اتوموکستین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی افکار خودکشی - برای خودکشی، بدتر شدن بالینی و تغییرات غیرعادی در رفتار نظارت کنید. (5.1) آسیب شدید کبدی - در بیماران مبتلا به زردی یا شواهد آزمایشگاهی آسیب کبدی باید قطع شود و مجدداً شروع نشود. (5.2) رویدادهای جدی قلبی عروقی - مرگ ناگهانی، سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد در ارتباط با درمان با اتوموکستین گزارش شده است. بیماران باید تاریخچه دقیق و معاینه فیزیکی برای ارزیابی وجود بیماری قلبی عروقی داشته باشند. آتوموکستین هیدروکلراید به طور کلی نباید در کودکان یا نوجوانان مبتلا به ناهنجاری های جدی ساختاری قلبی، کاردیومیوپاتی، ناهنجاری های جدی ریتم قلب، یا سایر مشکلات جدی قلبی که ممکن است آنها را در معرض آسیب پذیری بیشتر در برابر اثرات نورآدرنرژیک آن قرار دهد، استفاده نشود. عدم استفاده از اتوموکستین هیدروکلراید در بزرگسالان با ناهنجاری های قلبی قابل توجه بالینی باید مورد توجه قرار گیرد. (5.3) علائم اضطراری قلبی عروقی - بیماران باید تحت ارزیابی فوری قلبی قرار گیرند. ( 5.3 ) اثرات بر فشار خون و ضربان قلب - افزایش فشار خون و ضربان قلب. ارتوستاز و سنکوپ ممکن است رخ دهد. در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، تاکی کاردی یا بیماری قلبی عروقی یا مغزی با احتیاط مصرف شود. (5.4) علائم اضطراری روان پریشی یا شیدایی - در صورت بروز چنین علائم جدیدی، درمان را قطع کنید. ( 5.5 ) اختلال دوقطبی - غربالگری بیماران برای جلوگیری از القای احتمالی یک دوره مختلط/مانیک. (5.6) رفتار پرخاشگرانه یا خصومت باید تحت نظر باشد. (5.7) واکنش‌های آلرژیک احتمالی، از جمله واکنش‌های آنافیلاکتیک، ادم آنژینوروتیک، کهیر و راش. ( 5.8 ) اثرات بر خروج ادرار - تردید و احتباس ادرار ممکن است رخ دهد. (5.9) پریاپیسم - در صورت مشکوک بودن به پریاپیسم، مراقبت فوری پزشکی لازم است. (5.10، 17.5) رشد - قد و وزن در بیماران اطفال باید کنترل شود. (5.11) استفاده همزمان از مهارکننده‌های قوی CYP2D6 یا استفاده در بیمارانی که CYP2D6 PMs هستند - ممکن است تنظیم دوز آتوموکستین هیدروکلراید ضروری باشد. (5.13)

5.1 افکار خودکشی آتوموکستین هیدروکلراید خطر افکار خودکشی را در مطالعات کوتاه مدت در کودکان و نوجوانان مبتلا به اختلال نقص توجه/بیش فعالی (ADHD) افزایش داد. تجزیه و تحلیل تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت (6 تا 18 هفته) آتوموکستین هیدروکلراید کنترل‌شده با پلاسبو در کودکان و نوجوانان، خطر بیشتری برای افکار خودکشی در اوایل درمان در افرادی که آتوموکستین هیدروکلراید دریافت می‌کنند، نشان داده است. در مجموع 12 کارآزمایی (11 مورد در ADHD و 1 در شب ادراری) با بیش از 2200 بیمار (شامل 1357 بیمار دریافت کننده اتوموکستین هیدروکلراید و 851 بیمار دریافت کننده دارونما) انجام شد. میانگین خطر افکار خودکشی در بیماران دریافت کننده اتوموکستین هیدروکلراید 0.4٪ (5/1357 بیمار) بود، در حالی که در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار نگرفته بودند، هیچ خطری وجود نداشت. 1 اقدام به خودکشی در بین این تقریباً 2200 بیمار، در یک بیمار تحت درمان با اتوموکستین هیدروکلراید رخ داد. در این آزمایشات هیچ خودکشی رخ نداد. تمام واکنش ها در کودکان 12 ساله یا کمتر رخ داده است. تمام واکنش ها در ماه اول درمان رخ داد. ناشناخته است که آیا خطر افکار خودکشی در بیماران اطفال به استفاده طولانی‌مدت هم می‌رسد یا خیر. تجزیه و تحلیل مشابه در بیماران بزرگسال تحت درمان با اتوموکستین هیدروکلراید برای ADHD یا اختلال افسردگی اساسی (MDD) خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی را در ارتباط با استفاده از اتوموکستین هیدروکلراید نشان نداد. تمام بیماران اطفال تحت درمان با اتوموکستین هیدروکلراید باید به طور مناسب تحت نظر باشند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طی چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییرات دوز افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر باشند. علائم زیر با اتوموکستین هیدروکلراید گزارش شده است: اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و ظهور انگیزه های خودکشی ثابت نشده است، اما این نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است مقدماتی برای خودکشی در حال ظهور باشد. بنابراین، بیماران تحت درمان با اتوموکستین هیدروکلراید باید برای ظهور چنین علائمی تحت نظر باشند. تغییر رژیم درمانی، از جمله قطع احتمالی دارو، در بیمارانی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می‌کنند که ممکن است پیش‌آهنگی برای خودکشی نوظهور باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به‌ویژه اگر این علائم در شروع شدید یا ناگهانی باشند یا بخشی از علائم ارائه‌شده توسط بیمار نباشد. خانواده ها و مراقبان بیماران اطفال تحت درمان با اتوموکستین هیدروکلراید باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز بی قراری، تحریک پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار، و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد، و همچنین بروز خودکشی، هشدار داده و بلافاصله چنین علائمی را به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش دهند. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد.

5.2 آسیب شدید کبدی گزارش های پس از بازاریابی نشان می دهد که اتوموکستین هیدروکلراید می تواند باعث آسیب شدید کبدی شود. اگرچه هیچ شواهدی از آسیب کبدی در کارآزمایی‌های بالینی روی حدود 6000 بیمار مشاهده نشد، اما موارد نادری از آسیب کبدی قابل توجه بالینی وجود دارد که احتمالاً یا احتمالاً مرتبط با استفاده از آتوموکستین هیدروکلراید در تجربه پس از بازاریابی در نظر گرفته شده است. موارد نادر نارسایی کبد نیز گزارش شده است، از جمله موردی که منجر به پیوند کبد شده است. به دلیل گزارش نادرست احتمالی، ارائه تخمین دقیقی از وقوع واقعی این واکنش ها غیرممکن است. موارد گزارش شده آسیب کبدی در 120 روز پس از شروع اتوموکستین در اکثر موارد رخ داده است و برخی از بیماران با افزایش قابل توجه آنزیم های کبدی [> 20X حد بالای نرمال (ULN)] و زردی با سطوح بیلی روبین به طور قابل توجهی بالا (> 2 X ULN) و به دنبال آن بهبودی پس از دیسکتین مراجعه کردند. در یک بیمار، آسیب کبدی که با افزایش آنزیم‌های کبدی تا 40 X ULN و زردی همراه با بیلی روبین تا 12 X ULN آشکار می‌شود، پس از چالش مجدد عود کرد و پس از قطع دارو بهبود یافت و شواهدی را ارائه داد که احتمالاً آتوموکستین هیدروکلراید باعث آسیب کبدی شده است. چنین واکنش هایی ممکن است چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد، اما ناهنجاری های آزمایشگاهی ممکن است تا چند هفته پس از قطع دارو بدتر شوند. بیمار شرح داده شده در بالا از آسیب کبدی خود بهبود یافت و نیازی به پیوند کبد نداشت. آتوموکستین هیدروکلراید باید در بیماران مبتلا به زردی یا شواهد آزمایشگاهی آسیب کبدی قطع شود و نباید دوباره شروع شود. آزمایش آزمایشگاهی برای تعیین سطح آنزیم های کبدی باید با اولین علامت یا نشانه اختلال عملکرد کبد (به عنوان مثال، خارش، ادرار تیره، یرقان، حساسیت ربع فوقانی راست، یا علائم غیر قابل توضیح "شبیه آنفولانزا") انجام شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید اطلاعات مشاوره بیمار ( 17.3 ) ].

5.3 رویدادهای جدی قلبی عروقی مرگ ناگهانی و ناهنجاری های ساختاری قلبی از قبل یا سایر مشکلات جدی قلبی کودکان و نوجوانان - مرگ ناگهانی در ارتباط با درمان آتوموکستین در دوزهای معمول در کودکان و نوجوانان با ناهنجاری های ساختاری قلبی یا سایر مشکلات جدی قلبی گزارش شده است. اگرچه برخی از مشکلات جدی قلبی به تنهایی خطر مرگ ناگهانی را افزایش می دهد، آتوموکستین به طور کلی نباید در کودکان یا نوجوانان مبتلا به ناهنجاری های ساختاری جدی قلبی شناخته شده، کاردیومیوپاتی، ناهنجاری های جدی ریتم قلب، یا سایر مشکلات جدی قلبی که ممکن است آنها را در معرض آسیب پذیری بیشتر در برابر اثرات نورآدرنرژیک اتوموکستین قرار دهد، استفاده نشود. بزرگسالان - مرگ ناگهانی، سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد در بزرگسالانی که اتوموکستین را در دوزهای معمول برای ADHD مصرف می کنند، گزارش شده است. اگرچه نقش اتوموکستین در این موارد بزرگسالان نیز ناشناخته است، بزرگسالان نسبت به کودکان احتمال بیشتری برای ابتلا به ناهنجاری‌های ساختاری قلبی، کاردیومیوپاتی، اختلالات جدی ریتم قلب، بیماری عروق کرونر یا سایر مشکلات جدی قلبی دارند. باید در نظر گرفته شود که بزرگسالان مبتلا به ناهنجاری های قلبی قابل توجه بالینی را درمان نکنید. ارزیابی وضعیت قلبی عروقی در بیماران تحت درمان با اتوموکستین کودکان، نوجوانان یا بزرگسالانی که تحت درمان با اتوموکستین قرار می گیرند باید تاریخچه دقیق (شامل ارزیابی سابقه خانوادگی مرگ ناگهانی یا آریتمی بطنی) و معاینه فیزیکی برای ارزیابی وجود بیماری قلبی داشته باشند و در صورت ارزیابی بیشتر، باید بررسی شوند. یافته ها چنین بیماری را نشان می دهد (به عنوان مثال، نوار قلب و اکوکاردیوگرافی). بیمارانی که علائمی مانند درد قفسه سینه، سنکوپ غیرقابل توضیح، یا سایر علائم حاکی از بیماری قلبی را در طول درمان با اتوموکستین نشان می دهند، باید تحت ارزیابی فوری قلبی قرار گیرند.

5.4 اثرات بر فشار خون و ضربان قلب آتوموکستین هیدروکلراید باید با احتیاط در بیمارانی که شرایط پزشکی زمینه‌ای آنها ممکن است با افزایش فشار خون یا ضربان قلب بدتر شود، مانند برخی از بیماران مبتلا به فشار خون بالا، تاکی کاردی، یا بیماری‌های قلبی عروقی یا عروقی مغزی استفاده شود. در بیماران مبتلا به اختلالات شدید قلبی یا عروقی که انتظار می رود در صورت تجربه افزایش بالینی مهم در فشار خون یا ضربان قلب، وضعیت آنها بدتر شود، نباید استفاده شود [به موارد منع مصرف (4.5) مراجعه کنید]. نبض و فشار خون باید در ابتدا اندازه گیری شود، به دنبال افزایش دوز اتوموکستین هیدروکلراید، و به طور دوره ای در حین درمان برای تشخیص افزایش های احتمالی مهم بالینی. جدول زیر داده‌های کارآزمایی بالینی کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما را برای نسبت‌های بیمارانی که افزایش در موارد زیر دارند ارائه می‌کند: فشار خون دیاستولیک ≥ 15 میلی‌متر جیوه. فشار خون سیستولیک ≥ 20 میلی متر جیوه؛ ضربان قلب بزرگتر یا مساوی 20 ضربه در دقیقه، در هر دو جمعیت کودکان و بزرگسالان (جدول 1 را ببینید). جدول 1 a حاد حاد بزرگسالان کنترل شده با دارونما بزرگسالان حاد کنترل شده با دارونما b نقطه پایانی حداکثر b نقطه پایانی آتوموکستین دارونما آتوموکستین دارونما آتوموکستین دارونما آتوموکستین دارونما % % % % % % % % % % DBP (≥ 15 mm Hg) 21.8.9 14.8 .7 21.8 14. 4.8 3.5 SBP (≥ 20 میلی متر جیوه) 12.5 8.7 4.9 3.3 12.4 7.8 4.2 3.2 HR (≥ 20 bpm) 23.4 11.5 12.2 3.8 22.4 3.8 22.10 a2.3 breations bpm = ضربان در دقیقه. DBP = فشار خون دیاستولیک؛ HR = ضربان قلب؛ میلی متر جیوه = میلی متر جیوه. SBP = فشار خون سیستولیک. b نسبت بیمارانی که آستانه را در هر زمان در طول کارآزمایی بالینی برآورده می کنند. در مطالعات ثبت نام کنترل شده با دارونما که شامل بیماران اطفال بود، تاکی کاردی به عنوان یک عارضه جانبی برای 0.3٪ (5/1597) از این بیماران آتوموکستین هیدروکلراید در مقایسه با 0٪ (0/934) از بیماران دارونما شناسایی شد. میانگین افزایش ضربان قلب در بیماران متابولایزر گسترده (EM) 5.0 ضربه در دقیقه و در بیماران متابولایزر ضعیف (PM) 9.4 ضربه در دقیقه بود. در آزمایشات بالینی بزرگسالان که وضعیت EM/PM در دسترس بود، میانگین افزایش ضربان قلب در بیماران PM به طور قابل توجهی بیشتر از بیماران EM بود (11 ضربه در دقیقه در مقابل 7.5 ضربه در دقیقه). اثرات ضربان قلب می تواند از نظر بالینی در برخی از بیماران PM مهم باشد. در مطالعات ثبت نام کنترل شده با دارونما که شامل بیماران بزرگسال بود، تاکی کاردی به عنوان یک عارضه جانبی برای 1.5٪ (8/540) از بیماران اتوموکستین هیدروکلراید در مقایسه با 0.5٪ (2/402) از بیماران دارونما شناسایی شد. در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان که وضعیت EM/PM در دسترس بود، میانگین تغییر فشار خون دیاستولیک از سطح پایه در بیماران PM بیشتر از بیماران EM بود (4.21 در مقابل 2.13 میلی‌متر جیوه) همانطور که میانگین تغییر فشار خون سیستولیک از سطح پایه (PM: 2.75 در مقابل EM: 2.40 میلی‌متر جیوه) بود. اثرات فشار خون می تواند از نظر بالینی در برخی از بیماران PM مهم باشد. افت فشار خون و سنکوپ ارتواستاتیک در بیمارانی که اتوموکستین هیدروکلراید مصرف می کنند گزارش شده است. در مطالعات ثبت نام کودکان و نوجوانان، 0.2٪ (12/5596) از بیماران تحت درمان با اتوموکستین هیدروکلراید افت فشار خون ارتواستاتیک و 0.8٪ (46/5596) سنکوپ را تجربه کردند. در مطالعات ثبت نام کوتاه مدت کودکان و نوجوانان، 1.8٪ (6/340) از بیماران تحت درمان با اتوموکستین هیدروکلراید در مقایسه با 0.5٪ (1/207) از بیماران تحت درمان با دارونما، افت فشار خون ارتواستاتیک را تجربه کردند. سنکوپ در طول مطالعات ثبت نام ADHD کوتاه مدت کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان گزارش نشد. آتوموکستین هیدروکلراید باید با احتیاط در هر شرایطی که ممکن است بیماران را مستعد افت فشار خون یا شرایط مرتبط با ضربان قلب ناگهانی یا تغییرات فشار خون کند، استفاده شود.

5.5 ظهور علائم روان پریشی یا شیدایی جدید درمان علائم روان پریشی یا شیدایی اضطراری، به عنوان مثال، توهم، تفکر هذیانی، یا شیدایی در کودکان و نوجوانان بدون سابقه قبلی بیماری روان پریشی یا شیدایی می تواند توسط اتوموکستین در دوزهای معمول ایجاد شود. در صورت بروز چنین علائمی، باید نقش علت و معلولی احتمالی اتوموکستین را در نظر گرفت و قطع درمان را در نظر گرفت. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از چندین مطالعه کوتاه مدت و کنترل شده با دارونما، چنین علائمی در حدود 0.2٪ (4 بیمار با واکنش از 1939 که برای چند هفته در دوزهای معمول در معرض اتوموکستین قرار گرفتند) از بیماران تحت درمان با اتوموکستین در مقایسه با 0 نفر از 1056 بیمار تحت درمان با دارونما رخ داد.

5.6 غربالگری بیماران برای اختلال دوقطبی به طور کلی، به دلیل نگرانی در مورد القای احتمالی یک دوره مختلط/شیدایی در بیمارانی که در معرض خطر اختلال دوقطبی هستند، باید در درمان ADHD در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی همبود دقت خاصی صورت گیرد. اینکه آیا هر یک از علائم شرح داده شده در بالا نشان دهنده چنین تبدیلی است ناشناخته است. با این حال، قبل از شروع درمان با اتوموکستین هیدروکلراید، بیماران مبتلا به علائم افسردگی همراه باید به اندازه کافی غربالگری شوند تا مشخص شود که آیا در معرض خطر اختلال دوقطبی هستند یا خیر. چنین غربالگری باید شامل یک تاریخچه دقیق روانپزشکی، از جمله سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی و افسردگی باشد.

5.7 رفتار پرخاشگرانه یا خصومت بیمارانی که درمان ADHD را شروع می کنند باید از نظر ظاهر یا بدتر شدن رفتار پرخاشگرانه یا خصومت تحت نظر باشند. رفتار پرخاشگرانه یا خصومت اغلب در کودکان و نوجوانان مبتلا به ADHD مشاهده می شود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده کوتاه‌مدت کودکان، 21/1308 (1.6٪) از بیماران اتوموکستین در مقابل 9/806 (1.1٪) از بیماران تحت درمان با دارونما، به طور خود به خود عوارض جانبی مرتبط با خصومت اورژانسی درمان را گزارش کردند (نسبت خطر کلی 1.33 [95٪ C.I. 0.6 - نه از نظر آماری قابل توجه است). در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پلاسبو بزرگسالان، 6/1697 (0.35٪) از بیماران اتوموکستین در مقابل 4/1560 (0.26٪) از بیماران تحت درمان با دارونما، به طور خود به خود عوارض جانبی مرتبط با خصومت اورژانسی درمان را گزارش کردند (نسبت خطر کلی 1.38 [95٪ C.I. 8 تا 4.3 نه از نظر آماری قابل توجه است). اگرچه این شواهد قطعی مبنی بر اینکه آتوموکستین هیدروکلراید باعث رفتار پرخاشگرانه یا خصومت می شود نیست، این رفتارها در کارآزمایی های بالینی بیشتر در بین کودکان، نوجوانان و بزرگسالان تحت درمان با آتوموکستین هیدروکلراید در مقایسه با دارونما مشاهده شد.

5.8 رویدادهای آلرژیک اگرچه غیرمعمول است، اما واکنش‌های آلرژیک شامل واکنش‌های آنافیلاکتیک، ادم آنژیونورتیک، کهیر و بثورات در بیمارانی که اتوموکستین هیدروکلراید مصرف می‌کنند گزارش شده است.

5.9 اثرات بر خروج ادرار از مثانه در کارآزمایی‌های کنترل‌شده ADHD بزرگسالان، میزان احتباس ادرار (1.7٪، 9/540) و تردید ادرار (5.6٪، 30/540) در میان افراد آتوموکستین در مقایسه با افراد دارونما (به ترتیب 0٪، 0.402، 2/0، 0.5) افزایش یافت. دو فرد بالغ اتوموکستین و بدون دارونما از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده به دلیل احتباس ادراری خودداری کردند. شکایت از احتباس ادرار یا تردید ادراری باید به طور بالقوه مرتبط با اتوموکستین در نظر گرفته شود.

5.10 پریاپیسم موارد نادر پریاپیسم پس از بازاریابی، که به عنوان نعوظ دردناک و بدون درد آلت تناسلی بیش از 4 ساعت طول می کشد، برای بیماران کودکان و بزرگسالان تحت درمان با اتوموکستین هیدروکلراید گزارش شده است. نعوظ در مواردی که اطلاعات پیگیری در دسترس بود، برخی به دنبال قطع اتوموکستین هیدروکلراید برطرف شد. در صورت مشکوک به پریاپیسم، مراقبت فوری پزشکی لازم است.

5.11 تأثیرات روی رشد داده‌های مربوط به اثرات بلندمدت آتوموکستین هیدروکلراید بر رشد از مطالعات برچسب باز می‌آیند و تغییرات وزن و قد با داده‌های هنجاری جمعیت مقایسه می‌شوند. به طور کلی، افزایش وزن و قد بیماران اطفال تحت درمان با اتوموکستین هیدروکلراید نسبت به پیش بینی شده توسط داده های هنجاری جمعیت برای حدود 9 تا 12 ماه اول درمان عقب است. متعاقباً، افزایش وزن مجدداً افزایش یافت و در حدود 3 سال درمان، بیماران تحت درمان با اتوموکستین هیدروکلراید به طور متوسط ​​17.9 کیلوگرم اضافه وزن داشتند که 0.5 کیلوگرم بیشتر از پیش بینی داده های پایه آنها بود. پس از حدود 12 ماه، افزایش قد تثبیت می شود و در 3 سالگی، بیماران تحت درمان با اتوموکستین هیدروکلراید به طور متوسط ​​19.4 سانتی متر افزایش یافته اند که 0.4 سانتی متر کمتر از پیش بینی داده های پایه آنها است (شکل 1 را در زیر ببینید). شکل 1: درصد میانگین وزن و قد در طول زمان برای بیماران با سه سال درمان با اتوموکستین هیدروکلراید این الگوی رشد به طور کلی بدون توجه به وضعیت بلوغ در زمان شروع درمان مشابه بود. بیمارانی که در شروع درمان قبل از بلوغ بودند (دختران ≤ 8 سال، پسران ≤ 9 سال) پس از سه سال به طور متوسط ​​2.1 کیلوگرم و 1.2 سانتی متر کمتر از حد پیش بینی شده اضافه وزن داشتند. بیمارانی که در سن بلوغ بودند (دختران > 8 تا 13 سال، پسران > 9 تا 14 سال) یا دیر بلوغ (دختران > 13 سال، پسران > 14 سال) میانگین افزایش وزن و قد داشتند که نزدیک یا بیش از حد پیش بینی شده پس از سه سال درمان بود. رشد از یک الگوی مشابه در متابولیسم‌های گسترده و ضعیف (EMs، PMs) پیروی کرد. PM هایی که حداقل دو سال تحت درمان قرار گرفتند به طور متوسط ​​2.4 کیلوگرم و 1.1 سانتی متر کمتر از حد پیش بینی شده اضافه کردند، در حالی که EM ها به طور متوسط ​​0.2 کیلوگرم و 0.4 سانتی متر کمتر از پیش بینی شده اضافه کردند. در مطالعات کنترل شده کوتاه مدت (تا 9 هفته)، بیماران تحت درمان با آتوموکستین هیدروکلراید به طور متوسط ​​0.4 کیلوگرم وزن کم کردند و به طور متوسط ​​0.9 سانتی متر افزایش وزن داشتند، در حالی که در بیماران تحت درمان با دارونما 1.5 کیلوگرم و 1.1 سانتی متر افزایش وزن داشتند. در یک کارآزمایی کنترل شده با دوز ثابت، 1.3٪، 7.1٪، 19.3٪ و 29.1٪ از بیماران حداقل 3.5٪ از وزن بدن خود را در گروه های دارونما، 0.5، 1.2 و 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از دست دادند. رشد باید در طول درمان با اتوموکستین هیدروکلراید کنترل شود. شکل 1 5.12 تست های آزمایشگاهی آزمایش های معمول آزمایشگاهی لازم نیست. متابولیسم CYP2D6 - متابولیسم های ضعیف (PMs) CYP2D6 در مقایسه با متابولیزورهای گسترده (EMs) دارای AUC 10 برابر و اوج غلظت 5 برابر بالاتر نسبت به دوز معین هیدروکلراید اتوموکستین هستند. تقریباً 7 درصد از جمعیت قفقازی PM هستند. تست های آزمایشگاهی برای شناسایی PM های CYP2D6 در دسترس هستند. سطح خون در PM ها مشابه سطوحی است که با مصرف مهارکننده های قوی CYP2D6 به دست می آید. سطوح بالاتر خون در PM ها منجر به نرخ بالاتر برخی از عوارض جانبی آتوموکستین هیدروکلراید می شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.13 استفاده همزمان از مهارکننده های قوی CYP2D6 یا استفاده در بیمارانی که به عنوان PMs CYP2D6 شناخته می شوند آتوموکستین عمدتاً از طریق مسیر CYP2D6 به 4-هیدروکسی توموکستین متابولیزه می شود. تنظیم دوز آتوموکستین هیدروکلراید ممکن است زمانی ضروری باشد که همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP2D6 (مانند پاروکستین، فلوکستین و کینیدین) یا زمانی که در PMs CYP2D6 تجویز می‌شود [به دوز و تجویز (2.4) و تداخلات دارویی مراجعه کنید.

شایع ترین واکنش های جانبی (≥ 5% و حداقل دوبرابر بروز بیماران پلاسبو) کارآزمایی های بالینی کودکان و نوجوانان - تهوع، استفراغ، خستگی، کاهش اشتها، درد شکم و خواب آلودگی. ( 6.1 ) کارآزمایی های بالینی بزرگسالان - یبوست، خشکی دهان، حالت تهوع، کاهش اشتها، سرگیجه، اختلال نعوظ، و تردید ادراری. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با AvKARE با شماره 1-855-361-3993 تماس بگیرید. ایمیل drugsafety@avkare.com یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی آتوموکستین هیدروکلراید در مطالعات بالینی بر روی 5382 کودک یا نوجوان مبتلا به ADHD و 1007 بزرگسال مبتلا به ADHD تجویز شد. در طول کارآزمایی‌های بالینی ADHD، 1625 بیمار کودک و نوجوان به مدت بیش از 1 سال و 2529 بیمار کودک و نوجوان بیش از 6 ماه تحت درمان قرار گرفتند. از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بالینی کودکان و نوجوانان دلایل قطع درمان به دلیل واکنش‌های جانبی در کارآزمایی‌های بالینی کودکان و نوجوانان - در کارآزمایی‌های حاد کنترل‌شده با دارونما برای کودکان و نوجوانان، 3.0٪ (48/1613) از افراد آتوموکستین و 1.4٪ (13/945) برای افراد دارونما واکنش‌های نامطلوب دریافت کردند. برای همه مطالعات، (شامل مطالعات برچسب باز و طولانی مدت)، 6.3٪ از بیماران متابولایزر گسترده (EM) و 11.2٪ از بیماران متابولایزر ضعیف (PM) به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. در میان بیماران تحت درمان با اتوموکستین هیدروکلراید، تحریک پذیری (0.3٪، N = 5). خواب آلودگی (0.3٪، N = 5)؛ پرخاشگری (0.2٪، N = 4)؛ حالت تهوع (0.2٪، N = 4)؛ استفراغ (0.2٪، N = 4)؛ درد شکم (0.2٪، N = 4)؛ یبوست (0.1٪، N = 2)؛ خستگی (0.1٪، N = 2)؛ احساس غیر طبیعی (0.1٪، N = 2)؛ و سردرد (0.1٪، N = 2) دلایل قطع مصرف گزارش شده توسط بیش از 1 بیمار بود. تشنج - آتوموکستین هیدروکلراید به طور سیستماتیک در کودکان مبتلا به اختلال تشنج مورد ارزیابی قرار نگرفته است، زیرا این بیماران از مطالعات بالینی در طول آزمایش قبل از فروش محصول حذف شدند. در برنامه رشد بالینی، تشنج در 0.2٪ (12/5073) از کودکانی که میانگین سنی آنها 10 سال (محدوده 6 تا 16 سال) بود گزارش شد. در این کارآزمایی‌های بالینی، خطر تشنج در میان متابولیزه‌کننده‌های ضعیف 0.3٪ (1/293) در مقایسه با 0.2٪ (11/4741) برای متابولیسم‌های گسترده بود. عوارض جانبی رایج مشاهده شده در کودکان و نوجوانان حاد، کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما - واکنش‌های نامطلوب معمول مشاهده‌شده مرتبط با استفاده از آتوموکستین هیدروکلراید (بروز 2٪ یا بیشتر) و با شیوع مشابه در بین بیماران تحت درمان با پلاسبو مشاهده نشده است (آتوموکستین هیدروکلراید در موارد بروز پلاسبو) در فهرست 2 بیشتر قرار دارند. نتایج در کارآزمایی BID و QD مشابه بود، به جز آنچه در جدول 3 نشان داده شده است، که نتایج BID و QD را برای واکنش‌های جانبی انتخاب شده بر اساس آزمون‌های Breslow-Day از نظر آماری نشان می‌دهد. شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با اتوموکستین هیدروکلراید (بروز 5٪ یا بیشتر و حداقل دو برابر بروز در بیماران دارونما، برای دوز BID یا QD) عبارت بودند از: تهوع، استفراغ، خستگی، کاهش اشتها، درد شکمی و خواب آلودگی (جدول 2 و 3 را ببینید). داده‌های اضافی از کارآزمایی‌های بالینی ADHD (کنترل‌شده و کنترل‌نشده) نشان داده‌اند که تقریباً 5 تا 10 درصد از بیماران کودکان تغییرات بالقوه مهم بالینی در ضربان قلب (≥ 20 ضربان در دقیقه) یا فشار خون (≥ 15 تا 20 میلی‌متر جیوه) را تجربه کرده‌اند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها (5caut) مراجعه کنید. جدول 2: درمان شایع-عوارض جانبی اضطراری مرتبط با استفاده از آتوموکستین هیدروکلراید در کارآزمایی‌های حاد (حداکثر تا 18 هفته) کودکان و نوجوانان واکنش نامطلوب درصدی از بیماران گزارش‌دهنده واکنش آتوموکستین هیدروکلراید (N = 1597) دارونما (N = 1597) دارونما (N = 9) 18 10 استفراغ 11 6 تهوع 10 5 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 8 3 تحریک پذیری 6 3 پاسخ درمانی غیرمنتظره 2 1 بررسی ها کاهش وزن 3 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 16 4 بی اشتهایی 3 1 اختلالات سیستم عصبی سردرد 19 15 خواب آلودگی 115 تیرگی 2 اختلالات بافتی راش 2 1 a واکنش هایی که حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با اتوموکستین گزارش شده اند و بیشتر از دارونما است. واکنش‌های زیر این معیار را برآورده نمی‌کنند، اما بیشتر از بیماران تحت درمان با اتوموکستین گزارش شده‌اند و احتمالاً مربوط به درمان با آتوموکستین هستند: افزایش فشار خون، بیدار شدن زود هنگام صبح (بی‌خوابی انتهایی)، گرگرفتگی، میدریاز، تاکی کاردی سینوسی، آستنی، تپش قلب، یبوست، یبوست. واکنش‌های زیر توسط حداقل 2% از بیماران تحت درمان با اتوموکستین و برابر یا کمتر از دارونما گزارش شده است: درد حلق و حلق، بی‌خوابی (بی‌خوابی شامل اصطلاحات، بی‌خوابی، بی‌خوابی اولیه، بی‌خوابی میانی است). واکنش زیر این معیار را برآورده نمی کند، اما یک رابطه آماری معنی دار دوز را نشان می دهد: خارش. ب درد شکم شامل موارد زیر است: درد بالای شکم، درد شکم، ناراحتی معده، ناراحتی شکمی، ناراحتی اپی گاستر. ج خواب‌آلودگی شامل اصطلاحات: آرام‌بخش، خواب‌آلودگی است. جدول 3: درمان شایع - واکنش‌های نامطلوب اضطراری مرتبط با استفاده از آتوموکستین هیدروکلراید در کارآزمایی‌های حاد (حداکثر 18 هفته) در کودکان و نوجوانان، درصد واکنش‌های جانبی از بیماران گزارش‌دهنده واکنش از کارآزمایی‌های BID درصد بیمارانی که واکنش را از کارآزمایی‌های QD گزارش می‌کنند، Atomoxetine = 7N 434) آتوموکستین هیدروکلراید (N = 882) دارونما (N = 500) اختلالات گوارشی درد شکم a 17 13 18 7 استفراغ 11 8 11 4 حالت تهوع 7 6 13 4 یبوست b 2 1 1 0 اختلالات عمومی خستگی 6 4 9 2 اختلالات روانپزشکی نوسانات خلقی عبارت است از درد شکم 1 c 1 قسمت فوقانی، درد شکم، ناراحتی معده، ناراحتی شکمی، ناراحتی اپی گاستر. b یبوست در آزمون Breslow-Day اهمیت آماری را برآورده نکرد اما به دلیل معقول بودن فارماکولوژیک در جدول گنجانده شده است. c نوسانات خلقی در آزمون Breslow-Day در سطح 0.05 معنی‌دار آماری را برآورده نکرد، اما p-value کمتر از 0.1 (روند) بود. عوارض جانبی زیر در حداقل 2٪ از کودکان و نوجوانان CYP2D6 PM بیماران رخ داده است و از نظر آماری در بیماران PM در مقایسه با بیماران CYP2D6 EM بیشتر بود: بی خوابی (11٪ از PMs، 6٪ از EMs). وزن کاهش یافته است (7٪ از PMs، 4٪ از EMs). یبوست (7٪ از PMs، 4٪ از EMs)؛ افسردگی 1 (7٪ از PMs، 4٪ از EMs)؛ لرزش (5٪ از PM ها، 1٪ از EMs)؛ تخلیه (4٪ از PMs، 2٪ از EMs)؛ بی خوابی میانی (3٪ از PM ها، 1٪ از EMs)؛ ورم ملتحمه (3٪ از PMs، 1٪ از EMs)؛ سنکوپ (3٪ از PM ها، 1٪ از EMs)؛ بیدار شدن در صبح زود (2٪ از PM ها، 1٪ از EMs)؛ میدریازیس (2٪ از PMs، 1٪ از EMs)؛ آرام بخش (4٪ از PMs، 2٪ از EMs). 1 افسردگی شامل اصطلاحات زیر است: افسردگی، افسردگی اساسی، علائم افسردگی، خلق افسرده، نارسایی. کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان دلایل قطع درمان به دلیل واکنش‌های جانبی در کارآزمایی‌های حاد کنترل‌شده با پلاسبو بزرگسالان - در کارآزمایی‌های حاد کنترل‌شده با پلاسبو بزرگسالان، 11.3٪ (61/541) آزمودنی‌های آتوموکستین و 3.0٪ (12/405) افراد دارونما برای واکنش‌های ناخواسته قطع کردند. در بین بیماران تحت درمان با اتوموکستین هیدروکلراید، بی خوابی (0.9٪، N = 5). حالت تهوع (0.9٪، N = 5)؛ درد قفسه سینه (0.6٪، N = 3)؛ خستگی (0.6٪، N = 3)؛ اضطراب (0.4٪، N = 2)؛ اختلال نعوظ (0.4٪، N = 2)؛ نوسانات خلقی (0.4٪، N = 2)؛ عصبی بودن (0.4٪، N = 2)؛ تپش قلب (0.4٪، N = 2)؛ و احتباس ادرار (0.4٪، N = 2) دلایل قطع مصرف گزارش شده توسط بیش از 1 بیمار بود. تشنج - آتوموکستین هیدروکلراید به طور سیستماتیک در بیماران بزرگسال مبتلا به اختلال تشنج ارزیابی نشده است، زیرا این بیماران از مطالعات بالینی در طول آزمایش قبل از فروش محصول حذف شدند. در برنامه توسعه بالینی، تشنج در 0.1٪ (1/748) از بیماران بزرگسال گزارش شد. در این کارآزمایی‌های بالینی، هیچ متابولایزر ضعیفی (0/43) تشنج را گزارش نکرد در مقایسه با 0.1٪ (1/705) برای متابولیسم‌های گسترده. واکنش‌های جانبی که معمولاً در کارآزمایی‌های حاد کنترل‌شده با پلاسبو بزرگسالان مشاهده می‌شود - واکنش‌های نامطلوب معمول مشاهده‌شده مرتبط با استفاده از آتوموکستین هیدروکلراید (بروز 2٪ یا بیشتر) و با بروز معادل در بین بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده نشده است (بروز آتوموکستین هیدروکلراید بیشتر از دارونما در فهرست 4 آمده است. شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با اتوموکستین هیدروکلراید (بروز 5٪ یا بیشتر و حداقل دو برابر بروز در بیماران دارونما) عبارت بودند از: یبوست، خشکی دهان، حالت تهوع، کاهش اشتها، سرگیجه، اختلال نعوظ، و تردید ادراری (جدول 4 را ببینید). داده‌های اضافی از کارآزمایی‌های بالینی ADHD (کنترل‌شده و کنترل‌نشده) نشان داده‌اند که تقریباً 5 تا 10 درصد از بیماران بزرگسال تغییرات بالقوه مهم بالینی را در ضربان قلب (≥ 20 ضربه در دقیقه) یا فشار خون (≥ 15 تا 20 میلی‌متر جیوه) تجربه کرده‌اند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید. جدول 4: درمان متداول-عوارض جانبی اضطراری مرتبط با استفاده از آتوموکستین هیدروکلراید در کارآزمایی‌های حاد (حداکثر 25 هفته) بزرگسالان واکنش نامطلوب درصدی از بیماران گزارش‌دهنده واکنش آتوموکستین هیدروکلراید (N = 1697) دارونما (N = 1560) خشکی دهان 20 5 تهوع 26 6 یبوست 8 3 درد شکم b 7 4 سوء هاضمه 4 2 استفراغ 4 2 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 10 6 لرز 3 0 احساس بی قراری 2 1 تحریک پذیری 5 3 تشنگی 2 1 بررسی کاهش وزن 2 1 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 16 اختلال در سیستم 3 اختلال سیستم عصبی 3 8 5 پارستزی 3 0 اختلالات روانی رویاهای غیر طبیعی 4 3 بی خوابی d 15 8 کاهش میل جنسی 3 1 خواب اختلال 3 1 اختلالات کلیوی و ادراری تزلزل در ادرار و 6 1 دیسوری 2 0 اختلالات سیستم تناسلی و پستان اختلال نعوظ f 8 1 دیسمنوره g 3 2 انزال تاخیری f و/یا اختلال انزال f 4 1 اختلالات پوستی و ناهنجاری های مخفی زیر جلدی گرگرفتگی 3 0 a واکنش های گزارش شده توسط حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با اتوموکستین و بیشتر نسبت به دارونما واکنش‌های زیر این معیار را برآورده نمی‌کنند، اما تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با اتوموکستین نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده‌اند و احتمالاً مربوط به درمان با اتوموکستین هستند: سردی محیطی، تاکی کاردی، پروستاتیت، درد بیضه، ارگاسم غیرطبیعی، نفخ، آستنی، احساس سرما، اسپاسم عضلانی، دیسگوزی، بی قراری، بیقراری، فوریت ادرار، پولاکیوری، خارش، کهیر، برافروختگی، رعشه، قاعدگی منظم، قاعدگی مجدد و... واکنش‌های زیر توسط حداقل 2% از بیماران تحت درمان با اتوموکستین و برابر یا کمتر از دارونما گزارش شده است: اضطراب، اسهال، کمردرد، سردرد، و درد اوروفارنکس. ب درد شکم شامل عبارات: درد شکم بالا، درد شکم، ناراحتی معده، ناراحتی شکمی، ناراحتی اپی گاستر می باشد. ج خواب‌آلودگی شامل اصطلاحات: آرام‌بخش، خواب‌آلودگی است. د بی خوابی شامل اصطلاحات: بی خوابی، بی خوابی اولیه، بی خوابی میانی و بی خوابی پایانی است. تزلزل ادراری شامل عبارات: تزلزل ادرار، کاهش جریان ادرار است. f بر اساس تعداد کل مردان (اتوموکستین هیدروکلراید، N = 943، دارونما، N = 869). g بر اساس تعداد کل زنان (اتوموکستین هیدروکلراید، N = 754، دارونما، N = 691). عوارض جانبی زیر در حداقل 2 درصد از بزرگسالان مبتلا به متابولیسم ضعیف CYP2D6 (PM) رخ داده است و از نظر آماری در بیماران PM در مقایسه با بیماران متابولیزه کننده گسترده CYP2D6 (EM) به طور قابل توجهی شایع تر بود: بینایی تار (4٪ از PMs، 1٪ از EMs). خشکی دهان (35٪ از PM ها، 17٪ از EMs)؛ یبوست (11٪ از PMs، 7٪ از EMs)؛ احساس عصبانیت (5٪ از PM ها، 2٪ از EMs)؛ کاهش اشتها (23٪ از PM ها، 15٪ از EMs)؛ لرزش (5٪ از PM ها، 1٪ از EMs)؛ بی خوابی (19٪ از PM ها، 11٪ از EMs)؛ اختلال خواب (7٪ از PM ها، 3٪ از EMs)؛ بی خوابی میانی (5٪ از PM ها، 3٪ از EMs)؛ بی خوابی پایانی (3٪ از PM ها، 1٪ از EMs)؛ احتباس ادرار (6٪ از PMs، 1٪ از EMs)؛ اختلال نعوظ (21٪ از PMs، 9٪ از EMs)؛ اختلال انزال (6٪ از PMs، 2٪ از EMs)؛ هیپرهیدروزیس (15% از PMs، 7% از EMs)؛ سردی محیطی (3٪ از PM ها، 1٪ از EMs). اختلال عملکرد جنسی مردانه و زنانه - به نظر می رسد آتوموکستین عملکرد جنسی را در برخی از بیماران مختل می کند. تغییرات در میل جنسی، عملکرد جنسی و رضایت جنسی در اکثر کارآزمایی‌های بالینی به خوبی ارزیابی نمی‌شوند زیرا نیاز به توجه ویژه دارند و بیماران و پزشکان ممکن است تمایلی به بحث در مورد آنها نداشته باشند. بر این اساس، تخمین‌های بروز تجربه و عملکرد جنسی نامطلوب ذکر شده در برچسب‌گذاری محصول، احتمال وقوع واقعی را دست کم می‌گیرد. جدول 4 در بالا، بروز عوارض جانبی جنسی را نشان می دهد که حداقل 2 درصد از بیماران بزرگسالی که آتوموکستین هیدروکلراید مصرف می کنند در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما گزارش شده است. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده برای بررسی اختلال عملکرد جنسی با درمان هیدروکلراید اتوموکستین وجود ندارد. در حالی که دانستن خطر دقیق اختلال عملکرد جنسی مرتبط با استفاده از اتوموکستین هیدروکلراید دشوار است، پزشکان باید به طور معمول در مورد چنین عوارض جانبی احتمالی پرس و جو کنند.

6.2 گزارشات خودبخودی پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید اتوموکستین هیدروکلراید شناسایی شده است. این عوارض جانبی در بزرگسالان و کودکان و نوجوانان رخ داده است مگر اینکه در غیر این صورت مشخص شود. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سیستم قلبی عروقی - طولانی شدن QT، سنکوپ. اثرات عروق محیطی - پدیده رینود. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز - بی حالی. سیستم اسکلتی عضلانی - رابدومیولیز. اختلالات سیستم عصبی - هیپوآستزی. پارستزی در کودکان و نوجوانان؛ اختلالات حسی؛ تیک ها اختلالات روانپزشکی - افسردگی و خلق افسرده؛ اضطراب، تغییر میل جنسی تشنج - تشنج در دوره پس از فروش گزارش شده است. موارد تشنج پس از فروش شامل بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی از قبل موجود و افرادی با عوامل خطر شناسایی شده برای تشنج، و همچنین بیمارانی است که نه سابقه و نه عوامل خطر شناسایی شده برای تشنج دارند. ارزیابی رابطه دقیق بین اتوموکستین هیدروکلراید و تشنج به دلیل عدم اطمینان در مورد خطر پس زمینه تشنج در بیماران ADHD دشوار است. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی - آلوپسی، هیپرهیدروزیس. دستگاه ادراری تناسلی - درد لگن مردان؛ تزلزل ادرار در کودکان و نوجوانان؛ احتباس ادرار در کودکان و نوجوانان برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک با AvKARE با شماره 1-855-361-3993 تماس بگیرید. ایمیل drugsafety@avkare.com; یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

نارسایی کبدی - افزایش مواجهه (AUC) با اتوموکستین نسبت به افراد عادی در افراد EM با متوسط ​​(کلاس Child-Pugh B) (2 برابر افزایش) و شدید (Child-Pugh کلاس C) (4 برابر افزایش). ( 8.6 ) نارسایی کلیه - قرار گرفتن در معرض سیستمیک بیشتر با اتوموکستین نسبت به افراد سالم برای افراد EM مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی - هیچ تفاوتی در زمانی که قرار گرفتن در معرض برای دوز mg/kg تصحیح شد. (8.7) بیماران مبتلا به بیماری همزمان - تیک را در بیماران مبتلا به ADHD و اختلال تورت بدتر نمی کند. (8.10) بیماران مبتلا به بیماری همزمان - اضطراب را در بیماران مبتلا به ADHD و اختلالات اضطرابی بدتر نمی کند. (8.10)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ADHD از جمله آتوموکستین هیدروکلراید قرار گرفته اند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ADHD به شماره 1-866-961-2388 یا مراجعه به https://womensmentalhealth.org/adhd-medications/ ثبت نام کنند. خلاصه خطر مطالعات منتشر شده در دسترس با استفاده از آتوموکستین در زنان باردار برای اثبات خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در ارتباط با دارو کافی نیست. برخی از مطالعات تولید مثل حیوانی آتوموکستین دارای پیامدهای رشدی نامطلوب بود. یکی از 3 مطالعه در خرگوش‌های باردار که در طول اندام‌زایی انجام شد، منجر به کاهش جنین‌های زنده و افزایش تحلیل‌های اولیه و همچنین افزایش جزئی در بروز منشأ آتیپیک شریان کاروتید و عدم وجود شریان ساب کلاوین شد. این اثرات به ترتیب در سطوح پلاسمایی (AUC) 3 برابر و 0.4 برابر سطوح پلاسمایی انسان در متابولایزرهای گسترده و ضعیف که حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) را دریافت می کردند، مشاهده شد. در موش‌هایی که قبل از جفت‌گیری و در طول اندام‌زایی دوز مصرف شده‌اند، کاهش وزن جنین (فقط ماده) و افزایش بروز استخوان‌سازی ناقص قوس مهره‌ای در جنین‌ها با دوز تقریباً 5 برابر MRHD بر اساس mg/m2 مشاهده شد. در یکی از 2 مطالعه که در آن موش‌ها قبل از جفت‌گیری در طول دوره‌های اندام‌زایی و شیردهی دوز مصرف شده بودند، کاهش وزن توله‌سنگ و کاهش بقای توله‌سگ در دوزهای مربوط به 5 تا 6 برابر MRHD بر اساس mg/m2 مشاهده شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی مصرف شده بودند مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی خرگوش‌های باردار با حداکثر mg/kg/day 100 اتوموکستین به‌وسیله گاواژ در طول دوره اندام‌زایی تحت درمان قرار گرفتند. در این دوز، در 1 مطالعه از 3 مطالعه، کاهش در جنین زنده و افزایش در تحلیل اولیه مشاهده شد. افزایش جزئی در بروز منشاء آتیپیک شریان کاروتید و وجود شریان ساب کلاوین مشاهده شد. این یافته ها در دوزهایی مشاهده شد که باعث مسمومیت خفیف مادری شد. دوز بدون اثر برای این یافته ها mg/kg/day 30 بود. دوز 100 mg/kg تقریباً 23 برابر MRHD بر اساس mg/m2 است. سطوح پلاسمایی (AUC) آتوموکستین در این دوز در خرگوش ها 3.3 برابر (متابولیزورهای گسترده) یا 0.4 برابر (متابولیزورهای ضعیف) نسبت به انسان هایی که MRHD دریافت می کنند، تخمین زده می شود. موش‌ها از 2 هفته (ماده‌ها) یا 10 هفته (نر) قبل از جفت‌گیری در طول دوره‌های ارگانوژنز و شیردهی، تا حدود 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز آتوموکستین (تقریباً 6 برابر MRHD بر اساس mg/m2) در رژیم غذایی تحت درمان قرار گرفتند. در 1 از 2 مطالعه، کاهش وزن و بقای توله سگ مشاهده شد. کاهش بقای توله سگ نیز در mg/kg 25 مشاهده شد (اما نه در mg/kg 13). در مطالعه‌ای که در آن موش‌ها از 2 هفته (ماده‌ها) یا 10 هفته (نر) قبل از جفت‌گیری در طول دوره اندام‌زایی، با آتوموکستین در رژیم غذایی تحت درمان قرار گرفتند، کاهش وزن جنین (فقط ماده) و افزایش بروز استخوان‌سازی ناقص قوس مهره‌ها در جنین‌ها مشاهده شد (mg/mg/hd/40 mg/hd/day0) بر اساس mg/m2) اما نه در 20 mg/kg/day. هنگامی که موش‌های باردار تا 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 17 برابر MRHD بر اساس mg/m2) با گاواژ در طول دوره اندام‌زایی تحت درمان قرار گرفتند، هیچ اثر نامطلوبی روی جنین مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود آتوموکستین یا متابولیت آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده، یا اثرات بر تولید شیر وجود ندارد. آتوموکستین در شیر حیوانات وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به اتوموکستین هیدروکلراید و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از آتوموکستین هیدروکلراید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان هر کسی که استفاده از اتوموکستین هیدروکلراید را در یک کودک یا نوجوان در نظر می گیرد باید خطرات بالقوه را با نیاز بالینی متعادل کند [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی کادر (5.1) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک اتوموکستین در کودکان و نوجوانان مشابه بزرگسالان است. ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک آتوموکستین هیدروکلراید در کودکان زیر 6 سال مورد ارزیابی قرار نگرفته است. مطالعه‌ای بر روی موش‌های صحرایی جوان برای ارزیابی اثرات اتوموکستین بر رشد و رشد عصبی رفتاری و جنسی انجام شد. موش‌ها با 1، 10 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 0.2، 2 و 8 برابر حداکثر دوز انسانی بر اساس mg/m2) آتوموکستین که از اوایل دوره پس از زایمان (روز 10 سالگی) تا بزرگسالی به صورت گاواژ داده می‌شد، تحت درمان قرار گرفتند. تأخیر جزئی در شروع باز بودن واژن (همه دوزها) و جداسازی پریپوتال (10 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم)، کاهش جزئی در وزن اپیدیدیم و تعداد اسپرم (10 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم) و کاهش جزئی اجسام زرد (50 میلی‌گرم بر کیلوگرم) تأثیری بر عملکرد باروری نداشتند. تاخیر جزئی در شروع رویش دندان ثنایا در mg/kg 50 مشاهده شد. افزایش جزئی در فعالیت حرکتی در روز 15 (مردان در mg/kg 10 و 50 و زنان با mg/kg 50) و در روز 30 (زنان با mg/kg 50) مشاهده شد، اما در روز 60 سن مشاهده نشد. هیچ تاثیری روی تست های یادگیری و حافظه وجود نداشت. اهمیت این یافته ها برای انسان ناشناخته است.

8.5 استفاده در سالمندان ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک اتوموکستین هیدروکلراید در بیماران سالمند ارزیابی نشده است.

8.6 نارسایی کبدی قرار گرفتن در معرض اتوموکستین (AUC) در مقایسه با افراد عادی در افراد EM با نارسایی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh B) (2 برابر افزایش) و شدید (Child-Pugh کلاس C) (افزایش 4 برابر) نارسایی کبدی افزایش می یابد. تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی افراد EM مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی درمقایسه با افراد سالم قرار گرفتن در معرض سیستمیک بالاتری با اتوموکستین داشتند (حدود 65٪ افزایش)، اما زمانی که قرار گرفتن در معرض دوز mg/kg اصلاح شد تفاوتی وجود نداشت. بنابراین آتوموکستین هیدروکلراید را می توان با استفاده از رژیم دوز معمولی برای بیماران ADHD مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی یا درجات کمتری از نارسایی کلیوی تجویز کرد.

8.8 جنسیت جنسیت بر وضعیت آتوموکستین تأثیری نداشت.

8.9 منشاء قومی منشأ قومی بر وضعیت آتوموکستین تأثیری نداشت (به جز اینکه PM در قفقازی ها شایع تر است).

8.10 بیماران مبتلا به تیک های همزمان بیماری در بیماران مبتلا به ADHD و اختلال تورت همراه - آتوموکستین تجویز شده در محدوده دوز انعطاف پذیر 0.5 تا 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (میانگین دوز 1.3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و دارونما (از سن 14 سال تا 14 سال) مورد مقایسه قرار گرفت. تشخیص DSM-IV ADHD و اختلال تیک همراه در یک مطالعه 18 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما که در آن اکثریت (80%) در این کارآزمایی با اختلال تورت ثبت نام کردند (اختلال تورت: 116 نفر؛ اختلال تیک مزمن حرکتی: 29 نفر). یک تجزیه و تحلیل غیر حقارت نشان داد که آتوموکستین هیدروکلراید تیک ها را در این بیماران بدتر نمی کند، همانطور که توسط مقیاس کلی شدت تیک ییل (YGTSS) تعیین شده است. از 148 بیمار که وارد فاز حاد درمان شدند، 103 بیمار (69.6%) مطالعه را متوقف کردند. دلیل اصلی قطع در هر دو گروه درمانی اتوموکستین (38 از 76 بیمار، 50.0٪) و دارونما (45 از 72 بیمار، 62.5٪) عدم کارآیی بود و اکثر بیماران در هفته 12 قطع کردند. این اولین ملاقاتی بود که در آن بیماران با CGI-S ≥ 4 همچنین می‌توانستند معیارهای «عدم پاسخ‌دهی بالینی» را داشته باشند (CGI-S ثابت مانده یا نسبت به مطالعه اولیه افزایش یافته است) و واجد شرایط ورود به یک مطالعه گسترش برچسب باز با اتوموکستین باشند. گزارش‌های پس از بازاریابی از تیک‌ها وجود دارد [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. اضطراب در بیماران مبتلا به ADHD و اختلالات اضطرابی همراه - در دو کارآزمایی پس از بازاریابی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما، نشان داده شده است که درمان بیماران مبتلا به ADHD و اختلالات اضطرابی همراه با اتوموکستین، اضطراب آنها را بدتر نمی کند. در یک کارآزمایی 12 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما، 176 بیمار 8 تا 17 ساله که دارای معیارهای DSM-IV برای ADHD و حداقل یکی از اختلالات اضطرابی اختلال اضطراب جدایی، اختلال اضطراب فراگیر یا فوبیای اجتماعی بودند، تصادفی شدند. پس از 2 هفته هدایت دارونما دوسوکور، اتوموکستین با 0.8 mg/kg/day با افزایش به دوز هدف 1.2 mg/kg/day (متوسط ​​دوز 1.30 mg/kg/day +/- 0.29 mg/kg/day) شروع شد. همانطور که توسط مقیاس درجه بندی اضطراب کودکان (PARS) تعیین شد، آتوموکستین باعث تشدید اضطراب در این بیماران نشد. از 158 بیمار که دارونما دوسوکور را تکمیل کردند، 26 بیمار (16%) مطالعه را متوقف کردند. در یک کارآزمایی جداگانه 16 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با دارونما، 442 بیمار 18 تا 65 ساله که معیارهای DSM-IV را برای ADHD بزرگسالان و اختلال اضطراب اجتماعی (23 درصد از آنها دارای اختلال اضطراب فراگیر نیز بودند) به صورت تصادفی انتخاب کردند. پس از دو هفته دوز کور دارونما، اتوموکستین با 40 میلی گرم در روز تا حداکثر دوز 100 میلی گرم در روز (میانگین دوز روزانه 83 میلی گرم در روز +/- 19.5 میلی گرم در روز) شروع شد. همانطور که توسط مقیاس اضطراب اجتماعی لیبوویتز (LSAS) تعیین شد، آتوموکستین در این بیماران اضطراب را بدتر نکرد. از 413 بیمار که دارونما دوسوکور را تکمیل کردند، 149 بیمار (36.1%) مطالعه را متوقف کردند. گزارش‌هایی از اضطراب پس از بازاریابی وجود دارد [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم دقیقی که آتوموکستین توسط آن اثرات درمانی خود را در اختلال کمبود توجه/بیش فعالی (ADHD) ایجاد می کند ناشناخته است، اما تصور می شود که با مهار انتخابی ناقل نوراپی نفرین پیش سیناپسی مرتبط باشد، همانطور که در مطالعات جذب خارج از بدن و دفع انتقال دهنده های عصبی تعیین شده است.

12.2 فارماکودینامیک یک تجزیه و تحلیل مواجهه-پاسخ شامل دوزهای آتوموکستین (0.5، 1.2 یا 1.8 میلی گرم/کیلوگرم در روز) یا دارونما نشان داد که قرار گرفتن در معرض آتوموکستین با اثربخشی آنطور که بوسیله مقیاس نمره توجه-کمبود توجه/بیش فعالی و مقیاس رتبه بندی اعتبار سرمایه گذاری شده در سرمایه گذاری IV اندازه گیری شده است، ارتباط دارد. رابطه مواجهه-اثربخشی مشابه آن چیزی بود که بین دوز و اثربخشی مشاهده شد با قرار گرفتن در معرض متوسط ​​در دو بالاترین دوز که منجر به تغییرات تقریباً حداکثری نسبت به سطح پایه شد [مطالعات بالینی (14.2) را ببینید]. الکتروفیزیولوژی قلب - اثر آتوموکستین هیدروکلراید بر طولانی شدن QTc در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، مثبت (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) و کنترل شده با دارونما، مطالعه متقاطع در مردان سالم متابولیزه کننده ضعیف CYP2D6 مورد ارزیابی قرار گرفت. در مجموع 120 فرد سالم آتوموکستین هیدروکلراید (20 میلی گرم و 60 میلی گرم) دو بار در روز به مدت 7 روز تجویز شدند. هیچ تغییر بزرگی در فاصله QTc (به عنوان مثال، افزایش > 60 میلی ثانیه از پایه، QTc مطلق > 480 میلی ثانیه) در مطالعه مشاهده نشد. با این حال، تغییرات کوچک در فاصله QTc را نمی توان از مطالعه فعلی مستثنی کرد، زیرا مطالعه نتوانست حساسیت سنجش را نشان دهد. افزایش جزئی در فاصله QTc با افزایش غلظت اتوموکستین وجود داشت.

12.3 فارماکوکینتیک آتوموکستین پس از مصرف خوراکی به خوبی جذب می شود و کمترین تأثیر را از غذا می گذارد. در درجه اول توسط متابولیسم اکسیداتیو از طریق مسیر آنزیمی سیتوکروم P450 2D6 (CYP2D6) و گلوکورونیداسیون متعاقب آن حذف می شود. نیمه عمر اتوموکستین حدود 5 ساعت است. بخشی از جمعیت (حدود 7٪ از قفقازی ها و 2٪ از آمریکایی های آفریقایی تبار) متابولیزه کننده ضعیف (PMs) داروهای متابولیزه شده CYP2D6 هستند. این افراد فعالیت خود را در این مسیر کاهش داده اند و در نتیجه AUCهای 10 برابری بالاتر، حداکثر غلظت پلاسمایی 5 برابری و حذف آهسته تر (نیمه عمر پلاسمایی حدود 24 ساعت) آتوموکستین در مقایسه با افراد دارای فعالیت طبیعی [متابولیزورهای گسترده (Ems)] است. داروهایی که CYP2D6 را مهار می کنند، مانند فلوکستین، پاروکستین و کینیدین، باعث افزایش مشابهی در مواجهه می شوند. فارماکوکینتیک اتوموکستین در بیش از 400 کودک و نوجوان در کارآزمایی‌های بالینی انتخاب شده، عمدتاً با استفاده از مطالعات فارماکوکینتیک جمعیت، مورد ارزیابی قرار گرفته است. داده های فارماکوکینتیک فردی تک دوز و حالت پایدار نیز در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان به دست آمد. هنگامی که دوزها بر اساس mg/kg نرمال شدند، نیمه عمر مشابه، Cmax و AUC در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان مشاهده شد. پاکسازی و حجم توزیع پس از تنظیم وزن بدن نیز مشابه بود. جذب و توزیع - آتوموکستین پس از مصرف خوراکی به سرعت جذب می شود، با فراهمی زیستی مطلق در حدود 63٪ در Ems و 94٪ در PMs. حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) تقریباً 1 تا 2 ساعت پس از مصرف به دست می آید. اتوموکستین هیدروکلراید را می توان با یا بدون غذا تجویز کرد. تجویز آتوموکستین هیدروکلراید همراه با یک وعده غذایی پرچرب استاندارد در بزرگسالان بر میزان جذب خوراکی آتوموکستین (AUC) تأثیری نداشت، اما سرعت جذب را کاهش داد و در نتیجه Cmax 37 درصد کاهش یافت و Tmax را 3 ساعت به تأخیر انداخت. در کارآزمایی‌های بالینی با کودکان و نوجوانان، تجویز اتوموکستین هیدروکلراید همراه با غذا منجر به کاهش 9% Cmax شد. حجم توزیع حالت پایدار پس از تجویز داخل وریدی 0.85 L/kg است که نشان می دهد آتوموکستین عمدتاً در کل آب بدن توزیع می شود. حجم توزیع در محدوده وزن بیمار پس از نرمال شدن برای وزن بدن مشابه است. در غلظت‌های درمانی، 98 درصد آتوموکستین در پلاسما به پروتئین، عمدتاً آلبومین، متصل می‌شود. متابولیسم و ​​دفع - آتوموکستین عمدتاً از طریق مسیر آنزیمی CYP2D6 متابولیزه می شود. افرادی که فعالیت آنها کاهش یافته در این مسیر (PMs) در مقایسه با افراد با فعالیت طبیعی (Ems) غلظت پلاسمایی آتوموکستین بالاتری دارند. برای PM ها، AUC اتوموکستین تقریباً 10 برابر و C ss، حداکثر حدود 5 برابر بیشتر از Ems است. تست های آزمایشگاهی برای شناسایی PM های CYP2D6 در دسترس هستند. مصرف همزمان اتوموکستین هیدروکلراید با مهارکننده های قوی CYP2D6، مانند فلوکستین، پاروکستین، یا کینیدین، منجر به افزایش قابل توجهی در قرار گرفتن در معرض آتوموکستین پلاسما می شود و ممکن است تنظیم دوز لازم باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. اتوموکستین مسیر CYP2D6 را مهار یا القا نکرد. متابولیت اکسیداتیو اصلی تشکیل شده، بدون توجه به وضعیت CYP2D6، 4-هیدروکسی توموکستین است که گلوکورونید شده است. 4-هیدروکسی توموکستین برابر با اتوموکستین به عنوان یک مهارکننده ناقل نوراپی نفرین است، اما در غلظت های بسیار پایین تر در پلاسما گردش می کند (1% غلظت اتوموکستین در Ems و 0.1% غلظت اتوموکستین در PM). 4-هیدروکسی توموکستین در درجه اول توسط CYP2D6 تشکیل می شود، اما در PMs، 4-هیدروکسی توموکستین با سرعت کمتری توسط چندین آنزیم سیتوکروم P450 دیگر تشکیل می شود. N-Desmethylatomoxetine توسط CYP2C19 و سایر آنزیم های سیتوکروم P450 تشکیل می شود، اما در مقایسه با اتوموکستین فعالیت دارویی کمتری دارد و در غلظت های پایین تر در پلاسما گردش می کند (5٪ غلظت آتوموکستین در Ems و 45٪ غلظت اتوموکستین در PMs). میانگین کلیرانس آشکار پلاسمایی آتوموکستین پس از تجویز خوراکی در Ems بزرگسالان 0.35 L/hr/kg و میانگین نیمه عمر 5.2 ساعت است. پس از تجویز خوراکی اتوموکستین به PMs، میانگین کلیرانس ظاهری پلاسما 0.03 L/hr/kg و میانگین نیمه عمر 21.6 ساعت است. برای PM ها، AUC اتوموکستین تقریباً 10 برابر و C ss، حداکثر حدود 5 برابر بیشتر از Ems است. نیمه عمر حذف 4-هیدروکسی توموکستین مشابه N-desmethylatomoxetine (6 تا 8 ساعت) در افراد EM است، در حالی که نیمه عمر N-desmethylatomoxetine در افراد PM بسیار طولانی تر است (34 تا 40 ساعت). آتوموکستین عمدتاً به صورت 4-هیدروکسی توموکستین-O-گلوکورونید، عمدتاً از طریق ادرار (بیش از 80٪ دوز) و به میزان کمتر از طریق مدفوع (کمتر از 17٪ دوز) دفع می شود. فقط بخش کوچکی از دوز آتوموکستین هیدروکلراید به صورت اتوموکستین بدون تغییر (کمتر از 3 درصد دوز) دفع می شود که نشان دهنده تبدیل زیستی گسترده است. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4، 8.5، 8.6، 8.7، 8.8، 8.9) مراجعه کنید].