 درصد از شرکت‌کنندگان (118=n) تحت درمان با آتازاناویر همراه با ریتوناویر مشاهده شد. به دلیل تجربه بالینی محدود در بیماران مبتلا به بیماری سیستم هدایت از قبل موجود (به عنوان مثال، بلوک AV درجه یک مشخص یا بلوک AV درجه دوم یا سوم)، نظارت بر ECG را در این بیماران در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

5.2 واکنش‌های شدید پوستی مواردی از سندرم استیونز-جانسون، اریتم مولتی‌فرم، و فوران‌های سمی پوست، از جمله بثورات دارویی، ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که آتازاناویر دریافت می‌کنند گزارش شده است. در صورت ایجاد بثورات شدید، مصرف EVOTAZ باید قطع شود. در کارآزمایی‌های بالینی آتازاناویر، برآمدگی‌های پوستی ماکولوپاپولار خفیف تا متوسط ​​نیز گزارش شده است. میانگین زمان شروع این واکنش ها 7.3 هفته و متوسط ​​مدت زمان 1.4 هفته بود و به طور کلی منجر به قطع درمان نشد.

5.3 اثرات روی کراتینین سرم کوبی سیستات به دلیل مهار ترشح لوله ای کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد واقعی گلومرولی کلیه، کلیرانس تخمینی کراتینین را کاهش می دهد. این اثر باید هنگام تفسیر تغییرات در کلیرانس تخمینی کراتینین در بیمارانی که EVOTAZ را شروع می کنند، در نظر گرفته شود، به ویژه در بیماران مبتلا به شرایط پزشکی یا دریافت کننده داروهایی که نیاز به نظارت با کلیرانس تخمینی کراتینین دارند. قبل از شروع درمان با EVOTAZ، کلیرانس تخمینی کراتینین را ارزیابی کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. توصیه های دوز برای داروهایی که نیاز به تنظیم دوز در بیماران تحت درمان با کوبی سیستات با نارسایی کلیوی دارند در دسترس نیست [به واکنش های جانبی (6.1)، تداخلات دارویی (7.3) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. داروهای جایگزین را در نظر بگیرید که نیازی به تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ندارند. اگرچه کوبی سیستات ممکن است باعث افزایش اندکی در کراتینین سرم و کاهش خفیف کلیرانس تخمینی کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد گلومرولی کلیه شود، بیمارانی که افزایش تأیید شده کراتینین سرم بیش از 0.4 میلی گرم در دسی لیتر از سطح پایه را تجربه می کنند، باید از نظر ایمنی کلیه به دقت تحت نظر باشند.

5.4 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی هنگام استفاده با تنوفوویر DF نارسایی کلیوی، از جمله موارد نارسایی حاد کلیوی و سندرم فانکونی، گزارش شده است که کوبی سیستات در یک رژیم ضد رتروویروسی حاوی تنوفوویر DF استفاده می شود. بنابراین، تجویز همزمان EVOTAZ و تنوفوویر DF در بیمارانی که کلیرانس کراتینین آنها کمتر از 70 میلی‌لیتر در دقیقه است، توصیه نمی‌شود.

• هنگامی که EVOTAZ با تنوفوویر DF استفاده می شود، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در ابتدا ثبت کنید و نظارت معمولی بر کلیرانس تخمینی کراتینین، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در طول درمان انجام دهید.
• اندازه گیری فسفر سرم در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا در معرض خطر ابتلا به آن.
• مصرف همزمان EVOTAZ و تنوفوویر DF در ترکیب با استفاده همزمان یا اخیر از یک عامل نفروتوکسیک توصیه نمی شود. در یک کارآزمایی بالینی بیش از 144 هفته (N = 692)، 10 (2.9٪) شرکت کننده تحت درمان با آتازاناویر با کوبی سیستات و تنوفوویر DF و 11 (3.2٪) شرکت کننده تحت درمان با آتازاناویر با ریتوناویر و تنوفوویر DF به دلیل یک رویداد مجدد، داروی مطالعه را متوقف کردند. هفت نفر از 10 شرکت کننده (2.0 درصد به طور کلی) در گروه کوبی سیستات یافته های آزمایشگاهی منطبق با توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال منجر به قطع دارو داشتند، در مقایسه با 7 نفر از 11 شرکت کننده (2.0 درصد به طور کلی) در گروه ریتوناویر. یکی از شرکت کنندگان در گروه کوبی سیستات در ابتدا دچار اختلال کلیوی بود (به عنوان مثال، کلیرانس کراتینین کمتر از 70 میلی لیتر در دقیقه). یافته‌های آزمایشگاهی در این 7 شرکت‌کننده تحت درمان با کوبی‌سیستات، با شواهدی از توبولوپاتی پروگزیمال بهبود یافت، اما با قطع مصرف همزمان کوبی‌سیستات با آتازاناویر و تنوفوویر DF، در همه شرکت‌کنندگان به طور کامل برطرف نشد. درمان جایگزینی کلیه در هیچ یک از شرکت کنندگان مورد نیاز نبود.

5.5 بیماری مزمن کلیه بیماری مزمن کلیوی در بیماران مبتلا به HIV-1 تحت درمان با آتازاناویر، با یا بدون ریتوناویر، طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. گزارش‌ها شامل موارد اثبات‌شده نفریت بینابینی گرانولوماتوز همراه با رسوب کریستال‌های داروی آتازاناویر در پارانشیم کلیه بود. در بیمارانی که در معرض خطر بالای بیماری کلیوی یا مبتلا به بیماری کلیوی از قبل موجود هستند، جایگزین های EVOTAZ را در نظر بگیرید. آزمایشات آزمایشگاهی کلیه (شامل کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین تخمینی و آزمایش ادرار با معاینه میکروسکوپی) باید در همه بیماران قبل از شروع درمان با EVOTAZ انجام شود و در طول درمان با EVOTAZ ادامه یابد. مشاوره تخصصی برای بیمارانی که در حین مصرف EVOTAZ ناهنجاری های آزمایشگاهی کلیه را تایید کرده اند توصیه می شود. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرونده، ممکن است قطع EVOTAZ در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.6 نفرولیتیازیس و سنگ کلیه مواردی از نفرولیتیازیس و/یا سنگ کلیه طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به HIV-1 که تحت درمان با آتازاناویر هستند گزارش شده است. برخی از بیماران برای مدیریت اضافی نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند و برخی عوارض داشتند. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه در طول تمرین بالینی گزارش شده اند، تخمین فراوانی را نمی توان انجام داد. اگر علائم یا علائم نفرولیتیازیس و/یا سنگ کلیه رخ دهد، ممکن است قطع یا قطع موقت درمان در نظر گرفته شود [به واکنش های جانبی (6، 6.1) مراجعه کنید].

5.7 سمیت کبدی بیماران مبتلا به ویروس هپاتیت B یا C زمینه ای یا افزایش قابل توجه ترانس آمینازها ممکن است در معرض خطر افزایش بیشتر ترانس آمینازها یا جبران خسارت کبدی باشند. در این بیماران، آزمایش‌های آزمایشگاهی کبدی باید قبل از شروع درمان با EVOTAZ و در طول درمان انجام شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) مراجعه کنید].

5.8 خطر عوارض جانبی جدی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی شروع EVOTAZ، یک مهارکننده CYP3A، در بیمارانی که داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A یا شروع داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A در بیمارانی که قبلاً EVOTAZ متابولیزه شده توسط CYP3A را شروع می کنند، ممکن است غلظت CYP3A متابولیزه شده را افزایش دهد. شروع داروهایی که CYP3A را مهار یا القاء می کنند ممکن است به ترتیب غلظت EVOTAZ را افزایش یا کاهش دهد. افزایش غلظت EVOTAZ ممکن است منجر به موارد زیر شود:

• عوارض جانبی قابل توجه بالینی که به طور بالقوه منجر به حوادث شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان می شود.
• عوارض جانبی قابل توجه بالینی ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر EVOTAZ. کاهش غلظت EVOTAZ ممکن است منجر به موارد زیر شود:
• از دست دادن اثر درمانی EVOTAZ و ایجاد مقاومت احتمالی. جدول 5 را برای گام های پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با EVOTAZ در نظر بگیرید. بررسی داروهای همزمان در طول درمان با EVOTAZ. و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید [منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) را ببینید]. هنگامی که با داروهای همزمان استفاده می شود، EVOTAZ ممکن است منجر به تداخلات دارویی متفاوتی نسبت به آنچه که با آتازاناویر همراه با ریتوناویر مشاهده شده یا مورد انتظار است، شود. مکانیسم‌های پیچیده یا ناشناخته تداخلات دارویی از برون‌یابی تداخلات دارویی با آتازاناویر همراه با ریتوناویر به برخی از تداخلات EVOTAZ جلوگیری می‌کند [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.9 داروهای ضد رتروویروسی که توصیه نمی شوند EVOTAZ در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی که نیاز به مهار CYP3A برای دستیابی به مواجهه کافی دارند (مانند سایر مهارکننده های پروتئاز HIV یا الویتگراویر) توصیه نمی شود زیرا توصیه های دوز برای چنین ترکیباتی ثابت نشده است و تجویز همزمان آنتی ویروس ممکن است منجر به کاهش غلظت آنتی ویروس شود. عواملی که منجر به از دست دادن اثر درمانی و ایجاد مقاومت می شود. به دلیل اثرات مشابه کوبی سیستات و ریتوناویر بر روی CYP3A، EVOTAZ همراه با ریتوناویر یا محصولات حاوی ریتوناویر توصیه نمی شود. برای توصیه های بیشتر در مورد استفاده با سایر عوامل ضد رتروویروسی به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.10 هیپربیلی روبینمی اکثر بیمارانی که آتازاناویر مصرف می کنند، افزایش بیلی روبین غیرمستقیم (غیر کونژوگه) مرتبط با مهار UDP-گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT) بدون علامت را تجربه می کنند. این هیپربیلی روبینمی با قطع مصرف آتازاناویر برگشت پذیر است. افزایش ترانس آمیناز کبدی که با هیپربیلی روبینمی رخ می دهد باید برای علل جایگزین ارزیابی شود. هیچ داده ایمنی بلندمدتی برای بیمارانی که افزایش مداوم بیلی روبین کل بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی (ULN) را تجربه می کنند، در دسترس نیست. اگر یرقان یا اسکلرال ایکتروس مرتبط با افزایش بیلی روبین نگرانی های زیبایی برای بیماران ایجاد کند، ممکن است درمان ضد رتروویروسی جایگزین EVOTAZ در نظر گرفته شود [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

5.11 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله آتازاناوير، جزء EVOTAZ درمان شده اند، گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی یا سل) پاسخ التهابی بدهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.12 دیابت ملیتوس/هیپرگلیسمی دیابت شیرین با شروع جدید، تشدید دیابت ملیتوس از قبل و هیپرگلیسمی در طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به HIV-1 که درمان با مهارکننده پروتئاز دریافت می کنند، گزارش شده است. برخی از بیماران برای درمان این حوادث نیاز به شروع یا تنظیم دوز انسولین یا داروهای خوراکی کاهش قند خون داشتند. در برخی موارد، کتواسیدوز دیابتی رخ داده است. در بیمارانی که درمان با مهارکننده پروتئاز را قطع کردند، هیپرگلیسمی در برخی موارد ادامه داشت. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه در طول تمرین بالینی گزارش شده‌اند، نمی‌توان فراوانی را تخمین زد و یک رابطه علی بین درمان با مهارکننده پروتئاز و این رویدادها ثابت نشده است.

5.13 توزیع مجدد چربی توزیع مجدد/انباشت چربی بدن از جمله چاقی مرکزی، بزرگ شدن چربی پشتی سرویکس (قوز بوفالو)، تحلیل محیطی، تحلیل صورت، بزرگ شدن سینه و "ظاهر کوشینگوئید" در بیمارانی که درمان ضد رتروویروسی دریافت کرده اند مشاهده شده است. مکانیسم و ​​پیامدهای بلندمدت این رویدادها در حال حاضر ناشناخته است. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

5.14 هموفیلی در بیماران مبتلا به هموفیلی نوع A و B تحت درمان با مهارکننده های پروتئاز گزارش هایی از افزایش خونریزی، از جمله هماتوم های خود به خودی پوست و همارتروز گزارش شده است. در برخی از بیماران فاکتور VIII اضافی داده شد. در بیش از نیمی از موارد گزارش شده، درمان با مهارکننده های پروتئاز ادامه یافت یا مجدداً معرفی شد. رابطه علی بین درمان با مهارکننده پروتئاز و این رویدادها ثابت نشده است.

مصرف همزمان EVOTAZ می تواند غلظت سایر داروها را تغییر دهد و سایر داروها ممکن است غلظت EVOTAZ را تغییر دهند که ممکن است منجر به تداخل دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجه شود. تداخلات دارویی بالقوه باید قبل و در طول درمان در نظر گرفته شود. (4، 7، 12.3)

7.1 احتمال تأثیر EVOTAZ بر سایر داروها آتازاناویر یک مهارکننده CYP3A و UGT1A1 و یک مهارکننده ضعیف CYP2C8 است. Cobicistat یک مهارکننده CYP3A و CYP2D6 است. ناقل هایی که کوبی سیستات آنها را مهار می کند عبارتند از P-glycoprotein (P-gp)، BCRP، OATP1B1 و OATP1B3. مصرف همزمان EVOTAZ با داروهایی که به شدت به CYP3A وابسته هستند و برای ترخیص کالا از گمرک آن ها غلظت پلاسمایی بالا با حوادث جدی و/یا تهدید کننده زندگی همراه است، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مصرف همزمان EVOTAZ و داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A، UGT1A1 و/یا CYP2D6 متابولیزه می‌شوند یا داروهایی که سوبستراهای P-gp، BCRP، OATP1B1 و/یا OATP1B3 هستند، ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی داروی دیگر شود که می‌تواند منجر به افزایش یا طولانی‌تر شدن واکنش‌های درمانی جانبی و نظارت بر اثرات جانبی آن شود. در جدول 5. استفاده از EVOTAZ در صورت مصرف همزمان با داروهایی که شدیداً به CYP2C8 برای ترخیص کالا از گمرک با شاخص‌های درمانی محدود (مانند پاکلیتاکسل، رپاگلینید) تجویز می‌شود، توصیه نمی‌شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3؛ جدول 7) مراجعه کنید.

7.2 احتمال اثرگذاری سایر داروها بر EVOTAZ آتازاناویر و کوبی سیستات سوبستراهای CYP3A4 هستند. بنابراین، داروهایی که CYP3A4 را القا می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی آتازاناویر و کوبی سیستات را کاهش دهند و اثر درمانی EVOTAZ را کاهش دهند که منجر به ایجاد مقاومت به آتازاناویر می شود (جدول 5 را ببینید). Cobicistat همچنین توسط CYP2D6 به میزان جزئی متابولیزه می شود. مصرف همزمان EVOTAZ با سایر داروهایی که CYP3A4 را مهار می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی کوبی سیستات و آتازاناویر را افزایش دهد (جدول 5 را ببینید). حلالیت آتازاناویر با افزایش pH کاهش می یابد. در صورت تجویز مهارکننده‌های پمپ پروتون، آنتی‌اسیدها، داروهای بافری، یا آنتاگونیست‌های گیرنده H2 با EVOTAZ (جدول 5 را ببینید) انتظار می‌رود کاهش غلظت پلاسمایی آتازاناویر وجود داشته باشد.

7.3 تداخلات دارویی ایجاد شده و بالقوه مهم دیگر جدول 5 توصیه های دوز را در نتیجه تداخلات دارویی با اجزای EVOTAZ ارائه می دهد. این توصیه‌ها بر اساس تداخلات دارویی مشاهده‌شده در مطالعات کوبی‌سیستات، آتازاناویر یا آتازاناویر همراه با ریتوناویر یا تداخلات دارویی پیش‌بینی‌شده بر اساس میزان مورد انتظار تداخل و پتانسیل برای رویدادهای جدی یا از دست دادن اثر درمانی EVOTAZ است. فارماکولوژی (12.3) ] . جدول 5: تداخلات دارویی ثابت شده و بالقوه قابل توجه دیگر با EVOTAZ: تغییر در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس مطالعات تداخل دارویی توصیه شود a یا تداخلات پیش بینی شده گروه دارویی همزمان: اثر داروهای خاص b بر غلظت. (12.3؛ جدول 7). b ↑ = افزایش، ↓ = کاهش، ↔ = بدون تغییر. عوامل ضد رتروویروسی HIV: نوکلئوزیدها و نوکلئوتیدهای مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs و NtRTIs) فرمولاسیون بافر شده بادیدانوزین کپسول های پوشش داده شده با روده (EC) ↓ atazanavir ↓ didanosine توصیه می شود که EVOTAZ همراه با غذا 2 ساعت قبل یا 1 ساعت قبل از فرمولاسیون دیدانوسین داده شود. تجویز همزمان دیدانوزین EC و آتازاناویر با غذا منجر به کاهش قرار گرفتن در معرض دیدانوزین می شود. بنابراین، EVOTAZ و دیدانوزین EC باید در زمان‌های مختلف تجویز شوند. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات ↓ آتازاناویر ↑ تنوفوویر بیماران دریافت کننده EVOTAZ و تنوفوویر باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با تنوفوویر تحت نظر قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. عوامل ضد رتروویروسی HIV: مهارکننده‌های غیر نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NNRTIs) نویراپین ↓ آتازاناویر ↑ نویراپین مصرف همزمان EVOTAZ با نویراپین به دلیل پتانسیل از دست دادن اثر درمانی آتازاناویر و ایجاد مقاومت معکوس به تراپین، و پتانسیل‌های مرتبط با عوارض جانبی ناشی از آن، منع مصرف دارد. (4) ] . efavirenz ↓ atazanavir ↓ cobicistat ↔ efavirenz مصرف همزمان EVOTAZ با efavirenz توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت به آتازاناویر شود. etravirine ↓ atazanavir ↓ cobicistat مصرف همزمان EVOTAZ با اتراویرین توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت به آتازاناویر شود. عوامل ضد رتروویروسی HIV: آنتاگونیست CCR5 maraviroc ↑ maraviroc هنگام تجویز همزمان maraviroc و EVOTAZ، بیماران باید maraviroc 150 mg دو بار در روز دریافت کنند. عوامل ضد رتروویروسی HIV: مهارکننده پروتئاز indinavir مصرف همزمان با ایندیناویر منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آتازاناویر و ایندیناویر هر دو با هیپربیلی روبینمی غیر مستقیم (غیر کونژوگه) همراه هستند. ریتوناویر یا محصولات حاوی ریتوناویر ↑ atazanavir تجویز همزمان EVOTAZ و ریتوناویر یا رژیم های حاوی ریتوناویر به دلیل اثرات مشابه کوبیسیستات و ریتوناویر بر CYP3A توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. عوامل ضد ویروسی هپاتیت C sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ↑ voxilaprevir مصرف همزمان با EVOTAZ توصیه نمی شود. سایر عوامل آنتاگونیست گیرنده آلفا 1 آدرنرژیک: آلفوزوسین ↑ آلفوزوزین مصرف همزمان EVOTAZ با آلفوزوسین به دلیل پتانسیل افزایش غلظت آلفازوسین که می تواند منجر به افت فشار خون شود، منع مصرف دارد [منع مصرف (4) را ببینید]. آنتی اسیدها و داروهای بافری (لطفاً آنتاگونیست‌های گیرنده H2 و مهارکننده‌های پمپ پروتون را نیز در زیر ببینید) ↓ آتازاناویر با مصرف همزمان، حداقل با فاصله 2 ساعت تجویز شود. ضد آنژینال: رانولازین ↑ رانولازین مصرف همزمان EVOTAZ با رانولازین به دلیل پتانسیل واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای ضد آریتمی: dronedarone ↑ dronedarone مصرف همزمان EVOTAZ با dronedarone به دلیل احتمال بروز واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات مانند آریتمی‌های قلبی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آمیودارون، کینیدین لیدوکائین (سیستمیک)، دیسوپیرامید، فلکاینید مکزیلتین، پروپافنون دیگوکسین ↑ سایر داروهای ضد آریتمی ↑ دیگوکسین نظارت بالینی در صورت مصرف همزمان با داروهای ضد آریتمی توصیه می شود. هنگام تجویز EVOTAZ با دیگوکسین، دوز دیگوکسین را تیتر کنید و غلظت دیگوکسین را کنترل کنید. آنتی باکتریال ها (آنتی بیوتیک های ماکرولید یا کتولید): کلاریترومایسین اریترومایسین تلیترومایسین ↑ آتازاناویر ↑ کوبی سیستات ↑ کلاریترومایسین ↑ اریترومایسین ↑ تلیترومایسین آنتی بیوتیک های جایگزین را در نظر بگیرید. عوامل ضد سرطان: irinotecan ↑ irinotecan مصرف همزمان EVOTAZ با irinotecan به دلیل پتانسیل افزایش سمیت irinotecan منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. (به عنوان مثال، داساتینیب، نیلوتینیب، وینبلاستین، وین کریستین) ↑ سایر عوامل ضد سرطان کاهش دوز یا تنظیم فاصله دوز داساتینیب یا نیلوتینیب ممکن است در صورت مصرف همزمان با EVOTAZ ضروری باشد. برای دستورالعمل‌های دوز، با اطلاعات کامل تجویز داساتینیب و نیلوتینیب مشورت کنید. برای وین کریستین و وین بلاستین، عوارض هماتولوژیک یا گوارشی را کنترل کنید. ضد انعقادها: ضد انعقادهای خوراکی مستقیم اثر (DOACs) apixaban ↑ apixaban به دلیل احتمال افزایش خطر خونریزی، توصیه های دوز برای تجویز همزمان آپیکسابان با EVOTAZ به دوز آپیکسابان بستگی دارد. برای تجویز همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A4 و P-gp در اطلاعات مربوط به تجویز آپیکسابان به دستورالعمل های دوز آپیکسابان مراجعه کنید. rivaroxaban ↑ rivaroxaban مصرف همزمان EVOTAZ و rivaroxaban توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. betrixaban dabigatran etexilate edoxaban ↑ betrixaban ↑ dabigatran ↑ edoxaban به دلیل احتمال افزایش خطر خونریزی، توصیه‌های دوز برای تجویز همزمان بتریک‌سابان، دابی‌گاتران یا ادوکسابان با مهارکننده‌های P-gp مانند EVOTAZ و مصرف مجدد DOAC بستگی دارد. به دستورالعمل‌های دوز DOAC برای تجویز همزمان با مهارکننده‌های P-gp در اطلاعات تجویز DOAC مراجعه کنید. وارفارین وارفارین: اثر ناشناخته هنگام تجویز EVOTAZ با وارفارین، نسبت نرمال شده بین المللی (INR) را کنترل کنید. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین، فنوباربیتال، فنی توئین داروهای ضد تشنج با اثرات القای CYP3A که منع مصرف ندارند (مانند اسلیکاربازپین، اکسکاربازپین) ↓ آتازاناویر ↓ کوبی سیستات ↓ آتازاناویر ↓ کوبی سیستات ↓ کوبی سیستات با تجویز کوبی سیستات، کوبی سیستات EV. یا فنی توئین به دلیل احتمال از دست دادن اثر درمانی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف مراجعه کنید (4) ] . برای جلوگیری از تغییرات احتمالی در مواجهه با داروهای ضد تشنج یا ضد رتروویروسی جایگزین را در نظر بگیرید. اگر مصرف همزمان ضروری است، از نظر کمبود یا از دست دادن پاسخ ویروسی نظارت کنید. داروهای ضد تشنجی که توسط CYP3A متابولیزه می شوند (مانند کلونازپام) ↑ کلونازپام نظارت بالینی داروهای ضد تشنج با تجویز همزمان EVOTAZ توصیه می شود. سایر داروهای ضد تشنج (مانند لاموتریژین) لاموتریژین: اثرات ناشناخته نظارت بر غلظت لاموتریژین با تجویز همزمان EVOTAZ توصیه می شود. داروهای ضد افسردگی: مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) (مانند پاروکستین) SSRIs: اثرات ناشناخته هنگام تجویز همزمان با SSRIs، TCAs، یا ترازودون، تیتراژ دقیق دوز داروی ضد افسردگی تا اثر مورد نظر، با استفاده از کمترین دوز اولیه یا نگهدارنده ممکن و نظارت بر پاسخ ضد افسردگی توصیه می شود. داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (TCAs) (مانند آمی تریپتیلین، دزیپرامین، ایمی پرامین، نورتریپتیلین) ↑ TCA ها سایر داروهای ضد افسردگی (مانند ترازودون) ↑ ترازودون ضد قارچ ها: کتوکونازول، ایتراکونازول کوویراتوآزان ↑ آتازانول ↑ ایتراکونازول توصیه های دوز خاصی برای تجویز همزمان EVOTAZ با ایتراکونازول یا کتوکونازول در دسترس نیست. اثرات وریکونازول ناشناخته است تجویز همزمان با وریکونازول توصیه نمی شود مگر اینکه ارزیابی سود/خطر استفاده از وریکونازول را توجیه کند. آنتی نقرس: کلشی سین ↑ کلشیسین مصرف همزمان EVOTAZ با کلشی سین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده کلشی سین هنگام تجویز با EVOTAZ: درمان عود نقرس: 0.6 میلی گرم (1 قرص) برای 1 دوز، و به دنبال آن 0.3 میلی گرم (نیم قرص) 1 ساعت بعد. دوره درمان نباید زودتر از 3 روز تکرار شود. پیشگیری از عود نقرس: اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم دو بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک بار در روز تنظیم شود. اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم یک بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک روز در میان تنظیم شود. درمان تب مدیترانه ای خانوادگی (FMF): حداکثر دوز روزانه 0.6 میلی گرم (ممکن است 0.3 میلی گرم دو بار در روز تجویز شود). آنتی مایکوباکتری ها: ریفابوتین آتازاناویر: اثر کوبی سیستات ناشناخته: اثر ناشناخته ↑ ریفابوتین کاهش دوز ریفابوتین تا 75٪ (به عنوان مثال، 150 میلی گرم یک روز در میان یا 3 بار در هفته) توصیه می شود. نظارت بیشتر برای عوارض جانبی مرتبط با ریفابوتین، از جمله نوتروپنی و یووئیت، ضروری است. ریفامپین ↓ آتازاناویر ↓ کوبی سیستات مصرف همزمان با ریفامپین به دلیل احتمال از دست دادن اثر درمانی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای ضد نئوپلاستی: آپالوتامید ↓ آتازاناویر ↓کوبیسیستات مصرف همزمان با آپالوتامید به دلیل پتانسیل کاهش قابل توجه غلظت پلاسمایی آتازاناویر و کوبی سیستات، که ممکن است منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی EVOTAZ و مقاومت احتمالی به آتازاناویر یا سایر مهارکننده های پروتئاز شود، منع مصرف دارد. [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مکانیسم: مکانیسم تعامل القای CYP3A4 توسط آپالوتامید است. ivosidenib ↓ atazanavir ↓ cobicistat ↑ ivosidenib مصرف همزمان با ivosidenib به دلیل احتمال از دست دادن پاسخ ویروسی EVOTAZ، ایجاد مقاومت و خطر عوارض جانبی جدی مانند طولانی شدن فاصله QT منع مصرف دارد. [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مکانیسم: مکانیسم تعامل القای CYP3A4 توسط ivosidenib است. encorafenib ↓ atazanavir ↓ cobicistat ↑ encorafenib مصرف همزمان با انکورافنیب به دلیل احتمال از دست دادن پاسخ ویروسی EVOTAZ، ایجاد مقاومت و خطر عوارض جانبی جدی مانند طولانی شدن فاصله QT منع مصرف دارد. [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مکانیسم: مکانیسم تعامل القای CYP3A4 توسط انکورافنیب است. ضد پلاکت ها: تیکاگرلور ↑ تیکاگرلور به دلیل افزایش بالقوه فعالیت ضد پلاکتی تیکاگرلور، مصرف همزمان با تیکاگرلور توصیه نمی شود. کلوپیدوگرل ↓ کلوپیدوگرل متابولیت فعال مصرف همزمان با کلوپیدوگرل به دلیل کاهش بالقوه فعالیت ضد پلاکتی کلوپیدوگرل توصیه نمی شود. پراسوگرل ↔ متابولیت فعال پراسوگرل هنگامی که پراسوگرل با آتازاناویر و/یا کوبی سیستات تجویز می شود نیازی به تنظیم دوز نیست. داروهای ضد روان پریشی: لورازیدون ↑ لورازیدون مصرف همزمان با لورازیدون به دلیل احتمال بروز واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. pimozide ↑ pimozide مصرف همزمان با پیموزاید به دلیل احتمال بروز واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات مانند آریتمی‌های قلبی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. کوتیاپین ↑ کوتیاپین شروع EVOTAZ در بیمارانی که کوتیاپین مصرف می کنند: برای جلوگیری از افزایش مواجهه با کوتیاپین، درمان ضد رتروویروسی جایگزین را در نظر بگیرید. در صورت لزوم، دوز کوتیاپین را به 1/6 دوز فعلی کاهش دهید و عوارض جانبی مرتبط با کوتیاپین را کنترل کنید. برای توصیه های مربوط به نظارت بر واکنش های جانبی به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. شروع کوتیاپین در بیمارانی که EVOTAZ مصرف می کنند: برای دوز اولیه و تیتراژ کوتیاپین به اطلاعات تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. (به عنوان مثال، پرفنازین، ریسپریدون، تیوریدازین) ↑ آنتی سایکوتیک کاهش دوز داروهای ضد روان پریشی که توسط CYP3A یا CYP2D6 متابولیزه می شوند ممکن است در صورت مصرف همزمان با EVOTAZ مورد نیاز باشد. بتا آگونیست (استنشاقی): Salmeterol ↑ salmeterol به دلیل افزایش خطر عوارض قلبی عروقی مرتبط با سالمترول، از جمله طولانی شدن QT، تپش قلب و تاکی کاردی سینوسی، مصرف همزمان با سالمترول توصیه نمی شود. مسدود کننده های بتا: (به عنوان مثال متوپرولول، کارودیلول، تیمولول) ↔ آتازاناویر ↑ بتابلوکرها نظارت بالینی زمانی توصیه می شود که بتابلوکرهایی که توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند با EVOTAZ تجویز شوند. مسدود کننده های کانال کلسیم: (به عنوان مثال، آملودیپین، دیلتیازم، فلودیپین، نیفدیپین و وراپامیل) ↑ مسدود کننده کانال کلسیم نظارت بالینی برای تجویز همزمان با مسدود کننده های کانال کلسیم متابولیزه شده توسط CYP3A توصیه می شود. مانیتورینگ ECG توصیه می شود. کورتیکواستروئیدها: به عنوان مثال، بتامتازون بودزونید سیکلسوناید دگزامتازون فلوتیکازون متیل پردنیزولون مومتازون تریامسینولون ↓ آتازاناویر ↓ کوبیسیستات ↑ کورتیکواستروئیدها مصرف همزمان با دگزامتازون خوراکی یا سایر اثرات سیستمیک باعث کاهش مقاومت به کورتیکواستروئیدها می شود. به آتازاناویر کورتیکواستروئیدهای جایگزین را در نظر بگیرید. مصرف همزمان با کورتیکواستروئیدها (همه راه های تجویز) که قرار گرفتن در معرض آنها به طور قابل توجهی توسط مهارکننده های قوی CYP3A افزایش می یابد، می تواند خطر ابتلا به سندرم کوشینگ و سرکوب آدرنال را افزایش دهد. کورتیکواستروئیدهای جایگزین از جمله بکلومتازون، پردنیزون و پردنیزولون (که PK و/یا PD کمتر تحت تأثیر مهارکننده‌های قوی CYP3A نسبت به سایر استروئیدهای مورد مطالعه قرار می‌گیرند) باید در نظر گرفته شوند، به‌ویژه برای استفاده طولانی‌مدت. مهارکننده های کیناز: Fostamatinib ↑ R406 متابولیت فعال fostamatinib مصرف همزمان با fostamatinib ممکن است غلظت پلاسمایی R406، متابولیت فعال fostamatinib را افزایش دهد. سمیت های مواجهه با R406 را که منجر به عوارض جانبی مرتبط با دوز می شود مانند سمیت کبدی و نوتروپنی کنترل کنید. ممکن است کاهش دوز فوستاماتینیب مورد نیاز باشد. آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین: bosentan ↓ atazanavir ↓ cobicistat ↑ bosentan شروع بوسنتان در بیمارانی که EVOTAZ مصرف می کنند: برای بیمارانی که حداقل 10 روز EVOTAZ دریافت کرده اند، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی شروع کنید. شروع EVOTAZ در بیمارانی که بوزنتان مصرف می کنند: بوسنتان را حداقل 36 ساعت قبل از شروع EVOTAZ قطع کنید. پس از حداقل 10 روز پس از شروع EVOTAZ، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی از سر بگیرید. تغییر از آتازاناویر همراه با ریتوناویر به EVOTAZ: دوز بوسنتان را حفظ کنید. گیرنده آنتاگونیست هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH): elagolix ↓ atazanavir ↓ cobicistat ↑ elagolix مصرف همزمان EVOTAZ با الاگولیکس ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی آتازاناویر و/یا کوبی سیستات شود. مصرف همزمان الاگولیکس 200 میلی گرم دو بار در روز با EVOTAZ به مدت بیش از 1 ماه به دلیل خطر احتمالی عوارض جانبی مانند تحلیل استخوان و افزایش ترانس آمینازهای کبدی توصیه نمی شود. مصرف همزمان الاگولیکس 150 میلی گرم یک بار در روز با EVOTAZ را به 6 ماه محدود کنید. علاوه بر این، به دلیل کاهش بالقوه مواجهه با آتازاناویر/کوبیسیستات، پاسخ‌های ویروسی را کنترل کنید. مشتقات ارگوت: دی هیدروارگوتامین، ارگوتامین، متیل ارگونووین ↑ مشتقات ارگوت مصرف همزمان EVOTAZ با مشتقات ارگوت به دلیل احتمال بروز حوادث جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند سمیت حاد ارگوت، که با علائم محیطی وازواسپاسم و ایسکمی های بافتی مشخص می شود، منع مصرف دارد. ] . داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم هپاتیت C: elbasvir/grazoprevir ↑ grazoprevir مصرف همزمان EVOTAZ با elbasvir/grazoprevir به دلیل افزایش خطر افزایش ALT منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. گلکاپرویر/پیبرنتاسویر ↑ گلکاپرویر ↑ پیبرنتاسویر مصرف همزمان EVOTAZ با گلکاپرویر/پیبرنتاسویر به دلیل افزایش خطر افزایش ALT منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. محصولات گیاهی: مخمر سنت جان (Hypericum perforatum) ↓ atazanavir ↓ cobicistat مصرف همزمان محصولات حاوی خار مریم و EVOTAZ به دلیل احتمال از دست دادن اثر درمانی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتاگونیست های گیرنده H2 (H2 RA): (به عنوان مثال، فاموتیدین) ↓ آتازاناویر تجویز همزمان EVOTAZ با تنوفوویر DF و H 2 RA در بیمارانی که تحت درمان قرار گرفته اند توصیه نمی شود. EVOTAZ را همزمان یا حداقل 10 ساعت پس از دوز H2 RA تجویز کنید. دوز H 2 RA نباید از دوز قابل مقایسه با فاموتیدین 40 میلی گرم دو بار در روز در بیمارانی که درمان نمی کنند یا 20 میلی گرم دو بار در روز در بیمارانی که درمان را تجربه کرده اند، تجاوز کند. عوامل اصلاح کننده چربی: سایر عوامل اصلاح کننده چربی: لومیتاپید ↑ لومیتاپید مصرف همزمان با لومیتاپید به دلیل احتمال خطر افزایش قابل توجه سطوح ترانس آمیناز و سمیت کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: لوواستاتین سیمواستاتین ↑لوواستاتین ↑سیمواستاتین مصرف همزمان با لواستاتین یا سیمواستاتین به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی مانند میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. سایر مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: آتورواستاتین، فلوواستاتین، پراواستاتین، روزوواستاتین ↑ مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز تجویز همزمان EVOTAZ با آتورواستاتین توصیه نمی شود. برای مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA که با EVOTAZ منع مصرف ندارند، با کمترین دوز توصیه شده شروع کنید و در حین نظارت بر ایمنی (مانند میوپاتی) تیتر کنید. توصیه های دوز با روزوواستاتین به شرح زیر است. دوز روزوواستاتین نباید بیش از 10 میلی گرم در روز باشد. داروهای ضد بارداری هورمونی: دروسپیرنون/اتینیل استرادیول ↑ دروسپیرنون مصرف همزمان با محصولات حاوی دروسپیرنون به دلیل پتانسیل هیپرکالمی مرتبط با دروسپیرنون منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. (به عنوان مثال، پروژستین/استروژن) پروژستین و استروژن: اثرات ناشناخته هیچ اطلاعاتی برای ارائه توصیه هایی در مورد تجویز همزمان EVOTAZ و داروهای ضد بارداری خوراکی یا هورمونی دیگر در دسترس نیست. اشکال جایگزین غیر هورمونی پیشگیری از بارداری باید در نظر گرفته شود. داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی: (به عنوان مثال، سیکلوسپورین، اورولیموس، سیرولیموس، تاکرولیموس) ↑ سرکوب کننده های ایمنی هنگام تجویز همزمان با EVOTAZ، نظارت بر غلظت درمانی برای این سرکوب کننده های ایمنی توصیه می شود. مسکن های مخدر: برای درمان وابستگی به مواد افیونی: بوپرنورفین، نالوکسان، متادون بوپرنورفین یا بوپرنورفین/نالوکسان: اثرات متادون ناشناخته: اثرات ناشناخته شروع بوپرنورفین، بوپرنورفین/نالوکسان یا متادون در بیمارانی که EVOTAZ مصرف می کنند: دوز بوپرنورفین، بوپرنورفین/نالوکسان یا متادون را به دقت به اثر مورد نظر تیتر کنید. از کمترین دوز اولیه یا نگهداری ممکن استفاده کنید. شروع EVOTAZ در بیمارانی که بوپرنورفین، بوپرنورفین/نالوکسان یا متادون مصرف می کنند: ممکن است نیاز به تنظیم دوز برای بوپرنورفین، بوپرنورفین/نالوکسان یا متادون باشد. علائم و نشانه های بالینی را کنترل کنید. فنتانیل ↑ فنتانیل هنگامی که EVOTAZ با فنتانیل تجویز می شود، نظارت دقیق بر اثرات درمانی و جانبی فنتانیل (از جمله افسردگی تنفسی بالقوه کشنده) توصیه می شود. ترامادول ↑ ترامادول هنگامی که EVOTAZ با ترامادول تجویز می شود، ممکن است به کاهش دوز ترامادول نیاز باشد. مهارکننده های فسفودی استراز-5 (PDE-5): آوانافیل، سیلدنافیل، تادالافیل، واردنافیل ↑ مهارکننده های PDE-5 استفاده از مهارکننده های PDE-5 برای فشار خون شریانی ریوی (PAH): مصرف همزمان EVOTAZ با سیلدنافیل به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی مرتبط با سیلدنافیل (که شامل اختلالات بینایی، افت فشار خون، پریاپیسم و ​​سنکوپ است) منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تادالافیل: تنظیم دوز زیر برای استفاده از تادالافیل با EVOTAZ توصیه می شود: شروع تادالافیل در بیمارانی که EVOTAZ مصرف می کنند: o برای بیمارانی که حداقل به مدت یک هفته EVOTAZ دریافت می کنند، تادالافیل را با 20 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. بر اساس تحمل فردی، یک بار در روز به 40 میلی گرم افزایش دهید. شروع EVOTAZ در بیمارانی که تادالافیل مصرف می کنند: o هنگام شروع EVOTAZ از مصرف تادالافیل خودداری کنید. تادالافیل را حداقل 24 ساعت قبل از شروع EVOTAZ قطع کنید. حداقل یک هفته پس از شروع EVOTAZ، تادالافیل را با 20 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. بر اساس تحمل فردی، یک بار در روز به 40 میلی گرم افزایش دهید. تغییر بیماران از آتازاناویر با ریتوناویر به EVOTAZ: o دوز تادالافیل را حفظ کنید. استفاده از مهارکننده‌های PDE-5 برای اختلال نعوظ: آوانافیل: توصیه نمی‌شود زیرا دوز بی‌خطر و مؤثر آوانافیل ثابت نشده است. سیلدنافیل: کاهش دوز به 25 میلی گرم هر 48 ساعت با افزایش نظارت بر عوارض جانبی. تادالافیل: با افزایش نظارت بر عوارض جانبی، دوز را به 10 میلی گرم هر 72 ساعت کاهش داد. واردنافیل: با افزایش نظارت بر عوارض جانبی، دوز را به بیش از 2.5 میلی گرم هر 72 ساعت کاهش داد. مهارکننده های پمپ پروتون (PPI): (به عنوان مثال، امپرازول) ↓ آتازاناویر در بیمارانی که درمان ندارند، EVOTAZ را حداقل 12 ساعت پس از تجویز PPI تجویز کنید. دوز PPI نباید از دوز قابل مقایسه با امپرازول 20 میلی گرم در روز تجاوز کند. در بیمارانی که درمان را تجربه کرده اند، تجویز همزمان EVOTAZ با PPI توصیه نمی شود. آرام بخش ها/ خواب آورها: بنزودیازپین‌ها میدازولام (خوراکی) تریازولام ↑ میدازولام ↑ تریازولام مصرف همزمان تریازولام یا میدازولام خوراکی به دلیل احتمال وقوع رویدادهای جدی و/یا تهدیدکننده حیات مانند طولانی‌مدت یا افزایش آرام‌بخشی یا افسردگی تنفسی منع مصرف دارد. تریازولام و میدازولام خوراکی به طور گسترده توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. سایر بنزودیازپین ها: کلورازپات دیازپام استازولام فلورازپام تجویز تزریقی میدازولام ↑ آرامبخش ها/ خواب آورها میدازولام تجویز شده به صورت وریدی: تجویز همزمان باید در شرایطی انجام شود که نظارت دقیق بالینی و مدیریت پزشکی مناسب را در صورت دپرسیون تنفسی و یا تضعیف تنفسی تضمین کند. کاهش دوز میدازولام باید در نظر گرفته شود، به خصوص اگر بیش از یک دوز میدازولام تجویز شود. سایر داروهای آرام بخش/ خواب آور: بوسپیرون، زولپیدم با سایر آرام بخش ها/ خواب آورهایی که متابولیزه می شوند CYP3A ممکن است کاهش دوز ضروری باشد و نظارت بالینی توصیه می شود.

7.4 داروهای بدون تداخلات مشاهده شده یا پیش بینی شده با اجزای EVOTAZ بر اساس پروفایل های متابولیک شناخته شده، تداخل دارویی قابل توجه بالینی بین EVOTAZ و استامینوفن، آتنولول، داپسون، فلوکونازول، تری متوپریم/سولفامتوکسازول، یا آزیترومیکال، انتظار نمی رود (3. 7)].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• ناهنجاری های هدایت قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• راش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• اثرات روی کراتینین سرم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی هنگام استفاده با تنوفوویر DF [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• بیماری مزمن کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• نفرولیتیازیس و سنگ کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• هایپربیلی روبینمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] برای اطلاعات ایمنی بیشتر در مورد آتازاناویر و کوبی سیستات، اطلاعات کامل تجویز برای این فرآورده ها را مطالعه کنید. شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده با آتازاناویر همراه با کوبی سیستات (بیشتر از 5٪، درجات 2-4) زردی و بثورات پوستی است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bristol-Myers Squibb به شماره 1-800-721-5072 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. واکنش‌های نامطلوب حاصل از تجربه کارآزمایی بالینی در شرکت‌کنندگان بزرگسال ایمنی آتازاناویر و کوبی‌سیستات که به‌عنوان داروی منفرد تجویز می‌شوند بر اساس داده‌های هفته 144 از یک کارآزمایی فاز 3، مطالعه GS-US-216-0114 است که در آن 692 شرکت‌کننده با درمان ضد رتروویروسی مبتلا به HIV-1 دریافت کردند.

• آتازاناویر همراه با کوبی سیستات و امتریسیتابین/تنوفوویر DF (N=344) یا
• آتازاناویر همزمان با ریتوناویر و امتریسیتابین/تنوفوویر DF (N=348). شایع ترین عوارض جانبی (درجه 2-4) و گزارش شده در 5% از شرکت کنندگان در گروه آتازاناویر که با کوبیسیستات تجویز شده بودند، زردی (6%) و راش (5%) بود. نسبت شرکت کنندگانی که درمان مطالعه را به دلیل عوارض جانبی بدون توجه به شدت قطع کردند، در هر دو گروه آتازاناویر که با کوبی سیستات و آتازاناویر همزمان با ریتوناویر تجویز شده بود، 11 درصد بود. جدول 2 فراوانی عوارض جانبی (درجات 2-4) را که در حداقل 2 درصد از شرکت کنندگان در آتازاناویر که با گروه کوبیسیستات تجویز شده بودند در مطالعه GS-US-216-0114 نشان می دهد. جدول 2: واکنش‌های جانبی منتخب a (درجه‌های 2-4) گزارش شده در ≥2% از بزرگسالان ساده درمان مبتلا به HIV-1 در گروه آتازاناویر که با کوبی‌سیستات تجویز می‌شوند در مطالعه GS-US-216-0114 (تحلیل هفته 144) آتازاناویر با کوبی‌سیستات تجویز شده همزمان با کوبی‌سیستات (n=344) آتازاناویر همراه با ریتوناویر و امتریسیتابین/تنوفوویر DF (n=348) زردی 6% 3% راش b 5% 4% ایکتروس چشم 4% 2% تهوع 2% 2% اسهال 2% 1% سردرد 2% 1% a فراوانی عوارض جانبی بر اساس عوارض جانبی درجه 2 تا 4 منتسب به داروهای مورد مطالعه است. بثورات شامل درماتیت آلرژیک، حساسیت مفرط دارویی، خارش ژنرالیزه، فولیکولیت پوسچولار ائوزینوفیلیک، بثورات پوستی، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، راش ماکولوپاپولار، راش موربیلیفرم، راش پاپولار و کهیر است. عوارض جانبی کمتر شایع واکنش‌های جانبی منتخب با حداقل شدت متوسط ​​(≥ درجه 2) که در کمتر از 2 درصد از شرکت‌کنندگانی که آتازاناویر را به همراه کوبی‌سیستات و امتریسیتابین/تنوفوویر DF دریافت می‌کنند، در زیر فهرست شده‌اند. این رویدادها به دلیل ارزیابی محقق از رابطه علی بالقوه گنجانده شده‌اند و جدی در نظر گرفته شده‌اند یا در بیش از یک شرکت‌کننده تحت درمان با آتازاناویر با کوبی‌سیستات گزارش شده‌اند و با فراوانی بیشتری در مقایسه با آتازاناویر تجویز شده با گروه ریتوناویر گزارش شده‌اند. اختلالات گوارشی: استفراغ، درد بالای شکم اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: خستگی اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز اختلالات روانپزشکی: افسردگی، رویاهای غیرطبیعی، بی خوابی اختلالات کلیوی و ادراری: نفروپاتی، سندرم فانکونی اکتسابی، نفرولیتیازیس ناهنجاری های آزمایشگاهی فراوانی ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجه 3-4) که در حداقل 2 درصد از شرکت کنندگان در آتازاناویر تجویز شده با گروه کوبیسیستات در مطالعه GS-US-216-0114 رخ می دهد، در جدول 3 ارائه شده است. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (درجه‌های 3-4) گزارش شده در ≥2% از بزرگسالان ساده درمان مبتلا به HIV-1 در گروه آتازاناویر که با گروه کوبیسیستات تجویز می‌شد در مطالعه GS-US-216-0114 (تحلیل هفته 144) 144 هفته با استفاده از آتازاناویر همراه با استفاده از ویروس و داروی آتازاناویر 144 هفته آتازاناویر همراه با ریتوناویر و امتریسیتابین/تنوفوویر DF اختلال در پارامتر آزمایشگاهی (n=344) (n=348) a برای شرکت کنندگان با آمیلاز سرم >1.5 × حد بالای نرمال، تست لیپاز نیز انجام شد. فراوانی افزایش لیپاز (درجه 3-4) در گروه آتازاناویر که با گروه کوبی سیستات (N = 46) و آتازاناویر همزمان با گروه ریتوناویر (N = 35) تجویز شد، به ترتیب 7 و 3 درصد بود. بیلی روبین کل (> 2.5 × ULN) 73٪ 66٪ کراتین کیناز (≥10.0 × ULN) 8٪ 9٪ RBC ادرار (هماچوری) (>75 RBC/HPF) 6٪ 3٪ ALT (> 5.0 × ULN) AST (3% ULN) 6٪ (3% ULN) × 3٪ GGT (> 5.0 × ULN) 4% 2% آمیلاز سرم a (> 2.0 × ULN) 4% 2% گلوکز ادرار (گلیکوزوری ≥1000 میلی گرم در دسی لیتر) 3% 3% نوتروفیل (<750/mm 3) 3% گلوکز 2% (گلوکز 2% mg/dL) 2% افزایش 2% کراتینین سرم: نشان داده شده است که Cobicistat، جزء EVOTAZ، کراتینین سرم را افزایش می دهد و کلیرانس تخمینی کراتینین را به دلیل مهار ترشح لوله ای کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد واقعی گلومرولی کلیوی کاهش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. در مطالعه GS-US-216-0114، افزایش کراتینین سرم و کاهش کلیرانس تخمینی کراتینین در اوایل درمان در گروه آتازاناویر که همزمان با گروه کوبی سیستات تجویز شده بود، رخ داد و پس از آن آنها تثبیت شدند. میانگین (± SD) تغییر در نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) با روش Cockcroft-Gault پس از 144 هفته درمان 15.1±16.5 میلی‌لیتر در دقیقه در گروه آتازاناویر همراه با کوبی‌سیستات و 8.0 ± 8.0 ± 16.8 ± گروه آتاتان است. لیپیدهای سرم تغییرات کلسترول تام، کلسترول HDL، کلسترول LDL و تری گلیسیرید از سطح پایه در جدول 4 ارائه شده است. در هر دو گروه، میانگین مقادیر لیپیدهای سرم برای هر آزمایش آزمایشگاهی در محدوده طبیعی باقی ماند. اهمیت بالینی این تغییرات ناشناخته است. جدول 4: مقادیر لیپید، میانگین تغییر نسبت به سطح پایه، گزارش شده در درمان بزرگسالان ساده با HIV-1 دریافت کننده آتازاناویر همراه با کوبیسیستات و امتریسیتابین/تنوفوویر DF یا آتازاناویر همراه با ریتوناویر و امتریسیتابین/Tenofovir-DF-US14-Week در مطالعه تجزیه و تحلیل) آتازاناویر تجویز همزمان با کوبی سیستات و امتریسیتابین/تنوفوویر DF آتازاناویر همزمان با ریتوناویر و امتریسیتابین/تنوفوویر DF پایه میلی‌گرم/دسی‌لیتر هفته 144 از سطح پایه یک میلی‌گرم در دسی‌لیتر هفته 144 تغییر از سطح پایه a a تغییر از سطح پایه، میانگین تغییرات درون شرکت‌کننده از سطح پایه برای شرکت‌کنندگانی است که هم مقادیر پایه و هم در هفته 144 دارند و شرکت‌کنندگان MG-Co در دریافت‌کننده داروی HB را حذف می‌کند. کلسترول تام (ناشتا) 163 [N=219] +11 [N=219] 165 [N=227] +13 [N=227] HDL-کلسترول (ناشتا) 43 [N=218] +7 [N=218] 43 [N=228] کلسترول +6 LD 102 [N=218] +11 [N=218] 104 [N=228] +16 [N=228] تری گلیسیرید (نشته) 130 [N=219] +14 [N=219] 131 [N=227] +14 [N=227] عارضه‌های جانبی بالینی محاکمه با EVOTAZ به عنوان قرص با دوز ثابت در یک جمعیت اطفال انجام شد، ایمنی آتازاناویر همراه با کوبی سیستات به همراه دو مهارکننده نوکلئوزیدی رونوشت معکوس در شرکت کنندگان مبتلا به HIV-1 سرکوب شده تحت درمان با HIV-1 بین سنین 12 تا کمتر از 18 سال در سه سال باز مورد ارزیابی قرار گرفت (Nek=14). (مطالعه GS-US-216-0128) [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14.2) ] . نتایج این مطالعه نشان داد که پروفایل ایمنی آتازاناویر و کوبی سیستات که با یک رژیم پس‌زمینه تجویز می‌شوند مشابه با بزرگسالان است.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، اطلاعات کامل تجویز آتازاناویر را برای اطلاعات پس از بازاریابی در مورد آتازاناویر مشاهده کنید.

• بارداری: EVOTAZ در دوران بارداری توصیه نمی شود و نباید در افراد باردار شروع شود. استفاده از یک رژیم جایگزین توصیه می شود. (2.5، 8.1)
• اطفال: EVOTAZ برای بیماران با وزن کمتر از 35 کیلوگرم توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در طول بارداری در معرض EVOTAZ قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر EVOTAZ برای استفاده در دوران بارداری توصیه نمی شود و نباید در افراد باردار شروع شود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. استفاده از یک رژیم جایگزین برای افرادی که در طول درمان با EVOTAZ باردار می شوند توصیه می شود. داده های فارماکوکینتیک از مطالعات انجام شده در افراد باردار دریافت کننده کوبی سیستات نشان داد که در طول سه ماهه دوم و سوم و در نتیجه برای عامل ضد رتروویروسی تجویز شده به طور قابل توجهی کمتر قرار گرفته اند. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات کامل نسخه نویسی کوبی سیستات مراجعه کنید. داده های فارماکوکینتیک از ارزیابی آتازاناویر و کوبی سیستات در تعداد محدودی از افراد باردار روند مشابهی را در مواجهه کمتر با جزء ضد رتروویروسی، آتازاناویر نشان داد. داده های بارداری آینده نگر از APR برای ارزیابی کافی خطر نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. استفاده از آتازاناویر در دوران بارداری در تعداد محدودی از افراد مورد ارزیابی قرار گرفته است. داده‌های موجود از APR نشان‌دهنده افزایش خطر کلی نقایص مادرزادی اصلی برای آتازاناویر در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقص‌های مادرزادی 2.7 درصدی در جمعیت مرجع ایالات متحده در برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نیست (به داده‌ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، پس از تجویز خوراکی اجزای EVOTAZ (اتازاناویر یا کوبیسیستات) به موش‌ها و خرگوش‌های باردار، شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). در طول اندام زایی در موش و خرگوش، مواجهه با آتازاناویر (AUC) مشابه آنهایی بود که در دوز بالینی انسان مشاهده شد (300 میلی گرم در روز آتازاناویر تقویت شده با 100 میلی گرم در روز ریتوناویر)، در حالی که قرار گرفتن در معرض آن تا 1.4 (موش صحرایی) و 3.3 (خرگوش) برابر میزان قرار گرفتن در معرض انسان (100 میلی گرم) انسان (100 میلی گرم) بود (100 میلی گرم از RHD) داده ها). ملاحظات بالینی EVOTAZ برای استفاده در دوران بارداری توصیه نمی شود و نباید در افراد باردار شروع شود. یک رژیم جایگزین برای افرادی که در طول درمان با EVOTAZ باردار می شوند توصیه می شود (به خلاصه خطر مراجعه کنید). عوارض جانبی مادر آتازاناویر گزارش‌هایی از سندرم اسیدوز لاکتیک، که گاهی کشنده و هیپرلاکتاتمی علامت‌دار است، در افراد باردار که از آتازاناویر در ترکیب با آنالوگ‌های نوکلئوزیدی استفاده می‌کنند، رخ داده است که با افزایش خطر سندرم اسیدوز لاکتیک مرتبط است. هیپربیلی روبینمی اغلب در بیمارانی که آتازاناویر مصرف می کنند، از جمله افراد باردار، رخ می دهد. برای استفاده از آتازاناویر در بارداری به اطلاعات تجویز آتازاناویر مراجعه کنید. عوارض جانبی جنین/نوزادی آتازاناویر نوزادانی که در داخل رحم در معرض آتازاناویر قرار می گیرند ممکن است در چند روز اول زندگی دچار هیپربیلی روبینمی شدید شوند. داده‌های انسانی آتازاناویر APR گزارش‌های آینده‌نگر از تولدهای زنده را به دنبال قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی آتازاناویر در دوران بارداری دریافت کرده است، از جمله 1361 مواجهه در سه ماهه اول و 737 تماس در سه ماهه دوم/سوم. نقایص مادرزادی در تولدهای زنده در 30 سال از سال 1361 رخ داده است (2.2٪، 95٪ فاصله اطمینان (CI): 1.5٪ تا 3.1٪ با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی آتازاناویر و 17 مورد از 737 (2.3٪، 95٪ CI: 1.3٪ تا 3.7٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی آتازاناویر. هیچ افزایشی در میزان کلی نقایص مادرزادی برای آتازاناویر در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده MACDP وجود نداشت. Cobicistat APR گزارش‌های آینده‌نگر از تولد زنده پس از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی کوبیسیستات در دوران بارداری دریافت کرده است، از جمله 347 تماس در سه ماهه اول و 79 تماس در سه ماهه دوم/سوم. نقص مادرزادی در 13 مورد از 347 (3.7٪، 95٪ فاصله اطمینان: 2.0٪ تا 6.3٪) تولد زنده با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و 1 مورد از 79 (1.3٪، 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.0٪ تا 6.9٪ با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی کوبیسیستات. در میان افراد باردار در جمعیت مرجع ایالات متحده، میزان پیش زمینه نقایص مادرزادی 2.7٪ است. هیچ افزایشی در نرخ کلی نقایص مادرزادی برای کوبی سیستات در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده MACDP وجود نداشت. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. داده های حیوانی Atazanavir Atazanavir به صورت خوراکی به موش های باردار (در دوزهای 0، 200، 600، و 1920 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (0، 4، 15 و 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام زایی (در روزهای 6 تا 19 بارداری به ترتیب در روزهای 6 تا 19) تجویز شد. در مطالعات سمیت جنینی و جنینی که با آتازاناویر در مواجهه (AUC) تقریباً 1.2 برابر بیشتر (موش) و 0.7 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD انجام شد، هیچ اثر سمی قابل توجهی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد، آتازاناویر به صورت خوراکی در دوزهای 0، 50، 220 و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری تا روز 20 پس از زایمان تجویز شد. در دوز سمی مادر (1000 میلی گرم/کیلوگرم در روز)، آتازاناویر باعث کاهش وزن بدن یا سرکوب افزایش وزن در فرزندان حیوان در مواجهه با آتازاناویر (AUC) تقریباً 1.3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD شد. Cobicistat Cobicistat به صورت خوراکی در دوزهای 0، 25، 50، 0، 25، 50، mg/kg/day در روز 6 تا 17 حاملگی به موش های صحرایی باردار داده شد. سمیت مادر در mg/kg/day 125 مشاهده شد و با افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش وزن جنین همراه بود. هیچ ناهنجاری در دوزهای تا 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در 50 میلی گرم / کیلوگرم / روز در زنان باردار 1.4 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD بود. در خرگوش های باردار، کوبی سیستات به صورت خوراکی در دوزهای 0، 20، 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول روزهای 7 تا 20 حاملگی تجویز شد. در بالاترین دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، هیچ اثر مادری یا جنینی / جنینی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در 100 میلی گرم / کیلوگرم / روز 3.3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در MRHD بود. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها، کوبی‌سیستات به صورت خوراکی در دوزهای 0، 10، 30 و 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم از روز ششم بارداری تا روزهای 20، 21 یا 22 پس از زایمان تجویز شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در این دوز 0.9 برابر کمتر از مواجهه در MRHD بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات EVOTAZ بر روی شیرخوار شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. آتازاناویر در شیر انسان شناسایی شده است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آتازاناویر بر تولید شیر در دسترس نیست. آتازاناویر در شیر موش های شیرده وجود داشت و با تاخیر رشد نوزادی همراه بود که پس از از شیر گرفتن معکوس شد. کوبیسیستات در شیر موش وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کوبی سیستات در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. خطرات احتمالی شیردهی عبارتند از: (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان بدون HIV-1)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان مبتلا به HIV-1) و (3) واکنش های نامطلوب در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود. داده های حیوانی Cobicistat: در طول مطالعه سم شناسی رشد قبل از تولد و پس از تولد در دوزهای تا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، میانگین نسبت شیر ​​کوبی سیستات به پلاسما تا 1.9 2 ساعت پس از تجویز بر روی موش ها در روز 10 شیردهی اندازه گیری شد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل پیشگیری از بارداری، Atazanavir و cobicistat، اجزای EVOTAZ، با برخی از داروهای ضد بارداری خوراکی تداخل دارند [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. اشکال غیر هورمونی ضد بارداری باید در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی EVOTAZ برای درمان HIV-1 در شرکت کنندگان کودکان با وزن حداقل 35 کیلوگرم از طریق مطالعه با اجزای EVOTAZ ثابت شد. استفاده از EVOTAZ برای این نشانه با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان، و با داده های فارماکوکینتیک، ایمنی، و ویروس شناسی از یک کارآزمایی برچسب باز اجزای EVOTAZ (مطالعه GS-US-216-0128) در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به HIV-1 در سن 12 سال و مسن تایید شده است. ایمنی در این شرکت‌کنندگان در طول 48 هفته مشابه با بزرگسالانی بود که درمان ضدرتروویروسی نداشتند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی EVOTAZ در جمعیت کودکان با وزن کمتر از 35 کیلوگرم ثابت نشده است. آتازاناویر، جزء EVOTAZ، برای استفاده در کودکان زیر 3 ماه به دلیل خطر کرنیکتروس توصیه نمی شود.

8.5 استفاده از سالمندان مطالعات بالینی با اجزای EVOTAZ شامل تعداد کافی شرکت کننده 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از شرکت کنندگان جوان تر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. به طور کلی، باید در تجویز و نظارت بر EVOTAZ در بیماران مسن احتیاط کرد که منعکس کننده فراوانی کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی هستند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی EVOTAZ برای استفاده در بیماران مبتلا به HIV-1 که در مراحل پایانی بیماری کلیوی تحت درمان با همودیالیز قرار دارند، توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی EVOTAZ برای استفاده در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in individuals exposed to EVOTAZ during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by calling the Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) at 1-800-258-4263. Risk Summary EVOTAZ is not recommended for use during pregnancy and should not be initiated in pregnant individuals [see Dosage and Administration (2.5) ] ; use of an alternative regimen is recommended for individuals who become pregnant during therapy with EVOTAZ. Pharmacokinetic data from studies conducted in pregnant individuals receiving cobicistat showed substantially lower exposures during the second and third trimesters, and consequently also for the coadministered antiretroviral agent. Consult the full prescribing information for cobicistat for additional information. Pharmacokinetic data from the evaluation of atazanavir and cobicistat in a limited number of pregnant individuals showed a similar trend in lower exposures of the antiretroviral component, atazanavir. Prospective pregnancy data from the APR are not sufficient to adequately assess the risk of birth defects or miscarriage. Atazanavir use during pregnancy has been evaluated in a limited number of individuals. Available data from the APR show no increase in the risk of overall major birth defects for atazanavir compared with the background rate for major birth defects of 2.7% in a U.S. reference population of the Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) (see Data) . The rate of miscarriage is not reported in the APR. The estimated background rate of miscarriage in clinically recognized pregnancies in the U.S. general population is 15−20%. In animal reproduction studies, no evidence of adverse developmental outcomes was observed following oral administration of the components of EVOTAZ (atazanavir or cobicistat) to pregnant rats and rabbits (see Data) . During organogenesis in the rat and rabbit, atazanavir exposures (AUC) were similar to those observed at the human clinical dose (300 mg/day atazanavir boosted with 100 mg/day ritonavir), while exposures were up to 1.4 (rats) and 3.3 (rabbits) times human exposures at the maximal recommended human dose (MRHD) of 150 mg (see Data) . Clinical Considerations EVOTAZ is not recommended for use during pregnancy and should not be initiated in pregnant individuals. An alternative regimen is recommended for individuals who become pregnant during therapy with EVOTAZ (see Risk Summary) . Maternal Adverse Reactions Atazanavir Reports of lactic acidosis syndrome, sometimes fatal, and symptomatic hyperlactatemia have occurred in pregnant individuals using atazanavir in combination with nucleoside analogues, which are associated with an increased risk of lactic acidosis syndrome. Hyperbilirubinemia occurs frequently in patients who take atazanavir, including pregnant individuals. Refer to the atazanavir prescribing information for use of atazanavir in pregnancy. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Atazanavir Infants exposed to atazanavir in utero may develop severe hyperbilirubinemia during the first few days of life. Data Human Data Atazanavir The APR has received prospective reports of live births following exposure to atazanavir-containing regimens during pregnancy, including 1361 exposures in the first trimester and 737 exposures in second/third trimester. Birth defects occurred in live births in 30 of 1361 (2.2%, 95% CI: 1.5% to 3.1%) with first trimester exposure to atazanavir-containing regimens and 17 of 737 (2.3%, 95% CI: 1.3% to 3.7%) with second/third trimester exposure to atazanavir-containing regimens. There was no increase in the overall rate of birth defects for atazanavir compared with the background birth defect rate of 2.7% in the U.S. reference population of the MACDP. Cobicistat The APR has received prospective reports of live births following exposure to cobicistat-containing regimens during pregnancy, including 347 exposures in the first trimester and 79 exposures in the second/third trimester. Birth defects occurred in 13 of 347 (3.7%, 95% CI: 2.0% to 6.3%) live births with first trimester exposure and 1 of 79 (1.3%, 95% CI: 0.0% to 6.9%) with second/third trimester exposure to cobicistat-containing regimens. Among pregnant individuals in the U.S. reference population, the background rate of birth defects is 2.7%. There was no increase in the overall rate of birth defects for cobicistat compared with the background birth defect rate of 2.7% in the U.S. reference population of the MACDP. Methodological limitations of the APR include the use of MACDP as the external comparator group. Limitations of using an external comparator include differences in methodology and populations, as well as confounding due to the underlying disease. Animal Data Atazanavir Atazanavir was administered orally to pregnant rats (at 0, 200, 600, and 1920 mg/kg/day) and rabbits (at 0, 4, 15, and 60 mg/kg/day) during organogenesis (on gestation Days 6 through 15 and 7 through 19, respectively). No significant toxicological effects were observed in embryo-fetal toxicity studies performed with atazanavir at exposures (AUC) approximately 1.2 times higher (rats) and 0.7 times (rabbits) human exposures at the MRHD. In a rat pre- and postnatal developmental study, atazanavir was administered orally at doses of 0, 50, 220, and 1000 mg/kg/day from gestation Day 6 to postnatal Day 20. At a maternal toxic dose (1000 mg/kg/day), atazanavir caused body weight loss or weight gain suppression in the animal offspring at atazanavir exposures (AUC) of approximately 1.3 times higher than human exposures at the MRHD. Cobicistat Cobicistat was administered orally to pregnant rats at doses of 0, 25, 50, 125 mg/kg/day on gestation Day 6 to 17. Maternal toxicity was noted at 125 mg/kg/day and was associated with increases in post-implantation loss and decreased fetal weights. No malformations were noted at doses up to 125 mg/kg/day. Systemic exposures (AUC) at 50 mg/kg/day in pregnant females were 1.4 times higher than the human exposures at the MRHD. In pregnant rabbits, cobicistat was administered orally at doses of 0, 20, 50, and 100 mg/kg/day during the gestation Days 7 to 20. No maternal or embryo/fetal effects were noted at the highest dose of 100 mg/kg/day. Systemic exposures (AUC) at 100 mg/kg/day were 3.3 times higher than exposures at the MRHD. In a pre- and postnatal developmental study in rats, cobicistat was administered orally at doses of 0, 10, 30, and 75 mg/kg from gestation Day 6 to postnatal Day 20, 21, or 22. At doses of 75 mg/kg/day of cobicistat, neither maternal nor developmental toxicity was noted. Systemic exposures (AUC) at this dose were 0.9 times lower than exposures at the MRHD.

12.1 Mechanism of Action EVOTAZ is a fixed-dose tablet consisting of the HIV-1 antiretroviral drug, atazanavir and the CYP3A inhibitor, cobicistat [see Clinical Pharmacology (12.4) ] .

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology Atazanavir: In a thorough QT/QTc study in 72 healthy participants (Study AI424-076), atazanavir 400 mg and 800 mg (C max was 1.2 times and 2.4 times the C max observed with the recommended dosage of EVOTAZ, respectively) without a CYP3A inhibitor did not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent. Asymptomatic prolongation of the PR interval was noted in participants receiving atazanavir. The mean (±SD) maximum change in PR interval from the predose for atazanavir 400 mg (n=65), atazanavir 800 mg (n=66), and placebo (n=67) was 24 (±15) msec, 60 (±25) msec, and 13 (±11) msec, respectively. Steady state atazanavir exposures (C max and AUC tau ) observed in this healthy participant study exceeded those observed in participants treated with atazanavir coadministered with cobicistat. There is limited information on the potential for a pharmacodynamic interaction in humans between atazanavir and other drugs that prolong the PR interval of the electrocardiogram [see Warnings and Precautions (5.1) ] . In 1793 participants with HIV-1 receiving antiretroviral regimens, QTc prolongation was comparable in the atazanavir-containing and comparator regimens. No atazanavir-treated healthy participant or participant with HIV-1 in clinical trials had a QTc interval >500 msec [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Cobicistat: In a thorough QT/QTc study conducted in 48 healthy participants (Study GS-US-216-0107), cobicistat 250 mg (1.7 times the recommended dosage in EVOTAZ) and 400 mg (2.7 times the recommended dosage in EVOTAZ) did not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent. Asymptomatic prolongation of the PR interval was noted in participants receiving cobicistat. The maximum mean (95% upper confidence bound) difference in PR from placebo after baseline correction was 9.5 (12.1) msec for 250 mg and 20.2 (22.8) msec for 400 mg dose of cobicistat . Effects on Serum Creatinine The effect of cobicistat on serum creatinine was investigated in Study GS-US-216-0121, conducted in participants with normal renal function (eGFR ≥80 mL/min, N=12) and mild-to-moderate renal impairment (eGFR 50-79 mL/min, N=18). A statistically significant change in estimated glomerular filtration rate, calculated by Cockcroft-Gault method (eGFR CG ) from baseline, was observed after 7 days of treatment with cobicistat 150 mg among participants with normal renal function (−9.9 ± 13.1 mL/min) and mild-to-moderate renal impairment (−11.9 ± 7.0 mL/min). No statistically significant changes in eGFR CG were observed compared to baseline for participants with normal renal function or mild-to-moderate renal impairment 7 days after cobicistat was discontinued. The actual glomerular filtration rate, as determined by the clearance of probe drug iohexol, was not altered from baseline following treatment with cobicistat among participants with normal renal function and mild-to-moderate renal impairment, indicating that cobicistat inhibits tubular secretion of creatinine, reflected as a reduction in eGFR CG , without affecting the actual glomerular filtration rate [see Warnings and Precautions (5.3) ] .

12.3 Pharmacokinetics Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion The pharmacokinetic (PK) properties of the components of EVOTAZ (atazanavir 300 mg and cobicistat 150 mg) were evaluated in healthy adult participants (Study AI424-511). Results are summarized in Table 6. Table 6: Pharmacokinetic Properties of the Components of EVOTAZ Atazanavir Cobicistat a Following EVOTAZ dosing under fasted conditions. b Values refer to geometric mean ratio (fed / fasted) and (90% confidence interval). c Dosing in mass balance study: cobicistat (single dose administration of [14C] cobicistat after multiple dosing of cobicistat for six days). ND = not determined. Absorption T max (h) 2.0 2.0 Effect of light meal (relative to fasting) AUC ratio b 1.28 (1.17,1.40) 1.24 (1.15,1.34) Effect of high fat meal (relative to fasting) AUC ratio b 0.96 (0.81,1.13) 1.12 (1.01,1.23) Effect of light meal (relative to fasting) C24 ratio b 1.35 (1.22,1.50) ND Effect of high fat meal (relative to fasting) C24 ratio b 1.23 (1.02,1.48) ND Distribution % Bound to human plasma proteins 86 ~98 Source of protein binding data In vitro In vitro Blood-to-plasma ratio ND 0.5 Metabolism Metabolism CYP3A (major) Glucuronidation, N-dealkylation, hydrolysis, oxygenation with dehydrogenation (minor) CYP3A (major) CYP2D6 (minor) Elimination Major route of elimination Metabolism Metabolism t 1/2 (h) 7.2 a 3.5 % Of dose excreted in urine ND 8.2 c % Of dose excreted in feces ND 86.2 c The pharmacokinetics of atazanavir was evaluated in participants with HIV-1 who received atazanavir 300 mg coadministered with cobicistat 150 mg in combination with emtricitabine/tenofovir DF. The steady-state pharmacokinetic parameters of atazanavir coadministered with cobicistat are shown in Table 7 [see Clinical Studies (14) ] . Table 7: Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) of Atazanavir in the Pharmacokinetic Substudy of Study GS-US-216-0114 Parameter Atazanavir coadministered with cobicistat and emtricitabine/tenofovir DF (n=22) AUC (µg

• h/mL) 46.13 ± 26.18 C max (µg/mL) 3.91 ± 1.94 C tau (µg/mL) 0.80 ± 0.72 Specific Populations Pediatric In pediatric participants aged 12 to less than 18 years who received atazanavir 300 mg coadministered with cobicistat 150 mg (N=12), atazanavir exposures (AUC tau , C max , and C tau ) were 20-60% higher than in adults; the increases were not considered clinically significant (Table 8). Table 8: Multiple Dose Pharmacokinetic Parameters of Atazanavir Following Coadministration of Atazanavir with Cobicistat in Pediatric Participants with HIV-1 Weighing at Least 35 kg Atazanavir PK Parameter Geometric Mean (CV%) Pediatric participants (N=12) a Adult participants (N=30) b CV=Coefficient of Variation a From intensive PK analysis of Study GS-US-216-0128 b From pooled intensive PK analysis of trials with atazanavir + cobicistat. AUC tau (µg/hr/mL) 49.48 (49.1) 39.96 (52.1) C max (µg/mL) 4.32 (49.9) 3.54 (45.8) C tau (µg/mL) 0.91 (96.4) 0.58 (84.7) Renal Impairment Atazanavir: In healthy participants, the renal elimination of unchanged atazanavir was approximately 7% of the administered dose. In study AI424-105, atazanavir was studied in adult participants (n=20) with severe renal impairment (estimated creatinine clearance <30 mL/min, using 24-hour urinary creatinine and serum creatinine levels), including those on hemodialysis, at multiple doses of 400 mg once daily. The mean atazanavir C max was 9% lower, AUC was 19% higher, and C min was 96% higher in participants with severe renal impairment not undergoing hemodialysis (n=10), than in age-, weight-, and gender-matched participants with normal renal function. In a 4-hour dialysis session, 2.1% of the administered dose was removed. When atazanavir was administered either prior to, or following hemodialysis (n=10), the geometric means for C max , AUC, and C min were approximately 25% to 43% lower compared to participants with normal renal function. The mechanism of this decrease is unknown. Cobicistat: No clinically relevant differences in cobicistat pharmacokinetics were observed between participants with severe renal impairment (estimated creatinine clearance <30 mL/min, using the Cockcroft-Gault method) and healthy participants in Study GS-US-216-0124 [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Hepatic Impairment EVOTAZ has not been studied in patients with hepatic impairment. Atazanavir: Increased concentrations of atazanavir are expected in those with moderately or severely impaired hepatic function (Study AI424-015). Cobicistat: No clinically relevant differences in cobicistat pharmacokinetics were observed between participants with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) and healthy participants (Study GS-US-183-0133). The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) on the pharmacokinetics of cobicistat has not been studied [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Pregnancy and Postpartum Pharmacokinetic data from studies conducted in pregnant individuals receiving cobicistat showed substantially lower exposures during the second and third trimesters, and consequently also for the coadministered antiretroviral agent. Consult the full prescribing information for cobicistat for additional information. Pharmacokinetic data from the evaluation of atazanavir and cobicistat in a limited number of pregnant individuals showed a similar trend in lower exposures of the antiretroviral component, atazanavir. Gender, Age, and Race Atazanavir: No clinically important differences in atazanavir pharmacokinetics were observed based on age or gender. Cobicistat: No clinically relevant differences in cobicistat pharmacokinetics were observed based on race or gender. Assessment of Drug Interactions Atazanavir has been shown in vivo not to induce its own metabolism, nor to increase the biotransformation of some drugs metabolized by CYP3A. In a multiple-dose study, atazanavir decreased the urinary ratio of endogenous 6β-OH cortisol to cortisol versus baseline, indicating that CYP3A production was not induced. The effects of cobicistat on the exposure of coadministered drugs are summarized in Table 9. Table 9: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of Cobicistat a,b Note: The information listed below is not a comprehensive list of all the available drug interaction data for concomitant medications with cobicistat-containing regimens. Please refer to the U.S. prescribing information for antiretroviral medications administered in combination with cobicistat for additional drug interaction information. Coadministered Drug Coadministered Drug Dose/Schedule Cobicistat Dose/Schedule Ratio (90% Confidence Interval) of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters with/without cobicistat; No effect = 1.00 C max AUC a All interaction studies conducted in healthy participants. b Studies of cobicistat conducted in the presence of atazanavir 300 mg. atorvastatin 10 mg single dose (n=16) 150 mg QD (n=16) 18.85 b (13.53, 26.27) 9.22 b (7.58, 11.22) desipramine 50 mg single dose (n=8) 150 mg QD (n=8) 1.24 (1.08, 1.44) 1.65 (1.36, 2.02) digoxin 0.5 mg single dose (n=22) 150 mg QD (n=22) 1.41 (1.29, 1.55) 1.08 (1.00, 1.17) drospirenone/ ethinyl estradiol 3 mg drospirenone single dose (n=14) 150 mg QD (n=14) 1.12 b (1.05, 1.19) 2.30 b (2.00, 2.64) 0.02 ethinyl estradiol single dose (n=14) 150 mg QD (n=14) 0.82 b (0.76, 0.89) 0.78 b (0.73, 0.85) efavirenz 600 mg single dose (n=17) 150 mg QD (n=17) 0.87 (0.80, 0.94) 0.93 (0.89, 0.97) rosuvastatin 10 mg single dose (n=16) 150 mg QD (n=16) 10.58 b (8.72, 12.83) 3.42 b (2.87, 4.07)

12.4 Microbiology Mechanism of Action EVOTAZ is a fixed-dose tablet of atazanavir and the CYP3A inhibitor cobicistat. Atazanavir is an azapeptide HIV-1 protease inhibitor that selectively inhibits the virus-specific processing of viral Gag and Gag-Pol polyproteins in HIV-1-infected cells, thus preventing formation of mature virions. Cobicistat is a mechanism-based inhibitor of cytochrome P450 3A (CYP3A). Inhibition of CYP3A-mediated metabolism by cobicistat increases the systemic exposure of the CYP3A substrate atazanavir. Antiviral Activity in Cell Culture Atazanavir exhibits anti−HIV-1 activity with a mean 50% effective concentration (EC 50 value) in the absence of human serum of 2 to 5 nM against a variety of laboratory and clinical HIV-1 isolates grown in peripheral blood mononuclear cells, macrophages, CEM-SS cells, and MT‑2 cells. Atazanavir has activity against HIV-1 Group M subtype viruses A, B, C, D, AE, AG, F, G, and J isolates in cell culture. Atazanavir has variable activity against HIV-2 isolates (1.9-32 nM), with EC 50 values above the EC 50 values of failure isolates. Two-drug combination antiviral activity studies with atazanavir showed no antagonism in cell culture with NNRTIs (delavirdine, efavirenz, and nevirapine), protease inhibitors (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, and saquinavir), NRTIs (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir, zalcitabine, and zidovudine), the HIV-1 fusion inhibitor enfuvirtide, and two compounds used in the treatment of viral hepatitis, adefovir and ribavirin, without enhanced cytotoxicity. Cobicistat does not inhibit recombinant HIV-1 protease in a biochemical assay and has no detectable antiviral activity in cell culture against HIV-1, hepatitis B or C virus. The antiviral activity in cell culture of selected HIV-1 antiretroviral drugs was not antagonized by cobicistat. Resistance In Cell Culture: HIV-1 isolates with a decreased susceptibility to atazanavir have been selected in cell culture and obtained from patients treated with atazanavir coadministered with ritonavir. HIV-1 isolates with 93- to 183-fold reduced susceptibility to atazanavir from three different viral strains were selected in cell culture by 5 months. The substitutions in these HIV-1 viruses that contributed to atazanavir resistance include I50L, N88S, I84V, A71V, and M46I. Changes were also observed at the protease cleavage sites following drug selection. Recombinant viruses containing the I50L substitution without other major protease inhibitor substitutions were growth impaired and displayed increased susceptibility in cell culture to other protease inhibitors (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, and saquinavir). The I50L and I50V substitutions yielded selective resistance to atazanavir and amprenavir, respectively, and did not appear to be cross-resistant. Clinical Studies: Resistance to EVOTAZ is driven by atazanavir as cobicistat lacks antiviral activity. For the complete atazanavir resistance-associated substitutions, refer to the atazanavir full prescribing information. Clinical Studies of Treatment-Naive Adult Participants Receiving Atazanavir 300 mg Coadministered with Cobicistat 150 mg: In an analysis of adult participants who received atazanavir coadministered with cobicistat through Week 144 (Study GS-US-216-0114), evaluable genotypic data from paired baseline and treatment-failure isolates from participants who had HIV-1 RNA greater than or equal to 400 copies/mL were available for all 21 virologic failures in this group (6%, 21/344). Among the 21 participants, 3 developed the emtricitabine resistance-associated substitution M184V. No participant developed the tenofovir resistance-associated substitution K65R or K70E, or any primary resistance substitution associated with protease inhibitors. In the ritonavir group, evaluable genotypic data were available for all 19 virologic failures (5%, 19/348). Among the 19 participants, 1 developed the emtricitabine resistance-associated substitution M184V with no tenofovir or protease inhibitor resistance-associated substitutions. Clinical Study of Pediatric Participants Receiving Atazanavir Coadministered with Cobicistat: In an as-treated analysis of pediatric participants between the ages of 12 to less than 18 years who received atazanavir coadministered with cobicistat plus two NRTIs in Study GS-US-216-0128, 3 of 14 participants qualified for resistance analysis through Week 48; 1 had evaluable data and no significant resistance-associated substitutions in protease or reverse transcriptase [see Clinical Studies (14.2) ] . Cross-Resistance Cross-resistance among protease inhibitors has been observed. Baseline phenotypic and genotypic analyses of clinical isolates from atazanavir clinical trials of protease inhibitor-experienced participants with HIV-1 showed that isolates cross-resistant to multiple protease inhibitors were cross-resistant to atazanavir. Greater than 90% of the isolates with substitutions that included I84V or G48V were resistant to atazanavir. Greater than 60% of isolates containing L90M, G73S/T/C, A71V/T, I54V, M46I/L, or a change at V82 were resistant to atazanavir, and 38% of isolates containing a D30N substitution in addition to other changes were resistant to atazanavir. Isolates resistant to atazanavir were also cross-resistant to other protease inhibitors with >90% of the isolates resistant to indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, and saquinavir, and 80% resistant to amprenavir. In treatment-experienced patients, protease inhibitor-resistant viral isolates that developed the I50L substitution in addition to other protease inhibitor resistance-associated substitution were also cross-resistant to other protease inhibitors. International AIDS Society (IAS)-defined protease inhibitor resistance substitutions, depending on the number and type, may confer a reduced virologic response to atazanavir. Please refer to the “Baseline Genotype/Phenotype and Virologic Outcome Analyses” section in the atazanavir full prescribing information.

Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion The pharmacokinetic (PK) properties of the components of EVOTAZ (atazanavir 300 mg and cobicistat 150 mg) were evaluated in healthy adult participants (Study AI424-511). Results are summarized in Table 6. Table 6: Pharmacokinetic Properties of the Components of EVOTAZ Atazanavir Cobicistat a Following EVOTAZ dosing under fasted conditions. b Values refer to geometric mean ratio (fed / fasted) and (90% confidence interval). c Dosing in mass balance study: cobicistat (single dose administration of [14C] cobicistat after multiple dosing of cobicistat for six days). ND = not determined. Absorption T max (h) 2.0 2.0 Effect of light meal (relative to fasting) AUC ratio b 1.28 (1.17,1.40) 1.24 (1.15,1.34) Effect of high fat meal (relative to fasting) AUC ratio b 0.96 (0.81,1.13) 1.12 (1.01,1.23) Effect of light meal (relative to fasting) C24 ratio b 1.35 (1.22,1.50) ND Effect of high fat meal (relative to fasting) C24 ratio b 1.23 (1.02,1.48) ND Distribution % Bound to human plasma proteins 86 ~98 Source of protein binding data In vitro In vitro Blood-to-plasma ratio ND 0.5 Metabolism Metabolism CYP3A (major) Glucuronidation, N-dealkylation, hydrolysis, oxygenation with dehydrogenation (minor) CYP3A (major) CYP2D6 (minor) Elimination Major route of elimination Metabolism Metabolism t 1/2 (h) 7.2 a 3.5 % Of dose excreted in urine ND 8.2 c % Of dose excreted in feces ND 86.2 c The pharmacokinetics of atazanavir was evaluated in participants with HIV-1 who received atazanavir 300 mg coadministered with cobicistat 150 mg in combination with emtricitabine/tenofovir DF. The steady-state pharmacokinetic parameters of atazanavir coadministered with cobicistat are shown in Table 7 [see Clinical Studies (14) ] . Table 7: Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) of Atazanavir in the Pharmacokinetic Substudy of Study GS-US-216-0114 Parameter Atazanavir coadministered with cobicistat and emtricitabine/tenofovir DF (n=22) AUC (µg

• h/mL) 46.13 ± 26.18 C max (µg/mL) 3.91 ± 1.94 C tau (µg/mL) 0.80 ± 0.72 Specific Populations Pediatric In pediatric participants aged 12 to less than 18 years who received atazanavir 300 mg coadministered with cobicistat 150 mg (N=12), atazanavir exposures (AUC tau , C max , and C tau ) were 20-60% higher than in adults; the increases were not considered clinically significant (Table 8). Table 8: Multiple Dose Pharmacokinetic Parameters of Atazanavir Following Coadministration of Atazanavir with Cobicistat in Pediatric Participants with HIV-1 Weighing at Least 35 kg Atazanavir PK Parameter Geometric Mean (CV%) Pediatric participants (N=12) a Adult participants (N=30) b CV=Coefficient of Variation a From intensive PK analysis of Study GS-US-216-0128 b From pooled intensive PK analysis of trials with atazanavir + cobicistat. AUC tau (µg/hr/mL) 49.48 (49.1) 39.96 (52.1) C max (µg/mL) 4.32 (49.9) 3.54 (45.8) C tau (µg/mL) 0.91 (96.4) 0.58 (84.7) Renal Impairment Atazanavir: In healthy participants, the renal elimination of unchanged atazanavir was approximately 7% of the administered dose. In study AI424-105, atazanavir was studied in adult participants (n=20) with severe renal impairment (estimated creatinine clearance <30 mL/min, using 24-hour urinary creatinine and serum creatinine levels), including those on hemodialysis, at multiple doses of 400 mg once daily. The mean atazanavir C max was 9% lower, AUC was 19% higher, and C min was 96% higher in participants with severe renal impairment not undergoing hemodialysis (n=10), than in age-, weight-, and gender-matched participants with normal renal function. In a 4-hour dialysis session, 2.1% of the administered dose was removed. When atazanavir was administered either prior to, or following hemodialysis (n=10), the geometric means for C max , AUC, and C min were approximately 25% to 43% lower compared to participants with normal renal function. The mechanism of this decrease is unknown. Cobicistat: No clinically relevant differences in cobicistat pharmacokinetics were observed between participants with severe renal impairment (estimated creatinine clearance <30 mL/min, using the Cockcroft-Gault method) and healthy participants in Study GS-US-216-0124 [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Hepatic Impairment EVOTAZ has not been studied in patients with hepatic impairment. Atazanavir: Increased concentrations of atazanavir are expected in those with moderately or severely impaired hepatic function (Study AI424-015). Cobicistat: No clinically relevant differences in cobicistat pharmacokinetics were observed between participants with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) and healthy participants (Study GS-US-183-0133). The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) on the pharmacokinetics of cobicistat has not been studied [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Pregnancy and Postpartum Pharmacokinetic data from studies conducted in pregnant individuals receiving cobicistat showed substantially lower exposures during the second and third trimesters, and consequently also for the coadministered antiretroviral agent. Consult the full prescribing information for cobicistat for additional information. Pharmacokinetic data from the evaluation of atazanavir and cobicistat in a limited number of pregnant individuals showed a similar trend in lower exposures of the antiretroviral component, atazanavir. Gender, Age, and Race Atazanavir: No clinically important differences in atazanavir pharmacokinetics were observed based on age or gender. Cobicistat: No clinically relevant differences in cobicistat pharmacokinetics were observed based on race or gender. Assessment of Drug Interactions Atazanavir has been shown in vivo not to induce its own metabolism, nor to increase the biotransformation of some drugs metabolized by CYP3A. In a multiple-dose study, atazanavir decreased the urinary ratio of endogenous 6β-OH cortisol to cortisol versus baseline, indicating that CYP3A production was not induced. The effects of cobicistat on the exposure of coadministered drugs are summarized in Table 9. Table 9: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of Cobicistat a,b Note: The information listed below is not a comprehensive list of all the available drug interaction data for concomitant medications with cobicistat-containing regimens. Please refer to the U.S. prescribing information for antiretroviral medications administered in combination with cobicistat for additional drug interaction information. Coadministered Drug Coadministered Drug Dose/Schedule Cobicistat Dose/Schedule Ratio (90% Confidence Interval) of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters with/without cobicistat; No effect = 1.00 C max AUC a All interaction studies conducted in healthy participants. b Studies of cobicistat conducted in the presence of atazanavir 300 mg. atorvastatin 10 mg single dose (n=16) 150 mg QD (n=16) 18.85 b (13.53, 26.27) 9.22 b (7.58, 11.22) desipramine 50 mg single dose (n=8) 150 mg QD (n=8) 1.24 (1.08, 1.44) 1.65 (1.36, 2.02) digoxin 0.5 mg single dose (n=22) 150 mg QD (n=22) 1.41 (1.29, 1.55) 1.08 (1.00, 1.17) drospirenone/ ethinyl estradiol 3 mg drospirenone single dose (n=14) 150 mg QD (n=14) 1.12 b (1.05, 1.19) 2.30 b (2.00, 2.64) 0.02 ethinyl estradiol single dose (n=14) 150 mg QD (n=14) 0.82 b (0.76, 0.89) 0.78 b (0.73, 0.85) efavirenz 600 mg single dose (n=17) 150 mg QD (n=17) 0.87 (0.80, 0.94) 0.93 (0.89, 0.97) rosuvastatin 10 mg single dose (n=16) 150 mg QD (n=16) 10.58 b (8.72, 12.83) 3.42 b (2.87, 4.07)