آتورواستاتین کلسیم

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی میوپاتی و رابدومیولیز: عوامل خطر شامل سن 65 سال یا بیشتر، کم کاری تیروئید کنترل نشده، نارسایی کلیوی، مصرف همزمان با برخی از داروهای دیگر و دوز بالاتر آتورواستاتین کلسیم است. در صورت افزایش قابل توجه سطوح CK یا تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، مصرف قرص آتورواستاتین کلسیم را قطع کنید. مصرف قرص آتورواستاتین کلسیم را به طور موقت در بیمارانی که شرایط حاد یا جدی در معرض خطر ابتلا به نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز را تجربه می کنند، قطع کنید. هنگام شروع یا افزایش دوز آتورواستاتین کلسیم، بیماران را از خطر میوپاتی و رابدومیولیز آگاه کنید. به بیماران آموزش دهید که فوراً درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را گزارش کنند، به ویژه اگر همراه با ضعف یا تب باشد (2.5، 5.1، 7.1، 8.5، 8.6). میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM): گزارشات نادری از IMNM، یک میوپاتی خود ایمنی، با استفاده از استاتین گزارش شده است. در صورت مشکوک شدن به IMNM قرص آتورواستاتین کلسیم را قطع کنید (5.2). اختلال عملکرد کبد: افزایش در ترانس آمینازهای سرم رخ داده است، برخی از آنها پایدار است. گزارش های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده رخ داده است. قبل از شروع درمان و همانطور که از نظر بالینی پس از آن نشان داده شد، آزمایش آنزیم های کبدی را در نظر بگیرید. اگر آسیب جدی کبدی با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا یرقان رخ داد، فورا قرص آتورواستاتین کلسیم را قطع کنید (5.3).

5.1 میوپاتی و رابدومیولیز آتورواستاتین کلسیم ممکن است باعث میوپاتی (درد عضلانی، حساسیت به لمس یا ضعف مرتبط با افزایش کراتین کیناز [CK]) و رابدومیولیز شود. آسیب حاد کلیه ثانویه به میوگلوبینوری و مرگ و میرهای نادر در نتیجه رابدومیولیز در بیماران تحت درمان با استاتین ها از جمله آتورواستاتین کلسیم رخ داده است. عوامل خطر برای میوپاتی عوامل خطر میوپاتی شامل سن 65 سال یا بیشتر، کم کاری تیروئید کنترل نشده، نارسایی کلیوی، مصرف همزمان با برخی از داروهای دیگر (از جمله سایر درمان های کاهش دهنده چربی) و دوز بالاتر آتورواستاتین کلسیم است. ، 8.6)]. مراحل پیشگیری یا کاهش خطر میوپاتی و رابدومیولیز قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین ممکن است با تداخلات دارویی به دلیل مهار آنزیم سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) و/یا ناقلین (مانند، پروتئین ارگانیک مقاوم به سرطان پستان، آنزیم پلیپپتیون-ترانس [BCRP])، افزایش یابد. [OATP1B1/OATP1B3] و P-گلیکوپروتئین [P-gp])، که منجر به افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز می شود. مصرف همزمان سیکلوسپورین، جمفیبروزیل، تیپراناویر به اضافه ریتوناویر، یا گلکاپرویر به همراه پیبرنتاسویر با آتورواستاتین کلسیم توصیه نمی شود. اصلاح دوز آتورواستاتین کلسیم برای بیمارانی که داروهای ضد ویروسی، ضد قارچ های آزول یا آنتی بیوتیک های ماکرولید خاصی مصرف می کنند توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. مواردی از میوپاتی/رابدومیولیز با آتورواستاتین همراه با دوزهای اصلاح کننده چربی (بیش از 1 گرم در روز) نیاسین، فیبرات، کلشیسین و لدی پاسویر به همراه سوفوسبوویر گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در نظر بگیرید که آیا مزایای استفاده از این محصولات بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مصرف همزمان مقادیر زیاد، بیش از 1.2 لیتر در روز، آب گریپ فروت در بیمارانی که کلسیم آتورواستاتین مصرف می کنند توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. در صورت افزایش قابل توجه سطح CK یا در صورت تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، مصرف قرص آتورواستاتین کلسیم را قطع کنید. در صورت قطع مصرف قرص آتورواستاتین کلسیم، علائم عضلانی و افزایش CK ممکن است برطرف شود. قطع موقت قرص آتورواستاتین کلسیم در بیمارانی که یک بیماری حاد یا جدی در معرض خطر بالای ابتلا به نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز دارند (مانند سپسیس، شوک، هیپوولمی شدید، جراحی بزرگ، تروما، اختلالات متابولیک شدید، غدد درون ریز یا الکترولیت). یا صرع کنترل نشده). هنگام شروع یا افزایش دوز آتورواستاتین کلسیم، بیماران را از خطر میوپاتی و رابدومیولیز آگاه کنید. به بیماران آموزش دهید که هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را به‌ویژه اگر همراه با کسالت یا تب باشد، فوراً گزارش کنند.

5.2 میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM)، یک میوپاتی خود ایمنی، مرتبط با مصرف استاتین، از جمله گزارش‌هایی مبنی بر عود زمانی که استاتین مشابه یا متفاوتی تجویز شده است، گزارش شده است. IMNM با ضعف عضلانی پروگزیمال و افزایش کراتین کیناز سرم مشخص می شود که با وجود قطع درمان با استاتین ادامه می یابد. آنتی بادی مثبت ضد HMG CoA ردوکتاز؛ بیوپسی عضلانی که نشان دهنده میوپاتی نکروزان است. و بهبود با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی. ممکن است آزمایشات عصبی عضلانی و سرولوژیک اضافی لازم باشد. ممکن است نیاز به درمان با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. در صورت مشکوک بودن به IMNM قرص آتورواستاتین کلسیم را قطع کنید.

5.3 اختلال عملکرد کبد افزایش ترانس آمینازهای سرم با استفاده از قرص آتورواستاتین کلسیم گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیشتر موارد، این تغییرات بلافاصله پس از شروع ظاهر شدند، گذرا بودند، با علائم همراه نبودند و با ادامه درمان یا پس از یک وقفه کوتاه در درمان برطرف یا بهبود یافتند. افزایش مداوم تا بیش از سه برابر ULN در ترانس آمینازهای سرم در تقریباً 0.7٪ از بیمارانی که آتورواستاتین کلسیم دریافت می کردند در آزمایشات بالینی رخ داده است. گزارش‌های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده پس از فروش در بیمارانی که استاتین‌ها از جمله آتورواستاتین مصرف می‌کنند، گزارش شده است. بیمارانی که مقادیر قابل توجهی الکل مصرف می کنند و/یا سابقه بیماری کبدی دارند ممکن است در معرض افزایش خطر آسیب کبدی باشند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. آزمایش آنزیم های کبدی را قبل از شروع قرص کلسیم آتورواستاتین و زمانی که از نظر بالینی اندیکاسیون پس از آن نشان می دهد در نظر بگیرید. قرص آتورواستاتین کلسیم در بیماران مبتلا به نارسایی حاد کبدی یا سیروز جبران نشده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اگر آسیب جدی کبدی همراه با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا یرقان رخ داد، فورا قرص آتورواستاتین کلسیم را قطع کنید.

5.4 افزایش سطح گلوکز سرم HbA1c و ناشتا افزایش سطح HbA1c و گلوکز سرم ناشتا با استاتین ها از جمله آتورواستاتین کلسیم گزارش شده است. اقدامات سبک زندگی را بهینه کنید، از جمله ورزش منظم، حفظ وزن بدن سالم، و انتخاب غذای سالم.

5.5 افزایش خطر سکته مغزی هموراژیک در بیمارانی که از قرص آتورواستاتین کلسیم 80 میلی گرمی با سکته هموراژیک اخیر استفاده می کنند، در یک تجزیه و تحلیل پس از انجام کارآزمایی پیشگیری از سکته با کاهش تهاجمی در سطوح کلسترول (SPARCL) که در آن 2365 بیمار بزرگسال مبتلا به THDIA یا قبل از سکته مغزی 6 را انجام دادند. ماه‌ها، با آتورواستاتین 80 میلی‌گرم تحت درمان قرار گرفتند، که شیوع خون‌ریزی بالاتری داشت سکته مغزی در گروه آتورواستاتین 80 میلی گرمی در مقایسه با دارونما مشاهده شد (55، 2.3٪ آتورواستاتین در مقابل 33، 1.4٪ دارونما؛ HR: 1.68، 95٪ CI: 1.09، 2.59؛ p=0.0168). بروز سکته مغزی هموراژیک کشنده در بین گروه های درمان مشابه بود (به ترتیب 17 در مقابل 18 برای گروه آتورواستاتین و دارونما). بروز سکته مغزی هموراژیک غیر کشنده در گروه آتورواستاتین (38، 1.6٪) در مقایسه با گروه دارونما (16، 0.7٪) به طور قابل توجهی بیشتر بود. برخی از ویژگی های پایه، از جمله سکته مغزی هموراژیک و لکونار در بدو ورود به مطالعه، با بروز بالاتر سکته مغزی هموراژیک در گروه آتورواستاتین همراه بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. خطر/فایده استفاده از آتورواستاتین 80 میلی گرمی را در بیماران مبتلا به سکته هموراژیک اخیر در نظر بگیرید.

5.1 میوپاتی و رابدومیولیز آتورواستاتین کلسیم ممکن است باعث میوپاتی (درد عضلانی، حساسیت به لمس یا ضعف مرتبط با افزایش کراتین کیناز [CK]) و رابدومیولیز شود. آسیب حاد کلیه ثانویه به میوگلوبینوری و مرگ و میرهای نادر در نتیجه رابدومیولیز در بیماران تحت درمان با استاتین ها از جمله آتورواستاتین کلسیم رخ داده است. عوامل خطر برای میوپاتی عوامل خطر میوپاتی شامل سن 65 سال یا بیشتر، کم کاری تیروئید کنترل نشده، نارسایی کلیوی، مصرف همزمان با برخی از داروهای دیگر (از جمله سایر درمان های کاهش دهنده چربی) و دوز بالاتر آتورواستاتین کلسیم است. ، 8.6)]. مراحل پیشگیری یا کاهش خطر میوپاتی و رابدومیولیز قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین ممکن است با تداخلات دارویی به دلیل مهار آنزیم سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) و/یا ناقلین (مانند، پروتئین ارگانیک مقاوم به سرطان پستان، آنزیم پلیپپتیون-ترانس [BCRP])، افزایش یابد. [OATP1B1/OATP1B3] و P-گلیکوپروتئین [P-gp])، که منجر به افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز می شود. مصرف همزمان سیکلوسپورین، جمفیبروزیل، تیپراناویر به اضافه ریتوناویر، یا گلکاپرویر به همراه پیبرنتاسویر با آتورواستاتین کلسیم توصیه نمی شود. اصلاح دوز آتورواستاتین کلسیم برای بیمارانی که داروهای ضد ویروسی، ضد قارچ های آزول یا آنتی بیوتیک های ماکرولید خاصی مصرف می کنند توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. مواردی از میوپاتی/رابدومیولیز با آتورواستاتین همراه با دوزهای اصلاح کننده چربی (بیش از 1 گرم در روز) نیاسین، فیبرات، کلشیسین و لدی پاسویر به همراه سوفوسبوویر گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در نظر بگیرید که آیا مزایای استفاده از این محصولات بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مصرف همزمان مقادیر زیاد، بیش از 1.2 لیتر در روز، آب گریپ فروت در بیمارانی که کلسیم آتورواستاتین مصرف می کنند توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. در صورت افزایش قابل توجه سطح CK یا در صورت تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، مصرف قرص آتورواستاتین کلسیم را قطع کنید. در صورت قطع مصرف قرص آتورواستاتین کلسیم، علائم عضلانی و افزایش CK ممکن است برطرف شود. قطع موقت قرص آتورواستاتین کلسیم در بیمارانی که یک بیماری حاد یا جدی در معرض خطر بالای ابتلا به نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز دارند (مانند سپسیس، شوک، هیپوولمی شدید، جراحی بزرگ، تروما، اختلالات متابولیک شدید، غدد درون ریز یا الکترولیت). یا صرع کنترل نشده). هنگام شروع یا افزایش دوز آتورواستاتین کلسیم، بیماران را از خطر میوپاتی و رابدومیولیز آگاه کنید. به بیماران آموزش دهید که هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را به‌ویژه اگر همراه با کسالت یا تب باشد، فوراً گزارش کنند.

5.2 میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM)، یک میوپاتی خود ایمنی، مرتبط با مصرف استاتین، از جمله گزارش‌هایی مبنی بر عود زمانی که استاتین مشابه یا متفاوتی تجویز شده است، گزارش شده است. IMNM با ضعف عضلانی پروگزیمال و افزایش کراتین کیناز سرم مشخص می شود که با وجود قطع درمان با استاتین ادامه می یابد. آنتی بادی مثبت ضد HMG CoA ردوکتاز؛ بیوپسی عضلانی که نشان دهنده میوپاتی نکروزان است. و بهبود با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی. ممکن است آزمایشات عصبی عضلانی و سرولوژیک اضافی لازم باشد. ممکن است نیاز به درمان با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. در صورت مشکوک بودن به IMNM قرص آتورواستاتین کلسیم را قطع کنید.

5.3 اختلال عملکرد کبد افزایش ترانس آمینازهای سرم با استفاده از قرص آتورواستاتین کلسیم گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیشتر موارد، این تغییرات بلافاصله پس از شروع ظاهر شدند، گذرا بودند، با علائم همراه نبودند و با ادامه درمان یا پس از یک وقفه کوتاه در درمان برطرف یا بهبود یافتند. افزایش مداوم تا بیش از سه برابر ULN در ترانس آمینازهای سرم در تقریباً 0.7٪ از بیمارانی که آتورواستاتین کلسیم دریافت می کردند در آزمایشات بالینی رخ داده است. گزارش‌های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده پس از فروش در بیمارانی که استاتین‌ها از جمله آتورواستاتین مصرف می‌کنند، گزارش شده است. بیمارانی که مقادیر قابل توجهی الکل مصرف می کنند و/یا سابقه بیماری کبدی دارند ممکن است در معرض افزایش خطر آسیب کبدی باشند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. آزمایش آنزیم های کبدی را قبل از شروع قرص کلسیم آتورواستاتین و زمانی که از نظر بالینی اندیکاسیون پس از آن نشان می دهد در نظر بگیرید. قرص آتورواستاتین کلسیم در بیماران مبتلا به نارسایی حاد کبدی یا سیروز جبران نشده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اگر آسیب جدی کبدی همراه با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا یرقان رخ داد، فورا قرص آتورواستاتین کلسیم را قطع کنید.

5.4 افزایش سطح گلوکز سرم HbA1c و ناشتا افزایش سطح HbA1c و گلوکز سرم ناشتا با استاتین ها از جمله آتورواستاتین کلسیم گزارش شده است. اقدامات سبک زندگی را بهینه کنید، از جمله ورزش منظم، حفظ وزن بدن سالم، و انتخاب غذای سالم.

5.5 افزایش خطر سکته مغزی هموراژیک در بیمارانی که از قرص آتورواستاتین کلسیم 80 میلی گرمی با سکته هموراژیک اخیر استفاده می کنند، در یک تجزیه و تحلیل پس از انجام کارآزمایی پیشگیری از سکته با کاهش تهاجمی در سطوح کلسترول (SPARCL) که در آن 2365 بیمار بزرگسال مبتلا به THDIA یا قبل از سکته مغزی 6 را انجام دادند. ماه‌ها، با آتورواستاتین 80 میلی‌گرم تحت درمان قرار گرفتند، که شیوع خون‌ریزی بالاتری داشت سکته مغزی در گروه آتورواستاتین 80 میلی گرمی در مقایسه با دارونما مشاهده شد (55، 2.3٪ آتورواستاتین در مقابل 33، 1.4٪ دارونما؛ HR: 1.68، 95٪ CI: 1.09، 2.59؛ p=0.0168). بروز سکته مغزی هموراژیک کشنده در بین گروه های درمان مشابه بود (به ترتیب 17 در مقابل 18 برای گروه آتورواستاتین و دارونما). بروز سکته مغزی هموراژیک غیر کشنده در گروه آتورواستاتین (38، 1.6٪) در مقایسه با گروه دارونما (16، 0.7٪) به طور قابل توجهی بیشتر بود. برخی از ویژگی های پایه، از جمله سکته مغزی هموراژیک و لکونار در بدو ورود به مطالعه، با بروز بالاتر سکته مغزی هموراژیک در گروه آتورواستاتین همراه بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. خطر/فایده استفاده از آتورواستاتین 80 میلی گرمی را در بیماران مبتلا به سکته هموراژیک اخیر در نظر بگیرید.

برای جزئیات بیشتر در مورد مصرف همزمان آتورواستاتین کلسیم با سایر داروها یا آب گریپ فروت که خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش می دهد، به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید (2.5، 7.1). ریفامپین: ممکن است غلظت آتورواستاتین در پلاسما را کاهش دهد. همزمان با آتورواستاتین کلسیم (7.2) تجویز شود. داروهای ضد بارداری خوراکی: ممکن است سطوح پلاسمایی نورتیندرون و اتینیل استرادیول را افزایش دهد. این اثر را هنگام انتخاب یک ضد بارداری خوراکی در نظر بگیرید (7.3). دیگوکسین: ممکن است سطح پلاسمایی دیگوکسین را افزایش دهد. بیماران را به طور مناسب تحت نظر بگیرید (7.3).

7.1 تداخلات دارویی که ممکن است خطر میوپاتی و رابدومیولیز را با آتورواستاتین کلسیم افزایش دهد. سطوح پلاسمایی آتورواستاتین کلسیم را می توان با تجویز همزمان مهارکننده های CYP3A4 و انتقال دهنده ها به طور قابل توجهی افزایش داد. جدول 2 شامل فهرستی از داروهایی است که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین کلسیم را افزایش دهد و ممکن است خطر میوپاتی و رابدومیولیز را در صورت استفاده همزمان افزایش دهد و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 2: تداخلات دارویی که ممکن است خطر میوپاتی و رابدومیولیز را با آتورواستاتین کلسیم سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل افزایش دهد تأثیر بالینی: سطوح آتورواستاتین پلاسما به طور قابل توجهی با تجویز همزمان آتورواستاتین کلسیم و سیکلوسپورین، یک مهار کننده OP31AB4ATYe، افزایش یافت. فارماکولوژی (12.3)]. جمفیبروزیل زمانی که به تنهایی تجویز می شود ممکن است باعث میوپاتی شود. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل با آتورواستاتین کلسیم افزایش می یابد. مداخله: مصرف همزمان سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل با آتورواستاتین کلسیم توصیه نمی شود. اثرات بالینی داروهای ضد ویروسی: سطوح پلاسمایی آتورواستاتین به طور قابل توجهی با تجویز همزمان آتورواستاتین کلسیم با بسیاری از داروهای ضد ویروسی، که مهارکننده های CYP3A4 و/یا ناقلین هستند (مانند BCRP، OATP1B1/1B3، P-gp، MRP2، و/یا OAT12.3) افزایش یافت. مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان لدی پاسویر به همراه سوفوسبوویر با آتورواستاتین کلسیم گزارش شده است. مداخله: مصرف همزمان تیپراناویر به همراه ریتوناویر یا گلکاپرویر به همراه پیبرنتاسویر با آتورواستاتین کلسیم توصیه نمی شود. در بیمارانی که لوپیناویر به همراه ریتوناویر یا سیمپرویر مصرف می کنند، خطر/مزایای مصرف همزمان با آتورواستاتین را در نظر بگیرید. در بیمارانی که ساکویناویر به همراه ریتوناویر، داروناویر به اضافه ریتوناویر، فوزامپرناویر، فوزامپرناویر به اضافه ریتوناویر، الباسویر به اضافه گرازوپرویر یا لترموویر مصرف می کنند، از آتورواستاتین کلسیم 20 میلی گرم تجاوز نکنید. در بیمارانی که از نلفیناویر استفاده می کنند، از آتورواستاتین کلسیم 40 میلی گرم تجاوز نکنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. خطر/مزایای مصرف همزمان لدی پاسویر به همراه سوفوسبوویر با آتورواستاتین کلسیم را در نظر بگیرید. همه بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی به ویژه در طول شروع درمان و در طی افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. مثال ها: تیپراناویر به علاوه ریتوناویر، گلکاپرویر به علاوه پیبرنتاسویر، لوپیناویر به علاوه ریتوناویر، سیمپرویر، ساکویناویر به علاوه ریتوناویر، داروناویر به علاوه ریتوناویر، فوزامپرناویر، فوزامپرناویر به علاوه ریتوناویر، الباسویر به علاوه گرازوپرویر، لترموویر، نلفیناپاس ویر پلاس سوفودی و. تاثیر بالینی ضد قارچ های آزول یا آنتی بیوتیک های ماکرولید را انتخاب کنید: سطوح پلاسمایی آتورواستاتین با تجویز همزمان آتورواستاتین کلسیم با آنتی‌بیوتیک‌های منتخب آزول یا آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید، به‌دلیل مهار CYP3A4 و/یا ناقل‌ها، به طور قابل‌توجهی افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: در بیمارانی که کلاریترومایسین یا ایتراکونازول مصرف می کنند، از آتورواستاتین کلسیم 20 میلی گرم تجاوز نکنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. خطر/مزایای مصرف همزمان سایر ضد قارچ های آزول یا آنتی بیوتیک های ماکرولید با آتورواستاتین کلسیم را در نظر بگیرید. همه بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی به ویژه در طول شروع درمان و در طی افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. به عنوان مثال: اریترومایسین، کلاریترومایسین، ایتراکونازول، کتوکونازول، پوزاکونازول، و وریکونازول. تاثیر بالینی نیاسین: مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با استفاده همزمان از دوزهای اصلاح کننده چربی نیاسین (≥1 گرم در روز نیاسین) با آتورواستاتین کلسیم مشاهده شده است. مداخله: در نظر بگیرید که مزایای استفاده از دوزهای اصلاح کننده چربی نیاسین همراه با آتورواستاتین کلسیم بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر باشد. در صورت تصمیم به مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های میوپاتی به‌ویژه در طول شروع درمان و در طول افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. فیبرات ها (غیر از جمفیبروزیل) تأثیر بالینی: فیبرات ها در صورت تجویز به تنهایی ممکن است باعث میوپاتی شوند. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان فیبرات ها با آتورواستاتین کلسیم افزایش می یابد. مداخله: در نظر بگیرید که مزایای استفاده همزمان از فیبرات با آتورواستاتین کلسیم بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر است. در صورت تصمیم به مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های میوپاتی به‌ویژه در طول شروع درمان و در طول افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی کلشیسین: مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان کلشی سین با آتورواستاتین کلسیم گزارش شده است. مداخله: خطر/مزایای مصرف همزمان کلشی سین با آتورواستاتین کلسیم را در نظر بگیرید. در صورت تصمیم به مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های میوپاتی به‌ویژه در طول شروع درمان و در طول افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی آب گریپ فروت: مصرف آب گریپ فروت، به ویژه مصرف بیش از حد، بیش از 1.2 لیتر در روز، می تواند سطح پلاسمایی آتورواستاتین را افزایش دهد و ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش دهد. مداخله: هنگام مصرف آتورواستاتین کلسیم از مصرف مقادیر زیاد آب گریپ فروت، بیش از 1.2 لیتر در روز خودداری کنید.

7.2 تداخلات دارویی که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین کلسیم را کاهش دهد جدول 3 تداخلات دارویی که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین کلسیم را کاهش دهد و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها ارائه می دهد. جدول 3: تداخلات دارویی که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین کلسیم ریفامپین را کاهش دهد تأثیر بالینی: مصرف همزمان آتورواستاتین کلسیم با ریفامپین، یک القاء کننده سیتوکروم P450 3A4 و مهارکننده OATP1B1، می تواند منجر به کاهش متغیر غلظت آتورواستاتین در پلاسما شود. به دلیل مکانیسم تعامل دوگانه ریفامپین، تجویز تاخیری آتورواستاتین کلسیم پس از تجویز ریفامپین با کاهش قابل توجهی در غلظت آتورواستاتین پلاسما همراه است. مداخله: آتورواستاتین کلسیم و ریفامپین را به طور همزمان تجویز کنید.

7.3 اثرات آتورواستاتین کلسیم بر سایر داروها جدول 4 اثر آتورواستاتین کلسیم بر سایر داروها و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها ارائه می دهد. جدول 4: اثرات آتورواستاتین کلسیم بر سایر داروها اثرات بالینی ضد بارداری خوراکی: مصرف همزمان آتورواستاتین و یک ضد بارداری خوراکی باعث افزایش غلظت پلاسمایی نورتیندرون و اتینیل استرادیول شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: هنگام انتخاب یک قرص ضد بارداری خوراکی برای بیمارانی که آتورواستاتین کلسیم مصرف می کنند، به این موضوع توجه کنید. تاثیر بالینی دیگوکسین: هنگامی که دوزهای متعدد از قرص آتورواستاتین کلسیم و دیگوکسین تجویز شد، غلظت دیگوکسین پلاسما در حالت پایدار افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: بیمارانی که دیگوکسین مصرف می کنند را به طور مناسب تحت نظر بگیرید.

که ممکن است خطر میوپاتی و رابدومیولیز را با آتورواستاتین کلسیم افزایش دهد. سطوح پلاسمایی آتورواستاتین کلسیم را می توان با تجویز همزمان مهارکننده های CYP3A4 و انتقال دهنده ها به طور قابل توجهی افزایش داد. جدول 2 شامل فهرستی از داروهایی است که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین کلسیم را افزایش دهد و ممکن است خطر میوپاتی و رابدومیولیز را در صورت استفاده همزمان افزایش دهد و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 2: تداخلات دارویی که ممکن است خطر میوپاتی و رابدومیولیز را با آتورواستاتین کلسیم سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل افزایش دهد تأثیر بالینی: سطوح آتورواستاتین پلاسما به طور قابل توجهی با تجویز همزمان آتورواستاتین کلسیم و سیکلوسپورین، یک مهار کننده OP31AB4ATYe، افزایش یافت. فارماکولوژی (12.3)]. جمفیبروزیل زمانی که به تنهایی تجویز می شود ممکن است باعث میوپاتی شود. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل با آتورواستاتین کلسیم افزایش می یابد. مداخله: مصرف همزمان سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل با آتورواستاتین کلسیم توصیه نمی شود. اثرات بالینی داروهای ضد ویروسی: سطوح پلاسمایی آتورواستاتین به طور قابل توجهی با تجویز همزمان آتورواستاتین کلسیم با بسیاری از داروهای ضد ویروسی، که مهارکننده های CYP3A4 و/یا ناقلین هستند (مانند BCRP، OATP1B1/1B3، P-gp، MRP2، و/یا OAT12.3) افزایش یافت. مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان لدی پاسویر به همراه سوفوسبوویر با آتورواستاتین کلسیم گزارش شده است. مداخله: مصرف همزمان تیپراناویر به همراه ریتوناویر یا گلکاپرویر به همراه پیبرنتاسویر با آتورواستاتین کلسیم توصیه نمی شود. در بیمارانی که لوپیناویر به همراه ریتوناویر یا سیمپرویر مصرف می کنند، خطر/مزایای مصرف همزمان با آتورواستاتین را در نظر بگیرید. در بیمارانی که ساکویناویر به همراه ریتوناویر، داروناویر به اضافه ریتوناویر، فوزامپرناویر، فوزامپرناویر به اضافه ریتوناویر، الباسویر به اضافه گرازوپرویر یا لترموویر مصرف می کنند، از آتورواستاتین کلسیم 20 میلی گرم تجاوز نکنید. در بیمارانی که از نلفیناویر استفاده می کنند، از آتورواستاتین کلسیم 40 میلی گرم تجاوز نکنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. خطر/مزایای مصرف همزمان لدی پاسویر به همراه سوفوسبوویر با آتورواستاتین کلسیم را در نظر بگیرید. همه بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی به ویژه در طول شروع درمان و در طی افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. مثال ها: تیپراناویر به علاوه ریتوناویر، گلکاپرویر به علاوه پیبرنتاسویر، لوپیناویر به علاوه ریتوناویر، سیمپرویر، ساکویناویر به علاوه ریتوناویر، داروناویر به علاوه ریتوناویر، فوزامپرناویر، فوزامپرناویر به علاوه ریتوناویر، الباسویر به علاوه گرازوپرویر، لترموویر، نلفیناپاس ویر پلاس سوفودی و. تاثیر بالینی ضد قارچ های آزول یا آنتی بیوتیک های ماکرولید را انتخاب کنید: سطوح پلاسمایی آتورواستاتین با تجویز همزمان آتورواستاتین کلسیم با آنتی‌بیوتیک‌های منتخب آزول یا آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید، به‌دلیل مهار CYP3A4 و/یا ناقل‌ها، به طور قابل‌توجهی افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: در بیمارانی که کلاریترومایسین یا ایتراکونازول مصرف می کنند، از آتورواستاتین کلسیم 20 میلی گرم تجاوز نکنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. خطر/مزایای مصرف همزمان سایر ضد قارچ های آزول یا آنتی بیوتیک های ماکرولید با آتورواستاتین کلسیم را در نظر بگیرید. همه بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی به ویژه در طول شروع درمان و در طی افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. به عنوان مثال: اریترومایسین، کلاریترومایسین، ایتراکونازول، کتوکونازول، پوزاکونازول، و وریکونازول. تاثیر بالینی نیاسین: مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با استفاده همزمان از دوزهای اصلاح کننده چربی نیاسین (≥1 گرم در روز نیاسین) با آتورواستاتین کلسیم مشاهده شده است. مداخله: در نظر بگیرید که مزایای استفاده از دوزهای اصلاح کننده چربی نیاسین همراه با آتورواستاتین کلسیم بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر باشد. در صورت تصمیم به مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های میوپاتی به‌ویژه در طول شروع درمان و در طول افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. فیبرات ها (غیر از جمفیبروزیل) تأثیر بالینی: فیبرات ها در صورت تجویز به تنهایی ممکن است باعث میوپاتی شوند. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان فیبرات ها با آتورواستاتین کلسیم افزایش می یابد. مداخله: در نظر بگیرید که مزایای استفاده همزمان از فیبرات با آتورواستاتین کلسیم بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر است. در صورت تصمیم به مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های میوپاتی به‌ویژه در طول شروع درمان و در طول افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی کلشیسین: مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان کلشی سین با آتورواستاتین کلسیم گزارش شده است. مداخله: خطر/مزایای مصرف همزمان کلشی سین با آتورواستاتین کلسیم را در نظر بگیرید. در صورت تصمیم به مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های میوپاتی به‌ویژه در طول شروع درمان و در طول افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی آب گریپ فروت: مصرف آب گریپ فروت، به ویژه مصرف بیش از حد، بیش از 1.2 لیتر در روز، می تواند سطح پلاسمایی آتورواستاتین را افزایش دهد و ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش دهد. مداخله: هنگام مصرف آتورواستاتین کلسیم از مصرف مقادیر زیاد آب گریپ فروت، بیش از 1.2 لیتر در روز خودداری کنید.

که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین کلسیم را کاهش دهد جدول 3 تداخلات دارویی را نشان می دهد که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین کلسیم را کاهش دهد و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها ارائه می دهد. جدول 3: تداخلات دارویی که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین کلسیم ریفامپین را کاهش دهد تأثیر بالینی: مصرف همزمان آتورواستاتین کلسیم با ریفامپین، یک القاء کننده سیتوکروم P450 3A4 و مهارکننده OATP1B1، می تواند منجر به کاهش متغیر غلظت آتورواستاتین در پلاسما شود. به دلیل مکانیسم تعامل دوگانه ریفامپین، تجویز تاخیری آتورواستاتین کلسیم پس از تجویز ریفامپین با کاهش قابل توجهی در غلظت آتورواستاتین پلاسما همراه است. مداخله: آتورواستاتین کلسیم و ریفامپین را به طور همزمان تجویز کنید.

7.3 اثرات آتورواستاتین کلسیم بر سایر داروها جدول 4 اثر آتورواستاتین کلسیم بر سایر داروها و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها ارائه می دهد. جدول 4: اثرات آتورواستاتین کلسیم بر سایر داروها اثرات بالینی ضد بارداری خوراکی: مصرف همزمان آتورواستاتین و یک ضد بارداری خوراکی باعث افزایش غلظت پلاسمایی نورتیندرون و اتینیل استرادیول شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: هنگام انتخاب یک قرص ضد بارداری خوراکی برای بیمارانی که آتورواستاتین کلسیم مصرف می کنند، به این موضوع توجه کنید. تاثیر بالینی دیگوکسین: هنگامی که دوزهای متعدد از قرص آتورواستاتین کلسیم و دیگوکسین تجویز شد، غلظت دیگوکسین پلاسما در حالت پایدار افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: بیمارانی که دیگوکسین مصرف می کنند را به طور مناسب تحت نظر بگیرید.

عوارض جانبی مهم زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: میوپاتی و رابدومیولیز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اختلال عملکرد کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) افزایش سطح افزایش و افزایش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز ≥5%) عبارتند از: نازوفارنژیت، آرترالژی، اسهال، درد در اندام و عفونت دستگاه ادراری (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Teva با شماره 1-888-838-2872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با آتورواستاتین کلسیم با پلاسبو از 16066 بیمار (8755 آتورواستاتین کلسیم در مقابل 7311 دارونما. محدوده سنی 10 تا 93 سال، 39٪ زن، 91٪ سفید، 3٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 2٪ آسیایی، 4٪ دیگر) با طول مدت درمان متوسط ​​53 هفته، شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران تحت درمان با آتورواستاتین کلسیم که منجر به قطع درمان شد و با سرعتی بیشتر از محل رخ داد: میالژی (0.7%)، اسهال (0.5%)، حالت تهوع (0.4%)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (0.4%) و افزایش آنزیم کبدی (0.4%). جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده در ≥2% و با نرخی بیشتر از دارونما را در بیماران تحت درمان با آتورواستاتین کلسیم (8755=n) از هفده کارآزمایی کنترل شده با دارونما خلاصه می کند. جدول 1: عوارض جانبی در ≥2٪ در بیماران تحت درمان با آتورواستاتین کلسیم با هر دوز و بیشتر از دارونما رخ می دهد. نازوفارنژیت 8.2 12.9 5.3 7.0 4.2 8.3 آرترالژی 6.5 8.9 11.7 10.6 4.3 6.9 اسهال 6.3 7.3 6.4 14.1 5.2 6.8 درد 5.39 .39. 3.1 6.0 دستگاه ادراری عفونت 5.6 6.9 6.4 8.0 4.1 5.7 سوء هاضمه 4.3 5.9 3.2 6.0 3.3 4.7 تهوع 3.5 3.7 3.7 7.1 3.8 4.0 درد عضلانی اسکلتی 3.6 2 5.2 اسپاسم عضلانی 2.3 5.2 3.0 4.6 4.8 5.1 2.4 3.6 میالژی 3.1 3.6 5.9 8.4 2.7 3.5 بی خوابی 2.9 2.8 1.1 5.3 2.8 3.0 حلق و حلق و حلق و حلق و بینی 3.0 درد حلق و حلق و حلق و بینی 2.1 0 3.2 واکنش های دیگر گزارش شده است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما عبارتند از: بدن در کل: کسالت، پیرکسی سیستم گوارش: ناراحتی شکمی، نعوظ، نفخ، هپاتیت، کلستاز سیستم عضلانی اسکلتی: درد عضلانی-اسکلتی، خستگی عضلانی، گردن درد، تورم مفاصل سیستم متابولیک و تغذیه: افزایش ترانس آمینازها، افزایش عملکرد کبدی، تست آلهاتیناسپ غیر طبیعی، افزایش فسفوکیناز، هیپرگلیسمی سیستم عصبی: کابوس سیستم تنفسی: اپیستاکسی پوست و ضمائم: کهیر حواس ویژه: تاری دید، وزوز دستگاه ادراری تناسلی: گلبول های سفید خون مثبت در ادرار افزایش تست آنزیم های کبدی افزایش مداوم ترانس آمینازهای سرم، تعریف شده به صورت بیش از 3 برابر ULN. کلسیم در آزمایشات بالینی بروز این ناهنجاری ها به ترتیب 0.2، 0.2، 0.6 و 2.3 درصد برای 10، 20، 40 و 80 میلی گرم بود. یکی از بیماران در آزمایشات بالینی دچار زردی شد. افزایش تست های آنزیم های کبدی در سایر بیماران با زردی یا سایر علائم و نشانه های بالینی مرتبط نبود. پس از کاهش دوز، قطع دارو، یا قطع، سطح ترانس آمیناز به سطح قبل از درمان یا نزدیک به آن بدون عواقب بازگشت. 18 نفر از 30 بیمار با افزایش مداوم آنزیم های کبدی درمان را با دوز کاهش یافته آتورواستاتین کلسیم ادامه دادند. درمان به مطالعه اهداف جدید (TNT) در TNT، [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] 10001 بیمار (محدوده سنی 29 تا 78 سال، 19٪ زن. 94٪ سفید پوست، 3٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 1٪ آسیایی، 2٪ دیگر) با CHD مشهود با آتورواستاتین 10 میلی گرم روزانه (5006=n) یا آتورواستاتین 80 میلی گرم در روز (4995=n) تحت درمان قرار گرفتند. در گروه آتورواستاتین کلسیم با دوز بالا، بیماران با عوارض جانبی جدی (1.8٪) و قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی (9.9٪) در مقایسه با گروه با دوز پایین (1.4٪) بیشتر بود. به ترتیب 8.1٪) طی یک پیگیری متوسط ​​4.9 سال. افزایش مداوم ترانس آمیناز (≥3 x ULN دو بار در 4 تا 10 روز) در 1.3٪ از افراد با آتورواستاتین 80 میلی گرم و در 0.2٪ از افراد با آتورواستاتین 10 میلی گرم رخ داد. افزایش CK (≥10 x ULN) در گروه آتورواستاتین با دوز بالا (0.3٪) در مقایسه با گروه آتورواستاتین با دوز پایین (0.1٪) بیشتر بود. پیشگیری از سکته مغزی با کاهش شدید سطح کلسترول (SPARCL) در SPARCL، 4731 بیمار (محدوده سنی 21 تا 92 سال، 40٪ زن. 93٪ سفید پوست، 3٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 1٪ آسیایی، 3٪ دیگر) بدون CHD آشکار بالینی اما با سکته مغزی یا حمله ایسکمیک گذرا (TIA) در 6 ماه گذشته با آتورواستاتین 80 میلی گرم (n=2365) یا دارونما (n=2366) به مدت 4.9 سال پیگیری متوسط ​​درمان شدند. افزایش مداوم ترانس آمینازهای کبدی (≥3 x ULN دو بار در 4 تا 10 روز) در گروه آتورواستاتین (0.9٪) در مقایسه با دارونما (0.1٪) بیشتر بود. افزایش CK (> 10 x ULN) نادر بود، اما در گروه آتورواستاتین (0.1٪) در مقایسه با دارونما (0.0٪) بیشتر بود. دیابت به عنوان یک واکنش نامطلوب در 6.1 درصد از افراد در گروه آتورواستاتین و 3.8 درصد از افراد در گروه دارونما گزارش شد. در یک تجزیه و تحلیل posthoc، آتورواستاتین 80 میلی گرم باعث کاهش بروز سکته مغزی ایسکمیک (9.2٪ در مقابل 11.6٪) و افزایش بروز سکته مغزی هموراژیک (2.3٪ در مقابل 1.4٪) در مقایسه با دارونما شد. بروز سکته مغزی هموراژیک کشنده بین گروه ها مشابه بود (17 آتورواستاتین در مقابل 18 دارونما). بروز سکته های هموراژیک غیر کشنده در گروه آتورواستاتین (38 سکته هموراژیک غیر کشنده) در مقایسه با گروه دارونما (16 سکته مغزی هموراژیک غیر کشنده) به طور قابل توجهی بیشتر بود. به نظر می رسد بیمارانی که با سکته هموراژیک وارد کارآزمایی شده بودند در معرض خطر سکته هموراژیک قرار داشتند (16٪ آتورواستاتین کلسیم در مقابل 4٪ دارونما). عوارض جانبی ناشی از مطالعات بالینی آتورواستاتین کلسیم در بیماران اطفال مبتلا به HeFH در یک مطالعه کنترل شده 26 هفته ای در بیماران کودکان مبتلا به HeFH (سن 10 سال تا 17 سال) (140=n، 31٪ زن. 92٪ سفید، 1.6٪ سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 1.6٪ آسیایی، 4.8٪ دیگر)، مشخصات ایمنی و تحمل آتورواستاتین کلسیم 10 تا 20 میلی گرم در روز، به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش کلسترول تام، LDL-C، و سطوح آپو B، به طور کلی شبیه به استفاده از دارونما بود (4 استفاده خاص از دارونما). مطالعات بالینی (14.6)].

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید آتورواستاتین کلسیم شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: پانکراتیت اختلالات عمومی: خستگی اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی آسیب: پارگی تاندون اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز، میوزیت. گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، نوروپاتی محیطی. گزارش‌های نادری از اختلال شناختی (مانند از دست دادن حافظه، فراموشی، فراموشی، اختلال حافظه، سردرگمی) مرتبط با استفاده از تمام استاتین‌ها وجود دارد. اختلال شناختی عموماً غیرجدی بود و پس از قطع مصرف استاتین قابل برگشت بود، با زمان های متغیر تا شروع علائم (1 روز تا سال) و رفع علائم (متوسط ​​3 هفته). گزارش‌های نادری از شروع جدید یا تشدید میاستنی گراویس، از جمله میاستنی چشمی، و گزارش‌هایی مبنی بر عود زمانی که استاتین مشابه یا متفاوتی تجویز شده است، گزارش شده است. اختلالات روانپزشکی: افسردگی اختلالات تنفسی: بیماری بینابینی ریه اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: ادم آنژیونورتیک، بثورات بولوز (از جمله اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی)

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با آتورواستاتین کلسیم با پلاسبو از 16066 بیمار (8755 آتورواستاتین کلسیم در مقابل 7311 دارونما. محدوده سنی 10 تا 93 سال، 39٪ زن، 91٪ سفید، 3٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 2٪ آسیایی، 4٪ دیگر) با طول مدت درمان متوسط ​​53 هفته، شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران تحت درمان با آتورواستاتین کلسیم که منجر به قطع درمان شد و با سرعتی بیشتر از محل رخ داد: میالژی (0.7%)، اسهال (0.5%)، حالت تهوع (0.4%)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (0.4%) و افزایش آنزیم کبدی (0.4%). جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده در ≥2% و با نرخی بیشتر از دارونما را در بیماران تحت درمان با آتورواستاتین کلسیم (8755=n) از هفده کارآزمایی کنترل شده با دارونما خلاصه می کند. جدول 1: عوارض جانبی در ≥2٪ در بیماران تحت درمان با آتورواستاتین کلسیم با هر دوز و بیشتر از دارونما رخ می دهد. نازوفارنژیت 8.2 12.9 5.3 7.0 4.2 8.3 آرترالژی 6.5 8.9 11.7 10.6 4.3 6.9 اسهال 6.3 7.3 6.4 14.1 5.2 6.8 درد 5.39 .39. 3.1 6.0 دستگاه ادراری عفونت 5.6 6.9 6.4 8.0 4.1 5.7 سوء هاضمه 4.3 5.9 3.2 6.0 3.3 4.7 تهوع 3.5 3.7 3.7 7.1 3.8 4.0 درد عضلانی اسکلتی 3.6 2 5.2 اسپاسم عضلانی 2.3 5.2 3.0 4.6 4.8 5.1 2.4 3.6 میالژی 3.1 3.6 5.9 8.4 2.7 3.5 بی خوابی 2.9 2.8 1.1 5.3 2.8 3.0 حلق و حلق و حلق و حلق و بینی 3.0 درد حلق و حلق و حلق و بینی 2.1 0 3.2 واکنش های دیگر گزارش شده است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما عبارتند از: بدن در کل: کسالت، پیرکسی سیستم گوارش: ناراحتی شکمی، نعوظ، نفخ، هپاتیت، کلستاز سیستم عضلانی اسکلتی: درد عضلانی-اسکلتی، خستگی عضلانی، گردن درد، تورم مفاصل سیستم متابولیک و تغذیه: افزایش ترانس آمینازها، افزایش عملکرد کبدی، تست آلهاتیناسپ غیر طبیعی، افزایش فسفوکیناز، هیپرگلیسمی سیستم عصبی: کابوس سیستم تنفسی: اپیستاکسی پوست و ضمائم: کهیر حواس ویژه: تاری دید، وزوز دستگاه ادراری تناسلی: گلبول های سفید خون مثبت در ادرار افزایش تست آنزیم های کبدی افزایش مداوم ترانس آمینازهای سرم، تعریف شده به صورت بیش از 3 برابر ULN. کلسیم در آزمایشات بالینی بروز این ناهنجاری ها به ترتیب 0.2، 0.2، 0.6 و 2.3 درصد برای 10، 20، 40 و 80 میلی گرم بود. یکی از بیماران در آزمایشات بالینی دچار زردی شد. افزایش تست های آنزیم های کبدی در سایر بیماران با زردی یا سایر علائم و نشانه های بالینی مرتبط نبود. پس از کاهش دوز، قطع دارو، یا قطع، سطح ترانس آمیناز به سطح قبل از درمان یا نزدیک به آن بدون عواقب بازگشت. 18 نفر از 30 بیمار با افزایش مداوم آنزیم های کبدی درمان را با دوز کاهش یافته آتورواستاتین کلسیم ادامه دادند. درمان به مطالعه اهداف جدید (TNT) در TNT، [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] 10001 بیمار (محدوده سنی 29 تا 78 سال، 19٪ زن. 94٪ سفید پوست، 3٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 1٪ آسیایی، 2٪ دیگر) با CHD مشهود با آتورواستاتین 10 میلی گرم روزانه (5006=n) یا آتورواستاتین 80 میلی گرم در روز (4995=n) تحت درمان قرار گرفتند. در گروه آتورواستاتین کلسیم با دوز بالا، بیماران با عوارض جانبی جدی (1.8٪) و قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی (9.9٪) در مقایسه با گروه با دوز پایین (1.4٪) بیشتر بود. به ترتیب 8.1٪) طی یک پیگیری متوسط ​​4.9 سال. افزایش مداوم ترانس آمیناز (≥3 x ULN دو بار در 4 تا 10 روز) در 1.3٪ از افراد با آتورواستاتین 80 میلی گرم و در 0.2٪ از افراد با آتورواستاتین 10 میلی گرم رخ داد. افزایش CK (≥10 x ULN) در گروه آتورواستاتین با دوز بالا (0.3٪) در مقایسه با گروه آتورواستاتین با دوز پایین (0.1٪) بیشتر بود. پیشگیری از سکته مغزی با کاهش شدید سطح کلسترول (SPARCL) در SPARCL، 4731 بیمار (محدوده سنی 21 تا 92 سال، 40٪ زن. 93٪ سفید پوست، 3٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 1٪ آسیایی، 3٪ دیگر) بدون CHD آشکار بالینی اما با سکته مغزی یا حمله ایسکمیک گذرا (TIA) در 6 ماه گذشته با آتورواستاتین 80 میلی گرم (n=2365) یا دارونما (n=2366) به مدت 4.9 سال پیگیری متوسط ​​درمان شدند. افزایش مداوم ترانس آمینازهای کبدی (≥3 x ULN دو بار در 4 تا 10 روز) در گروه آتورواستاتین (0.9٪) در مقایسه با دارونما (0.1٪) بیشتر بود. افزایش CK (> 10 x ULN) نادر بود، اما در گروه آتورواستاتین (0.1٪) در مقایسه با دارونما (0.0٪) بیشتر بود. دیابت به عنوان یک واکنش نامطلوب در 6.1 درصد از افراد در گروه آتورواستاتین و 3.8 درصد از افراد در گروه دارونما گزارش شد. در یک تجزیه و تحلیل posthoc، آتورواستاتین 80 میلی گرم باعث کاهش بروز سکته مغزی ایسکمیک (9.2٪ در مقابل 11.6٪) و افزایش بروز سکته مغزی هموراژیک (2.3٪ در مقابل 1.4٪) در مقایسه با دارونما شد. بروز سکته مغزی هموراژیک کشنده بین گروه ها مشابه بود (17 آتورواستاتین در مقابل 18 دارونما). بروز سکته های هموراژیک غیر کشنده در گروه آتورواستاتین (38 سکته هموراژیک غیر کشنده) در مقایسه با گروه دارونما (16 سکته مغزی هموراژیک غیر کشنده) به طور قابل توجهی بیشتر بود. به نظر می رسد بیمارانی که با سکته هموراژیک وارد کارآزمایی شده بودند در معرض خطر سکته هموراژیک قرار داشتند (16٪ آتورواستاتین کلسیم در مقابل 4٪ دارونما). عوارض جانبی ناشی از مطالعات بالینی آتورواستاتین کلسیم در بیماران اطفال مبتلا به HeFH در یک مطالعه کنترل شده 26 هفته ای در بیماران کودکان مبتلا به HeFH (سن 10 سال تا 17 سال) (140=n، 31٪ زن. 92٪ سفید، 1.6٪ سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 1.6٪ آسیایی، 4.8٪ دیگر)، مشخصات ایمنی و تحمل آتورواستاتین کلسیم 10 تا 20 میلی گرم در روز، به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش کلسترول تام، LDL-C، و سطوح آپو B، به طور کلی شبیه به استفاده از دارونما بود (4 استفاده خاص از دارونما). مطالعات بالینی (14.6)].

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید آتورواستاتین کلسیم شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: پانکراتیت اختلالات عمومی: خستگی اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی آسیب: پارگی تاندون اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز، میوزیت. گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، نوروپاتی محیطی. گزارش‌های نادری از اختلال شناختی (مانند از دست دادن حافظه، فراموشی، فراموشی، اختلال حافظه، سردرگمی) مرتبط با استفاده از تمام استاتین‌ها وجود دارد. اختلال شناختی عموماً غیرجدی بود و پس از قطع مصرف استاتین قابل برگشت بود، با زمان های متغیر تا شروع علائم (1 روز تا سال) و رفع علائم (متوسط ​​3 هفته). گزارش‌های نادری از شروع جدید یا تشدید میاستنی گراویس، از جمله میاستنی چشمی، و گزارش‌هایی مبنی بر عود زمانی که استاتین مشابه یا متفاوتی تجویز شده است، گزارش شده است. اختلالات روانپزشکی: افسردگی اختلالات تنفسی: بیماری بینابینی ریه اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: ادم آنژیونورتیک، بثورات بولوز (از جمله اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی)

بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1). شیردهی: شیردهی در طول درمان با قرص آتورواستاتین کلسیم توصیه نمی شود (8.2).

8.1 خلاصه خطر بارداری مصرف قرص آتورواستاتین کلسیم را در صورت تشخیص بارداری قطع کنید. روش دیگر، نیازهای درمانی مداوم هر بیمار را در نظر بگیرید. آتورواستاتین سنتز کلسترول و احتمالاً سایر مواد فعال بیولوژیکی مشتق از کلسترول را کاهش می دهد. بنابراین، آتورواستاتین کلسیم ممکن است بر اساس مکانیسم اثر در بیماران باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. علاوه بر این، درمان هیپرلیپیدمی به طور کلی در دوران بارداری ضروری نیست. آترواسکلروز یک فرآیند مزمن است و قطع داروهای کاهنده چربی در دوران بارداری باید تأثیر کمی بر نتیجه درمان طولانی مدت هیپرلیپیدمی اولیه برای اکثر بیماران داشته باشد. داده‌های موجود از سری موارد و مطالعات کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر و گذشته‌نگر طی دهه‌ها استفاده با استاتین‌ها در زنان باردار، خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده مرتبط با دارو را شناسایی نکرده است. داده های منتشر شده از مطالعات کوهورت مشاهده ای آینده نگر و گذشته نگر با استفاده از قرص های کلسیم آتورواستاتین در زنان باردار برای تعیین اینکه آیا خطر سقط جنین مرتبط با دارو وجود دارد کافی نیست (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی در موش‌های باردار یا خرگوش‌هایی که آتورواستاتین را به صورت خوراکی در دوزهایی که به ترتیب تا 30 و 20 برابر در معرض قرار گرفتن انسان با حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 80 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن (mg/m2) مصرف کردند، مشاهده نشد. در موش‌هایی که آتورواستاتین در دوران بارداری و شیردهی مصرف کردند، کاهش رشد و تأخیر پس از تولد در دوزهای ≥ 6 برابر MRHD مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی داده ها یک مطالعه ارتباط کوهورت Medicaid روی 1152 زن باردار در معرض استاتین در مقایسه با 886996 فرد کنترل، پس از تعدیل عوامل مخدوش کننده بالقوه - از جمله سن مادر، دیابت، فشار خون بالا، مصرف الکل، چاقی، مصرف الکل و چاقی، اثر تراتوژنیک قابل توجهی از استفاده مادر از استاتین ها در سه ماهه اول بارداری پیدا نکرد. روش ها خطر نسبی ناهنجاری‌های مادرزادی بین گروهی که از استاتین استفاده می‌کردند و گروهی که از استاتین استفاده نمی‌کردند در سه ماهه اول، 1.07 (فاصله اطمینان 95% 0.85 تا 1.37) پس از کنترل عوامل مخدوش‌کننده، به‌ویژه دیابت قندی از قبل موجود بود. همچنین هیچ افزایش معنی‌داری از نظر آماری در هیچ یک از ناهنجاری‌های خاص ارگانی که پس از محاسبه عوامل مخدوش‌کننده ارزیابی شدند، وجود نداشت. در اکثر بارداری‌ها، درمان با استاتین قبل از بارداری شروع شد و در مرحله‌ای در سه ماهه اول که بارداری مشخص شد، قطع شد. محدودیت های مطالعه شامل تکیه بر کدگذاری پزشک برای تعریف وجود ناهنجاری، عدم کنترل برخی عوامل مخدوش کننده مانند شاخص توده بدنی، استفاده از تجویز نسخه به عنوان تأیید استفاده از یک استاتین، و فقدان اطلاعات در مورد تولدهای غیر زنده است. داده های حیوانی آتورواستاتین به ترتیب در دوزهای خوراکی تا mg/kg/day 300 و mg/kg/day 100 به موش های باردار و خرگوش ها در طول اندام زایی تجویز شد. آتورواستاتین در موش‌های صحرایی با دوزهای تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا در خرگوش‌ها با دوزهای تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تراتوژن نبود. این دوزها بر اساس مساحت سطح (mg/m2) منجر به چندین برابر در حدود 30 برابر (موش) یا 20 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD شد. در موش‌ها، دوز سمی 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم باعث افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش وزن بدن جنین شد. در دوزهای سمی مادرانه 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش، کاهش پس از لانه گزینی افزایش یافته و در 100 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن جنین کاهش می یابد. در مطالعه‌ای بر روی موش‌های باردار که دوز 20، 100 یا 225 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز از روز هفتم بارداری تا روز بیستم شیردهی (از شیر گرفتن) تجویز شد، میزان بقا در هنگام تولد، روز چهارم پس از زایمان، از شیر گرفتن و پس از از شیر گرفتن در نوزادان مادران با دوز 225 میلی‌گرم در روز کاهش یافت. وزن بدن توله سگ در طول روز 21 پس از تولد 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و تا روز 91 پس از زایمان با دوز 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت. رشد توله سگ به تعویق افتاد (عملکرد روتورود در 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و لرزش صوتی با دوز 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز؛ جدا شدن پینه و باز شدن چشم در 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). این دوزها مطابق با 6 برابر (100 میلی گرم بر کیلوگرم) و 22 برابر (225 میلی گرم بر کیلوگرم) قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD، بر اساس AUC است. آتورواستاتین از جفت موش صحرایی عبور می کند و در کبد جنین به سطحی معادل پلاسمای مادر می رسد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود آتورواستاتین در شیر انسان، اثرات دارو بر روی نوزاد شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، نشان داده شده است که داروی دیگری از این دسته به شیر انسان منتقل می شود. مطالعات روی موش‌ها نشان داده است که آتورواستاتین و/یا متابولیت‌های آن در شیر مادر موش‌های شیرده وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد (به داده ها مراجعه کنید). استاتین ها از جمله آتورواستاتین باعث کاهش سنتز کلسترول و احتمالاً سنتز سایر مواد فعال بیولوژیکی ناشی از کلسترول می شوند و ممکن است به نوزاد شیرخوار آسیب برسانند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود، بر اساس مکانیسم اثر، به بیماران توصیه شود که در طول درمان با قرص‌های کلسیم آتورواستاتین، شیردهی توصیه نمی‌شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1)، فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. داده‌ها پس از تجویز خوراکی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم آتورواستاتین رادیواکتیو به موش‌های شیرده، غلظت کل رادیواکتیویته تعیین شد. آتورواستاتین و/یا متابولیت های آن در شیر مادر و پلاسمای توله سگ با نسبت 2:1 (شیر: پلاسما) اندازه گیری شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی آتورواستاتین کلسیم به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش LDL-C در کودکان 10 ساله و بالاتر با HeFH ثابت شده است. استفاده از آتورواستاتین کلسیم برای این اندیکاسیون بر اساس یک کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما در 187 بیمار کودک 10 ساله و بالاتر مبتلا به HeFH است. در این کارآزمایی کنترل‌شده محدود، هیچ اثر قابل‌توجهی بر رشد یا بلوغ جنسی در مردان یا زنان یا بر طول چرخه قاعدگی در زنان وجود نداشت. بی‌خطری و اثربخشی آتورواستاتین کلسیم به‌عنوان مکمل سایر درمان‌های کاهش‌دهنده LDL-C برای کاهش LDL-C در بیماران 10 ساله و بالاتر مبتلا به HoFH ثابت شده است. استفاده از آتورواستاتین کلسیم برای این اندیکاسیون بر اساس یک کارآزمایی بدون گروه کنترل همزمان در 8 بیمار کودک 10 ساله و بالاتر مبتلا به HoFH است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی آتورواستاتین کلسیم در کودکان کمتر از 10 سال مبتلا به HeFH یا HoFH، یا در کودکان مبتلا به سایر انواع هیپرلیپیدمی (به غیر از HeFH یا HoFH) ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل بیماران تحت درمان با آتورواستاتین کلسیم در کارآزمایی‌های بالینی، 15813 (40%) بالای 65 سال و 2800 (7%) بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. سن بالا (بیش از 65 سال) یک عامل خطر برای میوپاتی و رابدومیولیز مرتبط با کلسیم آتورواستاتین است. انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، زیرا فراوانی کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی و خطر بالاتر میوپاتی را تشخیص می دهد. بیماران سالمند دریافت کننده آتورواستاتین کلسیم را برای افزایش خطر ابتلا به میوپاتی کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیه نارسایی کلیه یک عامل خطر برای میوپاتی و رابدومیولیز است. همه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی را از نظر ایجاد میوپاتی تحت نظر بگیرید. نارسایی کلیوی بر غلظت آتورواستاتین در پلاسما تأثیر نمی گذارد، بنابراین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی الکلی، غلظت آتورواستاتین پلاسما به طور قابل توجهی افزایش می یابد. C max و AUC هر کدام 4 برابر در بیماران مبتلا به بیماری Childs-Pugh A بیشتر است. C max و AUC به ترتیب در بیماران مبتلا به بیماری Childs-Pugh B به ترتیب 16 و 11 برابر افزایش می یابد. آتورواستاتین کلسیم در بیماران مبتلا به نارسایی حاد کبدی یا سیروز جبران نشده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

12.1 Mechanism of Action Atorvastatin calcium is a selective, competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme that converts 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A to mevalonate, a precursor of sterols, including cholesterol. In animal models, atorvastatin calcium lowers plasma cholesterol and lipoprotein levels by inhibiting HMG-CoA reductase and cholesterol synthesis in the liver and by increasing the number of hepatic LDL receptors on the cell surface to enhance uptake and catabolism of LDL; atorvastatin calcium also reduces LDL production and the number of LDL particles.

12.2 Pharmacodynamics Atorvastatin calcium, as well as some of its metabolites, are pharmacologically active in humans. The liver is the primary site of action and the principal site of cholesterol synthesis and LDL clearance. Drug dosage, rather than systemic drug concentration, correlates better with LDL-C reduction. Individualization of drug dosage should be based on therapeutic response [see Dosage and Administration ( 2 )] .

12.3 Pharmacokinetics Absorption Atorvastatin calcium is rapidly absorbed after oral administration; maximum plasma concentrations occur within 1 to 2 hours. Extent of absorption increases in proportion to atorvastatin calcium dose. The absolute bioavailability of atorvastatin (parent drug) is approximately 14% and the systemic availability of HMG-CoA reductase inhibitory activity is approximately 30%. The low systemic availability is attributed to presystemic clearance in gastrointestinal mucosa and/or hepatic first-pass metabolism. Although food decreases the rate and extent of drug absorption by approximately 25% and 9%, respectively, as assessed by C max and AUC, LDL-C reduction is similar whether atorvastatin calcium is given with or without food. Plasma atorvastatin calcium concentrations are lower (approximately 30% for C max and AUC) following evening drug administration compared with morning. However, LDL-C reduction is the same regardless of the time of day of drug administration. Distribution Mean volume of distribution of atorvastatin calcium is approximately 381 liters. Atorvastatin calcium is ≥98% bound to plasma proteins. A blood/plasma ratio of approximately 0.25 indicates poor drug penetration into red blood cells. Elimination Metabolism Atorvastatin calcium is extensively metabolized to ortho- and parahydroxylated derivatives and various beta-oxidation products. In vitro inhibition of HMG-CoA reductase by ortho- and parahydroxylated metabolites is equivalent to that of atorvastatin calcium. Approximately 70% of circulating inhibitory activity for HMG-CoA reductase is attributed to active metabolites. In vitro studies suggest the importance of atorvastatin calcium metabolism by cytochrome P450 3A4, consistent with increased plasma concentrations of atorvastatin calcium in humans following coadministration with erythromycin, a known inhibitor of this isozyme [see Drug Interactions ( 7.1 )] . In animals, the ortho-hydroxy metabolite undergoes further glucuronidation. Excretion Atorvastatin calcium and its metabolites are eliminated primarily in bile following hepatic and/or extra-hepatic metabolism; however, the drug does not appear to undergo enterohepatic recirculation. Mean plasma elimination half-life of atorvastatin calcium in humans is approximately 14 hours, but the half-life of inhibitory activity for HMG-CoA reductase is 20 to 30 hours due to the contribution of active metabolites. Less than 2% of a dose of atorvastatin calcium is recovered in urine following oral administration. Specific Populations Geriatric Plasma concentrations of atorvastatin calcium are higher (approximately 40% for C max and 30% for AUC) in healthy elderly subjects (age ≥65 years) than in young adults. Pediatric Apparent oral clearance of atorvastatin in pediatric subjects appeared similar to that of adults when scaled allometrically by body weight as the body weight was the only significant covariate in atorvastatin population PK model with data including pediatric HeFH patients (ages 10 years to 17 years of age, n=29) in an open-label, 8-week study. Gender Plasma concentrations of atorvastatin calcium in females differ from those in males (approximately 20% higher for C max and 10% lower for AUC); however, there is no clinically significant difference in LDL-C reduction with atorvastatin calcium between males and females. Renal Impairment Renal disease has no influence on the plasma concentrations or LDL-C reduction of atorvastatin calcium [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] . While studies have not been conducted in patients with end-stage renal disease, hemodialysis is not expected to significantly enhance clearance of atorvastatin calcium since the drug is extensively bound to plasma proteins. Hepatic Impairment In patients with chronic alcoholic liver disease, plasma concentrations of atorvastatin calcium are markedly increased. C max and AUC are each 4-fold greater in patients with Childs-Pugh A disease. C max and AUC are approximately 16-fold and 11-fold increased, respectively, in patients with Childs-Pugh B disease [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Drug Interactions Atorvastatin is a substrate of the hepatic transporters, OATP1B1 and OATP1B3 transporter. Metabolites of atorvastatin are substrates of OATP1B1. Atorvastatin is also identified as a substrate of the efflux transporter BCRP, which may limit the intestinal absorption and biliary clearance of atorvastatin. Table 5: Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Atorvastatin Coadministered drug and dosage regimen Atorvastatin Dosage (mg) Ratio of AUC & Ratio of C max & # Cyclosporine 5.2 mg/kg/day, stable dose 10 mg QD a for 28 days 8.69 10.66 # Tipranavir 500 mg BID b /ritonavir 200 mg BID b , 7 days 10 mg SD c 9.36 8.58 # Glecaprevir 400 mg QD a /pibrentasvir 120 mg QD a , 7 days 10 mg QD a for 7 days 8.28 22.00 # Telaprevir 750 mg q8h f , 10 days 20 mg SD c 7.88 10.60 #, ‡ Saquinavir 400 mg BID b /ritonavir 400 mg BID b , 15 days 40 mg QD a for 4 days 3.93 4.31 # Elbasvir 50 mg QD a /grazoprevir 200 mg QD a , 13 days 10 mg SD c 1.94 4.34 # Simeprevir 150 mg QD a , 10 days 40 mg SD c 2.12 1.70 # Clarithromycin 500 mg BID b , 9 days 80 mg QD a for 8 days 4.54 5.38 # Darunavir 300 mg BID b /ritonavir 100 mg BID b , 9 days 10 mg QD a for 4 days 3.45 2.25 # Itraconazole 200 mg QD a , 4 days 40 mg SD c 3.32 1.20 # Letermovir 480 mg QD a , 10 days 20 mg SD c 3.29 2.17 # Fosamprenavir 700 mg BID b /ritonavir 100 mg BID b , 14 days 10 mg QD a for 4 days 2.53 2.84 # Fosamprenavir 1400 mg BID b , 14 days 10 mg QD a for 4 days 2.30 4.04 # Nelfinavir 1250 mg BID b , 14 days 10 mg QD a for 28 days 1.74 2.22 # Grapefruit Juice, 240 mL QD a,* 40 mg SD c 1.37 1.16 Diltiazem 240 mg QD a , 28 days 40 mg SD c 1.51 1.00 Erythromycin 500 mg QID e , 7 days 10 mg SD c 1.33 1.38 Amlodipine 10 mg, single dose 80 mg SD c 1.18 0.91 Cimetidine 300 mg QID e , 2 weeks 10 mg QD a for 2 weeks 1.00 0.89 Colestipol 10 g BID b , 24 weeks 40 mg QD a for 8 weeks NA 0.74 ** Maalox TC ® 30 mL QID e , 17 days 10 mg QD a for 15 days 0.66 0.67 Efavirenz 600 mg QD a , 14 days 10 mg for 3 days 0.59 1.01 # Rifampin 600 mg QD a , 7 days (coadministered) † 40 mg SD c 1.12 2.90 # Rifampin 600 mg QD a , 5 days (doses separated) † 40 mg SD c 0.20 0.60 # Gemfibrozil 600 mg BID b , 7 days 40 mg SD c 1.35 1.00 # Fenofibrate 160 mg QD a , 7 days 40 mg SD c 1.03 1.02 Boceprevir 800 mg TID d , 7 days 40 mg SD c 2.32 2.66 & Represents ratio of treatments (coadministered drug plus atorvastatin vs. atorvastatin alone). # See Sections 5.1 and 7 for clinical significance. * Greater increases in AUC (ratio of AUC up to 2.5) and/or C max (ratio of C max up to 1.71) have been reported with excessive grapefruit consumption (≥ 750 mL to 1.2 liters per day). ** Ratio based on a single sample taken 8 to 16 h post dose. † Due to the dual interaction mechanism of rifampin, simultaneous coadministration of atorvastatin with rifampin is recommended, as delayed administration of atorvastatin after administration of rifampin has been associated with a significant reduction in atorvastatin plasma concentrations. ‡ The dose of saquinavir plus ritonavir in this study is not the clinically used dose. The increase in atorvastatin exposure when used clinically is likely to be higher than what was observed in this study. Therefore, caution should be applied and the lowest dose necessary should be used. a Once daily b Twice daily c Single dosage d Three times daily e Four times daily f Every 8 hours Table 6: Effect of Atorvastatin on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs Atorvastatin Coadministered drug and dosage regimen Drug/Dosage (mg) Ratio of AUC Ratio of C max 80 mg QD a for 15 days Antipyrine, 600 mg SD c 1.03 0.89 80 mg QD a for 10 days # Digoxin 0.25 mg QD a , 20 days 1.15 1.20 40 mg QD a for 22 days Oral contraceptive QD a , 2 months - norethindrone 1 mg - ethinyl estradiol 35 μg 1.28 1.19 1.23 1.30 10 mg SD c Tipranavir 500 mg BID b /ritonavir 200 mg BID b , 7 days 1.08 0.96 10 mg QD a for 4 days Fosamprenavir 1400 mg BID b , 14 days 0.73 0.82 10 mg QD a for 4 days Fosamprenavir 700 mg BID b /ritonavir 100 mg BID b , 14 days 0.99 0.94 # See Section 7 for clinical significance. a Once daily b Twice daily c Single dosage Atorvastatin calcium had no clinically significant effect on prothrombin time when administered to patients receiving chronic warfarin treatment.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Atorvastatin calcium is rapidly absorbed after oral administration; maximum plasma concentrations occur within 1 to 2 hours. Extent of absorption increases in proportion to atorvastatin calcium dose. The absolute bioavailability of atorvastatin (parent drug) is approximately 14% and the systemic availability of HMG-CoA reductase inhibitory activity is approximately 30%. The low systemic availability is attributed to presystemic clearance in gastrointestinal mucosa and/or hepatic first-pass metabolism. Although food decreases the rate and extent of drug absorption by approximately 25% and 9%, respectively, as assessed by C max and AUC, LDL-C reduction is similar whether atorvastatin calcium is given with or without food. Plasma atorvastatin calcium concentrations are lower (approximately 30% for C max and AUC) following evening drug administration compared with morning. However, LDL-C reduction is the same regardless of the time of day of drug administration. Distribution Mean volume of distribution of atorvastatin calcium is approximately 381 liters. Atorvastatin calcium is ≥98% bound to plasma proteins. A blood/plasma ratio of approximately 0.25 indicates poor drug penetration into red blood cells. Elimination Metabolism Atorvastatin calcium is extensively metabolized to ortho- and parahydroxylated derivatives and various beta-oxidation products. In vitro inhibition of HMG-CoA reductase by ortho- and parahydroxylated metabolites is equivalent to that of atorvastatin calcium. Approximately 70% of circulating inhibitory activity for HMG-CoA reductase is attributed to active metabolites. In vitro studies suggest the importance of atorvastatin calcium metabolism by cytochrome P450 3A4, consistent with increased plasma concentrations of atorvastatin calcium in humans following coadministration with erythromycin, a known inhibitor of this isozyme [see Drug Interactions ( 7.1 )] . In animals, the ortho-hydroxy metabolite undergoes further glucuronidation. Excretion Atorvastatin calcium and its metabolites are eliminated primarily in bile following hepatic and/or extra-hepatic metabolism; however, the drug does not appear to undergo enterohepatic recirculation. Mean plasma elimination half-life of atorvastatin calcium in humans is approximately 14 hours, but the half-life of inhibitory activity for HMG-CoA reductase is 20 to 30 hours due to the contribution of active metabolites. Less than 2% of a dose of atorvastatin calcium is recovered in urine following oral administration. Specific Populations Geriatric Plasma concentrations of atorvastatin calcium are higher (approximately 40% for C max and 30% for AUC) in healthy elderly subjects (age ≥65 years) than in young adults. Pediatric Apparent oral clearance of atorvastatin in pediatric subjects appeared similar to that of adults when scaled allometrically by body weight as the body weight was the only significant covariate in atorvastatin population PK model with data including pediatric HeFH patients (ages 10 years to 17 years of age, n=29) in an open-label, 8-week study. Gender Plasma concentrations of atorvastatin calcium in females differ from those in males (approximately 20% higher for C max and 10% lower for AUC); however, there is no clinically significant difference in LDL-C reduction with atorvastatin calcium between males and females. Renal Impairment Renal disease has no influence on the plasma concentrations or LDL-C reduction of atorvastatin calcium [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] . While studies have not been conducted in patients with end-stage renal disease, hemodialysis is not expected to significantly enhance clearance of atorvastatin calcium since the drug is extensively bound to plasma proteins. Hepatic Impairment In patients with chronic alcoholic liver disease, plasma concentrations of atorvastatin calcium are markedly increased. C max and AUC are each 4-fold greater in patients with Childs-Pugh A disease. C max and AUC are approximately 16-fold and 11-fold increased, respectively, in patients with Childs-Pugh B disease [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Drug Interactions Atorvastatin is a substrate of the hepatic transporters, OATP1B1 and OATP1B3 transporter. Metabolites of atorvastatin are substrates of OATP1B1. Atorvastatin is also identified as a substrate of the efflux transporter BCRP, which may limit the intestinal absorption and biliary clearance of atorvastatin. Table 5: Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Atorvastatin Coadministered drug and dosage regimen Atorvastatin Dosage (mg) Ratio of AUC & Ratio of C max & # Cyclosporine 5.2 mg/kg/day, stable dose 10 mg QD a for 28 days 8.69 10.66 # Tipranavir 500 mg BID b /ritonavir 200 mg BID b , 7 days 10 mg SD c 9.36 8.58 # Glecaprevir 400 mg QD a /pibrentasvir 120 mg QD a , 7 days 10 mg QD a for 7 days 8.28 22.00 # Telaprevir 750 mg q8h f , 10 days 20 mg SD c 7.88 10.60 #, ‡ Saquinavir 400 mg BID b /ritonavir 400 mg BID b , 15 days 40 mg QD a for 4 days 3.93 4.31 # Elbasvir 50 mg QD a /grazoprevir 200 mg QD a , 13 days 10 mg SD c 1.94 4.34 # Simeprevir 150 mg QD a , 10 days 40 mg SD c 2.12 1.70 # Clarithromycin 500 mg BID b , 9 days 80 mg QD a for 8 days 4.54 5.38 # Darunavir 300 mg BID b /ritonavir 100 mg BID b , 9 days 10 mg QD a for 4 days 3.45 2.25 # Itraconazole 200 mg QD a , 4 days 40 mg SD c 3.32 1.20 # Letermovir 480 mg QD a , 10 days 20 mg SD c 3.29 2.17 # Fosamprenavir 700 mg BID b /ritonavir 100 mg BID b , 14 days 10 mg QD a for 4 days 2.53 2.84 # Fosamprenavir 1400 mg BID b , 14 days 10 mg QD a for 4 days 2.30 4.04 # Nelfinavir 1250 mg BID b , 14 days 10 mg QD a for 28 days 1.74 2.22 # Grapefruit Juice, 240 mL QD a,* 40 mg SD c 1.37 1.16 Diltiazem 240 mg QD a , 28 days 40 mg SD c 1.51 1.00 Erythromycin 500 mg QID e , 7 days 10 mg SD c 1.33 1.38 Amlodipine 10 mg, single dose 80 mg SD c 1.18 0.91 Cimetidine 300 mg QID e , 2 weeks 10 mg QD a for 2 weeks 1.00 0.89 Colestipol 10 g BID b , 24 weeks 40 mg QD a for 8 weeks NA 0.74 ** Maalox TC ® 30 mL QID e , 17 days 10 mg QD a for 15 days 0.66 0.67 Efavirenz 600 mg QD a , 14 days 10 mg for 3 days 0.59 1.01 # Rifampin 600 mg QD a , 7 days (coadministered) † 40 mg SD c 1.12 2.90 # Rifampin 600 mg QD a , 5 days (doses separated) † 40 mg SD c 0.20 0.60 # Gemfibrozil 600 mg BID b , 7 days 40 mg SD c 1.35 1.00 # Fenofibrate 160 mg QD a , 7 days 40 mg SD c 1.03 1.02 Boceprevir 800 mg TID d , 7 days 40 mg SD c 2.32 2.66 & Represents ratio of treatments (coadministered drug plus atorvastatin vs. atorvastatin alone). # See Sections 5.1 and 7 for clinical significance. * Greater increases in AUC (ratio of AUC up to 2.5) and/or C max (ratio of C max up to 1.71) have been reported with excessive grapefruit consumption (≥ 750 mL to 1.2 liters per day). ** Ratio based on a single sample taken 8 to 16 h post dose. † Due to the dual interaction mechanism of rifampin, simultaneous coadministration of atorvastatin with rifampin is recommended, as delayed administration of atorvastatin after administration of rifampin has been associated with a significant reduction in atorvastatin plasma concentrations. ‡ The dose of saquinavir plus ritonavir in this study is not the clinically used dose. The increase in atorvastatin exposure when used clinically is likely to be higher than what was observed in this study. Therefore, caution should be applied and the lowest dose necessary should be used. a Once daily b Twice daily c Single dosage d Three times daily e Four times daily f Every 8 hours Table 6: Effect of Atorvastatin on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs Atorvastatin Coadministered drug and dosage regimen Drug/Dosage (mg) Ratio of AUC Ratio of C max 80 mg QD a for 15 days Antipyrine, 600 mg SD c 1.03 0.89 80 mg QD a for 10 days # Digoxin 0.25 mg QD a , 20 days 1.15 1.20 40 mg QD a for 22 days Oral contraceptive QD a , 2 months - norethindrone 1 mg - ethinyl estradiol 35 μg 1.28 1.19 1.23 1.30 10 mg SD c Tipranavir 500 mg BID b /ritonavir 200 mg BID b , 7 days 1.08 0.96 10 mg QD a for 4 days Fosamprenavir 1400 mg BID b , 14 days 0.73 0.82 10 mg QD a for 4 days Fosamprenavir 700 mg BID b /ritonavir 100 mg BID b , 14 days 0.99 0.94 # See Section 7 for clinical significance. a Once daily b Twice daily c Single dosage Atorvastatin calcium had no clinically significant effect on prothrombin time when administered to patients receiving chronic warfarin treatment.