سولفات آتازاناویر

آزمایشات قبل از درمان: آزمایشات آزمایشگاهی کلیه باید قبل از شروع مصرف کپسول آتازاناویر در همه بیماران انجام شود و در طول درمان با کپسول آتازاناویر ادامه یابد. آزمایش کبدی باید در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کبدی قبل از شروع مصرف کپسول آتازاناویر انجام شود و در طول درمان با کپسول آتازاناویر ادامه یابد. ( 2.2 ) بزرگسالان ساده درمان: کپسول آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز همراه غذا یا کپسول آتازاناویر 400 میلی گرم یک بار در روز همراه غذا. ( 2.3 ) بزرگسالان با تجربه درمان: کپسول آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز همراه با غذا. (2.3) بیماران اطفال: دوز کپسول آتازاناویر بر اساس وزن بدن است که از دوز بزرگسالان تجاوز نمی کند و باید با غذا مصرف شود. (2.4) بارداری: کپسول آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز همراه با غذا، با تغییر دوز برای برخی از داروهای همزمان. (2.6) تغییرات دوز: ممکن است برای درمان همزمان (2.3، 2.4، 2.6)، نارسایی کلیوی (2.7)، و نارسایی کبدی لازم باشد. (2.8)

2.1 مرور کلی کپسول های آتازاناویر باید همراه با غذا مصرف شود. کپسول ها را باز نکنید. دوز توصیه شده خوراکی کپسول آتازاناویر بستگی به تاریخچه درمان بیمار و استفاده از سایر داروهای همزمان دارد. هنگامی که با آنتاگونیست‌های گیرنده H2 یا مهارکننده‌های پمپ پروتون تجویز می‌شود، ممکن است نیاز به جداسازی دوز باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4، و 2.6) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. کپسول های آتازاناویر بدون ریتوناویر برای بیماران بزرگسال یا اطفال با تجربه درمان با نارسایی ویروسی قبلی توصیه نمی شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اثربخشی و ایمنی کپسول های آتازاناویر همراه با ریتوناویر زمانی که ریتوناویر در دوزهای بیشتر از 100 میلی گرم یک بار در روز تجویز می شود، ثابت نشده است. استفاده از دوزهای بالاتر ریتوناویر ممکن است پروفایل ایمنی آتازاناویر (اثرات قلبی، هیپربیلی روبینمی) را تغییر دهد و بنابراین توصیه نمی شود. تجویز کنندگان باید در هنگام استفاده از ریتوناویر اطلاعات کامل مربوط به تجویز ریتوناویر را مطالعه کنند.

2.2 آزمایش قبل از شروع و در طول درمان با کپسول آتازاناویر آزمایشات آزمایشگاهی کلیه باید در همه بیماران قبل از شروع کپسول آتازاناویر انجام شود و در طول درمان با کپسول آتازاناویر ادامه یابد. آزمایشات آزمایشگاهی کلیه باید شامل کراتینین سرم، کلیرانس تخمینی کراتینین و آزمایش ادرار با معاینه میکروسکوپی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5، 5.6) مراجعه کنید]. آزمایشات آزمایشگاهی کبدی باید در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کبدی قبل از شروع مصرف کپسول آتازاناویر انجام شود و در طول درمان با کپسول آتازاناویر ادامه یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

2.3 مقدار مصرف کپسول آتازاناویر در بیماران بزرگسال جدول 1 دوز توصیه شده کپسول آتازاناویر را در بزرگسالان بدون درمان و تجربه درمان نشان می دهد. جدول 1 همچنین دوز توصیه شده کپسول آتازاناویر و ریتوناویر را در صورت مصرف همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی و آنتاگونیست های گیرنده H2 (H2RA) نشان می دهد. ریتوناویر با چندین رژیم دوز کپسول آتازاناویر مورد نیاز است (به اطلاعات کامل تجویز ریتوناویر در مورد استفاده ایمن و موثر از ریتوناویر مراجعه کنید). استفاده از کپسول آتازاناویر در بیماران بزرگسال تجربه شده در درمان بدون ریتوناویر توصیه نمی شود. جدول 1: دوز توصیه شده کپسول آتازاناویر و ریتوناویر در بزرگسالان یک کپسول آتازاناویر یک بار مصرف روزانه ریتوناویر درمان با دوز یک بار در روز بیماران بزرگسال ساده رژیم توصیه شده 300 میلی گرم 100 میلی گرم را ندارند که قادر به تحمل 400 میلی گرم ریتوناویر 400 میلی گرم N/A در ترکیب با 10000 میلی گرم ریتوناویر نیستند. بیماران بزرگسال رژیم 300 میلی گرم 100 میلی گرم را در ترکیب با H2RA و تنوفوویر DF توصیه کردند. 400 میلی گرم 100 میلی گرم در برای دستورالعمل های مربوط به تجویز همزمان داروهای کاهنده اسید (مانند H2RA یا مهارکننده های پمپ پروتون [PPIs])، و سایر داروهای ضد رتروویروسی (مانند افاویرنز، تنوفوویر DF، و دیدانوزین) به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

2.4 مقدار مصرف کپسول آتازاناویر در بیماران اطفال دوز توصیه شده روزانه کپسول آتازاناویر و ریتوناویر در بیماران اطفال (6 سال تا کمتر از 18 سال) بر اساس وزن بدن است (جدول 2 را ببینید). جدول 2: دوز توصیه شده کپسول آتازاناویر و ریتوناویر در بیماران اطفال (6 تا کمتر از 18 سال) a,b وزن بدن کپسول آتازاناویر دوز روزانه دوز روزانه ریتوناویر درمان - ساده و با تجربه درمان c کمتر از 15 کیلوگرم کپسول کمتر از 15 کیلوگرم کپسول حداقل N30 کیلوگرم توصیه نمی شود 100 میلی گرم حداقل 35 کیلوگرم 300 میلی گرم 100 میلی گرم درمان - ساده لوح، حداقل 13 سال سن دارد و نمی تواند ریتوناویر را تحمل کنید حداقل 40 کیلوگرم 400 میلی گرم N/A a کپسول آتازاناویر و ریتوناویر را همزمان با غذا تجویز کنید. b همین توصیه‌ها در مورد زمان‌بندی و حداکثر دوزهای همزمان PPI و H2RAs در بزرگسالان نیز در مورد بیماران اطفال اعمال می‌شود. برای دستورالعمل‌های مربوط به تجویز همزمان داروهای کاهنده اسید (مانند H2RA یا PPI) و سایر داروهای ضد رتروویروسی (مانند افاویرنز، تنوفوویر DF و دیدانوزین)، به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. در بیمارانی که تجربه درمان دارند، کپسول های آتازاناویر باید همراه با ریتوناویر تجویز شود. هنگام انتقال بین فرمولاسیون، ممکن است نیاز به تغییر دوز باشد. برای فرمولاسیون خاص به جدول دوز مراجعه کنید.

2.6 تنظیم دوز در بیماران باردار جدول 4 شامل دوز توصیه شده کپسول آتازاناویر و ریتوناویر در بیماران باردار بدون درمان و تجربه درمان است. در این بیماران، کپسول آتازاناویر باید همراه با ریتوناویر تجویز شود. هیچ تنظیم دوز برای بیماران پس از زایمان وجود ندارد (جدول 1 را برای دوز توصیه شده کپسول آتازاناویر در بزرگسالان ببینید) [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. جدول 4: دوز توصیه شده کپسول آتازاناویر و ریتوناویر در بیماران باردار یک کپسول آتازاناویر یک بار مصرف روزانه ریتوناویر دوز یک بار در روز درمان - رژیم ساده و با تجربه درمان توصیه شده 300 میلی گرم 100 میلی گرم درمان - زمانی که در سه هفته دوم یا RA میستر مصرف شود. تنوفوویر DF b در ترکیب با H2RA یا تنوفوویر DF 400 میلی گرم 100 میلی گرم در روز برای دستورالعمل‌های مربوط به تجویز همزمان داروهای کاهش‌دهنده اسید (مانند H2RA یا PPI) و سایر داروهای ضدرتروویروسی (مانند افاویرنز، تنوفوویر DF و دیدانوزین)، به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. b کپسول آتازاناویر برای بیماران باردار با تجربه درمان در سه ماهه دوم و سوم بارداری که کپسول آتازاناویر را با هر دو تنوفوویر DF و H2RA مصرف می کنند، توصیه نمی شود.

2.7 دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، از جمله آنهایی که با نارسایی شدید کلیوی که با همودیالیز کنترل نمی شوند، نیازی به تنظیم دوز برای کپسول آتازاناویر نیست. بیماران ساده درمان با بیماری کلیوی مرحله نهایی که با همودیالیز مدیریت می شوند باید کپسول 300 میلی گرم آتازاناویر را با ریتوناویر 100 میلی گرم دریافت کنند. کپسول های آتازاناویر در بیماران مبتلا به HIV-1 که در مرحله پایانی بیماری کلیوی تحت درمان با همودیالیز هستند، توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

2.8 تنظیمات دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی جدول 5 دوز توصیه شده کپسول آتازاناویر را در بیمارانی که دچار نارسایی کبدی بدون درمان هستند نشان می دهد. استفاده از کپسول آتازاناویر در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) توصیه نمی شود. مصرف همزمان کپسول آتازاناویر با ریتوناویر در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کبدی توصیه نمی شود. جدول 5: دوز توصیه شده کپسول آتازاناویر در درمان - بزرگسالان ساده لوح با نارسایی کبدی کپسول آتازاناویر یک بار مصرف روزانه اختلال خفیف کبدی (کلاس A Child-Pugh) 400 میلی گرم نارسایی متوسط کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B) ج) کپسول آتازاناویر با یا بدون ریتوناویر توصیه نمی شود

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ناهنجاری های هدایت قلبی: طولانی شدن فاصله PR ممکن است در برخی از بیماران رخ دهد. مانیتورینگ ECG باید در بیماران مبتلا به بیماری سیستم هدایت از قبل موجود یا زمانی که با داروهای دیگری تجویز می شود که ممکن است فاصله PR را طولانی تر کند، در نظر گرفته شود. (5.1، 7.3، 12.2، 17) واکنش های پوستی شدید: در صورت ایجاد بثورات شدید، مصرف را قطع کنید. (5.2، 17) هیپربیلی روبینمی: اکثر بیماران افزایش بیلی روبین غیرمستقیم بدون علامت را تجربه می کنند که با قطع مصرف برگشت پذیر است. دوز را کاهش ندهید. اگر همزمان افزایش ترانس آمیناز رخ داد، علل جایگزین را ارزیابی کنید. (5.8) سمیت کبدی: بیماران مبتلا به ویروس هپاتیت B یا C در معرض خطر افزایش ترانس آمینازها یا جبران خسارت کبدی هستند. آزمایشات آزمایشگاهی کبد را قبل از درمان و در طول درمان کنترل کنید. (2.8، 5.4، 8.8) بیماری مزمن کلیوی طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به HIV-1 تحت درمان با آتازاناویر، با یا بدون ریتوناویر گزارش شده است. در بیمارانی که در معرض خطر بالای بیماری کلیوی یا مبتلا به بیماری کلیوی از قبل موجود هستند، گزینه های جایگزین را در نظر بگیرید. آزمایشات آزمایشگاهی کلیه را قبل از درمان و در طول درمان کنترل کنید. قطع مصرف آتازاناویر را در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرونده در نظر بگیرید. (5.5) نفرولیتیازیس و سنگ کلیه گزارش شده است. وقفه یا قطع موقت را در نظر بگیرید. (5.6) مصرف همزمان آتازاناویر با ریتوناویر و برخی داروهای دیگر ممکن است منجر به تداخل دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجه شود. برای تداخلات دارویی احتمالی، قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. (5.7، 7.3) بیمارانی که آتازاناویر دریافت می‌کنند ممکن است شروع یا تشدید جدیدی از دیابت/هیپرگلیسمی (5.9)، سندرم بازسازی ایمنی (5.10) و توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن داشته باشند. (5.11) هموفیلی: ممکن است خونریزی خود به خودی رخ دهد و ممکن است فاکتور VIII اضافی مورد نیاز باشد. (5.12)

5.1 ناهنجاری های هدایت قلبی در برخی از شرکت کنندگان در مطالعه نشان داده شده است که آتازاناویر فاصله PR الکتروکاردیوگرام را طولانی می کند. در شرکت‌کنندگان سالم و در شرکت‌کنندگان مبتلا به HIV-1 تحت درمان با آتازاناویر، ناهنجاری‌های هدایت دهلیزی بطنی (AV) بدون علامت بودند و عموماً به بلوک AV درجه یک محدود می‌شدند. گزارش‌هایی از بلوک AV درجه دوم و سایر ناهنجاری‌های هدایتی گزارش شده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) و مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی که شامل الکتروکاردیوگرام بود، بلوک AV درجه یک بدون علامت در 5.9 درصد از شرکت‌کنندگان تحت درمان با آتازاناویر (920=n)، 5.2 درصد از شرکت‌کنندگان تحت درمان با لوپیناویر/ریتوناویر (252=n)، 10.4 درصد از شرکت‌کنندگان تحت درمان با nelfinavirtreed (n=48) و 3 شرکت‌کننده تحت درمان با nelfinavirtrenz (48=n=3) مشاهده شد. در مطالعه AI424-045، بلوک AV درجه یک بدون علامت در 5٪ (118/6) آتازاناویر با شرکت کنندگان تحت درمان با ریتوناویر و 5٪ (116/6) از شرکت کنندگان تحت درمان با لوپیناویر/ریتوناویر که اندازه گیری الکتروکاردیوگرام حین مطالعه داشتند، مشاهده شد. به دلیل تجربه بالینی محدود در افرادی که از قبل بیماری سیستم هدایتی دارند (به عنوان مثال، بلوک AV درجه یک مشخص یا بلوک AV درجه دوم یا سوم)، نظارت بر ECG باید در این بیماران در نظر گرفته شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.2 واکنش‌های پوستی شدید در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، بثورات پوستی (همه درجات، صرف‌نظر از علت) تقریباً در 20 درصد از شرکت‌کنندگان مبتلا به HIV-1 تحت درمان با آتازاناویر رخ داد. میانگین زمان شروع بثورات در مطالعات بالینی 7.3 هفته و متوسط ​​مدت بثورات 1.4 هفته بود. بثورات عموماً جوش های پوستی ماکولوپاپولار خفیف تا متوسط ​​بودند. واکنش‌های جانبی اورژانسی ناشی از راش متوسط ​​یا شدید (با نرخ ≥2%) برای مطالعات بالینی فردی ارائه شده است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. دوز با آتازاناویر اغلب بدون وقفه در بیمارانی که دچار بثورات پوستی شده بودند ادامه یافت. میزان قطع بثورات در کارآزمایی‌های بالینی کمتر از 1 درصد بود. مواردی از سندرم استیونز-جانسون، اریتم مولتی فرم، و فوران های سمی پوست، از جمله راش دارویی، ائوزینوفیلی، و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که آتازاناویر دریافت می کنند گزارش شده است [به موارد منع مصرف (4) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در صورت ایجاد بثورات شدید، مصرف آتازاناویر باید قطع شود.

5.4 سمیت کبدی بیماران مبتلا به ویروس هپاتیت B یا C زمینه‌ای یا افزایش قابل توجه ترانس آمینازها قبل از درمان ممکن است در معرض خطر افزایش بیشتر ترانس آمینازها یا جبران خسارت کبدی باشند. در این بیماران، آزمایش‌های آزمایشگاهی کبدی باید قبل از شروع درمان با آتازاناویر و در طول درمان انجام شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.1)، و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.8) مراجعه کنید].

5.5 بیماری مزمن کلیه بیماری مزمن کلیوی در بیماران مبتلا به HIV-1 تحت درمان با آتازاناویر، با یا بدون ریتوناویر، طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. گزارش‌ها شامل موارد اثبات‌شده نفریت بینابینی گرانولوماتوز همراه با رسوب کریستال‌های داروی آتازاناویر در پارانشیم کلیه بود. در بیمارانی که در معرض خطر بالای بیماری کلیوی یا مبتلا به بیماری کلیوی از قبل موجود هستند، جایگزین های آتازاناویر را در نظر بگیرید. آزمایش‌های آزمایشگاهی کلیه (شامل کراتینین سرم، کلیرانس تخمینی کراتینین و آزمایش ادرار با معاینه میکروسکوپی) باید در همه بیماران قبل از شروع درمان با آتازاناویر انجام شود و در طول درمان با آتازاناویر ادامه یابد. برای بیمارانی که در حین مصرف آتازاناویر، ناهنجاری های آزمایشگاهی کلیه را تایید کرده اند، مشاوره تخصصی توصیه می شود. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرونده، ممکن است قطع آتازاناویر در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2 و 2.7) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.6 نفرولیتیازیس و سنگ کلیه مواردی از نفرولیتیازیس و/یا سنگ کلیه طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به HIV-1 که تحت درمان با آتازاناویر هستند گزارش شده است. برخی از بیماران برای مدیریت اضافی نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند و برخی عوارض داشتند. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه در طول تمرین بالینی گزارش شده اند، تخمین فراوانی را نمی توان انجام داد. اگر علائم یا علائم نفرولیتیازیس و/یا سنگ کلیه رخ دهد، ممکن است قطع یا قطع موقت درمان در نظر گرفته شود [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.7 خطر عوارض جانبی جدی به دلیل تداخلات دارویی شروع آتازاناویر با ریتوناویر، یک مهارکننده CYP3A، در بیمارانی که داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A یا شروع داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A در بیمارانی که قبلا آتازاناویر با ریتوناویر متابولیزه شده با ریتوناویر دریافت می‌کنند، ممکن است باعث افزایش غلظت YP3A در پلاسما شود. شروع داروهایی که CYP3A را مهار یا القا می کنند ممکن است به ترتیب غلظت آتازاناویر را با ریتوناویر افزایش یا کاهش دهد. این تداخلات ممکن است منجر به موارد زیر شود: عوارض جانبی قابل توجه بالینی که به طور بالقوه منجر به حوادث شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان می شود. عوارض جانبی قابل توجه بالینی ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر آتازاناویر با ریتوناویر. از دست دادن اثر درمانی (پاسخ ویروسی) آتازاناویر با ریتوناویر و ایجاد مقاومت احتمالی. جدول 16 را برای اقدامات لازم برای پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان حاوی آتازاناویر با ریتوناویر در نظر بگیرید. و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.8 هیپربیلی روبینمی اکثر بیمارانی که آتازاناویر مصرف می کنند، افزایش بیلی روبین غیرمستقیم (غیر کونژوگه) مرتبط با مهار UDP-گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT) بدون علامت را تجربه می کنند. این هیپربیلی روبینمی با قطع مصرف آتازاناویر برگشت پذیر است. افزایش ترانس آمیناز کبدی که با هیپربیلی روبینمی رخ می دهد باید برای علل جایگزین ارزیابی شود. هیچ داده ایمنی بلندمدتی برای بیمارانی که افزایش مداوم بیلی روبین کل بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی (ULN) را تجربه می کنند، در دسترس نیست. اگر یرقان یا اسکلرال ایکتروس مرتبط با افزایش بیلی روبین، نگرانی های زیبایی برای بیماران ایجاد کند، ممکن است درمان ضد رتروویروسی جایگزین برای آتازاناویر در نظر گرفته شود. کاهش دوز آتازاناویر توصیه نمی شود زیرا اثربخشی طولانی مدت دوزهای کاهش یافته ثابت نشده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.9 دیابت ملیتوس/هیپرگلیسمی دیابت شیرین با شروع جدید، تشدید دیابت ملیتوس از قبل و هیپرگلیسمی در طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به HIV-1 که درمان با مهارکننده پروتئاز دریافت می کنند، گزارش شده است. برخی از بیماران برای درمان این حوادث نیاز به شروع یا تنظیم دوز انسولین یا داروهای خوراکی کاهش قند خون داشتند. در برخی موارد، کتواسیدوز دیابتی رخ داده است. در بیمارانی که درمان با مهارکننده پروتئاز را قطع کردند، در برخی موارد هیپرگلیسمی ادامه داشت. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه در طول تمرین بالینی گزارش شده‌اند، نمی‌توان فرکانس را تخمین زد و رابطه علی بین درمان با مهارکننده پروتئاز و این رویدادها ثابت نشده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.10 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله آتازاناوير درمان شده اند گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی یا سل) پاسخ التهابی بدهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.11 توزیع مجدد چربی توزیع مجدد / تجمع چربی بدن از جمله چاقی مرکزی، بزرگ شدن چربی پشتی سرویکس (قوز بوفالو)، تحلیل محیطی، تحلیل صورت، بزرگ شدن سینه و "ظاهر کوشینگوئید" در بیماران دریافت کننده درمان ضد رتروویروسی مشاهده شده است. مکانیسم و ​​پیامدهای بلندمدت این رویدادها در حال حاضر ناشناخته است. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

5.12 هموفیلی در بیماران مبتلا به هموفیلی نوع A و B تحت درمان با مهارکننده های پروتئاز گزارش هایی از افزایش خونریزی، از جمله هماتوم های پوستی خود به خود و همارتروز گزارش شده است. در برخی از بیماران فاکتور VIII اضافی داده شد. در بیش از نیمی از موارد گزارش شده، درمان با مهارکننده های پروتئاز ادامه یافت یا مجدداً معرفی شد. رابطه علی بین درمان با مهارکننده پروتئاز و این رویدادها ثابت نشده است.

5.13 مقاومت/مقاومت متقاطع درجات مختلفی از مقاومت متقاطع در بین مهارکننده های پروتئاز مشاهده شده است. مقاومت به آتازاناویر ممکن است مانع استفاده بعدی سایر مهارکننده های پروتئاز نشود [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

مصرف همزمان آتازاناویر می تواند غلظت سایر داروها را تغییر دهد و سایر داروها ممکن است غلظت آتازاناویر را تغییر دهند. تداخلات دارویی بالقوه باید قبل و در طول درمان در نظر گرفته شود. ( 4 , 7 , 12.3 )

7.1 احتمال تأثیر آتازاناویر بر سایر داروها آتازاناویر یک مهارکننده CYP3A و UGT1A1 است. مصرف همزمان آتازاناویر و داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A یا UGT1A1 متابولیزه می‌شوند، ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی داروی دیگر شود که می‌تواند اثرات درمانی و جانبی آن را افزایش یا طولانی‌تر کند. آتازاناویر یک مهارکننده ضعیف CYP2C8 است. استفاده از آتازاناویر بدون ریتوناویر در صورت مصرف همزمان با داروهای بسیار وابسته به CYP2C8 با شاخص های درمانی محدود (مانند پاکلیتاکسل، رپاگلینید) توصیه نمی شود. هنگامی که آتازاناویر با ریتوناویر با سوبستراهای CYP2C8 تجویز می شود، تداخلات بالینی قابل توجهی انتظار نمی رود [به فارماکولوژی بالینی، جدول 22 مراجعه کنید (12.3)]. میزان تداخلات دارویی با واسطه CYP3A بر روی داروی تجویز شده ممکن است در صورت مصرف همزمان آتازاناویر با ریتوناویر تغییر کند. برای اطلاع از تداخل دارویی با ریتوناویر به اطلاعات کامل تجویز ریتوناویر مراجعه کنید.

7.2 احتمال تأثیر سایر داروها بر آتازاناویر آتازاناویر یک سوبسترای CYP3A4 است. بنابراین، داروهایی که CYP3A4 را القا می کنند ممکن است غلظت آتازاناویر پلاسما را کاهش دهند و اثر درمانی آتازاناویر را کاهش دهند (جدول 16 را ببینید). حلالیت آتازاناویر با افزایش pH کاهش می یابد. در صورت تجویز مهارکننده های پمپ پروتون، آنتی اسیدها، داروهای بافری، یا آنتاگونیست های گیرنده H2 با آتازاناویر، غلظت پلاسمایی آتازاناویر کاهش می یابد.

7.3 تداخلات دارویی تثبیت شده و بالقوه مهم دیگر جدول 16 توصیه های دوز را در بزرگسالان در نتیجه تداخلات دارویی با آتازاناویر ارائه می دهد. این توصیه‌ها بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخلات پیش‌بینی‌شده به‌دلیل میزان مورد انتظار تداخل و پتانسیل رویدادهای جدی یا از دست دادن اثربخشی است. جدول 16: تداخلات دارویی ثابت شده و بالقوه مهم دیگر: تغییر در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس مطالعات تداخل دارویی a یا تداخلات پیش بینی شده توصیه شود (اطلاعات جدول در مورد آتازاناویر با یا بدون ریتوناویر اعمال می شود، مگر اینکه مشخص شده باشد) گروه دارویی همزمان: اثر داروهای خاص بر غلظت آتازاناویر یا داروی همزمان نظر بالینی عوامل ضد ویروسی HIV مهارکننده‌های نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs): فرمولاسیون‌های بافر شده بادیدانوزین، کپسول‌های پوشش‌داده روده (EC) ↓ آتازاناویر ↓ آتازاناویر ↓2 آتازانوزین قبل از غذا تجویز می‌شود. پس از فرمولاسیون بافر دیدانوزین. تجویز همزمان دیدانوزین EC و آتازاناویر با غذا منجر به کاهش قرار گرفتن در معرض دیدانوزین می شود. بنابراین، آتازاناویر و دیدانوزین EC باید در زمان های مختلف تجویز شوند. مهارکننده های نوکلئوتیدی رونویسی معکوس: تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (DF) ↓ آتازاناویر ↑ تنوفوویر هنگامی که با تنوفوویر DF در بزرگسالان تجویز می شود، توصیه می شود که آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم و تنوفوویر DF 300 میلی گرم (همه به صورت یک دوز روزانه منفرد همراه با غذا) داده شود. مکانیسم این تعامل ناشناخته است. غلظت های بالاتر تنوفوویر می تواند عوارض جانبی مرتبط با تنوفوویر از جمله اختلالات کلیوی را تشدید کند. بیمارانی که آتازاناویر و تنوفوویر DF دریافت می کنند باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با تنوفوویر تحت نظر باشند. برای بیماران باردار که آتازاناویر را با ریتوناویر و تنوفوویر DF مصرف می کنند، به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید. مهارکننده های غیر نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NNRTIs): efavirenz ↓ atazanavir در بیماران بزرگسالی که درمان HIV ندارند: اگر آتازاناویر با افاویرنز ترکیب شود، آتازاناویر 400 میلی گرم (دو کپسول 200 میلی گرمی) باید با ریتوناویر 100 میلی گرم به طور همزمان یک بار در روز یک بار در روز با غذا تجویز شود، و efavirenz باید 60 میلی گرم در روز با معده خالی شود. زمان خواب در بیماران بزرگسالی که درمان HIV را تجربه کرده اند: مصرف همزمان آتازاناویر با افاویرنز توصیه نمی شود. nevirapine ↓ atazanavir ↑ nevirapine تجویز همزمان آتازاناویر با nevirapine به دلیل از دست دادن بالقوه پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت و همچنین خطر بالقوه عوارض جانبی مرتبط با nevirapine منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مهارکننده های پروتئاز: saquinavir (کپسول های ژلاتین نرم) ↑ saquinavir توصیه های دوز مناسب برای این ترکیب، با یا بدون ریتوناویر، با توجه به اثربخشی و ایمنی ثابت نشده است. در یک مطالعه بالینی، ساکویناویر 1200 میلی‌گرم همراه با آتازاناویر 400 میلی‌گرم و تنوفوویر DF 300 میلی‌گرم (همه یک بار در روز تجویز می‌شوند)، و مهارکننده‌های آنالوگ آنالوگ نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز کارآیی کافی نداشتند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. ایندیناویر مصرف همزمان آتازاناویر با ایندیناویر منع مصرف دارد. آتازاناویر و ایندیناویر هر دو با هیپربیلی روبینمی غیرمستقیم (غیر کونژوگه) همراه هستند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ریتوناویر ↑ atazanavir اگر آتازاناویر با ریتوناویر تجویز می شود، توصیه می شود که آتازاناویر 300 میلی گرم یک بار در روز همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز همراه با غذا در بزرگسالان داده شود. برای اطلاع از تداخل دارویی با ریتوناویر به اطلاعات کامل تجویز ریتوناویر مراجعه کنید. سایرین ↑ سایر مهارکننده های پروتئاز تجویز همزمان با سایر مهارکننده های پروتئاز توصیه نمی شود. عوامل ضد ویروسی هپاتیت C elbasvir/grazoprevir ↑ grazoprevir مصرف همزمان آتازاناویر با گرازوپرویر به دلیل احتمال افزایش خطر افزایش ALT منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. گلکاپرویر/پیبرنتاسویر ↑ گلکاپرویر ↑ پیبرنتاسویر مصرف همزمان آتازاناویر با گلکاپرویر/پیبرنتاسویر به دلیل پتانسیل افزایش خطر افزایش ALT منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. voxilaprevir/sofosbuvir/velpatasvir ↑ voxilaprevir مصرف همزمان با آتازاناویر توصیه نمی شود. سایر عوامل آنتاگونیست آلفا 1 - آدرنرژیک: آلفوزوسین ↑ آلفوزوسین مصرف همزمان آتازاناویر با آلفوزوسین به دلیل خطر افت فشار خون منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتی اسیدها و داروهای بافری: ↓ atazanavir Atazanavir باید 2 ساعت قبل یا 1 ساعت بعد از آنتی اسیدها و داروهای بافری تجویز شود. داروهای ضد آریتمی: آمیودارون، کینیدین آمیودارون، بپریدیل، لیدوکائین (سیستمیک)، کینیدین ↑ آمیودارون، بپریدیل، لیدوکائین (سیستمیک)، کینیدین. [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مصرف همزمان با آتازاناویر بدون ریتوناویر پتانسیل ایجاد عوارض جانبی جدی و/یا تهدید کننده حیات را دارد اما مورد مطالعه قرار نگرفته است. در صورت استفاده همزمان با آتازاناویر بدون ریتوناویر، احتیاط لازم است و نظارت بر غلظت درمانی این داروها توصیه می شود. داروهای ضد انعقاد: وارفارین ↑ وارفارین مصرف همزمان با آتازاناویر پتانسیل ایجاد خونریزی جدی و/یا تهدید کننده حیات را دارد و مورد مطالعه قرار نگرفته است. توصیه می شود نسبت بین المللی عادی شده (INR) پایش شود. داروهای ضد انعقاد خوراکی مستقیم اثر: betrixaban، dabigatran، edoxaban ↑ betrixaban ↑ dabigatran ↑ edoxaban مصرف همزمان آتازاناویر با ریتوناویر، یک مهارکننده قوی CYP3A4/P-gp، ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. به اطلاعات مربوط به تجویز DOAC در مورد دستورالعمل های دوز برای تجویز همزمان با مهارکننده های P-gp مراجعه کنید. ریواروکسابان آتازاناویر با ریتوناویر ↑ ریواروکسابان مصرف همزمان آتازاناویر با ریتوناویر، یک مهارکننده قوی CYP3A4/P-gp، و ریواروکسابان توصیه نمی شود، زیرا ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. Atazanavir ↑ rivaroxaban مصرف همزمان آتازاناویر، یک مهارکننده CYP3A4، و ریواروکسابان ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. هنگام مصرف همزمان آتازاناویر با ریواروکسابان، نظارت دقیق توصیه می شود. apixaban Atazanavir با ریتوناویر ↑ apixaban Atazanavir ↑ apixaban مصرف همزمان آتازاناویر با ریتوناویر، یک مهارکننده قوی CYP3A4/P-gp، ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. برای تجویز همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و P-gp در اطلاعات مربوط به تجویز آپیکسابان به دستورالعمل‌های دوز آپیکسابان مراجعه کنید. مصرف همزمان آتازاناویر، یک مهارکننده CYP3A4، و آپیکسابان ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. هنگامی که آپیکسابان با آتازاناویر تجویز می شود، نظارت دقیق توصیه می شود. داروهای ضد افسردگی: داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای ↑ داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای مصرف همزمان با آتازاناویر پتانسیل ایجاد عوارض جانبی جدی و/یا تهدید کننده حیات را دارد و مورد مطالعه قرار نگرفته است. نظارت بر غلظت این داروها در صورت مصرف همزمان با آتازاناویر توصیه می شود. ترازودون ↑ ترازودون تهوع، سرگیجه، افت فشار خون و سنکوپ به دنبال مصرف همزمان ترازودون با ریتوناویر مشاهده شده است. اگر ترازودون با مهارکننده‌های CYP3A4 مانند آتازاناویر استفاده می‌شود، این ترکیب باید با احتیاط مصرف شود و دوز کمتری از ترازودون در نظر گرفته شود. داروهای ضد صرع: کاربامازپین ↓ آتازاناویر ↑ کاربامازپین مصرف همزمان آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) با کاربامازپین به دلیل خطر از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. فنی توئین، فنوباربیتال ↓ آتازاناویر ↓ فنی توئین ↓ فنوباربیتال مصرف همزمان آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) با فنی توئین یا فنوباربیتال به دلیل خطر از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. مصرف همزمان لاموتریژین و آتازاناویر با ریتوناویر ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشد لاموتریژین در صورت مصرف همزمان با آتازاناویر بدون ریتوناویر، نیازی به تنظیم دوز لاموتریژین نیست. ضد قارچ ها: کتوکونازول، ایتراکونازول آتازاناویر با ریتوناویر: ↑ کتوکونازول ↑ ایتراکونازول مصرف همزمان کتوکونازول تنها با آتازاناویر بدون ریتوناویر مورد مطالعه قرار گرفته است (افزایش ناچیزی در AUC و C max آتازاناویر). با توجه به اثر ریتوناویر بر کتوکونازول، دوزهای بالای کتوکونازول و ایتراکونازول (بیش از 200 میلی گرم در روز) هنگام تجویز آتازاناویر با ریتوناویر باید با احتیاط مصرف شود. وریکونازول آتازاناویر با ریتوناویر در شرکت کنندگان با آلل CYP2C19 عملکردی: ↓ ووریکونازول ↓ آتازاناویر آتازاناویر با ریتوناویر در شرکت کنندگان بدون آلل CYP2C19 عملکردی: ↑ voriconazole ↓ atazanavir استفاده از وریکونازول در بیمارانی که آتازاناویر را با ریتوناویر دریافت می کنند توصیه نمی شود مگر اینکه ارزیابی سود/خطر برای بیمار استفاده از وریکونازول را توجیه کند. بیماران باید به دقت از نظر عوارض جانبی مرتبط با وریکونازول و از دست دادن اثر وریکونازول یا آتازاناویر در طول مصرف همزمان وریکونازول و آتازاناویر با ریتوناویر تحت نظر قرار گیرند. مصرف همزمان ووریکونازول با آتازاناویر (بدون ریتوناویر) ممکن است بر غلظت آتازاناویر تأثیر بگذارد. با این حال، هیچ داده ای در دسترس نیست. ضد نقرس: کلشی سین ↑ کلشی سین مصرف همزمان آتازاناویر با کلشی سین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی توصیه نمی شود. دوز توصیه شده کلشی سین برای بزرگسالان هنگام تجویز آتازاناویر: درمان شعله های نقرس: 0.6 میلی گرم (1 قرص) برای 1 دوز، و به دنبال آن 0.3 میلی گرم (نیم قرص) 1 ساعت بعد. قبل از 3 روز تکرار نشود. پیشگیری از عود نقرس: اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم دو بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک بار در روز تنظیم شود. اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم یک بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک روز در میان تنظیم شود. درمان تب مدیترانه ای خانوادگی (FMF): حداکثر دوز روزانه 0.6 میلی گرم (ممکن است 0.3 میلی گرم دو بار در روز تجویز شود). آنتی مایکوباکتریال ها: rifampin ↓ atazanavir مصرف همزمان آتازاناویر با ریفامپین به دلیل خطر از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ریفابوتین ↑ ریفابوتین کاهش دوز ریفابوتین تا 75% (مثلاً 150 میلی گرم یک روز در میان یا 3 بار در هفته) توصیه می شود. نظارت بیشتر برای عوارض جانبی مرتبط با ریفابوتین از جمله نوتروپنی ضروری است. ضد نئوپلاستیک ها: irinotecan apalutamide ivosidenib encorafenib ↑ irinotecan ↓ atazanavir ↓ atazanavir ↑ ivosidenib ↓ atazanavir ↑ encorafenib مصرف همزمان آتازاناویر با irinotecan منع مصرف دارد. آتازاناویر UGT1A1 را مهار می کند و ممکن است با متابولیسم ایرینوتکان تداخل داشته باشد و در نتیجه سمیت ایرینوتکان را افزایش دهد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مصرف همزمان آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) و آپالوتامید به دلیل احتمال از دست دادن پاسخ ویروسی بعدی و مقاومت احتمالی به کلاس مهارکننده های پروتئاز، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مصرف همزمان ivosidenib با آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) به دلیل احتمال از دست دادن پاسخ ویروسی و خطر عوارض جانبی جدی مانند طولانی شدن فاصله QT منع مصرف دارد. مصرف همزمان انکورافنیب با آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) به دلیل احتمال از دست دادن پاسخ ویروسی و خطر عوارض جانبی جدی مانند طولانی شدن فاصله QT منع مصرف دارد. ضد پلاکتی تیکاگرلور کلوپیدوگرل ↑ تیکاگرلور ↓ متابولیت فعال کلوپیدوگرل مصرف همزمان با تیکاگرلور به دلیل افزایش احتمالی خطر تنگی نفس، خونریزی و سایر عوارض جانبی مرتبط با تیکاگرلور توصیه نمی شود. مصرف همزمان آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) و کلوپیدوگرل توصیه نمی شود. این به دلیل کاهش بالقوه فعالیت ضد پلاکتی کلوپیدوگرل است. داروهای ضد روان پریشی: پیموزاید ↑ پیموزاید مصرف همزمان آتازاناویر با پیموزاید منع مصرف دارد. این به دلیل پتانسیل واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی مانند آریتمی های قلبی است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. لورازیدون آتازاناویر با ریتوناویر ↑ لورازیدون آتازاناویر ↑ لورازیدون آتازاناویر با ریتوناویر مصرف همزمان لورازیدون با آتازاناویر با ریتوناویر منع مصرف دارد. این به دلیل پتانسیل واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی است [منع مصرف (4) را ببینید]. آتازاناویر بدون ریتوناویر در صورت لزوم، دوز لورازیدون را کاهش دهید. برای مصرف همزمان با مهارکننده های CYP3A4 متوسط، به اطلاعات مربوط به تجویز لورازیدون مراجعه کنید. کوتیاپین ↑ کوتیاپین شروع آتازاناویر با ریتوناویر در بیمارانی که کوتیاپین مصرف می کنند: برای جلوگیری از افزایش مواجهه با کوتیاپین، درمان جایگزین ضد رتروویروسی را در نظر بگیرید. در صورت لزوم، دوز کوتیاپین را به 1/6 دوز فعلی کاهش دهید و عوارض جانبی مرتبط با کوتیاپین را کنترل کنید. برای توصیه های مربوط به نظارت بر واکنش های جانبی به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. شروع کوتیاپین در بیمارانی که آتازاناویر با ریتوناویر مصرف می کنند: برای دوز اولیه و تیتراسیون کوتیاپین به اطلاعات تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. بنزودیازپین ها: میدازولام (خوراکی) تریازولام ↑ میدازولام ↑ تریازولام مصرف همزمان آتازاناویر با میدازولام یا تریازولام خوراکی منع مصرف دارد. تریازولام و میدازولام خوراکی به طور گسترده توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شوند و مصرف همزمان با آتازاناویر می‌تواند منجر به پتانسیل رویدادهای جدی و/یا تهدیدکننده زندگی مانند آرام‌بخشی طولانی یا افزایش یافته یا افسردگی تنفسی شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تجویز تزریقی میدازولام b ↑ میدازولام تجویز همزمان با میدازولام تزریقی باید در شرایطی انجام شود که نظارت دقیق بالینی و مدیریت پزشکی مناسب را در صورت افسردگی تنفسی و/یا آرامبخشی طولانی تضمین کند. کاهش دوز میدازولام باید در نظر گرفته شود، به خصوص اگر بیش از یک دوز میدازولام تجویز شود. مسدود کننده های کانال کلسیم: دیلتیازم ↑ دیلتیازم و دزاستیل-دیلتیازم احتیاط لازم است. کاهش دوز دیلتیازم تا 50 درصد باید در نظر گرفته شود. مانیتورینگ ECG توصیه می شود. مصرف همزمان دیلتیازم و آتازاناویر با ریتوناویر مورد مطالعه قرار نگرفته است. فلودیپین، نیفدیپین، نیکاردیپین و وراپامیل ↑ مسدود کننده کانال کلسیم احتیاط لازم است. تیتراسیون دوز مسدود کننده کانال کلسیم باید در نظر گرفته شود. مانیتورینگ ECG توصیه می شود. کورتیکواستروئیدها: دگزامتازون و سایر کورتیکواستروئیدها (همه راه های تجویز) ↓ آتازاناویر ↑ کورتیکواستروئیدها مصرف همزمان با دگزامتازون یا سایر کورتیکواستروئیدهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی آتازاناویر و ایجاد مقاومت به آتازاناویر و/یا ریتوناویر شود. کورتیکواستروئیدهای جایگزین باید در نظر گرفته شود. مصرف همزمان با کورتیکواستروئیدها (همه راه های تجویز) که توسط CYP3A متابولیزه می شوند، به ویژه برای استفاده طولانی مدت، ممکن است خطر ایجاد اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک از جمله سندرم کوشینگ و سرکوب آدرنال را افزایش دهد. فواید بالقوه درمان در مقابل خطر اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید را در نظر بگیرید. برای تجویز همزمان کورتیکواستروئیدهای پوستی حساس به مهار CYP3A، برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز کورتیکواستروئید مراجعه کنید. آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین: بوسنتان آتازاناویر ↓ آتازاناویر آتازاناویر با ریتوناویر ↑ بوزنتان مصرف همزمان بوسنتان و آتازاناویر بدون ریتوناویر توصیه نمی شود. برای بیماران بزرگسالی که حداقل به مدت 10 روز آتازاناویر را با ریتوناویر دریافت کرده اند، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی شروع کنید. برای بیماران بزرگسالی که بوسنتان دریافت کرده اند، حداقل 36 ساعت قبل از شروع آتازاناویر با ریتوناویر، مصرف بوسنتان را قطع کنید. حداقل 10 روز پس از شروع آتازاناویر با ریتوناویر، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی از سر بگیرید. مشتقات ارگوت: دی هیدروارگوتامین، ارگوتامین، ارگونووین، متیل ارگونوین ↑ مشتقات ارگوت مصرف همزمان آتازاناویر با مشتقات ارگوت منع مصرف دارد. این به دلیل احتمال وقوع رویدادهای جدی و/یا تهدید کننده زندگی مانند سمیت حاد ارگوت است که با اسپاسم عروق محیطی و ایسکمی اندام ها و سایر بافت ها مشخص می شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. عوامل تحرک دستگاه گوارش: سیزاپراید ↑ سیزاپراید مصرف همزمان آتازاناویر با سیزاپراید منع مصرف دارد. این به دلیل پتانسیل واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی مانند آریتمی های قلبی است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتاگونیست های گیرنده هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH): elagolix ↓ atazanavir ↑ elagolix مصرف همزمان الاگولیکس و آتازاناویر با یا بدون ریتوناویر به دلیل احتمال از دست دادن پاسخ ویروسی و خطر احتمالی عوارض جانبی مانند تحلیل استخوان و افزایش ترانس آمیناز کبدی مرتبط با الاگولیکس توصیه نمی شود. در صورت لزوم مصرف همزمان الاگولیکس 200 میلی گرم دو بار در روز با آتازاناویر با یا بدون ریتوناویر تا 1 ماه یا مصرف همزمان الاگولیکس 150 میلی گرم یک بار در روز با آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) را تا 6 ماه محدود کنید و پاسخ ویروسی را کنترل کنید. محصولات گیاهی: St. مخمر جان (Hypericum perforatum) ↓ atazanavir مصرف همزمان محصولات حاوی خار مریم با آتازاناویر منع مصرف دارد. این ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی آتازاناویر و ایجاد مقاومت شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مهارکننده های کیناز: فوستاماتینیب ↑ R406 (متابولیت فعال فوستاماتینیب) هنگام تجویز همزمان فوستاماتینیب با آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر)، سمیت های مواجهه با R406 را که منجر به عوارض جانبی وابسته به دوز می شود مانند سمیت کبدی و نوتروپنی کنترل کنید. ممکن است کاهش دوز فوستاماتینیب مورد نیاز باشد. عوامل اصلاح کننده چربی، مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA: لوواستاتین، سیمواستاتین ↑ لوواستاتین ↑ سیمواستاتین مصرف همزمان آتازاناویر با لوواستاتین یا سیمواستاتین منع مصرف دارد. این به دلیل پتانسیل واکنش های جدی مانند میوپاتی، از جمله رابدومیولیز است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آتورواستاتین، روزوواستاتین ↑ آتورواستاتین ↑ روزوواستاتین دوز آتورواستاتین را با دقت تعیین کنید و از کمترین دوز لازم استفاده کنید. دوز روزوواستاتین نباید بیش از 10 میلی گرم در روز باشد. خطر ابتلا به میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، ممکن است در صورت استفاده از مهارکننده های پروتئاز HIV، از جمله آتازاناویر، در ترکیب با این داروها افزایش یابد. سایر عوامل اصلاح کننده چربی: لومیتاپید ↑ لومیتاپید مصرف همزمان آتازاناویر با لومیتاپید منع مصرف دارد. این به دلیل احتمال خطر افزایش قابل توجه سطح ترانس آمیناز و سمیت کبدی مرتبط با افزایش غلظت پلاسمایی لومیتاپید است. مکانیسم تداخل مهار CYP3A4 توسط آتازاناویر و/یا ریتوناویر است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتاگونیست های گیرنده H2 ↓ آتازاناویر مصرف همزمان ممکن است منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت شود. در بیماران بزرگسالی که درمان HIV ندارند: آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز همراه با غذا باید همزمان با آنتاگونیست گیرنده H2 (H2RA) و/یا حداقل 10 ساعت پس از آن تجویز شود. دوز H2RA قابل مقایسه با فاموتیدین 20 میلی گرم یک بار در روز تا دوز قابل مقایسه با فاموتیدین 40 میلی گرم دو بار در روز را می توان با آتازاناویر 300 میلی گرم همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم در بیمارانی که درمان ندارند استفاده کرد. یا برای بیمارانی که نمی توانند ریتوناویر را تحمل کنند، آتازاناویر 400 میلی گرم یک بار در روز با غذا باید حداقل 2 ساعت قبل و حداقل 10 ساعت پس از دوز H2RA تجویز شود. هیچ دوز واحدی از H2RA نباید از دوز قابل مقایسه با فاموتیدین 20 میلی گرم تجاوز کند و دوز کل روزانه نباید از دوز قابل مقایسه با فاموتیدین 40 میلی گرم تجاوز کند. استفاده از آتازاناویر بدون ریتوناویر در بیماران باردار توصیه نمی شود. در بیماران بالغ با تجربه درمان: هرگاه H2RA به بیمار دریافت کننده آتازاناویر با ریتوناویر داده شود، دوز H2RA نباید از دوز قابل مقایسه با فاموتیدین 20 میلی گرم دو بار در روز تجاوز کند و آتازاناویر با دوزهای ریتوناویر باید همزمان با دوز H2RA و/یا حداقل 10 ساعت پس از آن تجویز شود. آتازاناویر 300 میلی گرم همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز (همه به صورت تک دوز همراه با غذا) اگر همراه با H2RA مصرف شود. آتازاناویر 400 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز (همه به صورت تک دوز همراه با غذا) در صورت مصرف همزمان تنوفوویر DF و H2RA. آتازاناویر 400 میلی گرم همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز (همه به صورت تک دوز همراه با غذا) اگر همراه با تنوفوویر DF یا H2RA برای بیماران باردار در طول سه ماهه دوم و سوم مصرف شود. مصرف آتازاناویر با تنوفوویر DF و H2RA برای بیماران باردار در سه ماهه دوم و سوم بارداری توصیه نمی شود. داروهای ضد بارداری هورمونی: اتینیل استرادیول و نورژستیمات یا نورتیندرون ↓ اتینیل استرادیول ↑ نورژستیمات c ↑ اتینیل استرادیول ↑ نورتیندرون d در صورت مصرف همزمان داروهای ضد بارداری خوراکی با آتازاناویر یا آتازاناویر با ریت تیندرون احتیاط کنید. اگر آتازاناویر با ریتوناویر با یک ضد بارداری خوراکی تجویز شود، توصیه می شود که ضد بارداری خوراکی حاوی حداقل 35 میکروگرم اتینیل استرادیول باشد. اگر آتازاناویر بدون ریتوناویر تجویز شود، ضد بارداری خوراکی نباید بیش از 30 میکروگرم اتینیل استرادیول داشته باشد. خطرات بالقوه ایمنی شامل افزایش قابل توجهی در قرار گرفتن در معرض پروژسترون است. اثرات بلندمدت افزایش غلظت عامل پروژستاتیک ناشناخته است و می تواند خطر مقاومت به انسولین، دیس لیپیدمی و آکنه را افزایش دهد. مصرف همزمان آتازاناویر یا آتازاناویر با ریتوناویر و سایر داروهای ضد بارداری هورمونی (مثلاً چسب ضد بارداری، حلقه واژینال پیشگیری از بارداری، یا داروهای ضدبارداری تزریقی) یا داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی پروژسترون به غیر از نورتیندرون یا نورژستیمات، یا کمتر از 25 میکروگرم استرادیول، مطالعه شده است. بنابراین، روش های جایگزین پیشگیری از بارداری توصیه می شود. سرکوب کننده های ایمنی: سیکلوسپورین، سیرولیموس، تاکرولیموس ↑ سرکوب کننده های ایمنی هنگام مصرف همزمان با آتازاناویر، نظارت بر غلظت درمانی برای این سرکوب کننده های ایمنی توصیه می شود. آگونیست بتا استنشاقی: سالمترول ↑ سالمترول تجویز همزمان سالمترول با آتازاناویر توصیه نمی شود. مصرف همزمان سالمترول و آتازاناویر ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض قلبی عروقی مرتبط با سالمترول، از جمله طولانی شدن QT، تپش قلب و تاکی کاردی سینوسی شود. استروئید استنشاقی/ بینی: fluticasone Atazanavir ↑ fluticasone Atazanavir با ریتوناویر ↑ fluticasone مصرف همزمان فلوتیکاسون پروپیونات و آتازاناویر بدون ریتوناویر باید با احتیاط مصرف شود. جایگزین های فلوتیکازون پروپیونات را در نظر بگیرید، به ویژه برای استفاده طولانی مدت. با مصرف همزمان فلوتیکازون پروپیونات و آتازاناویر با ریتوناویر اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک، از جمله سندرم کوشینگ و سرکوب آدرنال، در طول مصرف پس از بازاریابی در بیمارانی که ریتوناویر دریافت می‌کنند و فلوتیکازون پروپیونات استنشاقی یا داخل بینی تجویز می‌شوند، گزارش شده است. مصرف همزمان فلوتیکازون پروپیونات و آتازاناویر با ریتوناویر توصیه نمی شود مگر اینکه فواید بالقوه برای بیمار بیشتر از خطر عوارض جانبی کورتیکواستروئیدی سیستمیک باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. آنتی بیوتیک های ماکرولید: کلاریترومایسین ↑ کلاریترومایسین ↓ 14-OH کلاریترومایسین ↑ آتازاناویر افزایش غلظت کلاریترومایسین ممکن است باعث طولانی شدن QTc شود. بنابراین، کاهش دوز کلاریترومایسین تا 50 درصد باید در صورت مصرف همزمان با آتازاناویر در نظر گرفته شود. علاوه بر این، غلظت متابولیت فعال 14-OH کلاریترومایسین به طور قابل توجهی کاهش می یابد. درمان جایگزین را برای نشانه هایی غیر از عفونت های ناشی از کمپلکس مایکوباکتریوم آویوم در نظر بگیرید. مصرف همزمان آتازاناویر با ریتوناویر و کلاریترومایسین مورد مطالعه قرار نگرفته است. مواد افیونی: بوپرنورفین آتازاناویر یا آتازاناویر با ریتوناویر ↑ بوپرنورفین ↑ نوربوپرنورفین آتازاناویر ↓ آتازاناویر مصرف همزمان آتازاناویر با ریتوناویر و بوپرنورفین نیاز به نظارت بالینی برای آرامبخشی و اثرات شناختی دارد. کاهش دوز بوپرنورفین ممکن است در نظر گرفته شود. مصرف همزمان آتازاناویر و بوپرنورفین بدون ریتوناویر توصیه نمی شود. مهارکننده های PDE5: سیلدنافیل، تادالافیل، واردنافیل ↑ سیلدنافیل ↑ تادالافیل ↑ واردنافیل مصرف همزمان با آتازاناویر مطالعه نشده است اما ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی مرتبط با مهارکننده PDE5، از جمله افت فشار خون، سنکوپ، اختلالات بینایی و پریاپ شود. استفاده از مهارکننده های PDE5 برای فشار خون شریانی ریوی (PAH): تجویز همزمان آتازاناویر با REVATIO® (سیلدنافیل) برای درمان فشار خون ریوی (PAH) منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تنظیم دوز زیر برای استفاده از ADCIRCA ® (تادالافیل) با آتازاناویر توصیه می شود: مصرف همزمان ADCIRCA در بیمارانی که آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) دریافت می کنند: برای بیمارانی که حداقل یک هفته آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) دریافت می کنند، ADCIRCA را با 20 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. بر اساس تحمل فردی، یک بار در روز به 40 میلی گرم افزایش دهید. مصرف همزمان آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) در بیماران تحت درمان با ADCIRCA: هنگام شروع آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) از مصرف ADCIRCA ® خودداری کنید. ADCIRCA ® را حداقل 24 ساعت قبل از شروع آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر) قطع کنید. حداقل یک هفته پس از شروع آتازاناویر (با یا بدون ریتوناویر)، ADCIRCA ® را با 20 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. بر اساس تحمل فردی، یک بار در روز به 40 میلی گرم افزایش دهید. استفاده از مهارکننده های PDE5 برای اختلال نعوظ: از VIAGRA® (سیلدنافیل) با احتیاط در دوزهای کاهش یافته 25 میلی گرم هر 48 ساعت با افزایش نظارت بر عوارض جانبی استفاده کنید. CIALIS ® (تادالافیل) را با احتیاط در دوزهای کاهش یافته 10 میلی گرم هر 72 ساعت با افزایش نظارت برای عوارض جانبی استفاده کنید. آتازاناویر با ریتوناویر: واردنافیل را با احتیاط در دوزهای کاهش یافته بیش از 2.5 میلی گرم هر 72 ساعت با افزایش نظارت بر عوارض جانبی استفاده کنید. آتازاناویر: واردنافیل را با احتیاط در دوزهای کاهش یافته بیش از 2.5 میلی گرم هر 24 ساعت با افزایش نظارت بر عوارض جانبی استفاده کنید. مهارکننده های پمپ پروتون: امپرازول ↓ آتازاناویر مصرف همزمان آتازاناویر با یا بدون ریتوناویر و امپرازول ممکن است منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت شود. در بیماران بزرگسالی که درمان HIV ندارند: دوز مهارکننده پمپ پروتون (PPI) نباید از دوز قابل مقایسه با امپرازول 20 میلی گرم تجاوز کند و باید تقریباً 12 ساعت قبل از 300 میلی گرم آتازاناویر با دوز 100 میلی گرم ریتوناویر مصرف شود. در بیماران بزرگسالی که درمان HIV را تجربه کرده اند: تجویز همزمان آتازاناویر با PPI توصیه نمی شود. a برای میزان تداخلات به فارماکولوژی بالینی، جداول 21 و 22 (12.3) مراجعه کنید. ب موارد منع مصرف (4)، جدول 6 برای میدازولام خوراکی را ببینید. c همراه با آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز. d همراه با آتازاناویر 400 میلی گرم یک بار در روز.

7.4 داروهای بدون تداخلات مشاهده شده با آتازاناویر، هنگامی که آتازاناویر با متادون، فلوکونازول، استامینوفن، آتنولول، یا مهارکننده‌های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس لامیوودین یا زیدوودین، داروسازی، زیدوودین و داروسازی 21 و Claviudine و Claivudine 22 استفاده می‌شد، هیچ تداخل دارویی مهمی از نظر بالینی مشاهده نشد. 12.3)].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: ناهنجاری های هدایت قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] راش [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] هیپربیلی روبینمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]] بیماری مزمن کلیوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) احتیاط ها و اقدامات احتیاطی (5.5) اقدامات احتیاطی (5.6)] شایع ترین عوارض جانبی (≥2%) عبارتند از تهوع، یرقان/ایکتروس اسکلرال، بثورات پوستی، سردرد، درد شکم، استفراغ، بی خوابی، علائم نورولوژیک محیطی، سرگیجه، میالژی، اسهال، افسردگی و تب. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Teva با شماره 1-888-838-2872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. واکنش‌های نامطلوب در شرکت‌کنندگان بزرگسال بی‌تفاوت در درمان مشخصات ایمنی آتازاناویر در بزرگسالان بی‌تفاوت بر اساس 1625 شرکت‌کننده مبتلا به HIV-1 در کارآزمایی‌های بالینی است. 536 شرکت کننده آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم و 1089 شرکت کننده آتازاناویر 400 میلی گرم یا بالاتر (بدون ریتوناویر) دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی تهوع، یرقان/ ایکتروس صلبیه و بثورات پوستی بود. واکنش‌های جانبی بالینی منتخب با شدت متوسط ​​یا شدید گزارش‌شده در ≥ 2 درصد از شرکت‌کنندگان ساده‌درمان که درمان ترکیبی شامل آتازاناویر 300 میلی‌گرم با ریتوناویر 100 میلی‌گرم و آتازاناویر 400 میلی‌گرم (بدون ریتوناویر) را دریافت کرده‌اند، به ترتیب در جداول 7 و 8 ارائه شده‌اند. جدول 7: واکنش‌های نامطلوب انتخابی a با شدت متوسط یا شدید گزارش شده در ≥2% از شرکت‌کنندگان در درمان بزرگسالان بی‌تفاوت مبتلا به HIV-1، b مطالعه AI424-138 هفته 96 c آتازاناویر 300 میلی‌گرم با ریتوناویر 100 میلی‌گرم (یک بار در روز) و تنوفوویر 644 در هفته. لوپیناویر/ریتوناویر d 400 میلی گرم/100 میلی گرم (دو بار در روز) و تنوفوویر DF/emtricitabine e (437=n) سیستم گوارش تهوع 4% 8% زردی/اسکلرال ایکتروس 5% * اسهال 2% 12% بثورات پوستی و زائده ها 3% 2% * در این بازوی درمانی هیچ گزارشی وجود ندارد. a شامل رویدادهایی با رابطه احتمالی، احتمالی، قطعی یا ناشناخته با رژیم درمانی است. b بر اساس رژیم حاوی آتازاناویر. c میانه زمان درمان. d به صورت دوز ثابت تجویز می شود. e به عنوان یک محصول با دوز ثابت: 300 میلی گرم تنوفوویر DF، 200 میلی گرم امتریسیتابین یک بار در روز. جدول 8: واکنش‌های جانبی انتخابی a با شدت متوسط یا شدید گزارش‌شده در ≥2٪ از شرکت‌کنندگان در درمان بزرگسالان-بی‌تحرک با HIV-1، b مطالعات AI424-034، AI424-007، و AI424-008 مطالعه AI424-024-008 مطالعه AI424-024 - هفته‌های AI424-020-020، 400 میلی گرم (یک بار در روز) با لامیوودین/زیدوودین e (404=n) 64 هفته c efavirenz 600 میلی گرم (یک بار در روز) با lamivudine/zidovudine e (n=401) 120 هفته c,d آتازاناویر 400 میلی گرم (یک بار در روز) با استاوودین و لامیوودین یا دیدانوزین (n=279) 73 هفته c,d نلفیناویر 750 میلی گرم TID یا 1250 میلی گرم در روز با استاوودین و لامیوودین یا دیدانوزین (191=n) بدن به عنوان یک کل سیستم سردرد 6%14% مصرف 2% مصرف سردرد 12% 6% 4% زردی/ ایکتروس اسکلرال 7% * 7% * استفراغ 4% 7% 3% 3% درد شکم 4% 4% 4% 2% اسهال 1% 2% 3% 16% بی خوابی سیستم عصبی 3% *3% دیزی <1% 2% 7% <1% * علائم نورولوژیک محیطی <1% 1% 4% 3% بثورات پوستی و ضمائم 7% 10% 5% 1% * هیچکدام در این بازوی درمانی گزارش نشده است. a شامل رویدادهایی با رابطه احتمالی، احتمالی، قطعی یا ناشناخته با رژیم درمانی است. b بر اساس رژیم های حاوی آتازاناویر. c میانه زمان درمان. d شامل پیگیری طولانی مدت است. e به عنوان یک محصول با دوز ثابت: 150 میلی گرم لامیوودین / 300 میلی گرم زیدوودین دو بار در روز. واکنش‌های نامطلوب در شرکت‌کنندگان بزرگسال تجربه‌شده در درمان مشخصات ایمنی آتازاناویر در بزرگسالان مبتلا به HIV-1 با تجربه درمان بر اساس 119 شرکت‌کننده مبتلا به HIV-1 در کارآزمایی‌های بالینی است. شایع ترین عوارض جانبی یرقان/ ایکتروس اسکلرا و میالژی است. واکنش‌های جانبی بالینی منتخب با شدت متوسط ​​یا شدید گزارش‌شده در ≥2% از شرکت‌کنندگانی که آتازاناویر را با ریتوناویر دریافت کرده‌اند، در جدول 9 ارائه شده‌اند. جدول 9: واکنش‌های جانبی منتخب a با شدت متوسط یا شدید گزارش شده در ≥2% از شرکت‌کنندگان با تجربه درمان بزرگسالان مبتلا به HIV-1، b مطالعه AI424-045 48 هفته c آتازاناویر با ریتوناویر 300/100 میلی‌گرم (یک بار در روز) و 1R9 هفته (یک بار در روز) و 1R9 هفته‌ای (c8) لوپیناویر/ریتوناویر 400/100 میلی گرم (دو بار در روز) و تنوفوویر DF و NRTI (118=n) بدن به طور کامل تب 2% * دستگاه گوارش زردی/اسکلرال ایکتروس 9% * اسهال 3% 11% حالت تهوع 3% 2% افسردگی سیستم عصبی 2% <1% میالژی سیستم اسکلتی عضلانی 4% * * در این بازوی درمانی گزارش نشده است. a شامل رویدادهایی با رابطه احتمالی، احتمالی، قطعی یا ناشناخته با رژیم درمانی است. b بر اساس رژیم حاوی آتازاناویر. c میانه زمان درمان. d به عنوان یک محصول با دوز ثابت. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی در شرکت‌کنندگان بدون ریتونویر در درمان، درصد شرکت‌کنندگان بزرگسالی که بدون درمان با HIV-1 تحت درمان ترکیبی قرار گرفتند، شامل آتازاناویر 300 میلی‌گرم با ریتوناویر 100 میلی‌گرم یا آتازاناویر 400 میلی‌گرم (بدون ریتوناویر) با ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4، به ترتیب در جدول 1 ارائه شده است. جدول 10: ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4 گزارش شده در ≥2٪ از بزرگسالان شرکت کننده ساده درمان مبتلا به HIV-1، یک مطالعه AI424-138 حد متغیر e 96 هفته b atazanavir 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم (یک بار در روز) و تنوفوویر 4 هفته b19 = 6 لوپیناویر/ریتوناویر 400 میلی گرم/100 میلی گرم در c (دو بار در روز) و تنوفوویر DF/emtricitabine d (437=n) SGOT/AST ≥5.1 x ULN 3% 1% SGPT/ALT ≥5.1 x ULN 3% 2% بیلی روبین تام ≥ 2.6 x ULN 44% <1% لیپاز ≥2.1 x ULN 2% 2% کراتین کیناز ≥5.1 x ULN 8% 7% کلسترول تام ≥2141% کلسترول تام ≥2140% dL مااتولوژی کم <750 سلول در میلی متر 3 5% 2% a بر اساس رژیم حاوی آتازاناویر. b میانه زمان درمان. c به عنوان یک محصول با دوز ثابت تجویز می شود. d به عنوان یک محصول با دوز ثابت: 300 میلی گرم تنوفوویر DF، 200 میلی گرم امتریسیتابین یک بار در روز. e ULN=حد بالای نرمال. جدول 11: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4 گزارش‌شده در ≥2% از شرکت‌کنندگان در درمان بزرگسالان-بی‌تفاوت مبتلا به HIV-1، مطالعات AI424-034، AI424-007، و AI424-008 مطالعه AI424-034 مطالعات AI424-034 هفته‌های AI424-08 Variable, 400 میلی گرم یک بار در روز و لامیوودین/زیدوودین e (404=n) 64 هفته ب افاویرنز 600 میلی گرم یک بار در روز و لامیوودین/زیدوودین e (401=n) 120 هفته b,c آتازاناویر 400 میلی گرم یک بار در روز روزانه با استاوودین و لامیوودین یا با استاوودین و دیدانوزین (n=279) 73 هفته b,c نلفیناویر 750 میلی گرم TID یا 1250 میلی گرم در روز با استاوودین و لامیوودین یا با استاوودین و دیدانوزین (191=n) شیمی بالا 2% SGOT/AST1% 5% SGPT/ALT ≥5.1 x ULN 4% 3% 9% 7% بیلی روبین تام ≥2.6 x ULN 35% <1% 47% 3% آمیلاز ≥2.1 x ULN * * 14% 10% لیپاز ≥1% ULN% ≥ 1% Krease ≥2.1% ≥5.1 x ULN 6% 6% 11% 9% کلسترول تام ≥240 میلی گرم در دسی لیتر 6% 24% 19% 48% تری گلیسیرید ≥751 میلی گرم در دسی لیتر <1% 3% 4% 2% هماتولوژی 2% هموگلوبین کم 8.0% 4% L<5.0% 3%Ls <750 سلول/mm 3 7% 9% 3% 7% * در این بازوی درمانی هیچ گزارشی گزارش نشده است. a بر اساس رژیم(های) حاوی آتازاناویر. b میانه زمان درمان. c شامل پیگیری طولانی مدت است. d ULN = حد بالای نرمال. e به عنوان یک محصول با دوز ثابت: 150 میلی گرم لامیوودین، 300 میلی گرم زیدوودین دو بار در روز. تغییر در لیپیدها از سطح پایه در شرکت کنندگان ساده درمان مبتلا به HIV-1 برای مطالعه AI424-138 و مطالعه AI424-034، تغییرات نسبت به سطح پایه در کلسترول LDL، کلسترول HDL، کلسترول تام، و تری گلیسیرید به ترتیب در جداول 12 و 13 نشان داده شده است. جدول 12: مقادیر لیپید، میانگین تغییر نسبت به پایه، مطالعه AI424-138 آتازاناویر با ریتوناویر a,b لوپیناویر/ریتوناویر b,c پایه هفته 48 هفته 96 شروع هفته 48 هفته 96 mg/dL (n=428 e ) mg/dL (n=3 e) mg/dL (n=342 e) تغییر d (n=342 e) mg/dL (n=424 e) mg/dL (n=335 e) تغییر d (n=335 e) mg/dL (n=291 e) تغییر d (n=291 e ) LDL1%1-1+1 کلسترول + 14% 93 111 + 19% 110 + 17% HDL- کلسترول f 37 46 + 29% 44 + 21% 36 48 + 37% 46 + 29% کلسترول کل f 149 169 + 13% 169 + 13% 150 187 + 25% 186 + 25% 186 + 25% 1 + 25% 1 تری گلیسیرید 129 194 + 52% 184 + 50% یک آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز با محصول با دوز ثابت: 300 میلی گرم تنوفوویر DF / 200 میلی گرم امتریسیتابین یک بار در روز. b مقادیر به‌دست‌آمده پس از شروع داروهای کاهش‌دهنده چربی سرم در این تجزیه و تحلیل‌ها گنجانده نشد. در ابتدا، عوامل کاهش دهنده چربی سرم در 1٪ در بازوی درمان لوپیناویر/ریتوناویر و 1٪ در آتازاناویر با ریتوناویر استفاده شد. در طول هفته 48، عوامل کاهش دهنده چربی سرم در 8٪ در بازوی درمان لوپیناویر/ریتوناویر و 2٪ در گروه آتازاناویر با ریتوناویر استفاده شد. در طول هفته 96، عوامل کاهش دهنده چربی سرم در 10٪ در بازوی درمان لوپیناویر/ریتوناویر و 3٪ در گروه آتازاناویر با ریتوناویر استفاده شد. c لوپیناویر/ریتوناویر (400 میلی گرم/100 میلی گرم) دو بار در روز همراه با محصول با دوز ثابت 300 میلی گرم تنوفوویر DF/200 میلی گرم امتریسیتابین یک بار در روز. د تغییر از پایه میانگین تغییرات درون شرکت‌کننده از پایه برای شرکت‌کنندگانی است که هم مقادیر پایه و هم هفته 48 یا هفته 96 دارند و به ترتیب تفاوت ساده‌ای بین مقادیر میانگین پایه و هفته 48 یا هفته 96 نیست. تعداد شرکت کنندگان با کلسترول LDL اندازه گیری شد. f روزه گرفتن. جدول 13: مقادیر لیپید، میانگین تغییر نسبت به پایه، مطالعه AI424-034 atazanavir a,b efavirenz b,c پایه mg/dL (n=383 e ) هفته 48 mg/dL (n=283 e ) هفته 48 تغییر d (n=272 e 8 e 8 میلی گرم در هفته پایه) mg/dL (n=264 e ) هفته 48 تغییر d (n=253 e ) LDL-کلسترول f 98 98 + 1% 98 114 + 18% HDL-کلسترول 39 43 + 13% 38 46 + 24% کلسترول کل 216 + 21% 164 تری گلیسیرید f 138 124-9٪ 129 168 + 23٪ آتازاناویر 400 میلی گرم یک بار در روز با محصول با دوز ثابت: 150 میلی گرم لامیوودین، 300 میلی گرم زیدوودین دو بار در روز. b مقادیر به‌دست‌آمده پس از شروع داروهای کاهش‌دهنده چربی سرم در این تجزیه و تحلیل‌ها گنجانده نشد. در ابتدا، عوامل کاهش دهنده چربی سرم در 0٪ در بازوی درمان efavirenz و <1٪ در بازوی آتازاناویر استفاده شد. در طول هفته 48، عوامل کاهش دهنده چربی سرم در 3٪ در بازوی درمان efavirenz و 1٪ در بازوی atazanavir استفاده شد. c Efavirenz 600 میلی گرم یک بار در روز همراه با محصول با دوز ثابت: 150 میلی گرم لامیوودین / 300 میلی گرم زیدوودین دو بار در روز. د تغییر از پایه میانگین تغییرات درون شرکت‌کننده از خط پایه برای شرکت‌کنندگان با هر دو مقدار پایه و هفته 48 است و تفاوت ساده‌ای بین مقادیر میانگین پایه و هفته 48 نیست. تعداد شرکت کنندگان با کلسترول LDL اندازه گیری شد. f روزه گرفتن. ناهنجاری های آزمایشگاهی در شرکت کنندگان با تجربه درمان مبتلا به HIV-1 درصد شرکت کنندگان بزرگسال تجربه شده در درمان مبتلا به HIV-1 تحت درمان ترکیبی، از جمله آتازاناویر با ریتوناویر دارای ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4، در جدول 14 ارائه شده است. جدول 14: ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4 گزارش شده در ≥2% از شرکت کنندگان با تجربه درمان بزرگسالان مبتلا به HIV-1، مطالعه AI424-045 a Limit متغیر c 48 هفته b آتازاناویر با ریتوناویر 300/100 میلی گرم (یک بار در روز) و تنوفوویر 19 هفته (D14 = N1RTInF) لوپیناویر/ریتوناویر 400/100 میلی‌گرم (دو بار در روز) و تنوفوویر DF و NRTI (118=n) SGOT/AST شیمی بالا ≥5.1 x ULN 3% 3% SGPT/ALT ≥5.1 x ULN 4% 3% بیلی روبین تام ≥2.6 x ULN 49% <1% لیپاز ≥2.1 x ULN 5% 6% کراتین کیناز ≥5.1 x ULN 8% 8% کلسترول تام ≥240 میلی گرم در دسی لیتر 25% 26% تری گلیسیرید 7% 1co/dL ≥251 mg/dL 5% <1% هماتولوژی کم پلاکت <50000 سلول در میلی متر 3 2% 3% نوتروفیل <750 سلول در میلی متر 3 7% 8% a بر اساس رژیم(های) حاوی آتازاناویر. b میانه زمان درمان. c ULN = حد بالای نرمال. d به عنوان یک محصول با دوز ثابت. تغییر در لیپیدها از سطح پایه در شرکت کنندگان با تجربه درمان مبتلا به HIV-1 برای مطالعه AI424-045، تغییرات نسبت به سطح پایه در کلسترول LDL، کلسترول HDL، کلسترول تام و تری گلیسیرید در جدول 15 نشان داده شده است. میزان مشاهده شده با آتاویرازان با دیس لیپیدمی کمتر بود. لوپیناویر/ریتوناویر. با این حال، تأثیر بالینی چنین یافته‌هایی نشان داده نشده است. جدول 15: مقادیر لیپید، میانگین تغییر نسبت به سطح پایه، مطالعه AI424-045 آتازاناویر با ریتوناویر a،b لوپیناویر/ریتوناویر b,c پایه mg/dL (n=111 e ) هفته 48 میلی گرم در دسی لیتر (n=75 e ) هفته 48 تغییر d (n=74 mg/dL) (n=74 mg/dL) 48 میلی گرم در دسی لیتر (n=76 e ) هفته 48 تغییر d (n=73 e) LDL-کلسترول f 108 98 −10% 104 103 + 1% HDL-کلسترول 40 39 −7% 39 41 + 2% کلسترول کل 8% 171+8 تری گلیسیرید f 215 161 -4% 196 224 + 30% آتازاناویر 300 میلی گرم یک بار در روز با ریتوناویر و تنوفوویر DF و 1 NRTI. b مقادیر به‌دست‌آمده پس از شروع داروهای کاهش‌دهنده چربی سرم در این تجزیه و تحلیل‌ها گنجانده نشد. در ابتدا، عوامل کاهش دهنده چربی سرم در 4٪ در بازوی درمان لوپیناویر/ریتوناویر و 4٪ در آتازاناویر با ریتوناویر استفاده شد. در طول هفته 48، عوامل کاهنده چربی سرم در 19٪ در بازوی درمان لوپیناویر/ریتوناویر و 8٪ در گروه آتازاناویر با ریتوناویر استفاده شد. c Lopinavir/ritonavir (400/100 mg)، به عنوان یک رژیم دوز ثابت، BID با تنوفوویر DF و 1 NRTI. د تغییر از پایه میانگین تغییرات درون شرکت‌کننده از خط پایه برای شرکت‌کنندگان با هر دو مقدار پایه و هفته 48 است و تفاوت ساده‌ای بین مقادیر میانگین پایه و هفته 48 نیست. تعداد شرکت کنندگان با کلسترول LDL اندازه گیری شد. f روزه گرفتن. واکنش های نامطلوب در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به HIV-1: کپسول های آتازاناویر ایمنی و تحمل کپسول های آتازاناویر با و بدون ریتوناویر در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به HIV-1، حداقل 6 سال از کارآزمایی بالینی باز و چند مرکزی PACTG 1020A ثابت شده است. مشخصات ایمنی آتازاناویر در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به HIV-1 (6 تا کمتر از 18 سال) که فرمول کپسول را مصرف می کردند، به طور کلی مشابه آنچه در مطالعات بالینی آتازاناویر در بزرگسالان مشاهده شد، بود. شایع ترین عوارض جانبی درجه 2 تا 4 (≥5٪ بدون در نظر گرفتن علت) در شرکت کنندگان کودکان گزارش شده است: سرفه (21٪)، تب (18٪)، زردی / ایکتروس صلبیه (15٪)، بثورات پوستی (14٪)، استفراغ (12٪)، اسهال (9٪)، سردرد (8٪)، سر درد (8٪)، تهوع بینی (8٪) احتقان (6%)، درد اوروفارنکس (6%)، خس خس سینه (6%) و رینوره (6%). بلوک دهلیزی بطنی درجه دوم بدون علامت در کمتر از 2 درصد از شرکت کنندگان گزارش شد. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4 که در شرکت کنندگان اطفال مصرف کننده فرمول کپسول رخ می دهد، افزایش بیلی روبین تام (≥3.2 میلی گرم در دسی لیتر، 58٪)، نوتروپنی (9٪) و هیپوگلیسمی (4٪) بود. سایر ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4 با فراوانی کمتر از 3 درصد رخ داده است. واکنش‌های نامطلوب در شرکت‌کنندگان مبتلا به HIV-1 و هپاتیت B و/یا ویروس هپاتیت C در مطالعه AI424-138، 60 شرکت‌کننده 300 میلی‌گرم آتازاناویر را با ریتوناویر 100 میلی‌گرم یک‌بار در روز، و 51 شرکت‌کننده تحت درمان با لوپیناویر/ریتوناویر 400 میلی‌گرم در هر 100 میلی‌گرم داروی فیکس شده در روز با فرآورده ثابت دو بار در روز دریافت کردند. تنوفوویر DF/emtricitabine، در بدو ورود به مطالعه برای هپاتیت B و/یا C مثبت بودند. سطوح ALT> 5 برابر ULN در 10٪ (6/60) از شرکت کنندگان که آتازاناویر را با ریتوناویر تجویز کردند و 8٪ (4/50) از شرکت کنندگان تحت درمان با لوپیناویر/ریتوناویر ایجاد شد. سطوح AST> 5 برابر ULN در 10٪ (6/60) از شرکت کنندگان که آتازاناویر را با ریتوناویر تجویز کردند و هیچ یک (0/50) از شرکت کنندگان تحت درمان با لوپیناویر/ریتوناویر ایجاد نشد. در مطالعه AI424-045، 20 شرکت کننده آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز تجویز کردند، و 18 شرکت کننده تحت درمان با لوپیناویر/ریتوناویر 400 میلی گرم/100 میلی گرم دو بار در روز (به عنوان فرآورده با دوز ثابت)، برای هپاتیت B و/یا C در ورود به مطالعه سرم مثبت بودند. سطوح ALT> 5 برابر ULN در 25٪ (20/5) از شرکت کنندگان که آتازاناویر را با ریتوناویر تجویز کردند و 6٪ (18/1) از شرکت کنندگان تحت درمان با لوپیناویر/ریتوناویر ایجاد شد. سطوح AST> 5 برابر ULN در 10٪ (2/20) از شرکت کنندگان که آتازاناویر را با ریتوناویر تجویز کردند و 6٪ (1/18) از شرکت کنندگان تحت درمان با لوپیناویر/ریتوناویر ایجاد شد. در مطالعات AI424-008 و AI424-034، 74 شرکت کننده تحت درمان با آتازاناویر 400 میلی گرم یک بار در روز، 58 نفری که افاویرنز دریافت کردند و 12 نفری که نلفیناویر دریافت کردند، در بدو ورود به مطالعه برای هپاتیت B و/یا C از نظر سرمی مثبت بودند. سطوح ALT بیش از 5 برابر ULN در 15٪ از شرکت کنندگان تحت درمان با آتازاناویر، 14٪ از شرکت کنندگان تحت درمان با efavirenz و 17٪ از شرکت کنندگان تحت درمان با nelfinavir ایجاد شد. سطوح AST بیش از 5 برابر ULN در 9٪ از شرکت کنندگان تحت درمان با آتازاناویر، 5٪ از شرکت کنندگان تحت درمان با efavirenz و 17٪ از شرکت کنندگان تحت درمان با nelfinavir ایجاد شد. در رژیم‌های آتازاناویر و کنترل، هیچ تفاوتی در فرکانس افزایش بیلی روبین بین شرکت‌کنندگان سرم مثبت و منفی مشاهده نشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی رویدادهای زیر در طول مصرف آتازاناویر پس از بازاریابی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن به طور کلی: ادم سیستم قلبی عروقی: بلوک AV درجه دوم، بلوک AV درجه سوم، بلوک شاخه چپ، طولانی شدن QTc [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] سیستم گوارشی: پانکراتیت سیستم کبدی: ناهنجاری های عملکرد کبدی اختلالات کبدی صفراوی: کللیتیازیس [نگاه کنید به هشدارها، 5، و 6] (نگاه کنید به هشدارها). کوله سیستیت، اختلالات سیستم متابولیک کلستاز و تغذیه: دیابت شیرین، هیپرگلیسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] سیستم عضلانی اسکلتی: آرترالژی سیستم کلیوی: نفرولیتیازیس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)]، نفریت بینابینی، گرانولوماتوز، پیش بافتی گرانولوماتوز، نفریت مزمن کلیه پوست و ضمائم: آلوپسی، راش ماکولوپاپولار [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]، خارش، آنژیوادم

بارداری: داده‌های موجود در مورد انسان و حیوان نشان می‌دهد که آتازاناویر خطر نقص مادرزادی عمده را در مقایسه با میزان پس‌زمینه افزایش نمی‌دهد. (8.1) عفونت همزمان هپاتیت B یا C: آنزیم های کبدی را کنترل کنید. (5.4، 6.1) نارسایی کلیوی: آتازاناویر برای استفاده در بیماران دارای تجربه درمان با بیماری کلیوی در مرحله پایانی که با همودیالیز درمان می شوند توصیه نمی شود. (2.7، 8.7) نارسایی کبدی: آتازاناویر در بیماران با نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. آتازاناویر همراه با ریتوناویر در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کبدی توصیه نمی شود. ( 2.8 , 8.8 )

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت تماس حاملگی وجود دارد که نتایج حاملگی را در بیمارانی که در دوران بارداری در معرض آتازاناویر قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر آتازاناویر در تعداد محدودی از زنان در دوران بارداری مورد ارزیابی قرار گرفته است. داده‌های موجود انسان و حیوان نشان می‌دهد که آتازاناویر خطر نقص‌های مادرزادی عمده را در مقایسه با میزان پس‌زمینه افزایش نمی‌دهد [به داده‌ها مراجعه کنید]. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. هیچ ناهنجاری مرتبط با درمان در موش‌ها و خرگوش‌ها مشاهده نشد، که برای آنها مواجهه با آتازاناویر 0.7 تا 1.2 برابر دوز بالینی انسان (300 میلی‌گرم در روز آتازاناویر با 100 میلی‌گرم ریتوناویر در روز) بود. هنگامی که آتازاناویر در دوران بارداری و در طول شیردهی به موش ها تجویز شد، عقب ماندگی برگشت پذیر رشد نوزاد مشاهده شد [به داده ها مراجعه کنید]. ملاحظات بالینی تنظیم دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان آتازاناویر باید همراه با ریتوناویر در بیماران باردار تجویز شود. برای بیماران باردار، هیچ تنظیم دوز برای آتازاناویر به استثنای موارد زیر لازم نیست: برای زنان باردار با تجربه درمان در سه ماهه دوم یا سوم، زمانی که آتازاناویر با آنتاگونیست گیرنده H2 یا تنوفوویر DF همزمان تجویز می شود، آتازاناویر 400 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز توصیه می شود. اطلاعات کافی برای توصیه دوز آتازاناویر برای استفاده با آنتاگونیست گیرنده H2 و تنوفوویر DF در بیماران باردار دارای تجربه درمان وجود ندارد. برای بیماران پس از زایمان نیازی به تنظیم دوز نیست. با این حال، بیماران باید از نظر عوارض جانبی به دقت تحت نظر باشند زیرا قرار گرفتن در معرض آتازاناویر ممکن است در طی 2 ماه اول پس از زایمان بیشتر باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. عوارض جانبی مادر مواردی از سندرم اسیدوز لاکتیک، گاهی کشنده، و هیپرلاکتاتمی علامت دار در زنان باردار رخ داده است که از آتازاناویر در ترکیب با آنالوگ های نوکلئوزیدی استفاده می کنند، که با افزایش خطر سندرم اسیدوز لاکتیک همراه است. هیپربیلی روبینمی اغلب در بیمارانی که آتازاناویر مصرف می‌کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]، از جمله آنهایی که باردار هستند [به داده‌ها مراجعه کنید] رخ می‌دهد. زنان باردار را از خطرات احتمالی سندرم اسیدوز لاکتیک و هیپربیلی روبینمی آگاه کنید. عوارض جانبی جنین/نوزادی همه نوزادان، از جمله نوزادانی که در داخل رحم در معرض آتازاناویر قرار گرفته اند، باید از نظر بروز هیپربیلی روبینمی شدید در چند روز اول زندگی تحت نظر قرار گیرند [به داده ها مراجعه کنید]. داده‌های انسانی داده‌ها در مطالعه AI424-182، آتازاناویر با ریتوناویر (300/100 میلی‌گرم یا 400/100 میلی‌گرم) همراه با لامیوودین/زیدوودین (150 میلی‌گرم/300 میلی‌گرم، به عنوان فرآورده با دوز ثابت) به 41 زن باردار دوم یا سومین باردار مبتلا به HIV تزریق شد. از بین 39 زنی که مطالعه را تکمیل کردند، 38 زن RNA HIV-1 کمتر از 50 کپی در میلی لیتر در زمان زایمان به دست آوردند. شش نفر از 20 زن (30%) آتازاناویر با ریتوناویر 300/100 میلی گرم و 13 نفر از 21 زن (62%) آتازاناویر با ریتوناویر 100/400 میلی گرم هیپربیلی روبینمی (بیلی روبین کل بیشتر یا مساوی 2.6 برابر ULN) داشتند. هیچ موردی از اسیدوز لاکتیک در کارآزمایی بالینی AI424-182 مشاهده نشد. غلظت داروی آتازاناویر در خون بند ناف جنین تقریباً 12 تا 19 درصد غلظت مادر بود. در میان 40 نوزاد متولد شده از 40 زن باردار مبتلا به HIV-1، همگی نتایج آزمایشی داشتند که برای DNA HIV-1 در زمان زایمان و/یا طی 6 ماه اول پس از زایمان منفی بود. همه 40 نوزاد درمان پیشگیرانه ضد رتروویروسی حاوی زیدوودین دریافت کردند. هیچ شواهدی مبنی بر هیپربیلی روبینمی شدید (سطح بیلی روبین کل بیشتر از 20 میلی گرم در دسی لیتر) یا آنسفالوپاتی بیلی روبین حاد یا مزمن در نوزادان در این مطالعه مشاهده نشد. با این حال، 10/36 (28%) نوزاد (6 نوزاد بزرگتر یا مساوی 38 هفته حاملگی و 4 نوزاد کمتر از هفته 38) سطح بیلی روبین 4 میلی گرم در دسی لیتر یا بیشتر در روز اول زندگی داشتند. فقدان تنوع قومی یک محدودیت مطالعه بود. در جمعیت مورد مطالعه، 33/40 (83%) نوزادان سیاه پوست/آفریقایی آمریکایی بودند که در مقایسه با قفقازی ها و آسیایی ها، بروز هیپربیلی روبینمی نوزادی کمتری داشتند. علاوه بر این، زنان مبتلا به ناسازگاری Rh، و همچنین زنانی که نوزاد قبلی مبتلا به بیماری همولیتیک و/یا زردی پاتولوژیک نوزادی (نیاز به فتوتراپی) داشتند، حذف شدند. علاوه بر این، از 38 نوزادی که در روز اول زندگی نمونه‌های گلوکز جمع‌آوری شده بودند، 3 نوزاد نمونه‌های گلوکز سرم را با مقادیر کمتر از 40 میلی‌گرم در دسی‌لیتر جمع‌آوری کردند که نمی‌توان آن را به عدم تحمل گلوکز مادر، زایمان دشوار یا سپسیس نسبت داد. بر اساس گزارش‌های آینده نگر از آوریل مربوط به حدود 1600 تولد زنده پس از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی آتازاناویر (شامل 1037 تولد زنده در نوزادانی که در سه ماهه اول و 569 مورد در سه ماهه دوم/سوم بارداری قرار گرفتند)، تفاوتی بین میزان نقص‌های مادرزادی آتازاناویر و نقایص مادرزادی کلی وجود نداشت. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده در حاملگی های بالینی شناخته شده 2 تا 4 درصد است. داده های حیوانی در مطالعات تولید مثل حیوانی، شواهدی مبنی بر مرگ و میر یا تراتوژنیسیته در فرزندان متولد شده از حیوانات در سطوح مواجهه سیستمیک با دارو (AUC) 0.7 (در خرگوش) تا 1.2 (در موش صحرایی) برابر میزان مشاهده شده در دوز بالینی انسان (300 میلی گرم در روز آتازاناویر با 100 میلی گرم آتازاناویر در روز) مشاهده نشد. در مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های صحرایی، آتازاناویر باعث تاخیر در رشد نوزاد در دوران شیردهی شد که پس از از شیر گرفتن معکوس شد. قرار گرفتن در معرض دارو مادر در این دوز 1.3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در مواجهه بالینی توصیه شده بود. حداقل سمیت مادر در این سطح قرار گرفتن در معرض رخ داده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی آتازاناویر در شیر انسان شناسایی شده است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آتازاناویر بر تولید شیر در دسترس نیست. آتازاناویر در شیر موش های شیرده وجود داشت و با تاخیر رشد نوزادی همراه بود که پس از از شیر گرفتن معکوس شد. خطرات احتمالی شیردهی عبارتند از: (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان بدون HIV-1)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان مبتلا به HIV-1) و (3) واکنش های نامطلوب در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود.

8.4 استفاده در کودکان کپسول آتازاناویر در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی برای درمان کودکان مبتلا به HIV-1، 6 سال و بالاتر با وزن حداقل 15 کیلوگرم نشان داده شده است. استفاده از آتازاناویر در کودکان زیر 3 ماه به دلیل خطر ابتلا به کرنیکتروس توصیه نمی شود [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید]. تمام موارد منع مصرف آتازاناویر، هشدارها و اقدامات احتیاطی در مورد بیماران اطفال اعمال می شود [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. ایمنی، مشخصات فارماکوکینتیک، و پاسخ ویروسی آتازاناویر در بیماران اطفال حداقل 6 سال و بالاتر با وزن حداقل 15 کیلوگرم در یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی با برچسب باز مشخص شد: PACTG 1020A [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. مشخصات ایمنی در بیماران اطفال به طور کلی مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شد بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. برای توصیه های دوز برای استفاده از کپسول آتازاناویر، دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی آتازاناویر شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. بر اساس مقایسه میانگین مقادیر فارماکوکینتیک تک دوز برای Cmax و AUC، تنظیم دوز بر اساس سن توصیه نمی شود. به طور کلی، باید در تجویز و نظارت بر آتازاناویر در بیماران مسن احتیاط کرد که منعکس کننده فراوانی کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی هستند.

8.6 سن/جنسیت مطالعه فارماکوکینتیک آتازاناویر در شرکت کنندگان سالم جوان (29 نفر؛ 18 تا 40 سال) و مسن (n=30؛ ≥65 سال) انجام شد. هیچ تفاوت فارماکوکینتیک بالینی قابل توجهی به دلیل سن یا جنسیت مشاهده نشد.

8.7 اختلال در عملکرد کلیه، آتازاناویر برای استفاده در بیماران مبتلا به HIV-1 که در مراحل پایانی بیماری کلیوی تحت درمان هستند، توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 اختلال در عملکرد کبدی آتازاناویر برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. آتازاناویر همراه با ریتوناویر در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.8) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در بیمارانی که در طول بارداری در معرض آتازاناویر قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر آتازاناویر در تعداد محدودی از زنان در دوران بارداری مورد ارزیابی قرار گرفته است. داده‌های موجود انسان و حیوان نشان می‌دهد که آتازاناویر خطر نقص‌های مادرزادی عمده را در مقایسه با میزان پس‌زمینه افزایش نمی‌دهد [به داده‌ها مراجعه کنید]. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. هیچ ناهنجاری مرتبط با درمان در موش‌ها و خرگوش‌ها مشاهده نشد، که برای آنها مواجهه با آتازاناویر 0.7 تا 1.2 برابر دوز بالینی انسان (300 میلی‌گرم در روز آتازاناویر با 100 میلی‌گرم ریتوناویر در روز) بود. هنگامی که آتازاناویر در دوران بارداری و در طول شیردهی به موش ها تجویز شد، عقب ماندگی برگشت پذیر رشد نوزاد مشاهده شد [به داده ها مراجعه کنید]. ملاحظات بالینی تنظیم دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان آتازاناویر باید همراه با ریتوناویر در بیماران باردار تجویز شود. برای بیماران باردار، هیچ تنظیم دوز برای آتازاناویر به استثنای موارد زیر لازم نیست: برای زنان باردار با تجربه درمان در سه ماهه دوم یا سوم، زمانی که آتازاناویر با آنتاگونیست گیرنده H2 یا تنوفوویر DF همزمان تجویز می شود، آتازاناویر 400 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز توصیه می شود. اطلاعات کافی برای توصیه دوز آتازاناویر برای استفاده با آنتاگونیست گیرنده H2 و تنوفوویر DF در بیماران باردار دارای تجربه درمان وجود ندارد. برای بیماران پس از زایمان نیازی به تنظیم دوز نیست. با این حال، بیماران باید از نظر عوارض جانبی به دقت تحت نظر باشند زیرا قرار گرفتن در معرض آتازاناویر ممکن است در طی 2 ماه اول پس از زایمان بیشتر باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. عوارض جانبی مادر مواردی از سندرم اسیدوز لاکتیک، گاهی کشنده، و هیپرلاکتاتمی علامت دار در زنان باردار رخ داده است که از آتازاناویر در ترکیب با آنالوگ های نوکلئوزیدی استفاده می کنند، که با افزایش خطر سندرم اسیدوز لاکتیک همراه است. هیپربیلی روبینمی اغلب در بیمارانی که آتازاناویر مصرف می‌کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]، از جمله آنهایی که باردار هستند [به داده‌ها مراجعه کنید] رخ می‌دهد. زنان باردار را از خطرات احتمالی سندرم اسیدوز لاکتیک و هیپربیلی روبینمی آگاه کنید. عوارض جانبی جنین/نوزادی همه نوزادان، از جمله نوزادانی که در داخل رحم در معرض آتازاناویر قرار گرفته اند، باید از نظر بروز هیپربیلی روبینمی شدید در چند روز اول زندگی تحت نظر قرار گیرند [به داده ها مراجعه کنید]. داده‌های انسانی داده‌ها در مطالعه AI424-182، آتازاناویر با ریتوناویر (300/100 میلی‌گرم یا 400/100 میلی‌گرم) همراه با لامیوودین/زیدوودین (150 میلی‌گرم/300 میلی‌گرم، به عنوان فرآورده با دوز ثابت) به 41 زن باردار دوم یا سومین باردار مبتلا به HIV تزریق شد. از بین 39 زنی که مطالعه را تکمیل کردند، 38 زن RNA HIV-1 کمتر از 50 کپی در میلی لیتر در زمان زایمان به دست آوردند. شش نفر از 20 زن (30%) آتازاناویر با ریتوناویر 300/100 میلی گرم و 13 نفر از 21 زن (62%) آتازاناویر با ریتوناویر 100/400 میلی گرم هیپربیلی روبینمی (بیلی روبین کل بیشتر یا مساوی 2.6 برابر ULN) داشتند. هیچ موردی از اسیدوز لاکتیک در کارآزمایی بالینی AI424-182 مشاهده نشد. غلظت داروی آتازاناویر در خون بند ناف جنین تقریباً 12 تا 19 درصد غلظت مادر بود. در میان 40 نوزاد متولد شده از 40 زن باردار مبتلا به HIV-1، همگی نتایج آزمایشی داشتند که برای DNA HIV-1 در زمان زایمان و/یا طی 6 ماه اول پس از زایمان منفی بود. همه 40 نوزاد درمان پیشگیرانه ضد رتروویروسی حاوی زیدوودین دریافت کردند. هیچ شواهدی مبنی بر هیپربیلی روبینمی شدید (سطح بیلی روبین کل بیشتر از 20 میلی گرم در دسی لیتر) یا آنسفالوپاتی بیلی روبین حاد یا مزمن در نوزادان در این مطالعه مشاهده نشد. با این حال، 10/36 (28%) نوزاد (6 نوزاد بزرگتر یا مساوی 38 هفته حاملگی و 4 نوزاد کمتر از هفته 38) سطح بیلی روبین 4 میلی گرم در دسی لیتر یا بیشتر در روز اول زندگی داشتند. فقدان تنوع قومی یک محدودیت مطالعه بود. در جمعیت مورد مطالعه، 33/40 (83%) نوزادان سیاه پوست/آفریقایی آمریکایی بودند که در مقایسه با قفقازی ها و آسیایی ها، بروز هیپربیلی روبینمی نوزادی کمتری داشتند. علاوه بر این، زنان مبتلا به ناسازگاری Rh، و همچنین زنانی که نوزاد قبلی مبتلا به بیماری همولیتیک و/یا زردی پاتولوژیک نوزادی (نیاز به فتوتراپی) داشتند، حذف شدند. علاوه بر این، از 38 نوزادی که در روز اول زندگی نمونه‌های گلوکز جمع‌آوری شده بودند، 3 نوزاد نمونه‌های گلوکز سرم را با مقادیر کمتر از 40 میلی‌گرم در دسی‌لیتر جمع‌آوری کردند که نمی‌توان آن را به عدم تحمل گلوکز مادر، زایمان دشوار یا سپسیس نسبت داد. بر اساس گزارش‌های آینده نگر از آوریل مربوط به حدود 1600 تولد زنده پس از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی آتازاناویر (شامل 1037 تولد زنده در نوزادانی که در سه ماهه اول و 569 مورد در سه ماهه دوم/سوم بارداری قرار گرفتند)، تفاوتی بین میزان نقص‌های مادرزادی آتازاناویر و نقایص مادرزادی کلی وجود نداشت. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده در حاملگی های بالینی شناخته شده 2 تا 4 درصد است. داده های حیوانی در مطالعات تولید مثل حیوانی، شواهدی مبنی بر مرگ و میر یا تراتوژنیسیته در فرزندان متولد شده از حیوانات در سطوح مواجهه سیستمیک با دارو (AUC) 0.7 (در خرگوش) تا 1.2 (در موش صحرایی) برابر میزان مشاهده شده در دوز بالینی انسان (300 میلی گرم در روز آتازاناویر با 100 میلی گرم آتازاناویر در روز) مشاهده نشد. در مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های صحرایی، آتازاناویر باعث تاخیر در رشد نوزاد در دوران شیردهی شد که پس از از شیر گرفتن معکوس شد. قرار گرفتن در معرض دارو مادر در این دوز 1.3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در مواجهه بالینی توصیه شده بود. حداقل سمیت مادر در این سطح قرار گرفتن در معرض رخ داده است.

12.1 مکانیسم اثر Atazanavir یک داروی ضد رتروویروسی HIV-1 است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب افزایش وابسته به دوز و غلظت فاصله PR در الکتروکاردیوگرام در شرکت کنندگان سالمی که آتازاناویر دریافت می کردند مشاهده شده است. در مطالعه کنترل‌شده با دارونما AI424-076، میانگین (± SD) حداکثر تغییر در فاصله PR از مقدار پیش‌دوز 24 (15±) میلی‌ثانیه پس از دوز خوراکی با 400 میلی‌گرم آتازاناویر (65=n) در مقایسه با 13 (11±) میلی‌ثانیه پس از دوز دارونما (6=n) بود. طولانی شدن فاصله PR در این مطالعه بدون علامت بود. اطلاعات محدودی در مورد پتانسیل تداخل فارماکودینامیک در انسان بین آتازاناویر و سایر داروهایی که فاصله PR الکتروکاردیوگرام را طولانی می‌کنند وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اثرات الکتروکاردیوگرافی آتازاناویر در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی روی 72 شرکت‌کننده سالم مشخص شد. دوزهای خوراکی 400 میلی گرم (حداکثر دوز توصیه شده) و 800 میلی گرم (دو برابر حداکثر دوز توصیه شده) با دارونما مقایسه شدند. هیچ اثر وابسته به غلظت آتازاناویر بر فاصله QTc (با استفاده از اصلاح Fridericia) وجود نداشت. در 1793 شرکت کننده مبتلا به HIV-1 که رژیم های ضد رتروویروسی دریافت کردند، طولانی شدن QTc در رژیم های آتازاناویر و مقایسه کننده قابل مقایسه بود. هیچ شرکت کننده سالم تحت درمان با آتازاناویر یا شرکت کننده مبتلا به HIV-1 در کارآزمایی های بالینی، فاصله QTc بیش از 500 میلی ثانیه نداشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک آتازاناویر در شرکت کنندگان بزرگسالی که سالم بودند یا مبتلا به HIV-1 بودند، پس از تجویز آتازاناویر 400 میلی گرم یک بار در روز و پس از تجویز آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز مورد ارزیابی قرار گرفت (جدول 17 را ببینید). جدول 17: فارماکوکینتیک حالت پایدار آتازاناویر در شرکت کنندگان سالم یا شرکت کنندگان مبتلا به HIV-1 در دولت فدرال رزرو 400 میلی گرم یک بار در روز 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز پارامتر شرکت کنندگان سالم (n=14) شرکت کنندگان مبتلا به HIV-1 (n=13) شرکت کنندگان سالم (n=1x) شرکت کنندگان سالم (تعداد=1-8) (ng/mL) میانگین هندسی (CV%) 5199 (26) 2298 (71) 6129 (31) 4422 (58) میانگین (SD) 5358 (1371) 3152 (2231) 6450 (2031) 5233 (3033) T max (h) میانه 2.5 2.0 2.7 3.0 AUC (ng)

• h/mL) میانگین هندسی (CV%) 28132 (28) 14874 (91) 57039 (37) 46073 (66) میانگین (SD) 29303 (8263) 22262 (20159) 61435 (25291) (25291) (h) میانگین (SD) 7.9 (2.9) 6.5 (2.6) 18.1 (6.2) a 8.6 (2.3) C دقیقه (ng/mL) میانگین هندسی (CV%) 159 (88) 120 (109) 1227 (53) 638 (197 SD31) (298) b 1441 (757) 862 (838) a n=26. b n=12. شکل 1 میانگین غلظت پلاسمایی آتازاناویر را در حالت پایدار پس از آتازاناویر 400 میلی گرم یک بار در روز (به عنوان دو کپسول 200 میلی گرمی) با یک وعده غذایی سبک و بعد از آتازاناویر 300 میلی گرم (به عنوان دو کپسول 150 میلی گرم) با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز با یک وعده غذایی سبک در بزرگسالان مبتلا به HIV نشان می دهد. شکل 1: میانگین (SD) غلظت پلاسمایی حالت پایدار آتازاناویر 400 میلی‌گرم (13 نفر) و 300 میلی‌گرم با ریتوناویر (10=n) برای شرکت‌کنندگان بزرگسال مبتلا به جذب HIV-1 آتازاناویر به سرعت با T max تقریباً 2.5 ساعت جذب می‌شود. آتازاناویر فارماکوکینتیک غیرخطی را با افزایش بیشتر از متناسب با دوز در مقادیر AUC و Cmax در محدوده دوز 200 تا 800 میلی گرم یک بار در روز نشان می دهد. حالت پایدار بین روزهای 4 و 8 با تجمع تقریباً 2.3 برابر به دست می آید. اثر غذایی تجویز آتازاناویر همراه با غذا باعث افزایش فراهمی زیستی و کاهش تنوع فارماکوکینتیک می شود. تجویز یک دوز 400 میلی گرمی آتازاناویر با یک وعده غذایی سبک (357 کیلو کالری، 8.2 گرم چربی، 10.6 گرم پروتئین) منجر به افزایش 70 درصدی AUC و افزایش 57 درصدی Cmax نسبت به حالت ناشتا شد. تجویز یک دوز 400 میلی گرمی آتازاناویر با یک وعده غذایی پرچرب (721 کیلو کالری، 37.3 گرم چربی، 29.4 گرم پروتئین) منجر به افزایش میانگین AUC 35٪ بدون تغییر در Cmax نسبت به حالت ناشتا شد. تجویز آتازاناویر با یک وعده غذایی سبک یا غذای پرچرب، ضریب تغییرات AUC و C max را تقریباً به نصف در مقایسه با حالت ناشتا کاهش داد. مصرف همزمان یک دوز 300 میلی گرمی آتازاناویر و یک دوز 100 میلی گرمی ریتوناویر با یک وعده غذایی سبک (336 کیلو کالری، 5.1 گرم چربی، 9.3 گرم پروتئین) منجر به افزایش 33 درصدی AUC و افزایش 40 درصدی در Cmax و غلظت 24 ساعته آتازاناویر نسبت به حالت ناشتا بودن آتازاناویر شد. مصرف همزمان با یک وعده غذایی پرچرب (951 کیلو کالری، 54.7 گرم چربی، 35.9 گرم پروتئین) بر AUC آتازاناویر نسبت به شرایط ناشتا تاثیری نداشت و Cmax در 11% مقادیر ناشتا بود. غلظت 24 ساعته بعد از یک وعده غذایی پرچرب به دلیل تاخیر در جذب تقریباً 33 درصد افزایش یافت. میانگین T max از 2.0 به 5.0 ساعت افزایش یافت. مصرف همزمان آتازاناویر با ریتوناویر با یک وعده غذایی سبک یا پرچرب، ضریب تغییرات AUC و C max را تقریباً 25 درصد در مقایسه با حالت ناشتا کاهش داد. توزیع آتازاناویر 86% به پروتئین های سرم انسانی متصل می شود و اتصال پروتئین مستقل از غلظت است. آتازاناویر به هر دو گلیکوپروتئین آلفا-1-اسید (AAG) و آلبومین به میزان مشابهی (به ترتیب 89 و 86 درصد) متصل می شود. در یک مطالعه با دوز چندگانه در شرکت‌کنندگان مبتلا به HIV-1 که با آتازاناویر 400 میلی‌گرم یک بار در روز همراه با یک وعده غذایی سبک به مدت 12 هفته دوز مصرف کردند، آتازاناویر در مایع مغزی نخاعی و منی شناسایی شد. نسبت مایع مغزی نخاعی/پلاسما برای آتازاناویر (n=4) بین 0.0021 و 0.0226 و نسبت مایع منی به پلاسما (n=5) بین 0.11 و 4.42 بود. متابولیسم آتازاناویر به طور گسترده در انسان متابولیزه می شود. مسیرهای اصلی تبدیل زیستی آتازاناویر در انسان شامل مونواکسیژناسیون و دی اکسیژنه بود. سایر مسیرهای تبدیل زیستی جزئی برای آتازاناویر یا متابولیت‌های آن شامل گلوکورونیداسیون، N-dealkylation، هیدرولیز و اکسیژن‌رسانی همراه با هیدروژناسیون بود. دو متابولیت جزئی آتازاناویر در پلاسما مشخص شده است. هیچ یک از متابولیت ها در شرایط آزمایشگاهی فعالیت ضد ویروسی را نشان ندادند. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داد که آتازاناویر توسط CYP3A متابولیزه می شود. دفع پس از یک دوز 400 میلی گرمی 14 C-atazanavir، 79٪ و 13٪ از کل رادیواکتیویته به ترتیب در مدفوع و ادرار بازیابی شد. داروی بدون تغییر به ترتیب حدود 20% و 7% از دوز تجویز شده را در مدفوع و ادرار تشکیل می دهد. میانگین نیمه عمر حذف آتازاناویر در شرکت‌کنندگان سالم (214 نفر) و شرکت‌کنندگان بزرگسال مبتلا به HIV-1 (13 نفر) تقریباً 7 ساعت در حالت پایدار پس از دوز 400 میلی‌گرم در روز همراه با یک وعده غذایی سبک بود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی در شرکت کنندگان سالم، حذف کلیوی آتازاناویر بدون تغییر تقریباً 7 درصد دوز تجویز شده بود. آتازاناویر در شرکت‌کنندگان بالغ با نارسایی شدید کلیوی (20 نفر)، از جمله افرادی که تحت همودیالیز هستند، با دوزهای متعدد 400 میلی‌گرم یک بار در روز مورد مطالعه قرار گرفته است. میانگین Cmax آتازاناویر 9٪ کمتر، AUC 19٪ بیشتر و Cmin در شرکت کنندگان با نارسایی شدید کلیوی که تحت همودیالیز قرار نمی گرفتند (10=n) 96٪ بیشتر از شرکت کنندگان با عملکرد کلیوی طبیعی با سن، وزن و جنسیت بود. در یک جلسه دیالیز 4 ساعته، 2.1 درصد از دوز تجویز شده حذف شد. وقتی آتازاناویر قبل یا بعد از همودیالیز تجویز شد (10=n)، میانگین هندسی برای C max، AUC و Cmin تقریباً 25 تا 43 درصد کمتر از شرکت‌کنندگان با عملکرد کلیوی طبیعی بود. مکانیسم این کاهش ناشناخته است. آتازاناویر برای استفاده در بیماران مبتلا به HIV-1 با تجربه درمان که بیماری کلیوی در مرحله پایانی تحت درمان با همودیالیز قرار دارند توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. نارسایی کبدی آتازاناویر در شرکت کنندگان بالغ با نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی (14 نفر با Child-Pugh B و 2 با Child-Pugh C) پس از یک دوز 400 میلی گرمی مورد مطالعه قرار گرفته است. میانگین AUC (0-∞) در شرکت‌کنندگان با اختلال عملکرد کبدی 42 درصد بیشتر از شرکت‌کنندگان سالم بود. میانگین نیمه عمر آتازاناویر در شرکت کنندگان نارسایی کبدی 12.1 ساعت در مقایسه با 6.4 ساعت در شرکت کنندگان سالم بود. کاهش دوز به 300 میلی گرم برای بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B) که قبلاً نارسایی ویروسی را تجربه نکرده اند توصیه می شود زیرا افزایش غلظت آتازاناویر انتظار می رود. آتازاناویر برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. فارماکوکینتیک آتازاناویر در ترکیب با ریتوناویر در شرکت کنندگان با نارسایی کبدی مطالعه نشده است. بنابراین، مصرف همزمان آتازاناویر با ریتوناویر برای استفاده در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.8) مراجعه کنید]. اطفال پارامترهای فارماکوکینتیک برای آتازاناویر در حالت پایدار در شرکت کنندگان کودکانی که فرمول کپسول را مصرف می کردند توسط یک مدل فارماکوکینتیک جمعیت پیش بینی شده بود و در جدول 19 بر اساس محدوده وزنی که با دوزهای توصیه شده مطابقت دارد خلاصه شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. جدول 19: فارماکوکینتیک حالت پایدار پیش بینی شده آتازاناویر (فرمولاسیون کپسول) با ریتوناویر در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به HIV-1 وزن بدن (محدوده بر حسب کیلوگرم) آتازاناویر با ریتوناویر دوز (میلی گرم) C max ng/mL میانگین هندسی (CV%) AUC ng
• h/mL میانگین هندسی (CV%) Cmin ng/mL میانگین هندسی (CV%) 15 تا <35 200/100 3303 (86%) 37235 (84%) 538 (99%) ≥35 300/100 2980 (64% 300/100 2980 (86% 35%) 3980 (86% 35%) داده های فارماکوکینتیک از زنان باردار مبتلا به HIV-1 دریافت کننده کپسول آتازاناویر همراه با ریتوناویر در جدول 20 ارائه شده است. جدول 20: فارماکوکینتیک حالت پایدار آتازاناویر همراه با ریتوناویر در زنان باردار مبتلا به HIV-1 در دولت فدرال رزرو آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم پارامتر فارماکوکینتیک سه ماهه دوم (n=5 a ) سه ماهه سوم (n=20) پس از زایمان 8/7 n. 3291.46 5721.21 میانگین هندسی (CV%) (50) (48) (31) AUC ng
• h/mL 27657.1 34251.5 61990.4 میانگین هندسی (CV%) (43) (43) (32) C min ng/mL c 538.70 668.48 1462.59 میانگین هندسی سه گانه (CV%) (46) (50 داده در طول 50) محدود است. b غلظت و AUCهای اوج آتازاناویر تقریباً 28 تا 43 درصد در طول دوره پس از زایمان (4 تا 12 هفته) بیشتر از مواردی بود که در بیماران غیرباردار مبتلا به HIV-1 مشاهده شده بود. غلظت‌های پایین پلاسمایی آتازاناویر در طول دوره پس از زایمان تقریباً 2.2 برابر بیشتر از موارد مشاهده شده در بیماران غیرباردار مبتلا به HIV-1 بود. C دقیقه غلظت 24 ساعت پس از مصرف است. داده های تداخل دارویی آتازاناویر یک مهارکننده CYP3A وابسته به متابولیسم است، با مقدار K inact 0.05 تا 0.06 min-1 و ارزش Ki 0.84 تا 1.0 میکرومولار. آتازاناویر همچنین یک مهارکننده مستقیم برای UGT1A1 (Ki = 1.9 میکرومولار) و CYP2C8 (Ki = 2.1 میکرومولار) است. آتازاناویر در داخل بدن نشان داده شده است که متابولیسم خود را القا نمی کند و تغییر شکل زیستی برخی از داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A را افزایش نمی دهد. در یک مطالعه با دوز چندگانه، آتازاناویر نسبت ادراری کورتیزول 6β-OH درون زا به کورتیزول را در مقایسه با پایه کاهش داد، که نشان می‌دهد تولید CYP3A القا نشده است. تداخلات بالینی قابل توجهی بین آتازاناویر و سوبستراهای CYP2C19، CYP2C9، CYP2D6، CYP2B6، CYP2A6، CYP1A2 یا CYP2E1 انتظار نمی رود. تداخلات بالینی قابل توجهی بین آتازاناویر هنگام تجویز با ریتوناویر و سوبستراهای CYP2C8 انتظار نمی رود. برای اطلاعات در مورد سایر تداخلات دارویی احتمالی با ریتوناویر به اطلاعات کامل مربوط به تجویز ریتوناویر مراجعه کنید. بر اساس پروفایل های متابولیک شناخته شده، تداخل دارویی قابل توجهی بین آتازاناویر و داپسون، تری متوپریم/سولفامتوکسازول، آزیترومایسین یا اریترومایسین انتظار نمی رود. آتازاناویر با سوبستراهای CYP2D6 (مانند نورتریپتیلین، دزیپرامین، متوپرولول) تداخل ندارد. مطالعات تداخل دارویی با آتازاناویر و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند و برخی از داروهایی که معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند، انجام شد. اثرات مصرف همزمان آتازاناویر بر AUC، C max و Cmin در جداول 21 و 22 خلاصه شده است. نه دیدانوزین EC و نه دیلتیازم تأثیر قابل توجهی بر مواجهه با آتازاناویر نداشتند (جدول 22 را برای تأثیر آتازاناویر بر مواجهه با دیدانوزین EC یا دیلتیازم ببینید). آتازاناویر اثر قابل توجهی بر مواجهه با دیدانوزین (هنگامی که به عنوان قرص بافر تجویز می شود)، استاوودین یا فلوکونازول نداشت. برای اطلاعات در مورد توصیه های بالینی، به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جدول 21: تداخلات دارویی: پارامترهای فارماکوکینتیک برای آتازاناویر در حضور داروهای همزمان مصرف داروی همزمان دوز/برنامه نسبت دوز/برنامه آتازاناویر (فاصله اطمینان 90 درصد) آتازاناویر داروی همزمان با داروی آتازاناویر با داروی هم‌تزریق شده بدون اثر = 1.00 C max AUC C دقیقه آتنولول 50 میلی گرم QD، d 7-11 (n=19) و d 19-23 400 میلی گرم QD، d 1-11 (n=19) 1.00 (0.89، 1.12) 0.93، 0.93 (0.8) (0.93، 0.7 (0.8) 0.86) کلاریترومایسین 500 میلی گرم BID، d 7-10 (n=29) و d 18-21، 400 میلی گرم QD، d 1-10 (n=29) 1.06 (0.93، 1.20) 1.28 (1.16، 1.61، 1.91) دان (1.61، 1.61) (ddI) (قرص بافر) و استاوودین (d4T) b ddI: 200 میلی گرم در 1 دوز، d4T: 40 میلی گرم × 1 دوز (n=31) 400 میلی گرم x 1 دوز به طور همزمان با ddI و d4T (n=31) 0.11 (0.06، 0.18) 0.13 (0.08، 0.21) 0.16 (0.10، 0.10 mg، 0.2 d 0: 0.2) d4T: 40 میلی گرم در 1 دوز (n=32) 400 میلی گرم در 1 دوز 1 ساعت بعد از ddI + d4T (n=32) 1.12 (0.67، 1.18) 1.03 (0.64، 1.67) 1.03 (0.61، 0.61، 0.7D، 0virenz-e60) (n=27) 400 میلی گرم QD، d 1-20 (n = 27) 0.41 (0.33، 0.51) 0.26 (0.22، 0.32) 0.07 (0.05، 0.10) 600 میلی گرم QD، d 7-20 QD، d 7-20 QD، 4 - 0. (n=23) سپس 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، 2 ساعت قبل از افاویرنز، d 7-20 (n=13) 1.14 (0.83، 1.58) 1.39 (1.02، 1.88) 1.48 (1.24، 1.76) 600 میلی گرم QD، d 11-24 (pm) (n=14) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 1-10 (pm) (n=22)، سپس 400 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD 1 تا 4 روز efavirenz) (n=14) 1.17 (1.08، 1.27) 1.00 (0.91، 1.10) 0.58 (0.49، 0.69) فاموتیدین 40 میلی گرم BID، d 7-12 (n = 15) 400 mg 1-4 QD، 6 = 4 (تجویز همزمان) (15=n) 0.53 (0.34، 0.82) 0.59 (0.40، 0.87) 0.58 (0.37، 0.89) 40 میلی گرم BID، d 7-12 (n=14) 400 mg QD (pm)، d 1-6 (n=14)، d 7-12 (10 ساعت بعد، 2 ساعت قبل از فاموتیدین) (n=14) 1.08 (0.812، 0.1) 1.08 (0.812، 0.1) 1.21) 0.79 (0.60، 1.04) 40 میلی گرم BID، d 11-20 (n=14) c 300 mg QD با ریتوناویر 100 mg QD، d 1-10 (n=46)، d 11-20d (تزریق همزمان 0.9، 0.9) (0.9 = 0.9) (0.9 = 0.9) 0.82 (0.75، 0.89) 0.72 (0.64، 0.81) 20 میلی گرم BID، روز 11-17 (n=18) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD و تنوفوویر DF 300 میلی گرم QD، d 1-10 (صبح) (n=39)، d 11-17 (صبح) (تجویز همزمان با am فاموتیدین) (n=18) d,e 0.91 (0.84، 0.90، 0.90، 0.8، 0.8) 0. (0.69، 0.94) 40 میلی گرم QD (PM)، 18-24 روز (n=20) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD و تنوفوویر DF 300 میلی گرم QD، d 1-10 (صبح) (n=39)، روز 18-24 (18-24 ساعت بعد از ظهر) (e) 0.89 (0.81، 0.97) 0.88 (0.80، 0.96) 0.77 (0.63، 0.93) 40 میلی گرم BID، d 18-24 (n=18) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD و تنوفوویر DF 300 میلی گرم QD، d 1-10 (صبح) (n = 39)، روز 18-24 (صبح بعد از ظهر) و 2 ساعت بعد از ظهر (10 روز بعد از ظهر) فاموتیدین) (18=n) e 0.74 (0.66، 0.84) 0.79 (0.70، 0.88) 0.72 (0.63، 0.83) 40 میلی گرم BID، d 11-20 (n=15) 300 میلی گرم QD Q1 با ریتوناویر 01-D (n=46)، سپس 400 mg QD با ریتوناویر 100 mg QD، روز 11-20 (صبح) (n=15) 1.02 (0.87، 1.18) 1.03 (0.86، 1.22) 0.86 (0.68، 1.08) گرازوپرویر/الباسویر گرازوپرویر 200 میلی گرم QD d 1-35 (n = 11) 300 میلی گرم QD Q1 = 0.5، Q1-D، ریتوناویر 11) 1.12 (1.01، 1.24) 1.43 (1.30، 1.57) 1.23 (1.13، 1.34) elbasvir 50 میلی گرم QD d 1-35 (n = 8) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 mg QD 1-0، 5 = 1. (0.96، 1.08) 1.07 (0.98، 1.17) 1.15 (1.02، 1.29) کتوکونازول 200 میلی گرم QD، d 7-13 (n=14) 400 mg QD، d 1-13 (n=14) 0.99 (0.77، 1.28) 1.10 (0.89، 1.37) 1.03 (0.53، 2.01) nevirapine f، گرم 200 mg BID، d 1-23 (D 1-23 (n=0. d 4-13، سپس 400 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 14-23 (n = 23) ساعت 0.72 (0.60، 0.86) 1.02 (0.85، 1.24) 0.58 (0.48، 0.20، 0.810) (0.23، 0.71) (0.20، 0.40) 0.41 (0.27، 0.60) امپرازول 40 میلی گرم QD، d 7-12 (16=n) i 400 میلی گرم QD، d 1-6 (n=48)، d 7-12 (16=n) 0.04 (0.04، 0.05) 0.06 (0.05، 0.07) 0.05 (0.03، 0.07) 40 میلی گرم QD، d 11-20 (n = 15) i 300 میلی گرم QD با ریتوناویر QD2، 0.1=0. (0.24، 0.32) 0.24 (0.21، 0.27) 0.22 (0.19، 0.26) 20 میلی گرم QD، روز 17-23 (صبح) (n=13) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، 2 pm (7-1 روز) (d 7-1pm) (n=13) j,k 0.61 (0.46، 0.81) 0.58 (0.44، 0.75) 0.54 (0.41، 0.71) 20 میلی گرم QD، روز 17-23 (صبح) (n=14) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 7-16 (صبح) (n=27)، سپس 400 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 17-23 (Am) (n=14) l, m 0.69 (0.58، 0.83) 0.70، 0.6، 0.6 (0.5) 0.88) پیتاواستاتین 4 میلی گرم QD به مدت 5 روز 300 میلی گرم QD به مدت 5 روز 1.13 (0.96، 1.32) 1.06 (0.90، 1.26) NA ریفابوتین 150 میلی گرم QD، d 15-28 (n=7 QD) 400 میلی گرم (n=7-D) (1.14، 1.59) 1.15 (0.98، 1.34) 1.13 (0.68، 1.87) ریفامپین 600 میلی گرم QD، روز 17-26 (16=n) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 7-16 (n=48)، d 17-26 (n=16) 0.47 (0.41، 0.53) 0.28 (0.25، 0.32) 0.02 میلی گرم، 0.02 0.02 QD، d 11-20 (n=28) 300 میلی گرم QD، d 1-20 (n=28) 1.86 (1.69، 2.05) 3.38 (3.13، 3.63) 11.89 (10.23، 13.82) QD130، تنوفوویر (n=34) 400 میلی گرم QD، d 2-16 (n = 34) 0.79 (0.73، 0.86) 0.75 (0.70، 0.81) 0.60 (0.52، 0.68) 300 میلی گرم QD، d 15-42 mg (0 = 0. با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 1-42 (n=10) 0.72 p (0.50، 1.05) 0.75 p (0.58، 0.97) 0.77 p (0.54، 1.10) وریکونازول (شرکت کنندگان با حداقل یک عملکرد CYP22C) 2-3، 22-30; 400 میلی گرم BID، d 1، 21 (n=20) 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 11-30 (n = 20) 0.87 (0.80، 0.96) 0.88 (0.82، 0.95) 0.20 voP, 0.7p. یک آلل عملکردی CYP2C19) 50 میلی گرم BID، روز 2-3، 22-30; 100 میلی گرم BID، d 1، 21 (n=8) 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 11-30 (n=8) 0.81 (0.66، 1.00) 0.80 (0.65، 0.97) 0.69 (در غیر این صورت داده ها 0.57 ارائه نشده است). b همه داروها تحت شرایط ناشتا داده شدند. c آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز همراه با فاموتیدین 40 میلی گرم دو بار در روز منجر به میانگین هندسی Cmax آتازاناویر شد که مشابه بود و مقادیر AUC و Cmin که 1.79- و 4.46 برابر بیشتر از آتازاناویر 400 میلی گرم یک بار در روز بود. نتایج مشابهی زمانی مشاهده شد که فاموتیدین 20 میلی گرم BID 2 ساعت بعد و 10 ساعت قبل از آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم و تنوفوویر DF 300 میلی گرم تجویز شد. تجویز همزمان آتازاناویر با ریتوناویر و تنوفوویر DF پس از یک وعده غذایی سبک انجام شد. f مطالعه در شرکت کنندگان مبتلا به HIV-1 انجام شد. g در مقایسه با داده‌های تاریخی آتازاناویر 400 میلی‌گرم بدون نویراپین (13=n)، نسبت میانگین هندسی (90% فواصل اطمینان) برای Cmax، AUC، و Cmin 1.42 (0.98، 2.05)، 1.64 (1.11، 2.42، 2.6، 0.1) بود، به ترتیب برای 1.11، 2.42، 2.6، و .1. آتازاناویر با ریتوناویر 300/100 میلی گرم؛ و 2.02 (1.42، 2.87)، 2.28 (1.54، 3.38)، و 1.80 (0.94، 3.45) به ترتیب برای آتازاناویر با ریتوناویر 400/100 میلی گرم. h طراحی گروه موازی; n=23 برای آتازاناویر با ریتوناویر و نویراپین، n=22 برای آتازاناویر 300 میلی گرم/ریتوناویر 100 میلی گرم بدون نویراپین. شرکت‌کنندگان قبل از ورود به مطالعه با نویراپین تحت درمان قرار گرفتند. امپرازول 40 میلی گرم با معده خالی 2 ساعت قبل از آتازاناویر تجویز شد. j امپرازول 20 میلی گرم 30 دقیقه قبل از یک وعده غذایی سبک در صبح و آتازاناویر 300 میلی گرم همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم در عصر بعد از یک وعده غذایی سبک، به فاصله 12 ساعت از امپرازول تجویز شد. k آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز به مدت 12 ساعت از امپرازول 20 میلی گرم در روز، منجر به افزایش میانگین هندسی AUC آتازاناویر (10٪) و Cmin (2.4 برابر) با کاهش Cmax (29٪) نسبت به 6 تا 400 میلی گرم آتازاناویر یک بار در روز در غیاب 400 میلی گرم آتازاناویر در روز شد. l امپرازول 20 میلی گرم 30 دقیقه قبل از یک وعده غذایی سبک در صبح و آتازاناویر 400 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز بعد از یک وعده غذایی سبک، 1 ساعت بعد از امپرازول داده شد. هنگامی که آتازاناویر 400 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم از امپرازول 20 میلی گرم به مدت 12 ساعت جدا شد، اثرات روی غلظت آتازاناویر مشابه بود. m Atazanavir 400 mg با ریتوناویر 100 mg یک بار در روز که همراه با امپرازول 20 mg یک بار در روز تجویز می شود منجر به افزایش میانگین هندسی AUC آتازاناویر (32٪) و Cmin (3.3 برابر) با کاهش Cmax (26٪) نسبت به فقدان آتازاناویر 400 - 6 mg یک بار در روز شد. n در مقایسه با داده های تاریخی آتازاناویر 400 میلی گرم QD، تجویز آتازاناویر با ریتوناویر 300/100 میلی گرم QD مقادیر متوسط ​​هندسی آتازاناویر Cmax، AUC و Cmin را به ترتیب 18، 103 و 671 درصد افزایش داد. توجه داشته باشید که نتایج مشابهی در مطالعاتی مشاهده شد که در آن تجویز تنوفوویر DF و آتازاناویر 12 ساعت از هم جدا شد. p نسبت آتازاناویر با ریتوناویر و تنوفوویر DF به آتازاناویر با ریتوناویر. آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم باعث قرار گرفتن در معرض آتازاناویر بیشتر از آتازاناویر 400 میلی گرم می شود (به پانوشت o مراجعه کنید). مقادیر متوسط ​​هندسی پارامترهای فارماکوکینتیک آتازاناویر هنگام تجویز همزمان با ریتوناویر و تنوفوویر DF عبارت بودند از: Cmax = 3190 نانوگرم در میلی لیتر، AUC = 34459 نانوگرم.
• h/mL و Cmin = 491ng/ml. مطالعه در شرکت کنندگان مبتلا به HIV-1 انجام شد. NA = در دسترس نیست. جدول 22: تداخلات دارویی: پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروهای تجویز شده همزمان در حضور آتازاناویر یک داروی همزمان تجویز شده دوز/برنامه نسبت دوز/برنامه آتازاناویر (90% فاصله اطمینان) داروی همزمان تجویز شده با آتازاناویر. بدون اثر = 1.00 C max AUC C دقیقه استامینوفن 1 گرم BID، d 1-20 (n=10) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 11-20 (n=10) 0.87 (0.77، 0.99، 0.20 (0.3, 0.99) (1.08، 1.46) آتنولول 50 میلی گرم QD، d 7-11 (n=19) و d 19-23 400 میلی گرم QD، d 1-11 (n=19) 1.34 (1.26، 1.42) 1.25 (1.14، 1.8، 1.8) (1.16، 1.1). کلاریترومایسین 500 میلی گرم BID، d 7-10 (n=21) و d 18-21 400 mg QD، d 1-10 (n=21) 1.50 (1.32، 1.71) OH-کلاریترومایسین: 0.28 (0.24، 0.33) 1.94 (1.75، 2.16) OH-کلاریترومایسین: 0.30 (0.26، 0.34) 2.60 (2.35، 2.88) OH-کلاریترومایسین: 0.38 (0.34، 0.42) ddI (کپسول [EC] با روکش روده) b 400 میلی گرم در روز 1 (ناشتا)، d 8 (تغذیه شده) (n=34) 400 میلی گرم QD، d 2-8 (n=34) 0.64 (0.54) (0.6، 0.6، 0.7) (0.6، 0.55، 0.0. 1.13 (0.91، 1.41) 400 میلی گرم در روز 1 (ناشتا)، d 19 (تغذیه شده) (n=31) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 9-19 (n=31) 0.62 (0.52، 0.52، 0.5، 0.74) (0.52، 0.74) (0.92، 1.69) دیلتیازم 180 میلی گرم QD، d 7-11 (n=28) و d 19-23 400 میلی گرم QD، d 1-11 (n=28) 1.98 (1.78، 2.19) دساستیل دیلتیازم: 2.72 (2.44، 3.03) 2.25 (2.09، 2.16) دساستیل دیلتیازم: 2.65 (2.45، 2.87) 2.42 (2.14، 2.14، 2.2. (2.02، 2.42) اتینیل استرادیول و نورتیندرون c Ortho-Novum ® 7/7/7 QD، d 1-29 (n = 19) 400 میلی گرم QD، d 16-29 (n = 19) اتینیل استرادیول: 1.15: 1.9، 1.9، 1.3 nothi (1.0. (1.42، 1.96) اتینیل استرادیول: 1.48 (1.31، 1.68) نورتیندرون: 2.10 (1.68، 2.62) اتینیل استرادیول: 1.91 (1.57، 2.33) نورتیندرون: 3.62 (2.57، 5.09) اتینیل استرادیول & norgestimate d Ortho Tri-Cyclen ® 1-2t=1-2، (Tri-Cyclen ®1-8، سپس 8) Cyclen ® LO QD، d 29-42 e (n=14) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 29-42 (n=14) اتینیل استرادیول: 0.84 (0.74، 0.95) 17-داستیل: 1.8، 1.8، 1.8، 1.8، f. اتینیل استرادیول: 0.81 (0.75، 0.87) 17-deacetyl norgestimate: f 1.85 (1.67، 2.05) اتینیل استرادیول: 0.63 (0.55، 0.71) 17-deacetyl norgestimate: f 2.02 (1.77، 2.31) گلکاپرویر/ پیبرنتاسویر 300 میلی گرم گلکاپرویر (12=n) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD (12=n) ≥4.06 گرم (3.15، 5.23) 3.4، 4.4 ≥6. ≥14.3 گرم (9.85، 20.7) 120 میلی گرم پیبرنتاسویر (12=n) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD (12=n) ≥1.29 گرم (1.15، 1.45) ≥1.64 گرم ≥2.2، 1.8 ≥) (1.95، 2.68) grazoprevir/ elbasvir grazoprevir 200 mg QD d 1-35 (n=12) 300 mg QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD d 1-35 (n=12) 6.24 (4.42، 8.81) 10.58 (7.78، 14.39) 11.64 (7.96، 17.02) elbasvir 50 mg QD d 1-35 (n = 10 QD QD 1000 mg ویروس با 3000 1-35 (n=10) 4.15 (3.46، 4.97) 4.76 (4.07، 5.56) 6.45 (5.51، 7.54) متادون دوز نگهدارنده پایدار، d 1-15 (n = 16) 400 میلی گرم QD1-Hadone (1-hD1، d1-hd) 0.91 (0.84، 1.0) کل: 0.85 (0.78، 0.93) (R) - متادون h 1.03 (0.95، 1.10) کل: 0.94 (0.87، 1.02) (R) - متادون h 1.11 (1.02، 1.20) کل: 1.02 (0.93، 1.12) nevirapine i,j 200 mg BID، d 1-23 (n=23) 300 mg QD با ریتوناویر 100 mg QD، d 4-13، سپس 400 mg QD با ریتوناویر 100 mg QD1-3، 1=3. (1.09، 1.25) 1.21 (1.11، 1.32) 1.25 (1.17، 1.34) 1.26 (1.17، 1.36) 1.32 (1.22، 1.43) 1.35 (1.25، 1.47 kdse، 1.47 mg) 20 (16=n) 400 میلی گرم QD، d 1-12 (16=n) 1.24 (1.04، 1.47) 1.45 (1.20، 1.76) NA ریفابوتین 300 میلی گرم QD، d 1-10 سپس 150 میلی گرم QD، d 11-20 (n = 3) 600 میلی گرم QD، l d 11-20 (n = 3) 1.18 (0.94، 1.48) 25-O-داساتیل ریفابوتین: 8.20 (5.7، 5.90) 2.79) 25-O-دساستیل ریفابوتین: 22.01 (15.97، 30.34) 3.43 (1.98، 5.96) 25-O-desacetyl rifabutin: 75.6 (30.1، 190.0) 150 میلی گرم دو بار در هفته (150 میلی گرم = 150 میلی گرم در هفته) QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 1-17 (n=7) 2.49 متر (2.03، 3.06) 25-O-desacetyl rifabutin: 7.77 (6.13، 9.83) 1.48 متر (1.19، 1.84) 25-O-desacetyl rifabutin: 10.90 (8.14، 14.61) 1.40 متر (1.05، 1.87) 25-O-desacetyl 11.45 (8.15، 16.10) پیتاواستاتین 4 میلی گرم QD به مدت 5 روز 300 میلی گرم QD به مدت 5 روز 1.60 (1.39، 1.85) 1.31 (1.23، 1.39) NA روزیگلیتازون n 4 mg 1، 4 mg 1 تک دوز، 0 n = 4 QD، d 2-7، سپس 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 8-17 (n=14) 1.08 (1.03، 1.13) 0.97 (0.91، 1.04) 1.35 (1.26، 1.43، 1.44) 0.00. روزوواستاتین 10 میلی گرم تک دوز 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD به مدت 7 روز ↑ 7 برابر o ↑ 3 برابر o NA ساکویناویر p (کپسول ژلاتین نرم) 1200 میلی گرم QD، d 1-13 (n=7) 400 میلی گرم QD، d 7-13 (n=7) 4.39 (3.24، 5.95) 5.4، 47.4 (.4) (5.29، 8.91) sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 400 میلی گرم سوفوسبوویر تک دوز (15=n) 300 میلی گرم با 100 میلی گرم ریتوناویر تک دوز (15=n) 1.29 (1.09، 1.52) سوفوسبوویر (7S-3-G510) 1.12) 1.40 (1.25، 1.57) متابولیت sofosbuvir GS-331007 1.25 (1.16، 1.36) NA 100 میلی گرم ولپاتاسویر تک دوز (15=n) 300 میلی گرم با 100 میلی گرم ریتوناویر تک دوز (15=n) 1.29 (1.07، 1.56) 1.93، NAXI0 (1.6) تک دوز (15=n) 300 میلی گرم با 100 میلی گرم ریتونویر تک دوز (15=n) 4.42 (3.65، 5.35) 4.31 (3.76، 4.93) NA تنوفوویر DF q 300 میلی گرم QD، d 9-16 (n=34) QD، d 2-16 (n=33) 1.14 (1.08، 1.20) 1.24 (1.21، 1.28) 1.22 (1.15، 1.30) 300 میلی گرم QD، d 1-7 (بعد از ظهر) (n=14) d 25-34 (pm) (n=12) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، روز 25-34 (روز) 25-34 (r.2، 1.0 = n. 1.51) 1.37 (1.30، 1.45) 1.29 (1.21، 1.36) voriconazole (شرکت کنندگان با حداقل یک آلل CYP2C19 عملکردی) 200 میلی گرم BID، d 2-3، 22-30; 400 میلی گرم BID، d 1، 21 (n = 20) 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 11-30 (n=20) 0.90 (0.78، 1.04) 0.67 (0.58، 0.78) 0.61 (vonticiple, 0.5) یک آلل عملکردی CYP2C19) 50 میلی گرم BID، روز 2-3، 22-30; 100 میلی گرم BID، d 1، 21 (n=8) 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 11-30 (n=8) 4.38 (3.55، 5.39) 5.61 (4.51، 6.99) 7.65 (10.71، 10.71 لام و دودین) 150 میلی گرم لامیوودین و 300 میلی گرم زیدوودین BID، d 1-12 (n=19) 400 میلی گرم QD، d 7-12 (n=19) لامیوودین: 1.04 (0.92، 1.16) زیدوودین: 1.05 (1.05: زیدوودین گلولو4) 0.95 (0.88، 1.02) لامیوودین: 1.03 (0.98، 1.08) زیدوودین: 1.05 (0.96، 1.14) زیدوودین گلوکورونید: 1.00 (0.97، 1.03) لامیوودین: 1.12 (1.04، 1.21) زیدوودین: 0.69 (0.57، 0.84) زیدووودین، 0.84 (0.97، 1.03) 1.08) a داده های ارائه شده تحت شرایط تغذیه هستند مگر اینکه به گونه دیگری ذکر شده باشد. b 400 میلی گرم ddI EC و آتازاناویر همراه با غذا در روزهای 8 و 19 تجویز شد. پس از نرمال شدن دوز بیشتر اتینیل استرادیول 25 میکروگرم با آتازاناویر نسبت به اتینیل استرادیول 35 میکروگرم بدون آتازاناویر، نسبت میانگین هندسی (90% فواصل اطمینان) برای Cmax، AUC و Cmin 0.82 (0.723، 10.7) 0.82 (0.723، 10.7) بود. و 1.35 (1.11، 1.63) به ترتیب. d پس از نرمال شدن دوز بیشتر اتینیل استرادیول 35 میکروگرم با آتازاناویر با ریتوناویر نسبت به اتینیل استرادیول 25 میکروگرم بدون آتازاناویر با ریتوناویر، نسبت میانگین هندسی (90% فواصل اطمینان) برای Cmax، AUC، و 1.3، 1.3، C دقیقه (1.3،1.3) بود. (1.05، 1.22)، و 0.88 (0.77، 1.00)، به ترتیب. e همه شرکت کنندگان در یک دوره 28 روزه پیشرو بودند. یک چرخه کامل Ortho Tri-Cyclen® . Ortho Tri-Cyclen® حاوی 35 میکروگرم اتینیل استرادیول است. Ortho Tri-Cyclen® LO حاوی 25 میکروگرم اتینیل استرادیول است. نتایج دوز به دوز اتینیل استرادیول 35 میکروگرم نرمال شد. f 17-deacetyl norgestimate جزء فعال نورژستیمات است. g اثر آتازاناویر با ریتوناویر بر دوز اول گلکاپرویر و پیبرنتاسویر گزارش شده است. h (R)-متادون ایزومر فعال متادون است. i مطالعه در شرکت کنندگان مبتلا به HIV-1 انجام شد. j شرکت کنندگان قبل از ورود به مطالعه با نویراپین تحت درمان قرار گرفتند. k امپرازول به عنوان یک پروب متابولیک برای CYP2C19 استفاده شد. امپرازول 2 ساعت پس از آتازاناویر در روز 7 داده شد. و به تنهایی 2 ساعت پس از یک وعده غذایی سبک در روز 20 تجویز شد. l دوز درمانی توصیه شده آتازاناویر نیست. در مقایسه با ریفابوتین 150 میلی گرم QD به تنهایی d1-10 (n=14). مجموع ریفابوتین و 25-O-desacetyl-rifabutin: AUC 2.19 (1.78، 2.69). n Rosiglitazone به عنوان یک سوبسترا برای CYP2C8 استفاده می شود. o میانگین نسبت (با/بدون داروی مصرف همزمان). ↑ نشان دهنده افزایش قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین است. p ترکیب آتازاناویر و ساکویناویر 1200 میلی گرم QD باعث ایجاد قرار گرفتن در معرض روزانه ساکویناویر مشابه مقادیر تولید شده توسط دوز درمانی استاندارد ساکویناویر در 1200 میلی گرم TID شد. با این حال، Cmax حدود 79٪ بیشتر از دوز استاندارد ساکویناویر (کپسول های ژلاتین نرم) به تنهایی در 1200 میلی گرم TID است. توجه داشته باشید که نتایج مشابهی در مطالعه ای مشاهده شد که در آن تجویز تنوفوویر DF و آتازاناویر 12 ساعت از هم جدا شد. تجویز تنوفوویر DF و آتازاناویر به مدت 12 ساعت از هم جدا شد. NA = در دسترس نیست. شکل 1 12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی آتازاناویر (ATV) یک مهارکننده پروتئاز HIV-1 آزاپپتید (PI) است. این ترکیب به طور انتخابی از پردازش خاص ویروسی پلی پروتئین‌های Gag و Gag-Pol ویروسی در سلول‌های آلوده به HIV-1 جلوگیری می‌کند، بنابراین از تشکیل ویریون‌های بالغ جلوگیری می‌کند. فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی آتازاناویر فعالیت ضد HIV-1 را با میانگین …

فارماکوکینتیک آتازاناویر در شرکت کنندگان بزرگسالی که سالم بودند یا مبتلا به HIV-1 بودند، پس از تجویز آتازاناویر 400 میلی گرم یک بار در روز و پس از تجویز آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز مورد ارزیابی قرار گرفت (جدول 17 را ببینید). جدول 17: فارماکوکینتیک حالت پایدار آتازاناویر در شرکت کنندگان سالم یا شرکت کنندگان مبتلا به HIV-1 در دولت فدرال رزرو 400 میلی گرم یک بار در روز 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز پارامتر شرکت کنندگان سالم (n=14) شرکت کنندگان مبتلا به HIV-1 (n=13) شرکت کنندگان سالم (n=1x) شرکت کنندگان سالم (تعداد=1-8) (ng/mL) میانگین هندسی (CV%) 5199 (26) 2298 (71) 6129 (31) 4422 (58) میانگین (SD) 5358 (1371) 3152 (2231) 6450 (2031) 5233 (3033) T max (h) میانه 2.5 2.0 2.7 3.0 AUC (ng)

• h/mL) میانگین هندسی (CV%) 28132 (28) 14874 (91) 57039 (37) 46073 (66) میانگین (SD) 29303 (8263) 22262 (20159) 61435 (25291) (25291) (h) میانگین (SD) 7.9 (2.9) 6.5 (2.6) 18.1 (6.2) a 8.6 (2.3) C دقیقه (ng/mL) میانگین هندسی (CV%) 159 (88) 120 (109) 1227 (53) 638 (197 SD31) (298) b 1441 (757) 862 (838) a n=26. b n=12. شکل 1 میانگین غلظت پلاسمایی آتازاناویر را در حالت پایدار پس از آتازاناویر 400 میلی گرم یک بار در روز (به عنوان دو کپسول 200 میلی گرمی) با یک وعده غذایی سبک و بعد از آتازاناویر 300 میلی گرم (به عنوان دو کپسول 150 میلی گرم) با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز با یک وعده غذایی سبک در بزرگسالان مبتلا به HIV نشان می دهد. شکل 1: میانگین (SD) غلظت پلاسمایی حالت پایدار آتازاناویر 400 میلی‌گرم (13 نفر) و 300 میلی‌گرم با ریتوناویر (10=n) برای شرکت‌کنندگان بزرگسال مبتلا به جذب HIV-1 آتازاناویر به سرعت با T max تقریباً 2.5 ساعت جذب می‌شود. آتازاناویر فارماکوکینتیک غیرخطی را با افزایش بیشتر از متناسب با دوز در مقادیر AUC و Cmax در محدوده دوز 200 تا 800 میلی گرم یک بار در روز نشان می دهد. حالت پایدار بین روزهای 4 و 8 با تجمع تقریباً 2.3 برابر به دست می آید. اثر غذایی تجویز آتازاناویر همراه با غذا باعث افزایش فراهمی زیستی و کاهش تنوع فارماکوکینتیک می شود. تجویز یک دوز 400 میلی گرمی آتازاناویر با یک وعده غذایی سبک (357 کیلو کالری، 8.2 گرم چربی، 10.6 گرم پروتئین) منجر به افزایش 70 درصدی AUC و افزایش 57 درصدی Cmax نسبت به حالت ناشتا شد. تجویز یک دوز 400 میلی گرمی آتازاناویر با یک وعده غذایی پرچرب (721 کیلو کالری، 37.3 گرم چربی، 29.4 گرم پروتئین) منجر به افزایش میانگین AUC 35٪ بدون تغییر در Cmax نسبت به حالت ناشتا شد. تجویز آتازاناویر با یک وعده غذایی سبک یا غذای پرچرب، ضریب تغییرات AUC و C max را تقریباً به نصف در مقایسه با حالت ناشتا کاهش داد. مصرف همزمان یک دوز 300 میلی گرمی آتازاناویر و یک دوز 100 میلی گرمی ریتوناویر با یک وعده غذایی سبک (336 کیلو کالری، 5.1 گرم چربی، 9.3 گرم پروتئین) منجر به افزایش 33 درصدی AUC و افزایش 40 درصدی در Cmax و غلظت 24 ساعته آتازاناویر نسبت به حالت ناشتا بودن آتازاناویر شد. مصرف همزمان با یک وعده غذایی پرچرب (951 کیلو کالری، 54.7 گرم چربی، 35.9 گرم پروتئین) بر AUC آتازاناویر نسبت به شرایط ناشتا تاثیری نداشت و Cmax در 11% مقادیر ناشتا بود. غلظت 24 ساعته بعد از یک وعده غذایی پرچرب به دلیل تاخیر در جذب تقریباً 33 درصد افزایش یافت. میانگین T max از 2.0 به 5.0 ساعت افزایش یافت. مصرف همزمان آتازاناویر با ریتوناویر با یک وعده غذایی سبک یا پرچرب، ضریب تغییرات AUC و C max را تقریباً 25 درصد در مقایسه با حالت ناشتا کاهش داد. توزیع آتازاناویر 86% به پروتئین های سرم انسانی متصل می شود و اتصال پروتئین مستقل از غلظت است. آتازاناویر به هر دو گلیکوپروتئین آلفا-1-اسید (AAG) و آلبومین به میزان مشابهی (به ترتیب 89 و 86 درصد) متصل می شود. در یک مطالعه با دوز چندگانه در شرکت‌کنندگان مبتلا به HIV-1 که با آتازاناویر 400 میلی‌گرم یک بار در روز همراه با یک وعده غذایی سبک به مدت 12 هفته دوز مصرف کردند، آتازاناویر در مایع مغزی نخاعی و منی شناسایی شد. نسبت مایع مغزی نخاعی/پلاسما برای آتازاناویر (n=4) بین 0.0021 و 0.0226 و نسبت مایع منی به پلاسما (n=5) بین 0.11 و 4.42 بود. متابولیسم آتازاناویر به طور گسترده در انسان متابولیزه می شود. مسیرهای اصلی تبدیل زیستی آتازاناویر در انسان شامل مونواکسیژناسیون و دی اکسیژنه بود. سایر مسیرهای تبدیل زیستی جزئی برای آتازاناویر یا متابولیت‌های آن شامل گلوکورونیداسیون، N-dealkylation، هیدرولیز و اکسیژن‌رسانی همراه با هیدروژناسیون بود. دو متابولیت جزئی آتازاناویر در پلاسما مشخص شده است. هیچ یک از متابولیت ها در شرایط آزمایشگاهی فعالیت ضد ویروسی را نشان ندادند. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داد که آتازاناویر توسط CYP3A متابولیزه می شود. دفع پس از یک دوز 400 میلی گرمی 14 C-atazanavir، 79٪ و 13٪ از کل رادیواکتیویته به ترتیب در مدفوع و ادرار بازیابی شد. داروی بدون تغییر به ترتیب حدود 20% و 7% از دوز تجویز شده را در مدفوع و ادرار تشکیل می دهد. میانگین نیمه عمر حذف آتازاناویر در شرکت‌کنندگان سالم (214 نفر) و شرکت‌کنندگان بزرگسال مبتلا به HIV-1 (13 نفر) تقریباً 7 ساعت در حالت پایدار پس از دوز 400 میلی‌گرم در روز همراه با یک وعده غذایی سبک بود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی در شرکت کنندگان سالم، حذف کلیوی آتازاناویر بدون تغییر تقریباً 7 درصد دوز تجویز شده بود. آتازاناویر در شرکت‌کنندگان بالغ با نارسایی شدید کلیوی (20 نفر)، از جمله افرادی که تحت همودیالیز هستند، با دوزهای متعدد 400 میلی‌گرم یک بار در روز مورد مطالعه قرار گرفته است. میانگین Cmax آتازاناویر 9٪ کمتر، AUC 19٪ بیشتر و Cmin در شرکت کنندگان با نارسایی شدید کلیوی که تحت همودیالیز قرار نمی گرفتند (10=n) 96٪ بیشتر از شرکت کنندگان با عملکرد کلیوی طبیعی با سن، وزن و جنسیت بود. در یک جلسه دیالیز 4 ساعته، 2.1 درصد از دوز تجویز شده حذف شد. وقتی آتازاناویر قبل یا بعد از همودیالیز تجویز شد (10=n)، میانگین هندسی برای C max، AUC و Cmin تقریباً 25 تا 43 درصد کمتر از شرکت‌کنندگان با عملکرد کلیوی طبیعی بود. مکانیسم این کاهش ناشناخته است. آتازاناویر برای استفاده در بیماران مبتلا به HIV-1 با تجربه درمان که بیماری کلیوی در مرحله پایانی تحت درمان با همودیالیز قرار دارند توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. نارسایی کبدی آتازاناویر در شرکت کنندگان بالغ با نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی (14 نفر با Child-Pugh B و 2 با Child-Pugh C) پس از یک دوز 400 میلی گرمی مورد مطالعه قرار گرفته است. میانگین AUC (0-∞) در شرکت‌کنندگان با اختلال عملکرد کبدی 42 درصد بیشتر از شرکت‌کنندگان سالم بود. میانگین نیمه عمر آتازاناویر در شرکت کنندگان نارسایی کبدی 12.1 ساعت در مقایسه با 6.4 ساعت در شرکت کنندگان سالم بود. کاهش دوز به 300 میلی گرم برای بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B) که قبلاً نارسایی ویروسی را تجربه نکرده اند توصیه می شود زیرا افزایش غلظت آتازاناویر انتظار می رود. آتازاناویر برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. فارماکوکینتیک آتازاناویر در ترکیب با ریتوناویر در شرکت کنندگان با نارسایی کبدی مطالعه نشده است. بنابراین، مصرف همزمان آتازاناویر با ریتوناویر برای استفاده در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.8) مراجعه کنید]. اطفال پارامترهای فارماکوکینتیک برای آتازاناویر در حالت پایدار در شرکت کنندگان کودکانی که فرمول کپسول را مصرف می کردند توسط یک مدل فارماکوکینتیک جمعیت پیش بینی شده بود و در جدول 19 بر اساس محدوده وزنی که با دوزهای توصیه شده مطابقت دارد خلاصه شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. جدول 19: فارماکوکینتیک حالت پایدار پیش بینی شده آتازاناویر (فرمولاسیون کپسول) با ریتوناویر در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به HIV-1 وزن بدن (محدوده بر حسب کیلوگرم) آتازاناویر با ریتوناویر دوز (میلی گرم) C max ng/mL میانگین هندسی (CV%) AUC ng
• h/mL میانگین هندسی (CV%) Cmin ng/mL میانگین هندسی (CV%) 15 تا <35 200/100 3303 (86%) 37235 (84%) 538 (99%) ≥35 300/100 2980 (64% 300/100 2980 (86% 35%) 3980 (86% 35%) داده های فارماکوکینتیک از زنان باردار مبتلا به HIV-1 دریافت کننده کپسول آتازاناویر همراه با ریتوناویر در جدول 20 ارائه شده است. جدول 20: فارماکوکینتیک حالت پایدار آتازاناویر همراه با ریتوناویر در زنان باردار مبتلا به HIV-1 در دولت فدرال رزرو آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم پارامتر فارماکوکینتیک سه ماهه دوم (n=5 a ) سه ماهه سوم (n=20) پس از زایمان 8/7 n. 3291.46 5721.21 میانگین هندسی (CV%) (50) (48) (31) AUC ng
• h/mL 27657.1 34251.5 61990.4 میانگین هندسی (CV%) (43) (43) (32) C min ng/mL c 538.70 668.48 1462.59 میانگین هندسی سه گانه (CV%) (46) (50 داده در طول 50) محدود است. b غلظت و AUCهای اوج آتازاناویر تقریباً 28 تا 43 درصد در طول دوره پس از زایمان (4 تا 12 هفته) بیشتر از مواردی بود که در بیماران غیرباردار مبتلا به HIV-1 مشاهده شده بود. غلظت‌های پایین پلاسمایی آتازاناویر در طول دوره پس از زایمان تقریباً 2.2 برابر بیشتر از موارد مشاهده شده در بیماران غیرباردار مبتلا به HIV-1 بود. C دقیقه غلظت 24 ساعت پس از مصرف است. داده های تداخل دارویی آتازاناویر یک مهارکننده CYP3A وابسته به متابولیسم است، با مقدار K inact 0.05 تا 0.06 min-1 و ارزش Ki 0.84 تا 1.0 میکرومولار. آتازاناویر همچنین یک مهارکننده مستقیم برای UGT1A1 (Ki = 1.9 میکرومولار) و CYP2C8 (Ki = 2.1 میکرومولار) است. آتازاناویر در داخل بدن نشان داده شده است که متابولیسم خود را القا نمی کند و تغییر شکل زیستی برخی از داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A را افزایش نمی دهد. در یک مطالعه با دوز چندگانه، آتازاناویر نسبت ادراری کورتیزول 6β-OH درون زا به کورتیزول را در مقایسه با پایه کاهش داد، که نشان می‌دهد تولید CYP3A القا نشده است. تداخلات بالینی قابل توجهی بین آتازاناویر و سوبستراهای CYP2C19، CYP2C9، CYP2D6، CYP2B6، CYP2A6، CYP1A2 یا CYP2E1 انتظار نمی رود. تداخلات بالینی قابل توجهی بین آتازاناویر هنگام تجویز با ریتوناویر و سوبستراهای CYP2C8 انتظار نمی رود. برای اطلاعات در مورد سایر تداخلات دارویی احتمالی با ریتوناویر به اطلاعات کامل مربوط به تجویز ریتوناویر مراجعه کنید. بر اساس پروفایل های متابولیک شناخته شده، تداخل دارویی قابل توجهی بین آتازاناویر و داپسون، تری متوپریم/سولفامتوکسازول، آزیترومایسین یا اریترومایسین انتظار نمی رود. آتازاناویر با سوبستراهای CYP2D6 (مانند نورتریپتیلین، دزیپرامین، متوپرولول) تداخل ندارد. مطالعات تداخل دارویی با آتازاناویر و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند و برخی از داروهایی که معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند، انجام شد. اثرات مصرف همزمان آتازاناویر بر AUC، C max و Cmin در جداول 21 و 22 خلاصه شده است. نه دیدانوزین EC و نه دیلتیازم تأثیر قابل توجهی بر مواجهه با آتازاناویر نداشتند (جدول 22 را برای تأثیر آتازاناویر بر مواجهه با دیدانوزین EC یا دیلتیازم ببینید). آتازاناویر اثر قابل توجهی بر مواجهه با دیدانوزین (هنگامی که به عنوان قرص بافر تجویز می شود)، استاوودین یا فلوکونازول نداشت. برای اطلاعات در مورد توصیه های بالینی، به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جدول 21: تداخلات دارویی: پارامترهای فارماکوکینتیک برای آتازاناویر در حضور داروهای همزمان مصرف داروی همزمان دوز/برنامه نسبت دوز/برنامه آتازاناویر (فاصله اطمینان 90 درصد) آتازاناویر داروی همزمان با داروی آتازاناویر با داروی هم‌تزریق شده بدون اثر = 1.00 C max AUC C دقیقه آتنولول 50 میلی گرم QD، d 7-11 (n=19) و d 19-23 400 میلی گرم QD، d 1-11 (n=19) 1.00 (0.89، 1.12) 0.93، 0.93 (0.8) (0.93، 0.7 (0.8) 0.86) کلاریترومایسین 500 میلی گرم BID، d 7-10 (n=29) و d 18-21، 400 میلی گرم QD، d 1-10 (n=29) 1.06 (0.93، 1.20) 1.28 (1.16، 1.61، 1.91) دان (1.61، 1.61) (ddI) (قرص بافر) و استاوودین (d4T) b ddI: 200 میلی گرم در 1 دوز، d4T: 40 میلی گرم × 1 دوز (n=31) 400 میلی گرم x 1 دوز به طور همزمان با ddI و d4T (n=31) 0.11 (0.06، 0.18) 0.13 (0.08، 0.21) 0.16 (0.10، 0.10 mg، 0.2 d 0: 0.2) d4T: 40 میلی گرم در 1 دوز (n=32) 400 میلی گرم در 1 دوز 1 ساعت بعد از ddI + d4T (n=32) 1.12 (0.67، 1.18) 1.03 (0.64، 1.67) 1.03 (0.61، 0.61، 0.7D، 0virenz-e60) (n=27) 400 میلی گرم QD، d 1-20 (n = 27) 0.41 (0.33، 0.51) 0.26 (0.22، 0.32) 0.07 (0.05، 0.10) 600 میلی گرم QD، d 7-20 QD، d 7-20 QD، 4 - 0. (n=23) سپس 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، 2 ساعت قبل از افاویرنز، d 7-20 (n=13) 1.14 (0.83، 1.58) 1.39 (1.02، 1.88) 1.48 (1.24، 1.76) 600 میلی گرم QD، d 11-24 (pm) (n=14) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 1-10 (pm) (n=22)، سپس 400 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD 1 تا 4 روز efavirenz) (n=14) 1.17 (1.08، 1.27) 1.00 (0.91، 1.10) 0.58 (0.49، 0.69) فاموتیدین 40 میلی گرم BID، d 7-12 (n = 15) 400 mg 1-4 QD، 6 = 4 (تجویز همزمان) (15=n) 0.53 (0.34، 0.82) 0.59 (0.40، 0.87) 0.58 (0.37، 0.89) 40 میلی گرم BID، d 7-12 (n=14) 400 mg QD (pm)، d 1-6 (n=14)، d 7-12 (10 ساعت بعد، 2 ساعت قبل از فاموتیدین) (n=14) 1.08 (0.812، 0.1) 1.08 (0.812، 0.1) 1.21) 0.79 (0.60، 1.04) 40 میلی گرم BID، d 11-20 (n=14) c 300 mg QD با ریتوناویر 100 mg QD، d 1-10 (n=46)، d 11-20d (تزریق همزمان 0.9، 0.9) (0.9 = 0.9) (0.9 = 0.9) 0.82 (0.75، 0.89) 0.72 (0.64، 0.81) 20 میلی گرم BID، روز 11-17 (n=18) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD و تنوفوویر DF 300 میلی گرم QD، d 1-10 (صبح) (n=39)، d 11-17 (صبح) (تجویز همزمان با am فاموتیدین) (n=18) d,e 0.91 (0.84، 0.90، 0.90، 0.8، 0.8) 0. (0.69، 0.94) 40 میلی گرم QD (PM)، 18-24 روز (n=20) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD و تنوفوویر DF 300 میلی گرم QD، d 1-10 (صبح) (n=39)، روز 18-24 (18-24 ساعت بعد از ظهر) (e) 0.89 (0.81، 0.97) 0.88 (0.80، 0.96) 0.77 (0.63، 0.93) 40 میلی گرم BID، d 18-24 (n=18) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD و تنوفوویر DF 300 میلی گرم QD، d 1-10 (صبح) (n = 39)، روز 18-24 (صبح بعد از ظهر) و 2 ساعت بعد از ظهر (10 روز بعد از ظهر) فاموتیدین) (18=n) e 0.74 (0.66، 0.84) 0.79 (0.70، 0.88) 0.72 (0.63، 0.83) 40 میلی گرم BID، d 11-20 (n=15) 300 میلی گرم QD Q1 با ریتوناویر 01-D (n=46)، سپس 400 mg QD با ریتوناویر 100 mg QD، روز 11-20 (صبح) (n=15) 1.02 (0.87، 1.18) 1.03 (0.86، 1.22) 0.86 (0.68، 1.08) گرازوپرویر/الباسویر گرازوپرویر 200 میلی گرم QD d 1-35 (n = 11) 300 میلی گرم QD Q1 = 0.5، Q1-D، ریتوناویر 11) 1.12 (1.01، 1.24) 1.43 (1.30، 1.57) 1.23 (1.13، 1.34) elbasvir 50 میلی گرم QD d 1-35 (n = 8) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 mg QD 1-0، 5 = 1. (0.96، 1.08) 1.07 (0.98، 1.17) 1.15 (1.02، 1.29) کتوکونازول 200 میلی گرم QD، d 7-13 (n=14) 400 mg QD، d 1-13 (n=14) 0.99 (0.77، 1.28) 1.10 (0.89، 1.37) 1.03 (0.53، 2.01) nevirapine f، گرم 200 mg BID، d 1-23 (D 1-23 (n=0. d 4-13، سپس 400 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 14-23 (n = 23) ساعت 0.72 (0.60، 0.86) 1.02 (0.85، 1.24) 0.58 (0.48، 0.20، 0.810) (0.23، 0.71) (0.20، 0.40) 0.41 (0.27، 0.60) امپرازول 40 میلی گرم QD، d 7-12 (16=n) i 400 میلی گرم QD، d 1-6 (n=48)، d 7-12 (16=n) 0.04 (0.04، 0.05) 0.06 (0.05، 0.07) 0.05 (0.03، 0.07) 40 میلی گرم QD، d 11-20 (n = 15) i 300 میلی گرم QD با ریتوناویر QD2، 0.1=0. (0.24، 0.32) 0.24 (0.21، 0.27) 0.22 (0.19، 0.26) 20 میلی گرم QD، روز 17-23 (صبح) (n=13) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، 2 pm (7-1 روز) (d 7-1pm) (n=13) j,k 0.61 (0.46، 0.81) 0.58 (0.44، 0.75) 0.54 (0.41، 0.71) 20 میلی گرم QD، روز 17-23 (صبح) (n=14) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 7-16 (صبح) (n=27)، سپس 400 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 17-23 (Am) (n=14) l, m 0.69 (0.58، 0.83) 0.70، 0.6، 0.6 (0.5) 0.88) پیتاواستاتین 4 میلی گرم QD به مدت 5 روز 300 میلی گرم QD به مدت 5 روز 1.13 (0.96، 1.32) 1.06 (0.90، 1.26) NA ریفابوتین 150 میلی گرم QD، d 15-28 (n=7 QD) 400 میلی گرم (n=7-D) (1.14، 1.59) 1.15 (0.98، 1.34) 1.13 (0.68، 1.87) ریفامپین 600 میلی گرم QD، روز 17-26 (16=n) 300 میلی گرم QD با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 7-16 (n=48)، d 17-26 (n=16) 0.47 (0.41، 0.53) 0.28 (0.25، 0.32) 0.02 میلی گرم، 0.02 0.02 QD، d 11-20 (n=28) 300 میلی گرم QD، d 1-20 (n=28) 1.86 (1.69، 2.05) 3.38 (3.13، 3.63) 11.89 (10.23، 13.82) QD130، تنوفوویر (n=34) 400 میلی گرم QD، d 2-16 (n = 34) 0.79 (0.73، 0.86) 0.75 (0.70، 0.81) 0.60 (0.52، 0.68) 300 میلی گرم QD، d 15-42 mg (0 = 0. با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 1-42 (n=10) 0.72 p (0.50، 1.05) 0.75 p (0.58، 0.97) 0.77 p (0.54، 1.10) وریکونازول (شرکت کنندگان با حداقل یک عملکرد CYP22C) 2-3، 22-30; 400 میلی گرم BID، d 1، 21 (n=20) 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 11-30 (n = 20) 0.87 (0.80، 0.96) 0.88 (0.82، 0.95) 0.20 voP, 0.7p. یک آلل عملکردی CYP2C19) 50 میلی گرم BID، روز 2-3، 22-30; 100 میلی گرم BID، d 1، 21 (n=8) 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم QD، d 11-30 (n=8) 0.81 (0.66، 1.00) 0.80 (0.65، 0.97) 0.69 (در غیر این صورت داده ها 0.57 ارائه نشده است). b همه داروها تحت شرایط ناشتا داده شدند. c آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز همراه با فاموتیدین 40 میلی گرم دو بار در روز منجر به میانگین هندسی Cmax آتازاناویر شد که مشابه بود و مقادیر AUC و Cmin که 1.79- و 4.46 برابر بیشتر از آتازاناویر 400 میلی گرم یک بار در روز بود. نتایج مشابهی زمانی مشاهده شد که فاموتیدین 20 میلی گرم BID 2 ساعت بعد و 10 ساعت قبل از آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم و تنوفوویر DF 300 میلی گرم تجویز شد. تجویز همزمان آتازاناویر با ریتوناویر و تنوفوویر DF پس از یک وعده غذایی سبک انجام شد. f مطالعه در شرکت کنندگان مبتلا به HIV-1 انجام شد. g در مقایسه با داده‌های تاریخی آتازاناویر 400 میلی‌گرم بدون نویراپین (13=n)، نسبت میانگین هندسی (90% فواصل اطمینان) برای Cmax، AUC، و Cmin 1.42 (0.98، 2.05)، 1.64 (1.11، 2.42، 2.6، 0.1) بود، به ترتیب برای 1.11، 2.42، 2.6، و .1. آتازاناویر با ریتوناویر 300/100 میلی گرم؛ و 2.02 (1.42، 2.87)، 2.28 (1.54، 3.38)، و 1.80 (0.94، 3.45) به ترتیب برای آتازاناویر با ریتوناویر 400/100 میلی گرم. h طراحی گروه موازی; n=23 برای آتازاناویر با ریتوناویر و نویراپین، n=22 برای آتازاناویر 300 میلی گرم/ریتوناویر 100 میلی گرم بدون نویراپین. شرکت‌کنندگان قبل از ورود به مطالعه با نویراپین تحت درمان قرار گرفتند. امپرازول 40 میلی گرم با معده خالی 2 ساعت قبل از آتازاناویر تجویز شد. j امپرازول 20 میلی گرم 30 دقیقه قبل از یک وعده غذایی سبک در صبح و آتازاناویر 300 میلی گرم همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم در عصر بعد از یک وعده غذایی سبک، به فاصله 12 ساعت از امپرازول تجویز شد. k آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز به مدت 12 ساعت از امپرازول 20 میلی گرم در روز، منجر به افزایش میانگین هندسی AUC آتازاناویر (10٪) و Cmin (2.4 برابر) با کاهش Cmax (29٪) نسبت به 6 تا 400 میلی گرم آتازاناویر یک بار در روز در غیاب 400 میلی گرم آتازاناویر در روز شد. l امپرازول 20 میلی گرم 30 دقیقه قبل از یک وعده غذایی سبک در صبح و آتازاناویر 400 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز بعد از یک وعده غذایی سبک، 1 ساعت بعد از امپرازول داده شد. هنگامی که آتازاناویر 400 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم از امپرازول 20 میلی گرم به مدت 12 ساعت جدا شد، اثرات روی غلظت آتازاناویر مشابه بود. m Atazanavir 400 mg با ریتوناویر 100 mg یک بار در روز که همراه با امپرازول 20 mg یک بار در روز تجویز می شود منجر به افزایش میانگین هندسی AUC آتازاناویر (32٪) و Cmin (3.3 برابر) با کاهش Cmax (26٪) نسبت به فقدان آتازاناویر 400 - 6 mg یک بار در روز شد. n در مقایسه با داده های تاریخی آتازاناویر 400 میلی گرم QD، تجویز آتازاناویر با ریتوناویر 300/100 میلی گرم QD مقادیر متوسط ​​هندسی آتازاناویر Cmax، AUC و Cmin را به ترتیب 18، 103 و 671 درصد افزایش داد. توجه داشته باشید که نتایج مشابهی در مطالعاتی مشاهده شد که در آن تجویز تنوفوویر DF و آتازاناویر 12 ساعت از هم جدا شد. p نسبت آتازاناویر با ریتوناویر و تنوفوویر DF به آتازاناویر با ریتوناویر. آتازاناویر 300 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم باعث قرار گرفتن در معرض آتازاناویر بیشتر از آتازاناویر 400 میلی گرم می شود (به پانوشت o مراجعه کنید). مقادیر متوسط ​​هندسی پارامترهای فارماکوکینتیک آتازاناویر هنگام تجویز همزمان با ریتوناویر و تنوفوویر DF عبارت بودند از: Cmax = 3190 نانوگرم در میلی لیتر، AUC = 34459 نانوگرم.
• h/mL, and C min = 491 ng/mL. Study was conducted in participants with HIV-1. NA = not available. Table 22: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of Atazanavir a Coadministered Drug Coadministered Drug Dose/Schedule Atazanavir Dose/Schedule Ratio (90% Confidence Interval) of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters with/without Atazanavir; No Effect = 1.00 C max AUC C min acetaminophen 1 g BID, d 1–20 (n=10) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 11–20 (n=10) 0.87 (0.77, 0.99) 0.97 (0.91, 1.03) 1.26 (1.08, 1.46) atenolol 50 mg QD, d 7–11 (n=19) and d 19–23 400 mg QD, d 1–11 (n=19) 1.34 (1.26, 1.42) 1.25 (1.16, 1.34) 1.02 (0.88, 1.19) clarithromycin 500 mg BID, d 7–10 (n=21) and d 18–21 400 mg QD, d 1–10 (n=21) 1.50 (1.32, 1.71) OH-clarithromycin: 0.28 (0.24, 0.33) 1.94 (1.75, 2.16) OH-clarithromycin: 0.30 (0.26, 0.34) 2.60 (2.35, 2.88) OH-clarithromycin: 0.38 (0.34, 0.42) ddI (enteric-coated [EC] capsules) b 400 mg d 1 (fasted), d 8 (fed) (n=34) 400 mg QD, d 2–8 (n=34) 0.64 (0.55, 0.74) 0.66 (0.60, 0.74) 1.13 (0.91, 1.41) 400 mg d 1 (fasted), d 19 (fed) (n=31) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 9–19 (n=31) 0.62 (0.52, 0.74) 0.66 (0.59, 0.73) 1.25 (0.92, 1.69) diltiazem 180 mg QD, d 7–11 (n=28) and d 19–23 400 mg QD, d 1–11 (n=28) 1.98 (1.78, 2.19) desacetyl-diltiazem: 2.72 (2.44, 3.03) 2.25 (2.09, 2.16) desacetyl-diltiazem: 2.65 (2.45, 2.87) 2.42 (2.14, 2.73) desacetyl-diltiazem: 2.21 (2.02, 2.42) ethinyl estradiol & norethindrone c Ortho-Novum ® 7/7/7 QD, d 1–29 (n=19) 400 mg QD, d 16–29 (n=19) ethinyl estradiol: 1.15 (0.99, 1.32) norethindrone: 1.67 (1.42, 1.96) ethinyl estradiol: 1.48 (1.31, 1.68) norethindrone: 2.10 (1.68, 2.62) ethinyl estradiol: 1.91 (1.57, 2.33) norethindrone: 3.62 (2.57, 5.09) ethinyl estradiol & norgestimate d Ortho Tri-Cyclen ® QD, d 1–28 (n=18), then Ortho Tri- Cyclen ® LO QD, d 29–42 e (n=14) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 29–42 (n=14) ethinyl estradiol: 0.84 (0.74, 0.95) 17-deacetyl norgestimate: f 1.68 (1.51, 1.88) ethinyl estradiol: 0.81 (0.75, 0.87) 17-deacetyl norgestimate: f 1.85 (1.67, 2.05) ethinyl estradiol: 0.63 (0.55, 0.71) 17-deacetyl norgestimate: f 2.02 (1.77, 2.31) glecaprevir/ pibrentasvir 300 mg glecaprevir (n=12) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD (n=12) ≥4.06 g (3.15, 5.23) ≥6.53 g (5.24, 8.14) ≥14.3 g (9.85, 20.7) 120 mg pibrentasvir (n=12) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD (n=12) ≥1.29 g (1.15, 1.45) ≥1.64 g (1.48, 1.82) ≥2.29 g (1.95, 2.68) grazoprevir/ elbasvir grazoprevir 200 mg QD d 1– 35 (n=12) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD d 1–35 (n=12) 6.24 (4.42, 8.81) 10.58 (7.78, 14.39) 11.64 (7.96, 17.02) elbasvir 50 mg QD d 1–35 (n=10) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD d 1–35 (n=10) 4.15 (3.46, 4.97) 4.76 (4.07, 5.56) 6.45 (5.51, 7.54) methadone Stable maintenance dose, d 1–15 (n=16) 400 mg QD, d 2–15 (n=16) (R)-methadone h 0.91 (0.84, 1.0) total: 0.85 (0.78, 0.93) (R)-methadone h 1.03 (0.95, 1.10) total: 0.94 (0.87, 1.02) (R)-methadone h 1.11 (1.02, 1.20) total: 1.02 (0.93, 1.12) nevirapine i,j 200 mg BID, d 1–23 (n=23) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 4–13, then 400 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 14–23 (n=23) 1.17 (1.09, 1.25) 1.21 (1.11, 1.32) 1.25 (1.17, 1.34) 1.26 (1.17, 1.36) 1.32 (1.22, 1.43) 1.35 (1.25, 1.47) omeprazole k 40 mg single dose, d 7 and d 20 (n=16) 400 mg QD, d 1–12 (n=16) 1.24 (1.04, 1.47) 1.45 (1.20, 1.76) NA rifabutin 300 mg QD, d 1–10 then 150 mg QD, d 11–20 (n=3) 600 mg QD, l d 11–20 (n=3) 1.18 (0.94, 1.48) 25-O-desacetyl­ rifabutin: 8.20 (5.90, 11.40) 2.10 (1.57, 2.79) 25-O-desacetyl­ rifabutin: 22.01 (15.97, 30.34) 3.43 (1.98, 5.96) 25-O-desacetyl­ rifabutin: 75.6 (30.1, 190.0) 150 mg twice weekly, d 1–15 (n=7) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 1–17 (n=7) 2.49 m (2.03, 3.06) 25-O-desacetyl­ rifabutin: 7.77 (6.13, 9.83) 1.48 m (1.19, 1.84) 25-O-desacetyl­ rifabutin: 10.90 (8.14, 14.61) 1.40 m (1.05, 1.87) 25-O-desacetyl­ rifabutin: 11.45 (8.15, 16.10) pitavastatin 4 mg QD for 5 days 300 mg QD for 5 days 1.60 (1.39, 1.85) 1.31 (1.23, 1.39) NA rosiglitazone n 4 mg single dose, d 1, 7, 17 (n=14) 400 mg QD, d 2–7, then 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 8–17 (n=14) 1.08 (1.03, 1.13) 0.97 (0.91, 1.04) 1.35 (1.26, 1.44) 0.83 (0.77, 0.89) NA NA rosuvastatin 10 mg single dose 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD for 7 days ↑ 7-fold o ↑ 3-fold o NA saquinavir p (soft gelatin capsules) 1200 mg QD, d 1–13 (n=7) 400 mg QD, d 7–13 (n=7) 4.39 (3.24, 5.95) 5.49 (4.04, 7.47) 6.86 (5.29, 8.91) sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir 400 mg sofosbuvir single dose (n=15) 300 mg with 100 mg ritonavir single dose (n=15) 1.29 (1.09, 1.52) sofosbuvir metabolite GS-331007 1.05 (0.99, 1.12) 1.40 (1.25, 1.57) sofosbuvir metabolite GS-331007 1.25 (1.16, 1.36) NA 100 mg velpatasvir single dose (n=15) 300 mg with 100 mg ritonavir single dose (n=15) 1.29 (1.07, 1.56) 1.93 (1.58, 2.36) NA 100 mg voxilaprevir single dose (n=15) 300 mg with 100 mg ritonavir single dose (n=15) 4.42 (3.65, 5.35) 4.31 (3.76, 4.93) NA tenofovir DF q 300 mg QD, d 9–16 (n=33) and d 24–30 (n=33) 400 mg QD, d 2–16 (n=33) 1.14 (1.08, 1.20) 1.24 (1.21, 1.28) 1.22 (1.15, 1.30) 300 mg QD, d 1–7 (pm) (n=14) d 25–34 (pm) (n=12) 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD, d 25–34 (am) (n=12) r 1.34 (1.20, 1.51) 1.37 (1.30, 1.45) 1.29 (1.21, 1.36) voriconazole (Participants with at least one functional CYP2C19 allele) 200 mg BID, d 2–3, 22–30; 400 mg BID, d 1, 21 (n=20) 300 mg with ritonavir 100 mg QD, d 11–30 (n=20) 0.90 (0.78, 1.04) 0.67 (0.58, 0.78) 0.61 (0.51, 0.72) voriconazole (Participants without a functional CYP2C19 allele) 50 mg BID, d 2–3, 22–30; 100 mg BID, d 1, 21 (n=8) 300 mg with ritonavir 100 mg QD, d 11–30 (n=8) 4.38 (3.55, 5.39) 5.61 (4.51, 6.99) 7.65 (5.71, 10.2) lamivudine and zidovudine 150 mg lamivudine and 300 mg zidovudine BID, d 1–12 (n=19) 400 mg QD, d 7–12 (n=19) lamivudine: 1.04 (0.92, 1.16) zidovudine: 1.05 (0.88, 1.24) zidovudine glucuronide: 0.95 (0.88, 1.02) lamivudine: 1.03 (0.98, 1.08) zidovudine: 1.05 (0.96, 1.14) zidovudine glucuronide: 1.00 (0.97, 1.03) lamivudine: 1.12 (1.04, 1.21) zidovudine: 0.69 (0.57, 0.84) zidovudine glucuronide: 0.82 (0.62, 1.08) a Data provided are under fed conditions unless otherwise noted. b 400 mg ddI EC and atazanavir were administered together with food on Days 8 and 19. c Upon further dose normalization of ethinyl estradiol 25 mcg with atazanavir relative to ethinyl estradiol 35 mcg without atazanavir, the ratio of geometric means (90% confidence intervals) for Cmax, AUC, and C min were 0.82 (0.73, 0.92), 1.06 (0.95, 1.17), and 1.35 (1.11, 1.63), respectively. d Upon further dose normalization of ethinyl estradiol 35 mcg with atazanavir with ritonavir relative to ethinyl estradiol 25 mcg without atazanavir with ritonavir, the ratio of geometric means (90% confidence intervals) for Cmax, AUC, and C min were 1.17 (1.03, 1.34), 1.13 (1.05, 1.22), and 0.88 (0.77, 1.00), respectively. e All participants were on a 28-day lead-in period; one full cycle of Ortho Tri-Cyclen ® . Ortho Tri-Cyclen ® contains 35 mcg of ethinyl estradiol. Ortho Tri-Cyclen ® LO contains 25 mcg of ethinyl estradiol. Results were dose normalized to an ethinyl estradiol dose of 35 mcg. f 17-deacetyl norgestimate is the active component of norgestimate. g Effect of atazanavir with ritonavir on the first dose of glecaprevir and pibrentasvir is reported. h (R)-methadone is the active isomer of methadone. i Study was conducted in participants with HIV-1. j Participants were treated with nevirapine prior to study entry. k Omeprazole was used as a metabolic probe for CYP2C19. Omeprazole was given 2 hours after atazanavir on Day 7; and was given alone 2 hours after a light meal on Day 20. l Not the recommended therapeutic dose of atazanavir. m When compared to rifabutin 150 mg QD alone d1–10 (n=14). Total of rifabutin and 25-O-desacetyl-rifabutin: AUC 2.19 (1.78, 2.69). n Rosiglitazone used as a probe substrate for CYP2C8. o Mean ratio (with/without coadministered drug). ↑ indicates an increase in rosuvastatin exposure. p The combination of atazanavir and saquinavir 1200 mg QD produced daily saquinavir exposures similar to the values produced by the standard therapeutic dosing of saquinavir at 1200 mg TID. However, the Cmax is about 79% higher than that for the standard dosing of saquinavir (soft gelatin capsules) alone at 1200 mg TID. q Note that similar results were observed in a study where administration of tenofovir DF and atazanavir was separated by 12 hours. r Administration of tenofovir DF and atazanavir was temporally separated by 12 hours. NA = not available. Figure 1