آتورواستاتین کلسیم، روکش فیلم

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• میوپاتی و رابدومیولیز: عوامل خطر شامل سن 65 سال یا بیشتر، کم کاری تیروئید کنترل نشده، نارسایی کلیوی، مصرف همزمان با برخی از داروهای دیگر و دوز بالاتر آتورواستاتین است. اگر سطح CK به طور قابل توجهی افزایش یافت یا میوپاتی تشخیص داده شد یا مشکوک به میوپاتی شد، مصرف آتورواستاتین را قطع کنید. در بیمارانی که شرایط حاد یا جدی در معرض خطر بالای ابتلا به نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز دارند، مصرف آتورواستاتین را موقتاً قطع کنید. هنگام شروع یا افزایش دوز آتورواستاتین، بیماران را از خطر میوپاتی و رابدومیولیز آگاه کنید. به بیماران آموزش دهید که فوراً درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را گزارش کنند، به ویژه اگر همراه با ضعف یا تب باشد (2.5، 5.1، 7.1، 8.5، 8.6).
• میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM): گزارشات نادری از IMNM، یک میوپاتی خود ایمنی، با استفاده از استاتین گزارش شده است. در صورت مشکوک شدن به IMNM، آتورواستاتین را قطع کنید (5.2).
• اختلال عملکرد کبدی: افزایش ترانس آمینازهای سرم رخ داده است که برخی از آنها پایدار است. گزارش های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده رخ داده است. قبل از شروع درمان و همانطور که از نظر بالینی پس از آن نشان داده شد، آزمایش آنزیم های کبدی را در نظر بگیرید. اگر آسیب جدی کبدی با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا یرقان رخ داد، فوراً مصرف آتورواستاتین را قطع کنید (5.3).

5.1 میوپاتی و رابدومیولیز آتورواستاتین ممکن است باعث میوپاتی (درد عضلانی، حساسیت یا ضعف مرتبط با افزایش کراتین کیناز [CK]) و رابدومیولیز شود. آسیب حاد کلیه ثانویه به میوگلوبینوری و مرگ و میر نادر در نتیجه رابدومیولیز در بیماران تحت درمان با استاتین ها از جمله آتورواستاتین رخ داده است. عوامل خطر برای میوپاتی عوامل خطر برای میوپاتی شامل سن 65 سال یا بیشتر، کم کاری تیروئید کنترل نشده، نارسایی کلیوی، مصرف همزمان با برخی از داروهای دیگر (از جمله سایر درمان های کاهش دهنده چربی) و دوز بالاتر آتورواستاتین است [به تداخلات دارویی و موارد مصرف (7.1) مراجعه کنید (7.1). 8.6)]. مراحل پیشگیری یا کاهش خطر میوپاتی و رابدومیولیز قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین ممکن است با تداخلات دارویی به دلیل مهار آنزیم سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) و/یا ناقلین (مانند، پروتئین ارگانیک مقاوم به سرطان پستان، آنزیم پلیپپتیون-ترانس [BCRP])، افزایش یابد. [OATP1B1/OATP1B3] و P-گلیکوپروتئین [P-gp])، که منجر به افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز می شود. مصرف همزمان سیکلوسپورین، جمفیبروزیل، تیپراناویر به اضافه ریتوناویر، یا گلکاپرویر به همراه پیبرنتاسویر با آتورواستاتین توصیه نمی شود. اصلاح دوز آتورواستاتین برای بیمارانی که داروهای ضد ویروسی، ضد قارچی آزول یا آنتی‌بیوتیک ماکرولید خاصی مصرف می‌کنند توصیه می‌شود. مواردی از میوپاتی/رابدومیولیز با آتورواستاتین همراه با دوزهای اصلاح کننده چربی (بیش از 1 گرم در روز) نیاسین، فیبرات ها، کلشیسین و لدی پاسویر به علاوه سوفوسبوویر گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در نظر بگیرید که آیا مزایای استفاده از این محصولات بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر است [به تداخل دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مصرف همزمان مقادیر زیاد، بیش از 1.2 لیتر در روز، آب گریپ فروت در بیمارانی که آتورواستاتین مصرف می کنند توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اگر سطح CK به طور قابل توجهی افزایش یافت یا اگر میوپاتی تشخیص داده شد یا مشکوک شد، آتورواستاتین را قطع کنید. علائم عضلانی و افزایش CK ممکن است در صورت قطع مصرف آتورواستاتین برطرف شود. آتورواستاتین را در بیمارانی که شرایط حاد یا جدی در معرض خطر بالای ابتلا به نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز (مانند سپسیس، شوک، هیپوولمی شدید، جراحی بزرگ، تروما، اختلالات شدید متابولیک، غدد درون ریز یا الکترولیت، یا صرع کنترل نشده) را تجربه می کنند، موقتاً قطع کنید. هنگام شروع یا افزایش دوز آتورواستاتین، بیماران را از خطر میوپاتی و رابدومیولیز آگاه کنید. به بیماران آموزش دهید که هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را به‌ویژه اگر همراه با کسالت یا تب باشد، فوراً گزارش کنند.

5.2 میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM)، یک میوپاتی خود ایمنی، مرتبط با مصرف استاتین، از جمله گزارش‌هایی مبنی بر عود زمانی که استاتین مشابه یا متفاوتی تجویز شده است، گزارش شده است. IMNM با ضعف عضلانی پروگزیمال و افزایش کراتین کیناز سرم مشخص می شود که با وجود قطع درمان با استاتین ادامه می یابد. آنتی بادی مثبت ضد HMG CoA ردوکتاز؛ بیوپسی عضلانی که نشان دهنده میوپاتی نکروزان است. و بهبود با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی. ممکن است آزمایشات عصبی عضلانی و سرولوژیک اضافی لازم باشد. ممکن است نیاز به درمان با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. در صورت مشکوک شدن به IMNM، مصرف آتورواستاتین را قطع کنید.

5.3 اختلال عملکرد کبد افزایش در ترانس آمینازهای سرم با استفاده از آتورواستاتین گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیشتر موارد، این تغییرات بلافاصله پس از شروع ظاهر شدند، گذرا بودند، با علائم همراه نبودند و با ادامه درمان یا پس از یک وقفه کوتاه در درمان برطرف یا بهبود یافتند. افزایش مداوم به بیش از سه برابر ULN در ترانس آمینازهای سرم در تقریباً 0.7٪ از بیمارانی که آتورواستاتین دریافت می کنند در آزمایشات بالینی رخ داده است. گزارش‌های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده پس از فروش در بیمارانی که استاتین‌ها از جمله آتورواستاتین مصرف می‌کنند، گزارش شده است. بیمارانی که مقادیر قابل توجهی الکل مصرف می کنند و/یا سابقه بیماری کبدی دارند ممکن است در معرض خطر آسیب کبدی قرار داشته باشند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. آزمایش آنزیم های کبدی را قبل از شروع آتورواستاتین و در صورت اندیکاسیون بالینی پس از آن در نظر بگیرید. آتورواستاتین در بیماران مبتلا به نارسایی حاد کبدی یا سیروز جبران نشده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اگر آسیب جدی کبدی همراه با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا یرقان رخ داد، فورا مصرف آتورواستاتین را قطع کنید.

5.4 افزایش HbA1c و سطح گلوکز ناشتا افزایش HbA1c و سطح گلوکز سرم ناشتا با استاتین ها از جمله آتورواستاتین گزارش شده است. اقدامات سبک زندگی را بهینه کنید، از جمله ورزش منظم، حفظ وزن بدن سالم، و انتخاب غذای سالم.

5.5 افزایش خطر سکته مغزی هموراژیک در بیمارانی که آتورواستاتین 80 میلی‌گرمی با سکته هموراژیک اخیر دریافت می‌کنند در یک تجزیه و تحلیل پس از انجام کارآزمایی پیشگیری از سکته با کاهش تهاجمی در سطوح کلسترول (SPARCL) که در آن 2365 بیمار بالغ بدون سکته قلبی عروقی قبل از 6 ماه تحت درمان قرار گرفتند. آتورواستاتین 80 میلی گرم، بروز بیشتر سکته مغزی هموراژیک مشاهده شد در گروه آتورواستاتین 80 میلی گرم در مقایسه با دارونما (55، 2.3٪ آتورواستاتین در مقابل 33، 1.4٪ دارونما؛ HR: 1.68، 95٪ فاصله اطمینان (CI): 1.09، 2.59؛ p=0.0168). بروز سکته مغزی هموراژیک کشنده در بین گروه های درمان مشابه بود (به ترتیب 17 در مقابل 18 برای گروه آتورواستاتین و دارونما). بروز سکته مغزی هموراژیک غیر کشنده در گروه آتورواستاتین (38، 1.6٪) در مقایسه با گروه دارونما (16، 0.7٪) به طور قابل توجهی بیشتر بود. برخی از ویژگی های پایه، از جمله سکته مغزی هموراژیک و لکونار در بدو ورود به مطالعه، با بروز بالاتر سکته مغزی هموراژیک در گروه آتورواستاتین همراه بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. خطر/فایده استفاده از آتورواستاتین 80 میلی گرمی را در بیماران مبتلا به سکته هموراژیک اخیر در نظر بگیرید.

• برای جزئیات بیشتر در مورد مصرف همزمان آتورواستاتین با سایر داروها یا آب گریپ فروت که خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش می دهد، به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید (2.5، 7.1).
• ریفامپین: ممکن است غلظت آتورواستاتین در پلاسما را کاهش دهد. همزمان با آتورواستاتین (7.2) تجویز شود.
• داروهای ضد بارداری خوراکی: ممکن است سطح پلاسمایی نورتیندرون و اتینیل استرادیول را افزایش دهد. این اثر را هنگام انتخاب یک ضد بارداری خوراکی در نظر بگیرید (7.3).
• دیگوکسین: ممکن است سطح پلاسمایی دیگوکسین را افزایش دهد. بیماران را به طور مناسب تحت نظر بگیرید (7.3).

7.1 تداخلات دارویی که ممکن است خطر میوپاتی و رابدومیولیز را با آتورواستاتین افزایش دهد آتورواستاتین زیرلایه ای از CYP3A4 و ناقلین (مانند OATP1B1/1B3، P-gp یا BCRP) است. سطوح پلاسمایی آتورواستاتین را می توان با تجویز همزمان مهارکننده های CYP3A4 و انتقال دهنده ها به طور قابل توجهی افزایش داد. جدول 2 شامل فهرستی از داروهایی است که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین را افزایش دهند و ممکن است خطر میوپاتی و رابدومیولیز را در صورت استفاده همزمان افزایش دهند و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 2: تداخلات دارویی که ممکن است خطر میوپاتی و رابدومیولیز را با آتورواستاتین سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل افزایش دهد تأثیر بالینی: سطوح آتورواستاتین پلاسمایی با تجویز همزمان آتورواستاتین و سیکلوسپورین، یک مهارکننده CYP1B112 و Pharmacology [. )]. جمفیبروزیل زمانی که به تنهایی تجویز می شود ممکن است باعث میوپاتی شود. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل با آتورواستاتین افزایش می یابد. مداخله: مصرف همزمان سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل با آتورواستاتین توصیه نمی شود. اثرات بالینی داروهای ضد ویروسی: سطوح پلاسمایی آتورواستاتین با تجویز همزمان آتورواستاتین با بسیاری از داروهای ضد ویروسی که مهارکننده‌های CYP3A4 و/یا ناقل‌کننده‌ها هستند (مانند BCRP، OATP1B1/1B3، P-gp، MRP2، و/یا OAT2) به طور قابل‌توجهی افزایش یافت. مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان لدی پاسویر و سوفوسبوویر با آتورواستاتین گزارش شده است. مداخله:

• مصرف همزمان تیپراناویر به همراه ریتوناویر یا گلکاپرویر به همراه پیبرنتاسویر با آتورواستاتین توصیه نمی شود.
• در بیمارانی که لوپیناویر به همراه ریتوناویر یا سیمپرویر مصرف می کنند، خطر/مزایای مصرف همزمان با آتورواستاتین را در نظر بگیرید.
• در بیمارانی که ساکویناویر به همراه ریتوناویر، داروناویر به اضافه ریتوناویر، فوزامپرناویر، فوزامپرناویر به اضافه ریتوناویر، الباسویر به اضافه گرازوپرویر یا لترموویر مصرف می کنند، از آتورواستاتین 20 میلی گرم تجاوز نکنید.
• در بیمارانی که از نلفیناویر استفاده می کنند، از 40 میلی گرم آتورواستاتین تجاوز نکنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید].
• خطر/مزایای مصرف همزمان لدی پاسویر به همراه سوفوسبوویر با آتورواستاتین را در نظر بگیرید.
• همه بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی به ویژه در طول شروع درمان و در طی افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. مثال ها: تیپراناویر به علاوه ریتوناویر، گلکاپرویر به علاوه پیبرنتاسویر، لوپیناویر به علاوه ریتوناویر، سیمپرویر، ساکویناویر به علاوه ریتوناویر، داروناویر به علاوه ریتوناویر، فوزامپرناویر، فوزامپرناویر به علاوه ریتوناویر، الباسویر به علاوه گرازوپرویر، لترموویر، نلفیناپاس ویر پلاس سوفودی و. تاثیر بالینی ضد قارچ های آزول یا آنتی بیوتیک های ماکرولید را انتخاب کنید: سطوح پلاسمایی آتورواستاتین با تجویز همزمان آتورواستاتین با آنتی‌بیوتیک‌های آزول یا آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی، به‌دلیل مهار CYP3A4 و/یا ناقل‌ها، به طور قابل‌توجهی افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: در بیمارانی که کلاریترومایسین یا ایتراکونازول مصرف می کنند، از آتورواستاتین 20 میلی گرم تجاوز نکنید [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.5)]. خطر/مزایای مصرف همزمان سایر ضد قارچ های آزول یا آنتی بیوتیک های ماکرولید با آتورواستاتین را در نظر بگیرید. همه بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی به ویژه در طول شروع درمان و در طی افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. به عنوان مثال: اریترومایسین، کلاریترومایسین، ایتراکونازول، کتوکونازول، پوزاکونازول، و وریکونازول. تاثیر بالینی نیاسین: مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با استفاده همزمان از دوزهای اصلاح کننده چربی نیاسین (> 1 گرم در روز نیاسین) با آتورواستاتین مشاهده شده است. مداخله: در نظر بگیرید که مزایای استفاده از دوزهای اصلاح کننده چربی نیاسین همزمان با آتورواستاتین بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر باشد. در صورت تصمیم به مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های میوپاتی به‌ویژه در طول شروع درمان و در طول افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. فیبرات ها (غیر از جمفیبروزیل) تأثیر بالینی: فیبرات ها در صورت تجویز به تنهایی ممکن است باعث میوپاتی شوند. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان فیبرات ها با آتورواستاتین افزایش می یابد. مداخله: در نظر بگیرید که مزایای استفاده همزمان از فیبرات با آتورواستاتین بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر است. در صورت تصمیم به مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های میوپاتی به‌ویژه در طول شروع درمان و در طول افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی کلشیسین: مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان کلشی سین با آتورواستاتین گزارش شده است. مداخله: خطر/مزایای مصرف همزمان کلشی سین با آتورواستاتین را در نظر بگیرید. در صورت تصمیم به مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های میوپاتی به‌ویژه در طول شروع درمان و در طول افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی آب گریپ فروت: مصرف آب گریپ فروت، به ویژه مصرف بیش از حد، بیش از 1.2 لیتر در روز، می تواند سطح پلاسمایی آتورواستاتین را افزایش دهد و ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش دهد. مداخله: هنگام مصرف آتورواستاتین از مصرف مقادیر زیاد آب گریپ فروت، بیش از 1.2 لیتر در روز خودداری کنید.

7.2 تداخلات دارویی که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین را کاهش دهد جدول 3 تداخلات دارویی که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین را کاهش دهد و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها ارائه می دهد. جدول 3: تداخلات دارویی که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین ریفامپین را کاهش دهد تأثیر بالینی: مصرف همزمان آتورواستاتین با ریفامپین، یک القاکننده سیتوکروم P450 3A4 و مهارکننده OATP1B1، می تواند منجر به کاهش متغیر غلظت آتورواستاتین در پلاسما شود. به دلیل مکانیسم تعامل دوگانه ریفامپین، تجویز تاخیری آتورواستاتین پس از تجویز ریفامپین با کاهش قابل توجه غلظت آتورواستاتین در پلاسمای آتورواستاتین همراه بوده است. مداخله: آتورواستاتین و ریفامپین را به طور همزمان تجویز کنید.

7.3 اثرات آتورواستاتین بر سایر داروها جدول 4 اثر آتورواستاتین را بر سایر داروها و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها ارائه می دهد. جدول 4: اثرات آتورواستاتین بر سایر داروها داروهای ضد بارداری خوراکی تأثیر بالینی: تجویز همزمان آتورواستاتین و یک ضدبارداری خوراکی باعث افزایش غلظت پلاسمایی نورتیندرون و اتینیل استرادیول شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: هنگام انتخاب یک ضد بارداری خوراکی برای بیمارانی که آتورواستاتین مصرف می کنند، به این موضوع توجه کنید. تأثیر بالینی دیگوکسین: هنگامی که دوزهای متعدد آتورواستاتین و دیگوکسین به طور همزمان تجویز شدند، غلظت دیگوکسین پلاسما در حالت پایدار افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: بیمارانی که دیگوکسین مصرف می کنند را به طور مناسب تحت نظر بگیرید.

عوارض جانبی مهم زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است:

• میوپاتی و رابدومیولیز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• اختلال عملکرد کبد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• افزایش HbA1c و سطح گلوکز سرم ناشتا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥5٪) نازوفارنژیت، آرترالژی، اسهال، درد در اندام ها، و عفونت دستگاه ادراری است (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، Rising Pharma Holdings, Inc.، به شماره 1-844-874-7464 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما آتورواستاتین از 16066 بیمار (8755 آتورواستاتین در مقابل 7311 دارونما. محدوده سنی 10 تا 93 سال، 39% زن، 91% سفیدپوست، 3% سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 2% آسیایی، 4% سایرین) با میانگین طول مدت درمان 53 هفته، شایع ترین عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با آتورواستاتین که منجر به قطع درمان شد و با نرخی بیشتر از دارونما رخ داد عبارتند از: میالژی (0.7%)، اسهال (0.5%)، حالت تهوع (0.4%)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (0.4%) و افزایش آنزیم کبدی (0.4%). جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 2% و با نرخی بیشتر از دارونما را در بیماران تحت درمان با آتورواستاتین (8755=n) از هفده کارآزمایی کنترل شده با دارونما خلاصه می کند. جدول 1: عوارض جانبی در ≥ 2٪ در بیماران رخ می دهد آتورواستاتین - تحت درمان با هر دوز و بیشتر از دارونما واکنش نامطلوب % دارونما N=7,311 % 10 mg N=3,908 % 20 mg N=188 % 40 mg N=604 % 80 mg N=405 mg N=604 % 805 mg N=4 نازوفارنژیت 8.2 12.9 5.3 7.0 4.2 8.3 آرترالژی 6.5 8.9 11.7 10.6 4.3 6.9 اسهال 6.3 7.3 6.4 14.1 5.2 6.8 درد 5.39 .39. 3.1 6.0 دستگاه ادراری عفونت 5.6 6.9 6.4 8.0 4.1 5.7 سوء هاضمه 4.3 5.9 3.2 6.0 3.3 4.7 حالت تهوع 3.5 3.7 3.7 7.1 3.8 4.0 درد عضلانی اسکلتی 3.6 25.23.3 درد عضلانی. 3.0 4.6 4.8 5.1 2.4 3.6 میالژی 3.1 3.6 5.9 8.4 2.7 3.5 بی خوابی 2.9 2.8 1.1 5.3 2.8 3.0 حلق و حلق و حلق و حلق و بینی 3.0 درد حلق و حلق و حلق و بینی 2.1 0 3.2 واکنش های دیگر گزارش شده است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما عبارتند از: بدن در کل: کسالت، پیرکسی دستگاه گوارش: ناراحتی شکمی، نعوظ، نفخ، هپاتیت، کلستاز سیستم عضلانی اسکلتی: درد عضلانی-اسکلتی، خستگی عضلانی، گردن درد، تورم مفاصل سیستم متابولیک و تغذیه: افزایش ترانس آمینازها، افزایش ترانس آکراز، افزایش عملکرد کبدی، تست آلفاآکالاین افزایش فسفوکیناز، هیپرگلیسمی سیستم عصبی: کابوس سیستم تنفسی: اپیستاکسی پوست و ضمائم: کهیر حواس ویژه: تاری دید، وزوز گوش سیستم ادراری تناسلی: گلبول های سفید خون مثبت در ادرار افزایش تست آنزیم های کبدی افزایش مداوم در ترانس آمینازهای سرم، تعریف شده به عنوان بیش از 3 برابر ULN و یا بیشتر در موارد دریافت شده در 72٪ رخ می دهد. آتورواستاتین در آزمایشات بالینی بروز این ناهنجاری ها به ترتیب 0.2، 0.2، 0.6 و 2.3 درصد برای 10، 20، 40 و 80 میلی گرم بود. یکی از بیماران در آزمایشات بالینی دچار زردی شد. افزایش تست های آنزیم های کبدی در سایر بیماران با زردی یا سایر علائم و نشانه های بالینی مرتبط نبود. پس از کاهش دوز، قطع دارو، یا قطع، سطح ترانس آمیناز به سطح قبل از درمان یا نزدیک به آن بدون عواقب بازگشت. هجده از 30 بیمار با افزایش مداوم آنزیم های کبدی درمان را با دوز کاهش یافته آتورواستاتین ادامه دادند. درمان به مطالعه اهداف جدید (TNT) در TNT، [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] 10001 بیمار (محدوده سنی 29 تا 78 سال، 19٪ زن. 94٪ سفید پوست، 3٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 1٪ آسیایی، 2٪ دیگر) با CHD مشهود با آتورواستاتین 10 میلی گرم روزانه (5006=n) یا آتورواستاتین 80 میلی گرم در روز (4995=n) تحت درمان قرار گرفتند. در گروه آتورواستاتین با دوز بالا، بیماران با عوارض جانبی جدی (1.8٪) و قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی (9.9٪) در مقایسه با گروه با دوز پایین (1.4٪) بیشتر بود. به ترتیب 8.1٪) طی یک پیگیری متوسط ​​4.9 سال. افزایش مداوم ترانس آمیناز (≥3 x ULN دو بار در 4 تا 10 روز) در 1.3٪ از افراد با آتورواستاتین 80 میلی گرم و در 0.2٪ از افراد با آتورواستاتین 10 میلی گرم رخ داد. افزایش CK (≥ 10 x ULN) در گروه آتورواستاتین با دوز بالا (0.3٪) در مقایسه با گروه آتورواستاتین با دوز پایین (0.1٪) بیشتر بود. پیشگیری از سکته مغزی با کاهش شدید سطح کلسترول (SPARCL) در SPARCL، 4731 بیمار (محدوده سنی 21 تا 92 سال، 40٪ زن. 93٪ سفید پوست، 3٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 1٪ آسیایی، 3٪ دیگر) بدون CHD آشکار بالینی اما با سکته مغزی یا حمله ایسکمیک گذرا (TIA) در 6 ماه گذشته با آتورواستاتین 80 میلی گرم (n=2365) یا دارونما (n=2366) به مدت 4.9 سال پیگیری متوسط ​​درمان شدند. افزایش مداوم ترانس آمینازهای کبدی (≥ 3 x ULN دو بار در 4 تا 10 روز) در گروه آتورواستاتین (0.9٪) در مقایسه با دارونما (0.1٪) بیشتر بود. افزایش CK (> 10 x ULN) نادر بود، اما در گروه آتورواستاتین (0.1٪) در مقایسه با دارونما (0.0٪) بیشتر بود. دیابت به عنوان یک واکنش نامطلوب در 6.1 درصد از افراد در گروه آتورواستاتین و 3.8 درصد از افراد در گروه دارونما گزارش شد. در یک تجزیه و تحلیل posthoc، آتورواستاتین 80 میلی گرم باعث کاهش بروز سکته مغزی ایسکمیک (9.2٪ در مقابل 11.6٪) و افزایش بروز سکته مغزی هموراژیک (2.3٪ در مقابل 1.4٪) در مقایسه با دارونما شد. بروز سکته مغزی هموراژیک کشنده بین گروه ها مشابه بود (17 آتورواستاتین در مقابل 18 دارونما). بروز سکته های هموراژیک غیر کشنده در گروه آتورواستاتین (38 سکته هموراژیک غیر کشنده) در مقایسه با گروه دارونما (16 سکته مغزی هموراژیک غیر کشنده) به طور قابل توجهی بیشتر بود. به نظر می‌رسد بیمارانی که با سکته هموراژیک وارد کارآزمایی شده‌اند در معرض خطر سکته هموراژیک هستند (16% آتورواستاتین در مقابل 4% دارونما). عوارض جانبی مطالعات بالینی آتورواستاتین در کودکان مبتلا به HeFH در یک مطالعه کنترل شده 26 هفته ای در بیماران کودکان مبتلا به HeFH (سن 10 سال تا 17 سال) (n=140، 31٪ زن. 92% سفید پوستان، 1.6% سیاهپوستان یا آمریکایی آفریقایی تبار، 1.6% آسیایی، 4.8% سایرین)، مشخصات ایمنی و تحمل آتورواستاتین 10 تا 20 میلی گرم در روز، به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش کلسترول تام، LDL-C و سطح آپو B، به طور کلی مشابه با دارونما و دارونما بود. (14.6)].

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید آتورواستاتین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: پانکراتیت اختلالات عمومی: خستگی اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی آسیب: پارگی تاندون اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز، میوزیت. گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، نوروپاتی محیطی. گزارش‌های نادری از اختلال شناختی (مانند از دست دادن حافظه، فراموشی، فراموشی، اختلال حافظه، سردرگمی) مرتبط با استفاده از تمام استاتین‌ها وجود دارد. اختلال شناختی عموماً غیرجدی بود و پس از قطع مصرف استاتین قابل برگشت بود، با زمان های متغیر تا شروع علائم (1 روز تا سال) و رفع علائم (متوسط ​​3 هفته). گزارش‌های نادری از شروع جدید یا تشدید میاستنی گراویس، از جمله میاستنی چشمی، و گزارش‌هایی مبنی بر عود زمانی که استاتین مشابه یا متفاوتی تجویز شده است، گزارش شده است. اختلالات روانپزشکی: افسردگی اختلالات تنفسی: بیماری بینابینی ریه اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: ادم آنژیونورتیک، بثورات بولوز (از جمله اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی)

• بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1).
• شیردهی: شیردهی در طول درمان با آتورواستاتین توصیه نمی شود (8.2).

8.1 خلاصه خطر بارداری مصرف آتورواستاتین را با تشخیص بارداری قطع کنید. روش دیگر، نیازهای درمانی مداوم هر بیمار را در نظر بگیرید. آتورواستاتین سنتز کلسترول و احتمالاً سایر مواد فعال بیولوژیکی حاصل از کلسترول را کاهش می دهد. بنابراین، آتورواستاتین ممکن است بر اساس مکانیسم اثر در بیماران باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. علاوه بر این، درمان هیپرلیپیدمی به طور کلی در دوران بارداری ضروری نیست. آترواسکلروز یک فرآیند مزمن است و قطع داروهای کاهنده چربی در دوران بارداری باید تأثیر کمی بر نتیجه درمان طولانی مدت هیپرلیپیدمی اولیه برای اکثر بیماران داشته باشد. داده‌های موجود از سری موارد و مطالعات کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر و گذشته‌نگر طی دهه‌ها استفاده با استاتین‌ها در زنان باردار، خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده مرتبط با دارو را شناسایی نکرده است. داده های منتشر شده از مطالعات کوهورت مشاهده ای آینده نگر و گذشته نگر با استفاده از آتورواستاتین در زنان باردار برای تعیین اینکه آیا خطر سقط جنین مرتبط با دارو وجود دارد کافی نیست (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی در موش‌های باردار یا خرگوش‌هایی که آتورواستاتین را به صورت خوراکی در دوزهایی که به ترتیب تا 30 و 20 برابر در معرض قرار گرفتن انسان با حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 80 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن (mg/m2) مصرف کردند، مشاهده نشد. در موش‌هایی که آتورواستاتین در دوران بارداری و شیردهی مصرف کردند، کاهش رشد و تأخیر پس از تولد در دوزهای ≥ 6 برابر MRHD مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی داده ها یک مطالعه ارتباط کوهورت Medicaid روی 1152 زن باردار در معرض استاتین در مقایسه با 886996 فرد کنترل، پس از تعدیل عوامل مخدوش کننده بالقوه - از جمله سن مادر، دیابت، فشار خون بالا، مصرف الکل، چاقی، مصرف الکل و چاقی، اثر تراتوژنیک قابل توجهی از استفاده مادر از استاتین ها در سه ماهه اول بارداری پیدا نکرد. روش ها خطر نسبی ناهنجاری‌های مادرزادی بین گروهی که از استاتین استفاده می‌کردند و گروهی که از استاتین استفاده نمی‌کردند در سه ماهه اول، 1.07 (فاصله اطمینان 95% 0.85 تا 1.37) پس از کنترل عوامل مخدوش‌کننده، به‌ویژه دیابت قندی از قبل موجود بود. همچنین هیچ افزایش معنی‌داری از نظر آماری در هیچ یک از ناهنجاری‌های خاص ارگانی که پس از محاسبه عوامل مخدوش‌کننده ارزیابی شدند، وجود نداشت. در اکثر بارداری‌ها، درمان با استاتین قبل از بارداری شروع شد و در مرحله‌ای در سه ماهه اول که بارداری مشخص شد، قطع شد. محدودیت های مطالعه شامل تکیه بر کدگذاری پزشک برای تعریف وجود ناهنجاری، عدم کنترل برخی عوامل مخدوش کننده مانند شاخص توده بدنی، استفاده از تجویز نسخه به عنوان تأیید استفاده از یک استاتین، و فقدان اطلاعات در مورد تولدهای غیر زنده است. داده های حیوانی آتورواستاتین به ترتیب در دوزهای خوراکی تا mg/kg/day 300 و mg/kg/day 100 به موش های باردار و خرگوش ها در طول اندام زایی تجویز شد. آتورواستاتین در موش‌های صحرایی با دوزهای تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا در خرگوش‌ها با دوزهای تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تراتوژن نبود. این دوزها بر اساس مساحت سطح (mg/m2) منجر به چندین برابر در حدود 30 برابر (موش) یا 20 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD شد. در موش‌ها، دوز سمی 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم باعث افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش وزن بدن جنین شد. در دوزهای سمی مادرانه 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش، کاهش پس از لانه گزینی افزایش یافته و در 100 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن جنین کاهش می یابد. در مطالعه‌ای بر روی موش‌های باردار که دوز 20، 100 یا 225 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز از روز هفتم بارداری تا روز بیستم شیردهی (از شیر گرفتن) تجویز شد، میزان بقا در هنگام تولد، روز چهارم پس از زایمان، از شیر گرفتن و پس از از شیر گرفتن در نوزادان مادران با دوز 225 میلی‌گرم در روز کاهش یافت. وزن بدن توله سگ در طول روز 21 پس از تولد 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و تا روز 91 پس از زایمان با دوز 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت. رشد توله سگ به تعویق افتاد (عملکرد روتارود در 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و لرزش صوتی با دوز 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز؛ جدا شدن پینه و باز شدن چشم در 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). این دوزها مطابق با 6 برابر (100 میلی گرم بر کیلوگرم) و 22 برابر (225 میلی گرم بر کیلوگرم) قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD، بر اساس AUC است. آتورواستاتین از جفت موش صحرایی عبور می کند و در کبد جنین به سطحی معادل پلاسمای مادر می رسد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود آتورواستاتین در شیر انسان، اثرات دارو بر روی نوزاد شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، نشان داده شده است که داروی دیگری از این دسته به شیر انسان منتقل می شود. مطالعات روی موش‌ها نشان داده است که آتورواستاتین و/یا متابولیت‌های آن در شیر مادر موش‌های شیرده وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد (به داده ها مراجعه کنید). استاتین ها از جمله آتورواستاتین باعث کاهش سنتز کلسترول و احتمالاً سنتز سایر مواد فعال بیولوژیکی ناشی از کلسترول می شوند و ممکن است به نوزاد شیرخوار آسیب برسانند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، بر اساس مکانیسم اثر، به بیماران توصیه شود که در طول درمان با آتورواستاتین، شیردهی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1)، فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. داده‌ها پس از تجویز خوراکی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم آتورواستاتین رادیواکتیو به موش‌های شیرده، غلظت کل رادیواکتیویته تعیین شد. آتورواستاتین و/یا متابولیت های آن در شیر مادر و پلاسمای توله سگ با نسبت 2:1 (شیر: پلاسما) اندازه گیری شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی آتورواستاتین به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش LDL-C در کودکان 10 ساله و بالاتر با HeFH ثابت شده است. استفاده از آتورواستاتین برای این اندیکاسیون بر اساس یک کارآزمایی بالینی دوسوکور کنترل شده با دارونما در 187 بیمار کودک 10 ساله و بالاتر با HeFH است. در این کارآزمایی کنترل‌شده محدود، هیچ اثر قابل‌توجهی بر رشد یا بلوغ جنسی در مردان یا زنان، یا بر طول چرخه قاعدگی در زنان وجود نداشت. ایمنی و اثربخشی آتورواستاتین به عنوان مکمل سایر درمان‌های کاهش‌دهنده LDL-C برای کاهش LDL-C در کودکان 10 ساله و بالاتر با HoFH ثابت شده است. استفاده از آتورواستاتین برای این اندیکاسیون براساس کارآزمایی بدون گروه کنترل همزمان در 8 بیمار کودک 10 ساله و بالاتر مبتلا به HoFH است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی آتورواستاتین در کودکان کمتر از 10 سال مبتلا به HeFH یا HoFH، یا در کودکان مبتلا به سایر انواع هیپرلیپیدمی (به غیر از HeFH یا HoFH) ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل بیماران تحت درمان با آتورواستاتین در کارآزمایی‌های بالینی، 15813 (40%) بالای 65 سال و 2800 (7%) بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. سن بالا (≥65 سال) یک عامل خطر برای میوپاتی و رابدومیولیز مرتبط با آتورواستاتین است. انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، زیرا فراوانی کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی و خطر بالاتر میوپاتی را تشخیص می دهد. بیماران سالمند دریافت کننده آتورواستاتین را از نظر افزایش خطر میوپاتی تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیه نارسایی کلیه یک عامل خطر برای میوپاتی و رابدومیولیز است. همه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی را از نظر ایجاد میوپاتی تحت نظر بگیرید. نارسایی کلیوی بر غلظت پلاسمایی آتورواستاتین تأثیر نمی گذارد، بنابراین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی الکلی، غلظت آتورواستاتین پلاسما به طور قابل توجهی افزایش می یابد. C max و AUC هر کدام 4 برابر در بیماران مبتلا به بیماری Childs-Pugh A بیشتر است. C max و AUC به ترتیب در بیماران مبتلا به بیماری Childs-Pugh B به ترتیب 16 و 11 برابر افزایش می یابد. آتورواستاتین در بیماران مبتلا به نارسایی حاد کبدی یا سیروز جبران نشده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر آتورواستاتین یک مهارکننده انتخابی و رقابتی HMG-CoA ردوکتاز، آنزیم محدود کننده سرعت است که 3-هیدروکسی-3- متیل گلوتاریل-کوآنزیم A را به موالونات، پیش ساز استرول ها، از جمله کلسترول، تبدیل می کند. در مدل های حیوانی، آتورواستاتین با مهار HMG-CoA ردوکتاز و سنتز کلسترول در کبد و با افزایش تعداد گیرنده های LDL کبدی روی سطح سلول، سطوح کلسترول و لیپوپروتئین پلاسما را کاهش می دهد تا جذب و کاتابولیسم LDL را افزایش دهد. آتورواستاتین همچنین تولید LDL و تعداد ذرات LDL را کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک آتورواستاتین و همچنین برخی از متابولیت های آن از نظر فارماکولوژیک در انسان فعال هستند. کبد محل اصلی عمل و محل اصلی سنتز کلسترول و پاکسازی LDL است. دوز دارو، به جای غلظت سیستمیک دارو، با کاهش LDL-C ارتباط بهتری دارد. فردی کردن دوز دارو باید بر اساس پاسخ درمانی باشد [به دوز و تجویز (2) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب آتورواستاتین پس از مصرف خوراکی به سرعت جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسما در عرض 1 تا 2 ساعت رخ می دهد. میزان جذب متناسب با دوز آتورواستاتین افزایش می یابد. فراهمی زیستی مطلق آتورواستاتین (داروی اصلی) تقریباً 14٪ است و در دسترس بودن سیستمیک فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز تقریباً 30٪ است. در دسترس بودن سیستمیک کم به کلیرانس پیش سیستمیک در مخاط دستگاه گوارش و/یا متابولیسم گذر اول کبدی نسبت داده می شود. اگرچه غذا سرعت و میزان جذب دارو را به ترتیب تقریباً 25% و 9% کاهش می دهد، همانطور که توسط Cmax و AUC ارزیابی می شود، کاهش LDL-C چه با آتورواستاتین با یا بدون غذا داده شود مشابه است. غلظت آتورواستاتین پلاسما (تقریباً 30٪ برای Cmax و AUC) پس از تجویز دارو در شب در مقایسه با صبح کمتر است. با این حال، کاهش LDL-C بدون توجه به زمان مصرف دارو یکسان است. توزیع متوسط ​​حجم توزیع آتورواستاتین تقریباً 381 لیتر است. آتورواستاتین ≥98% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. نسبت خون به پلاسما تقریباً 0.25 نشان دهنده نفوذ ضعیف دارو به گلبول های قرمز است. متابولیسم حذف آتورواستاتین به طور گسترده به مشتقات ارتو و پارا هیدروکسیله و محصولات مختلف بتا اکسیداسیون متابولیزه می شود. مهار در شرایط آزمایشگاهی HMG-CoA ردوکتاز توسط متابولیت های ارتو و پاراهیدروکسیله برابر با آتورواستاتین است. تقریباً 70 درصد از فعالیت مهاری در گردش HMG-CoA ردوکتاز به متابولیت‌های فعال نسبت داده می‌شود. مطالعات آزمایشگاهی حاکی از اهمیت متابولیسم آتورواستاتین توسط سیتوکروم P450 3A4 است که با افزایش غلظت آتورواستاتین در پلاسما در انسان به دنبال مصرف همزمان با اریترومایسین، یک مهارکننده شناخته شده این ایزوآنزیم، مطابقت دارد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. در حیوانات، متابولیت ارتو هیدروکسی تحت گلوکورونیداسیون بیشتر قرار می گیرد. دفع آتورواستاتین و متابولیت های آن عمدتاً در صفرا به دنبال متابولیسم کبدی و/یا خارج کبدی دفع می شوند. با این حال، به نظر نمی رسد که این دارو تحت گردش مجدد کبدی قرار گیرد. میانگین نیمه عمر حذف آتورواستاتین از پلاسما در انسان تقریباً 14 ساعت است، اما نیمه عمر فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز 20 تا 30 ساعت است که دلیل آن مشارکت متابولیت های فعال است. کمتر از 2٪ از دوز آتورواستاتین در ادرار پس از مصرف خوراکی بازیابی می شود. جمعیت های خاص غلظت پلاسمایی آتورواستاتین در سالمندان (تقریباً 40٪ برای C max و 30٪ برای AUC) در افراد مسن سالم (سن بالای 65 سال) بیشتر از بزرگسالان جوان است. اطفال پاکسازی ظاهری خوراکی آتورواستاتین در افراد اطفال مشابه بزرگسالان به نظر می رسد که به صورت آلومتریک بر اساس وزن بدن مقیاس بندی شوند، زیرا وزن بدن تنها متغیر کمکی قابل توجه در مدل PK جمعیت آتورواستاتین با داده هایی از جمله بیماران HeFH کودکان (سن 10 سال تا 17 سال، n=29، 8-laek) در یک مطالعه باز بود. جنسیت غلظت آتورواستاتین در پلاسما در زنان با مردان متفاوت است (تقریباً 20٪ برای C max بیشتر و 10٪ برای AUC کمتر). با این حال، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در کاهش LDL-C با آتورواستاتین بین مردان و زنان وجود ندارد. نارسایی کلیوی بیماری کلیوی تأثیری بر غلظت پلاسمایی یا کاهش LDL-C آتورواستاتین ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. در حالی که مطالعاتی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی انجام نشده است، انتظار نمی رود که همودیالیز به طور قابل توجهی باعث افزایش کلیرانس آتورواستاتین شود، زیرا این دارو به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل می شود. نارسایی کبد در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی الکلی، غلظت آتورواستاتین پلاسما به طور قابل توجهی افزایش می یابد. C max و AUC هر کدام 4 برابر در بیماران مبتلا به بیماری Childs-Pugh A بیشتر است. C max و AUC در بیماران مبتلا به بیماری Childs-Pugh B به ترتیب تقریباً 16 و 11 برابر افزایش یافته است [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. تداخلات دارویی آتورواستاتین سوبسترای ناقل کبدی، ناقل OATP1B1 و OATP1B3 است. متابولیت های آتورواستاتین سوبستراهای OATP1B1 هستند. آتورواستاتین همچنین به عنوان سوبسترای BCRP انتقال دهنده جریان شناخته می شود که ممکن است جذب روده ای و کلیرانس صفراوی آتورواستاتین را محدود کند. جدول 5: اثر داروهای تجویز همزمان بر فارماکوکینتیک آتورواستاتین و نشان دهنده نسبت درمان ها (داروهای همزمان به اضافه آتورواستاتین در مقابل آتورواستاتین به تنهایی). # برای اهمیت بالینی به بخش های 5.1 و 7 مراجعه کنید. * افزایش بیشتر در AUC (نسبت AUC تا 2.5) و/یا Cmax (نسبت C max تا 1.71) با مصرف بیش از حد گریپ فروت (≥ 750 میلی لیتر تا 1.2 لیتر در روز) گزارش شده است. ** نسبت بر اساس یک نمونه گرفته شده 8 تا 16 ساعت پس از دوز. † با توجه به مکانیسم تعامل دوگانه ریفامپین، تجویز همزمان آتورواستاتین با ریفامپین توصیه می شود، زیرا تجویز تاخیری آتورواستاتین پس از تجویز ریفامپین با کاهش قابل توجه غلظت آتورواستاتین در پلاسما همراه بوده است. ‡ دوز ساکویناویر به همراه ریتوناویر در این مطالعه دوز مورد استفاده بالینی نیست. افزایش مواجهه با آتورواستاتین در صورت استفاده بالینی احتمالاً بیشتر از آنچه در این مطالعه مشاهده شد است. بنابراین باید احتیاط کرد و از کمترین دوز لازم استفاده کرد. a یک بار در روز b دو بار در روز c تک دوز d سه بار در روز e چهار بار در روز f هر 8 ساعت تجویز همزمان دارو و رژیم دوز آتورواستاتین دوز (میلی گرم) نسبت AUC و نسبت C max & # سیکلوسپورین 5.2 میلی گرم/کیلوگرم/روز، دوز پایدار 10 میلی گرم 8 روز QD080.62 برای. 500 mg BID b / ritonavir 200 mg BID b , 7 روز 10 mg SD c 9.36 8.58 # گلکاپرویر 400 میلی گرم QD a / پیبرنتاسویر 120 میلی گرم QD a، 7 روز 10 میلی گرم QD a برای 7 روز 8.28 22.00 # Telaprevir 750 mg q8h f, 10 روز 20 میلی گرم SD c 7.88 10.60 #, ‡ ساکویناویر 400 میلی گرم BID b / ریتوناویر 400 mg 1 روز BID برای 9 روز، 4 میلی گرم Q5 روز b4. 4.31 # Elbasvir 50 mg QD a / grazoprevir 200 mg QD a، 13 روز 10 mg SD c 1.94 4.34 # Simeprevir 150 mg QD a، 10 روز 40 mg SD c 2.12 1.70 # mg 8 BD8 QD0، کلاریترومایسین 8 روز b50 4.54 5.38 # داروناویر 300 میلی گرم BID b / ریتوناویر 100 میلی گرم BID b، 9 روز 10 میلی گرم QD a برای 4 روز 3.45 2.25 # ایتراکونازول 200 میلی گرم QD a، 4 روز 40 میلی گرم SDc 3.32 1.20 mg QD4 # Letermo روز c 3.29 2.17 # Fosamprenavir 700 mg BID b / Ritonavir 100 mg BID b , 14 روز 10 mg QD a به مدت 4 روز 2.53 2.84 # Fosamprenavir 1400 mg BID b , 14 روز 10 mg 4 روز QD 3 . 1250 میلی گرم BID b، 14 روز 10 میلی گرم QD a به مدت 28 روز 1.74 2.22 # آب گریپ فروت، 240 میلی لیتر QD a، * 40 میلی گرم SD c 1.37 1.16 دیلتیازم 240 میلی گرم QD a، 28 روز 40 میلی گرم 5 میلی گرم QD0 QD1.CID0. ، 7 روز 10 میلی گرم SD c 1.33 1.38 آملودیپین 10 میلی گرم ، تک دوز 80 میلی گرم SD c 1.18 0.91 سایمتیدین 300 میلی گرم QID e ، 2 هفته 10 میلی گرم QD a به مدت 2 هفته 1.00 0.89 0.89 mg 2 SD برای QID a10 NA 0.74** Maalox TC ® 30 میلی لیتر QID e، 17 روز 10 میلی گرم QD a برای 15 روز، 0.66 0.67 Efavirenz 600 میلی گرم QD a، 14 روز 10 میلی گرم برای 3 روز 0.59 1.01 # ریفامپین 600 میلی گرم QD a به مدت 4 روز 1.12 2.90 # ریفامپین 600 میلی گرم QD a، 5 روز (دوزهای جدا شده) † 40 میلی گرم SD c 0.20 0.60 # جمفیبروزیل 600 میلی گرم BID b، 7 روز 40 میلی گرم SD c 1.35 1.00 میلی گرم SD c 1.35 1.00 mg SD 4 روز، Q40 روز Fenofi 1.03 1.02 Boceprevir 800 mg TID d، 7 روز 40 mg SD c 2.32 2.66 جدول 6: اثر آتورواستاتین بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان # برای اهمیت بالینی به بخش 7 مراجعه کنید. a یک بار در روز b دو بار در روز c دوز منفرد آتورواستاتین دارو تجویز همزمان و رژیم دوز دارو/دوز (میلی گرم) نسبت AUC نسبت C max 80 میلی گرم QD a به مدت 15 روز آنتی پیرین، 600 میلی گرم SD c 1.03 0.89 0.89 1 میلی گرم QD روز Q20 80 mg QD در روز 20 روز 1.15 1.20 40 میلی گرم QD a برای 22 روز ضد بارداری خوراکی QD a، 2 ماه - نورتیندرون 1 میلی گرم 1.28 1.23 - اتینیل استرادیول 35 میکروگرم 1.19 1.30 10 میلی گرم، SD c تیپرناویر 500 میلی گرم BID b / ریتوناویر 200 میلی گرم BID b، 7 روز 1.08 0.96 10 میلی گرم QD a به مدت 4 روز فوزامپرناویر 1400 میلی گرم BID b، 14 روز 0.73 0.82 10 میلی گرم QD a برای 4 روز BID1 mg BID0 Fosampre BID b، 14 روز 0.99 0.94 آتورواستاتین هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر زمان پروترومبین نداشت که در بیمارانی که درمان مزمن وارفارین دریافت می کردند.

جذب آتورواستاتین پس از مصرف خوراکی به سرعت جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسما در عرض 1 تا 2 ساعت رخ می دهد. میزان جذب متناسب با دوز آتورواستاتین افزایش می یابد. فراهمی زیستی مطلق آتورواستاتین (داروی اصلی) تقریباً 14٪ است و در دسترس بودن سیستمیک فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز تقریباً 30٪ است. در دسترس بودن سیستمیک کم به کلیرانس پیش سیستمیک در مخاط دستگاه گوارش و/یا متابولیسم گذر اول کبدی نسبت داده می شود. اگرچه غذا سرعت و میزان جذب دارو را به ترتیب تقریباً 25% و 9% کاهش می دهد، همانطور که توسط Cmax و AUC ارزیابی می شود، کاهش LDL-C چه با آتورواستاتین با یا بدون غذا داده شود مشابه است. غلظت آتورواستاتین پلاسما (تقریباً 30٪ برای Cmax و AUC) پس از تجویز دارو در شب در مقایسه با صبح کمتر است. با این حال، کاهش LDL-C بدون توجه به زمان مصرف دارو یکسان است. توزیع متوسط ​​حجم توزیع آتورواستاتین تقریباً 381 لیتر است. آتورواستاتین ≥98% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. نسبت خون به پلاسما تقریباً 0.25 نشان دهنده نفوذ ضعیف دارو به گلبول های قرمز است. متابولیسم حذف آتورواستاتین به طور گسترده به مشتقات ارتو و پارا هیدروکسیله و محصولات مختلف بتا اکسیداسیون متابولیزه می شود. مهار در شرایط آزمایشگاهی HMG-CoA ردوکتاز توسط متابولیت های ارتو و پاراهیدروکسیله برابر با آتورواستاتین است. تقریباً 70 درصد از فعالیت مهاری در گردش HMG-CoA ردوکتاز به متابولیت‌های فعال نسبت داده می‌شود. مطالعات آزمایشگاهی حاکی از اهمیت متابولیسم آتورواستاتین توسط سیتوکروم P450 3A4 است که با افزایش غلظت آتورواستاتین در پلاسما در انسان به دنبال مصرف همزمان با اریترومایسین، یک مهارکننده شناخته شده این ایزوآنزیم، مطابقت دارد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. در حیوانات، متابولیت ارتو هیدروکسی تحت گلوکورونیداسیون بیشتر قرار می گیرد. دفع آتورواستاتین و متابولیت های آن عمدتاً در صفرا به دنبال متابولیسم کبدی و/یا خارج کبدی دفع می شوند. با این حال، به نظر نمی رسد که این دارو تحت گردش مجدد کبدی قرار گیرد. میانگین نیمه عمر حذف آتورواستاتین از پلاسما در انسان تقریباً 14 ساعت است، اما نیمه عمر فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز 20 تا 30 ساعت است که دلیل آن مشارکت متابولیت های فعال است. کمتر از 2٪ از دوز آتورواستاتین در ادرار پس از مصرف خوراکی بازیابی می شود. جمعیت های خاص غلظت پلاسمایی آتورواستاتین در سالمندان (تقریباً 40٪ برای C max و 30٪ برای AUC) در افراد مسن سالم (سن بالای 65 سال) بیشتر از بزرگسالان جوان است. اطفال پاکسازی ظاهری خوراکی آتورواستاتین در افراد اطفال مشابه بزرگسالان به نظر می رسد که به صورت آلومتریک بر اساس وزن بدن مقیاس بندی شوند، زیرا وزن بدن تنها متغیر کمکی قابل توجه در مدل PK جمعیت آتورواستاتین با داده هایی از جمله بیماران HeFH کودکان (سن 10 سال تا 17 سال، n=29، 8-laek) در یک مطالعه باز بود. جنسیت غلظت آتورواستاتین در پلاسما در زنان با مردان متفاوت است (تقریباً 20٪ برای C max بیشتر و 10٪ برای AUC کمتر). با این حال، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در کاهش LDL-C با آتورواستاتین بین مردان و زنان وجود ندارد. نارسایی کلیوی بیماری کلیوی تأثیری بر غلظت پلاسمایی یا کاهش LDL-C آتورواستاتین ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. در حالی که مطالعاتی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی انجام نشده است، انتظار نمی رود که همودیالیز به طور قابل توجهی باعث افزایش کلیرانس آتورواستاتین شود، زیرا این دارو به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل می شود. نارسایی کبد در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی الکلی، غلظت آتورواستاتین پلاسما به طور قابل توجهی افزایش می یابد. C max و AUC هر کدام 4 برابر در بیماران مبتلا به بیماری Childs-Pugh A بیشتر است. C max و AUC در بیماران مبتلا به بیماری Childs-Pugh B به ترتیب تقریباً 16 و 11 برابر افزایش یافته است [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. تداخلات دارویی آتورواستاتین سوبسترای ناقل کبدی، ناقل OATP1B1 و OATP1B3 است. متابولیت های آتورواستاتین سوبستراهای OATP1B1 هستند. آتورواستاتین همچنین به عنوان سوبسترای BCRP انتقال دهنده جریان شناخته می شود که ممکن است جذب روده ای و کلیرانس صفراوی آتورواستاتین را محدود کند. جدول 5: اثر داروهای تجویز همزمان بر فارماکوکینتیک آتورواستاتین و نشان دهنده نسبت درمان ها (داروهای همزمان به اضافه آتورواستاتین در مقابل آتورواستاتین به تنهایی). # برای اهمیت بالینی به بخش های 5.1 و 7 مراجعه کنید. * افزایش بیشتر در AUC (نسبت AUC تا 2.5) و/یا Cmax (نسبت C max تا 1.71) با مصرف بیش از حد گریپ فروت (≥ 750 میلی لیتر تا 1.2 لیتر در روز) گزارش شده است. ** نسبت بر اساس یک نمونه گرفته شده 8 تا 16 ساعت پس از دوز. † با توجه به مکانیسم تعامل دوگانه ریفامپین، تجویز همزمان آتورواستاتین با ریفامپین توصیه می شود، زیرا تجویز تاخیری آتورواستاتین پس از تجویز ریفامپین با کاهش قابل توجه غلظت آتورواستاتین در پلاسما همراه بوده است. ‡ دوز ساکویناویر به همراه ریتوناویر در این مطالعه دوز مورد استفاده بالینی نیست. افزایش مواجهه با آتورواستاتین در صورت استفاده بالینی احتمالاً بیشتر از آنچه در این مطالعه مشاهده شد است. بنابراین باید احتیاط کرد و از کمترین دوز لازم استفاده کرد. a یک بار در روز b دو بار در روز c تک دوز d سه بار در روز e چهار بار در روز f هر 8 ساعت تجویز همزمان دارو و رژیم دوز آتورواستاتین دوز (میلی گرم) نسبت AUC و نسبت C max & # سیکلوسپورین 5.2 میلی گرم/کیلوگرم/روز، دوز پایدار 10 میلی گرم 8 روز QD080.62 برای. 500 mg BID b / ritonavir 200 mg BID b , 7 روز 10 mg SD c 9.36 8.58 # گلکاپرویر 400 میلی گرم QD a / پیبرنتاسویر 120 میلی گرم QD a، 7 روز 10 میلی گرم QD a برای 7 روز 8.28 22.00 # Telaprevir 750 mg q8h f, 10 روز 20 میلی گرم SD c 7.88 10.60 #, ‡ ساکویناویر 400 میلی گرم BID b / ریتوناویر 400 mg 1 روز BID برای 9 روز، 4 میلی گرم Q5 روز b4. 4.31 # Elbasvir 50 mg QD a / grazoprevir 200 mg QD a، 13 روز 10 mg SD c 1.94 4.34 # Simeprevir 150 mg QD a، 10 روز 40 mg SD c 2.12 1.70 # mg 8 BD8 QD0، کلاریترومایسین 8 روز b50 4.54 5.38 # داروناویر 300 میلی گرم BID b / ریتوناویر 100 میلی گرم BID b، 9 روز 10 میلی گرم QD a برای 4 روز 3.45 2.25 # ایتراکونازول 200 میلی گرم QD a، 4 روز 40 میلی گرم SDc 3.32 1.20 mg QD4 # Letermo روز c 3.29 2.17 # Fosamprenavir 700 mg BID b / Ritonavir 100 mg BID b , 14 روز 10 mg QD a به مدت 4 روز 2.53 2.84 # Fosamprenavir 1400 mg BID b , 14 روز 10 mg 4 روز QD 3 . 1250 میلی گرم BID b، 14 روز 10 میلی گرم QD a به مدت 28 روز 1.74 2.22 # آب گریپ فروت، 240 میلی لیتر QD a، * 40 میلی گرم SD c 1.37 1.16 دیلتیازم 240 میلی گرم QD a، 28 روز 40 میلی گرم 5 میلی گرم QD0 QD1.CID0. ، 7 روز 10 میلی گرم SD c 1.33 1.38 آملودیپین 10 میلی گرم ، تک دوز 80 میلی گرم SD c 1.18 0.91 سایمتیدین 300 میلی گرم QID e ، 2 هفته 10 میلی گرم QD a به مدت 2 هفته 1.00 0.89 0.89 mg 2 SD برای QID a10 NA 0.74** Maalox TC ® 30 میلی لیتر QID e، 17 روز 10 میلی گرم QD a برای 15 روز، 0.66 0.67 Efavirenz 600 میلی گرم QD a، 14 روز 10 میلی گرم برای 3 روز 0.59 1.01 # ریفامپین 600 میلی گرم QD a به مدت 4 روز 1.12 2.90 # ریفامپین 600 میلی گرم QD a، 5 روز (دوزهای جدا شده) † 40 میلی گرم SD c 0.20 0.60 # جمفیبروزیل 600 میلی گرم BID b، 7 روز 40 میلی گرم SD c 1.35 1.00 میلی گرم SD c 1.35 1.00 mg SD 4 روز، Q40 روز Fenofi 1.03 1.02 Boceprevir 800 mg TID d، 7 روز 40 mg SD c 2.32 2.66 جدول 6: اثر آتورواستاتین بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان # برای اهمیت بالینی به بخش 7 مراجعه کنید. a یک بار در روز b دو بار در روز c دوز منفرد آتورواستاتین دارو تجویز همزمان و رژیم دوز دارو/دوز (میلی گرم) نسبت AUC نسبت C max 80 میلی گرم QD a به مدت 15 روز آنتی پیرین، 600 میلی گرم SD c 1.03 0.89 0.89 1 میلی گرم QD روز Q20 80 mg QD در روز 20 روز 1.15 1.20 40 میلی گرم QD a برای 22 روز ضد بارداری خوراکی QD a، 2 ماه - نورتیندرون 1 میلی گرم 1.28 1.23 - اتینیل استرادیول 35 میکروگرم 1.19 1.30 10 میلی گرم، SD c تیپرناویر 500 میلی گرم BID b / ریتوناویر 200 میلی گرم BID b، 7 روز 1.08 0.96 10 میلی گرم QD a به مدت 4 روز فوزامپرناویر 1400 میلی گرم BID b، 14 روز 0.73 0.82 10 میلی گرم QD a برای 4 روز BID1 mg BID0 Fosampre BID b، 14 روز 0.99 0.94 آتورواستاتین هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر زمان پروترومبین نداشت که در بیمارانی که درمان مزمن وارفارین دریافت می کردند.