اتواکون

6 واکنش های نامطلوب واکنش نامطلوب زیر در بخش دیگری از برچسب مورد بحث قرار گرفته است: سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (بخش 5.2) مراجعه کنید].

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. علاوه بر این، از آنجایی که بسیاری از افراد که در کارآزمایی‌های بالینی با آتواکون شرکت کردند، عوارض بیماری پیشرفته ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) داشتند، تشخیص واکنش‌های نامطلوب ناشی از آتواکون از واکنش‌های ناشی از شرایط پزشکی زمینه‌ای اغلب دشوار بود. کارآزمایی‌های پیشگیری از PCP در دو کارآزمایی بالینی، سوسپانسیون خوراکی atovaquone با داپسون یا پنتامیدین آئروسل‌شده در نوجوانان مبتلا به HIV-1 (13 تا 18 سال) و افراد بالغ در معرض خطر PCP (تعداد CD4 کمتر از 200 سلول در میلی‌متر مکعب یا یک قسمت قبلی از PCP) و ناتوان به TMP-Xler مقایسه شد. آزمایش مقایسه ای داپسون: در کارآزمایی مقایسه ای داپسون (تعداد = 1057)، اکثر افراد سفیدپوست (64٪)، مرد (88٪)، و پروفیلاکسی برای PCP به صورت تصادفی (73٪) دریافت کردند. میانگین سنی 38 سال بود. افراد سوسپانسیون خوراکی آتواکون 1500 میلی گرم یک بار در روز (536 نفر) یا داپسون 100 میلی گرم یک بار در روز (تعداد = 521) دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض به ترتیب 6.7 و 6.5 ماه بود. داده‌های عوارض جانبی فقط برای واکنش‌های جانبی که نیاز به قطع درمان داشتند، جمع‌آوری شد، که در فرکانس‌های مشابه در افراد تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی آتواکون یا داپسون رخ داد (جدول 1). در میان افرادی که در ثبت نام نه داپسون و نه آتواکون مصرف کردند (487 نفر)، عوارض جانبی که نیاز به قطع درمان داشتند در 43 درصد از افراد تحت درمان با داپسون و 20 درصد از افراد تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی اتواکون رخ داد. عوارض جانبی گوارشی (تهوع، اسهال و استفراغ) بیشتر در افراد تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی اتواکون گزارش شد (جدول 1). جدول 1. درصد (> 2%) از افراد با عوارض جانبی انتخابی که نیاز به قطع درمان در کارآزمایی پیشگیری از PCP مقایسه ای داپسون دارند واکنش نامطلوب همه افراد سوسپانسیون خوراکی آتواکون 1500 میلی گرم در روز (n = 536) ٪ داپسون 100. 4.1 0.6 اسهال 3.2 0.2 استفراغ 2.2 0.6 آئروسل پنتامیدین کارآزمایی مقایسه ای: در کارآزمایی مقایسه‌ای پنتامیدین آئروسل‌شده (549 نفر)، اکثر افراد سفیدپوست (79٪)، مرد (92٪) و بیماران پروفیلاکسی اولیه در ثبت نام (58٪) بودند. میانگین سنی 38 سال بود. آزمودنی ها سوسپانسیون خوراکی آتواکون را یک بار در روز با دوز 750 میلی گرم (188=n) یا 1500 میلی گرم (175=n) دریافت کردند یا پنتامیدین 300 میلی گرم هر 4 هفته دریافت کردند (186=n). میانگین مدت قرار گرفتن در معرض به ترتیب 6.2، 6 و 7.8 ماه بود. جدول 2 واکنش های جانبی بالینی گزارش شده توسط ≥ 20% از افراد دریافت کننده دوز 1500 میلی گرمی سوسپانسیون خوراکی اتواکون یا پنتامیدین آئروسل شده را خلاصه می کند. راش اغلب در افراد تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی آتواکون (46%) نسبت به افراد تحت درمان با پنتامیدین آئروسل شده (28%) رخ داد. عوارض جانبی محدود کننده درمان در 25 درصد از افراد تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی آتواکون 1500 میلی گرم یک بار در روز و در 7 درصد از افراد تحت درمان با پنتامیدین آئروسل رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در گروه دریافت کننده سوسپانسیون خوراکی آتواکون 1500 میلی گرم یک بار در روز داشتند عبارت بودند از راش (6%)، اسهال (4%) و حالت تهوع (3%). شایع ترین واکنش نامطلوب مستلزم قطع دوز در گروه دریافت کننده پنتامیدین آئروسل شده، برونکواسپاسم (2%) بود. جدول 2. درصد (≥ 20%) افراد با واکنش‌های جانبی منتخب در آئروسل پنتامیدین کارآزمایی پیشگیری مقایسه PCP واکنش نامطلوب سوسپانسیون خوراکی آتواکون 1500 میلی‌گرم در روز (n = 175) ٪ پنتامیدین آئروسل‌شده (n = 18528 دی‌شار) سردرد 28 22 تهوع 26 23 تب 25 18 رینیت 24 17 سایر واکنش هایی که در 10% از افراد دریافت کننده دوز توصیه شده رخ می دهد سوسپانسیون خوراکی اتواکون (1500 میلی گرم یک بار در روز) شامل استفراغ، تعریق، سندرم آنفولانزا، سینوزیت، خارش، بی خوابی، افسردگی و میالژی بود. آزمایشات درمان PCP اطلاعات ایمنی از 2 کارآزمایی بالینی اثربخشی فرمول قرص اتواکون ارائه شده است: 1) یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور که قرص های اتواکون را با MP-SMX در افراد مبتلا به سندرم نقص ایمنی اکتسابی (ایدز) و PCP خفیف تا متوسط ​​[(A-a)DO2] ≤ 45 میلی متر جیوه و PaO2 ≥ 60 میلی متر جیوه در هوای اتاق مقایسه می کند. 2) یک کارآزمایی تصادفی شده با برچسب باز که قرص های اتواکون را با پنتامیدین ایزتیونات داخل وریدی (IV) در افراد مبتلا به PCP خفیف تا متوسط ​​که قادر به تحمل تری متوپریم یا ضد میکروبی سولفا نبودند، مقایسه کرد. کارآزمایی مقایسه ای TMP-SMX: در کارآزمایی مقایسه ای TMP-SMX (408 نفر)، اکثر افراد سفیدپوست (66٪) و مرد (95٪) بودند. میانگین سنی 36 سال بود. آزمودنی ها آتواکون 750 میلی گرم (سه قرص 250 میلی گرمی) 3 بار در روز به مدت 21 روز یا TMP 320 میلی گرم به همراه SMX 1600 میلی گرم 3 بار در روز به مدت 21 روز دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض به ترتیب 21 و 15 روز بود. جدول 3 تمام عوارض جانبی بالینی گزارش شده توسط ≥ 10٪ از جمعیت کارآزمایی را بدون توجه به اسناد، خلاصه می کند. 9 درصد از افرادی که آتواکون دریافت کرده بودند و 24 درصد از افرادی که TMP-SMX دریافت کردند، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. در میان افرادی که قطع کردند، 4 درصد از افراد دریافت کننده اتواکون و 8 درصد از افراد گروه TMP-SMX درمان را به دلیل راش قطع کردند. بروز عوارض جانبی با سوسپانسیون خوراکی آتواکون در دوز توصیه شده (750 میلی گرم دو بار در روز) مشابه مواردی بود که در فرمول قرص مشاهده شد. جدول 3. درصد (≥ 10%) افراد با عوارض جانبی منتخب در کارآزمایی مقایسه ای با واکنش نامطلوب PCP قرص اتواکون TMP-SMX (n = 203) % TMP-SMX (n = 205) % راش (از جمله ماکولوپاپولار) 23 3214 تهوع سردرد 16 22 استفراغ 14 35 تب 14 25 بی خوابی 10 9 دو درصد از افراد تحت درمان با اتواکون و 7 درصد از افراد تحت درمان با TMP-SMX درمان داشتند. قبل از موعد به دلیل افزایش ALT/AST قطع شد. کارآزمایی مقایسه ای پنتامیدین: در کارآزمایی مقایسه ای پنتامیدین (174 نفر)، اکثر افراد در جمعیت کارآزمایی درمان اولیه (145 نفر) سفیدپوست (72%) و مرد (97%) بودند. میانگین سنی 37 سال بود. آزمودنی‌ها آتواکون 750 میلی‌گرم (سه قرص 250 میلی‌گرمی) 3 بار در روز به مدت 21 روز یا یک انفوزیون 3 تا 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم پنتامیدین ایزثیونات IV روزانه به مدت 21 روز دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض به ترتیب 21 و 14 روز بود. جدول 4 عوارض جانبی بالینی گزارش شده توسط ≥ 10٪ از جمعیت کارآزمایی درمان اولیه را بدون توجه به اسناد، خلاصه می کند. افراد کمتری که آتواکون دریافت کردند نسبت به افرادی که پنتامیدین دریافت کردند، عوارض جانبی را گزارش کردند (63٪ در مقابل 72٪). با این حال، تنها 7٪ از افراد درمان با اتواکون را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند، در حالی که 41٪ از افراد دریافت کننده پنتامیدین درمان را به همین دلیل قطع کردند. از 5 نفری که درمان با اتواکون را قطع کردند، 3 نفر (4٪) راش را گزارش کردند. راش در هیچ موضوعی شدید نبود. بیشترین دلایل ذکر شده برای قطع درمان با پنتامیدین، هیپوگلیسمی (11%) و استفراغ (9%) بود. جدول 4. درصد (≥ 10%) افراد با عوارض جانبی منتخب در کارآزمایی درمان مقایسه ای با PCP پنتامیدین (گروه درمان اولیه) عوارض جانبی قرص های اتواکون (n = 73) % پنتامیدین (n = 71) % تب 40 25 23132122 تهوع 31 بی خوابی 19 14 سردرد 18 28 استفراغ 14 17 سرفه 14 1 عرق 10 3 مونیلیا، دهان 10 3 ناهنجاری آزمایشگاهی به عنوان دلیل گزارش شده است قطع درمان در 2 نفر از 73 نفر (3%) که آتواکون دریافت کردند و در 14 نفر از 71 نفر (20%) که پنتامیدین دریافت کردند. یک نفر (1%) که آتواکون دریافت می کرد سطوح کراتینین و BUN و 1 نفر (1%) سطوح آمیلاز بالا داشت. در این کارآزمایی، سطوح بالای آمیلاز در افراد دریافت کننده قرص اتواکون یا پنتامیدین (8 درصد در مقابل 4 درصد) رخ داد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید سوسپانسیون خوراکی اتواکون شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: متهموگلوبینمی، ترومبوسیتوپنی. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت بیش از حد شامل آنژیوادم، برونش اسپاسم، سفتی گلو و کهیر. اختلالات چشمی: کراتوپاتی گردابی. اختلالات گوارشی: پانکراتیت. اختلالات کبدی صفراوی: هپاتیت، نارسایی کشنده کبد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون و پوسته پوسته شدن پوست. اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی حاد کلیه. -------------------- واکنش های نامطلوب -------------------------- پیشگیری از PCP: شایع ترین عوارض جانبی (25% که نیاز به قطع داشت) اسهال، بثورات، سردرد، و تهوع بود. (6.1) درمان PCP: شایع ترین عوارض جانبی (≥ 14 درصد که نیاز به قطع داشت) بثورات پوستی (شامل ماکولوپاپولار)، تهوع، اسهال، سردرد، استفراغ و تب بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Kesin Pharma با شماره 1-833-537-4679 یا 1-888-235-2466 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. علاوه بر این، از آنجایی که بسیاری از افراد که در کارآزمایی‌های بالینی با آتواکون شرکت کردند، عوارض بیماری پیشرفته ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) داشتند، تشخیص واکنش‌های نامطلوب ناشی از آتواکون از واکنش‌های ناشی از شرایط پزشکی زمینه‌ای اغلب دشوار بود. کارآزمایی‌های پیشگیری از PCP در 2 کارآزمایی بالینی، سوسپانسیون خوراکی آتواکون با داپسون یا پنتامیدین آئروسل‌شده در نوجوانان مبتلا به HIV-1 (13 تا 18 سال) و افراد بزرگسال در معرض خطر PCP (تعداد CD4 < 200 سلول در میلی‌متر 3 یا یک قسمت قبلی از TMP-PCPler) و غیرقابل قبولی در TMP-1 به PCP مقایسه شد. آزمایش مقایسه ای داپسون: در کارآزمایی مقایسه ای داپسون (تعداد = 1057)، اکثر افراد سفیدپوست (64٪)، مرد (88٪)، و پروفیلاکسی برای PCP به صورت تصادفی (73٪) دریافت کردند. میانگین سنی 38 سال بود. افراد سوسپانسیون خوراکی آتواکون 1500 میلی گرم یک بار در روز (536 نفر) یا داپسون 100 میلی گرم یک بار در روز (تعداد = 521) دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض به ترتیب 6.7 و 6.5 ماه بود. داده‌های عوارض جانبی فقط برای واکنش‌های جانبی که نیاز به قطع درمان داشتند، جمع‌آوری شد، که در فرکانس‌های مشابه در افراد تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی آتواکون یا داپسون رخ داد (جدول 1). در میان افرادی که در ثبت نام نه داپسون و نه آتواکون مصرف کردند (487 نفر)، عوارض جانبی که نیاز به قطع درمان داشتند در 43 درصد از افراد تحت درمان با داپسون و 20 درصد از افراد تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی اتواکون رخ داد. عوارض جانبی گوارشی (تهوع، اسهال و استفراغ) بیشتر در افراد تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی اتواکون گزارش شد (جدول 1). جدول 1. درصد (> 2%) از افراد با عوارض جانبی منتخب که نیاز به قطع درمان در کارآزمایی پیشگیری از PCP مقایسه ای داپسون دارند، واکنش های جانبی همه افراد سوسپانسیون خوراکی آتواکون 1500 میلی گرم در روز (n = 536) ٪ داپسون 100.8 ٪ 0.6 mgsh/day تهوع 4.1 0.6 اسهال 3.2 0.2 استفراغ 2.2 0.6 آئروسل پنتامیدین کارآزمایی مقایسه ای: در کارآزمایی مقایسه‌ای پنتامیدین آئروسل‌شده (549 نفر)، اکثر افراد سفیدپوست (79٪)، مرد (92٪) و بیماران پروفیلاکسی اولیه در ثبت نام (58٪) بودند. میانگین سنی 38 سال بود. آزمودنی ها سوسپانسیون خوراکی آتواکون را یک بار در روز با دوز 750 میلی گرم (188=n) یا 1500 میلی گرم (175=n) دریافت کردند یا پنتامیدین 300 میلی گرم هر 4 هفته دریافت کردند (186=n). میانگین مدت قرار گرفتن در معرض به ترتیب 6.2، 6 و 7.8 ماه بود. جدول 2 واکنش های جانبی بالینی گزارش شده توسط ≥ 20% از افراد دریافت کننده دوز 1500 میلی گرمی سوسپانسیون خوراکی اتواکون یا پنتامیدین آئروسل شده را خلاصه می کند. راش اغلب در افراد تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی آتواکون (46%) نسبت به افراد تحت درمان با پنتامیدین آئروسل شده (28%) رخ داد. عوارض جانبی محدود کننده درمان در 25 درصد از افراد تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی آتواکون 1500 میلی گرم یک بار در روز و در 7 درصد از افراد تحت درمان با پنتامیدین آئروسل رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در گروه دریافت کننده سوسپانسیون خوراکی آتواکون 1500 میلی گرم یک بار در روز داشتند عبارت بودند از راش (6%)، اسهال (4%) و حالت تهوع (3%). شایع ترین واکنش نامطلوب مستلزم قطع دوز در گروه دریافت کننده پنتامیدین آئروسل شده، برونکواسپاسم (2%) بود. جدول 2. درصد (≥ 20%) افراد با عوارض جانبی منتخب در آئروسل پنتامیدین کارآزمایی پیشگیری از PCP مقایسه واکنش‌های جانبی سوسپانسیون خوراکی آتواکون 1500 میلی‌گرم در روز (175=n) ٪ پنتامیدین آئروسل‌شده (n = 394% Raarrhesh) سردرد 28 22 تهوع 26 23 تب 25 18 رینیت 24 17 سایر واکنش هایی که در ≥ 10 درصد از افراد دریافت کننده دوز توصیه شده رخ می دهد سوسپانسیون خوراکی اتواکون (1500 میلی گرم یک بار در روز) شامل استفراغ، تعریق، سندرم آنفولانزا، سینوزیت، خارش، بی خوابی، افسردگی و میالژی بود. آزمایشات درمان PCP اطلاعات ایمنی از 2 کارآزمایی بالینی اثربخشی فرمول قرص اتواکون ارائه شده است: 1) یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور که قرص‌های اتواکون را با TMP-SMX در افراد مبتلا به سندرم نقص ایمنی اکتسابی (ایدز) و PCP خفیف تا متوسط ​​[(A-a)DO 2] ≤ 45 میلی‌متر جیوه و PaO 2 ≥ 60 میلی‌متر جیوه در اتاق مقایسه کرد. 2) یک کارآزمایی تصادفی شده با برچسب باز که قرص های اتواکون را با پنتامیدین ایزتیونات داخل وریدی (IV) در افراد مبتلا به PCP خفیف تا متوسط ​​که قادر به تحمل تری متوپریم یا ضد میکروبی سولفا نبودند، مقایسه کرد. کارآزمایی مقایسه ای TMP-SMX: در کارآزمایی مقایسه ای TMP-SMX (408 نفر)، اکثر افراد سفیدپوست (66٪) و مرد (95٪) بودند. میانگین سنی 36 سال بود. آزمودنی ها آتواکون 750 میلی گرم (سه قرص 250 میلی گرمی) 3 بار در روز به مدت 21 روز یا TMP 320 میلی گرم به همراه SMX 1600 میلی گرم 3 بار در روز به مدت 21 روز دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض به ترتیب 21 و 15 روز بود. جدول 3 تمام عوارض جانبی بالینی گزارش شده توسط ≥ 10٪ از جمعیت کارآزمایی را بدون توجه به اسناد، خلاصه می کند. 9 درصد از افرادی که آتواکون دریافت کرده بودند و 24 درصد از افرادی که TMP-SMX دریافت کردند، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. در میان افرادی که قطع کردند، 4 درصد از افراد دریافت کننده اتواکون و 8 درصد از افراد گروه TMP-SMX درمان را به دلیل راش قطع کردند. بروز عوارض جانبی با سوسپانسیون خوراکی آتواکون در دوز توصیه شده (750 میلی گرم دو بار در روز) مشابه مواردی بود که در فرمول قرص مشاهده شد. جدول 3. درصد (≥ 10%) افراد با عوارض جانبی منتخب در کارآزمایی درمان با PCP مقایسه ای TMP-SMX عوارض جانبی قرص آتواکون (n = 203) % TMP-SMX (n = 205) % راش (شامل ماکولوپاپولار) 23 219aarhe 314 سردرد 16 22 استفراغ 14 35 تب 14 25 بی خوابی 10 9 دو درصد از افراد تحت درمان با اتواکون و 7 درصد از افراد تحت درمان با TMP-SMX درمان داشتند. قبل از موعد به دلیل افزایش ALT/AST قطع شد. کارآزمایی مقایسه ای پنتامیدین: در کارآزمایی مقایسه ای پنتامیدین (174 نفر)، اکثر افراد در جمعیت کارآزمایی درمان اولیه (145 نفر) سفیدپوست (72%) و مرد (97%) بودند. میانگین سنی 37 سال بود. آزمودنی‌ها آتواکون 750 میلی‌گرم (سه قرص 250 میلی‌گرمی) 3 بار در روز به مدت 21 روز یا یک انفوزیون 3 تا 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم پنتامیدین ایزثیونات IV روزانه به مدت 21 روز دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض به ترتیب 21 و 14 روز بود. جدول 4 عوارض جانبی بالینی گزارش شده توسط ≥ 10٪ از جمعیت کارآزمایی درمان اولیه را بدون توجه به اسناد، خلاصه می کند. افراد کمتری که آتواکون دریافت کردند نسبت به افرادی که پنتامیدین دریافت کردند، عوارض جانبی را گزارش کردند (63٪ در مقابل 72٪). با این حال، تنها 7 درصد از افراد به دلیل عوارض جانبی درمان با اتواکون را قطع کردند، در حالی که 41 درصد از افراد دریافت کننده پنتامیدین درمان را به همین دلیل قطع کردند. از 5 نفری که درمان با اتواکون را قطع کردند، 3 نفر (4٪) راش را گزارش کردند. راش در هیچ موضوعی شدید نبود. بیشترین دلایل ذکر شده برای قطع درمان با پنتامیدین، هیپوگلیسمی (11%) و استفراغ (9%) بود. جدول 4. درصد (≥ 10%) افراد با عوارض جانبی منتخب در کارآزمایی درمان با PCP مقایسه ای پنتامیدین (گروه درمان اولیه) عوارض جانبی قرص آتواکون (73 = n) % پنتامیدین (71 = ) % تب 40 25 2313 تهوع 31 بی خوابی 19 14 سردرد 18 28 استفراغ 14 17 سرفه 14 1 عرق 10 3 مونیلیا، دهان 10 3 ناهنجاری آزمایشگاهی به عنوان دلیل گزارش شده است قطع درمان در 2 نفر از 73 نفر (3%) که آتواکون دریافت کردند و در 14 نفر از 71 نفر (20%) که پنتامیدین دریافت کردند. یک نفر (1%) که آتواکون دریافت می کرد سطوح کراتینین و BUN و 1 نفر (1%) سطوح آمیلاز بالا داشت. در این کارآزمایی، سطوح بالای آمیلاز در افراد دریافت کننده قرص اتواکون یا پنتامیدین (8 درصد در مقابل 4 درصد) رخ داد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید سوسپانسیون خوراکی اتواکون شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی متهموگلوبینمی، ترومبوسیتوپنی. اختلالات سیستم ایمنی واکنش های حساسیت بیش از حد شامل آنژیوادم، برونکواسپاسم، سفتی گلو و کهیر. اختلالات چشمی کراتوپاتی گردابی. اختلالات گوارشی پانکراتیت. اختلالات کبدی صفراوی هپاتیت، نارسایی کشنده کبد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون و پوسته پوسته شدن پوست. اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی حاد کلیه.

8 استفاده در جمعیت های خاص 8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از تجربه پس از بازاریابی با استفاده از اتواکون در زنان باردار برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. زنان باردار مبتلا به HIV که به PCP آلوده هستند در معرض خطر بیشتر پیامدهای نامطلوب بارداری هستند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). آتواکون که به صورت خوراکی از طریق گاواژ به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی داده می‌شود، به ترتیب در غلظت‌های پلاسمایی تا 3 برابر و 0.5 برابر، ناهنجاری‌های جنینی ایجاد نمی‌کند، قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس غلظت‌های پلاسمایی حالت پایدار (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: زنان باردار مبتلا به HIV که به PCP آلوده هستند در مقایسه با زنان غیر باردار در معرض خطر بیشتر بیماری شدید و مرگ مادر مرتبط با PCP هستند. داده های حیوانی: آتواکون در دوزهای خوراکی 250، 500 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی (روز حاملگی [GD] 6 تا GD15) در دوزهای تا 1000 میلی‌گرم در روز تخمین زده شده در پلاسمای خون، سمیت مادری یا جنینی را ایجاد نکرد. قرار گرفتن در معرض در طول درمان PCP بر اساس غلظت پلاسمایی حالت پایدار. در خرگوش‌های باردار، آتواکون در دوزهای خوراکی 300 میلی‌گرم، 600 میلی‌گرم و 1200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی (GD6 تا GD18) تجویز شد، باعث کاهش طول بدن جنین در دوز سمی مادری 1200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز شد که تقریباً بر اساس غلظت پلاسمایی تخمین زده شده 5 برابر است. غلظت پلاسمایی حالت پایدار در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان بر روی موش‌ها، آتواکون در دوزهای خوراکی 250 میلی‌گرم، 500 میلی‌گرم و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از GD15 تا روز شیردهی (LD) 20 تجویز شده بود، در دوزهای تقریباً 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز 30 برابر با 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تخمینی تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به اثرات رشدی در فرزندان نسل اول آسیبی وارد نکرد. قرار گرفتن در معرض بر اساس غلظت پلاسمایی حالت پایدار در طول درمان PCP اتواکون از جفت عبور کرد و در بافت جنین موش و خرگوش وجود داشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران آلوده به HIV-1 به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود آتواکون در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. هنگامی که موش‌های شیرده از آتواکون خوراکی استفاده کردند، آتواکون در شیر موش‌ها شناسایی شد (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمالاً این دارو در شیر انسان نیز وجود دارد. به دلیل احتمال انتقال HIV-1 به نوزادان HIV منفی، به مادران مبتلا به HIV-1 آموزش دهید که در صورت مصرف سوسپانسیون خوراکی آتواکون برای پیشگیری یا درمان PCP، شیر ندهند. داده ها در یک مطالعه موش با دوزهای 10 میلی گرم و 250 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت خوراکی در روز 11 پس از زایمان، غلظت آتواکون در شیر 30 درصد از غلظت همزمان آتواکون در پلاسمای مادر در هر دو دوز بود. غلظت دارو در شیر حیوان لزوماً غلظت دارو در شیر انسان را پیش بینی نمی کند.

8.4 استفاده در کودکان شواهدی مبنی بر ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان (12 سال و کمتر) ثابت نشده است. در کارآزمایی سوسپانسیون خوراکی آتواکون که یک بار در روز همراه با غذا به مدت 12 روز روی 27 نوزاد مبتلا به HIV-1، بدون علامت و کودکان بین 1 ماه تا 13 سال تجویز شد، فارماکوکینتیک آتواکون وابسته به سن بود. میانگین غلظت آتواکون پلاسمایی حالت پایدار در 24 نفر با داده های غلظت موجود در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5. میانگین غلظت آتواکون پلاسما در حالت پایدار در افراد اطفال سن دوز سوسپانسیون خوراکی آتواکون 10 میلی گرم/کیلوگرم 30 میلی گرم/کیلوگرم 45 میلی گرم/کیلوگرم متوسط Css بر حسب mcg/mL (میانگین ± انحراف معیار) 1 تا 3 ماه 1.8 ± 8.9 = 5.8 (5.7 = n) -> 3 تا 24 ماه 5.7 ± 5.1 (n = 4) 9.8 ± 3.2 (n = 4) 15.4 ± 6.6 (n = 4) > 2 تا 13 سال 16.8 ± 6.4 (n = 4) 37.1 ± 10.9) - وضعیت 10.9 ± C (n = غلظت)

8.5 استفاده در دوران سالمندی کارآزمایی‌های بالینی آتواکون شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. -------------- استفاده در جمعیت های خاص ----------------- شیردهی: به دلیل احتمال انتقال HIV-1، شیردهی در مادران مبتلا به عفونت HIV-1 توصیه نمی شود. (8.2) برای اطلاعات مشاوره بیمار به 17 مراجعه کنید. بازبینی شده: 10/2024 8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های موجود از تجربه پس از بازاریابی با استفاده از اتواکون در زنان باردار برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. زنان باردار مبتلا به HIV که به PCP آلوده هستند در معرض خطر بیشتر پیامدهای نامطلوب بارداری هستند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). آتواکون که به صورت خوراکی از طریق گاواژ به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی داده می‌شود، به ترتیب در غلظت‌های پلاسمایی تا 3 برابر و 0.5 برابر، ناهنجاری‌های جنینی ایجاد نمی‌کند، قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس غلظت‌های پلاسمایی حالت پایدار (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: زنان باردار مبتلا به HIV که به PCP آلوده هستند در مقایسه با زنان غیر باردار در معرض خطر بیشتر بیماری شدید و مرگ مادر مرتبط با PCP هستند. داده های حیوانی: آتواکون در دوزهای خوراکی 250 میلی گرم، 500 میلی گرم و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های باردار در طول اندام زایی (روز حاملگی [GD] 6 تا GD15) در دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم برابر با غلظت های تخمینی 3 برابر غلظت مادر بر کیلوگرم در روز، باعث مسمومیت مادر یا جنین و جنین نشد. قرار گرفتن در معرض در طول درمان PCP بر اساس غلظت پلاسمایی حالت پایدار. در خرگوش‌های باردار، آتواکون در دوزهای خوراکی 300 میلی‌گرم، 600 میلی‌گرم و 1200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی (GD6 تا GD18) تجویز شد، باعث کاهش طول بدن جنین در دوز سمی مادری 1200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز شد که تقریباً بر اساس غلظت پلاسمایی تخمین زده شده 5 برابر است. غلظت پلاسمایی حالت پایدار در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان بر روی موش‌ها، آتواکون در دوزهای خوراکی 250 میلی‌گرم، 500 میلی‌گرم و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از GD15 تا روز شیردهی (LD) 20 تجویز شد، در دوزهای تقریباً 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز 30 برابر با 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به اثرات رشدی در فرزندان نسل اول آسیبی وارد نکرد. قرار گرفتن در معرض بر اساس غلظت پلاسمایی حالت پایدار در طول درمان PCP اتواکون از جفت عبور کرد و در بافت جنین موش و خرگوش وجود داشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران آلوده به HIV-1 به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود آتواکون در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. هنگامی که موش‌های شیرده از آتواکون خوراکی استفاده کردند، آتواکون در شیر موش مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمالاً این دارو در شیر انسان نیز وجود دارد. به دلیل احتمال انتقال HIV-1 به نوزادان HIV-منفی، به مادران مبتلا به HIV-1 آموزش دهید که اگر از آتواکون برای پیشگیری یا درمان PCP استفاده می کنند، شیر ندهند. داده ها در یک مطالعه موش با دوزهای 10 میلی گرم و 250 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت خوراکی در روز 11 پس از زایمان، غلظت آتواکون در شیر 30 درصد از غلظت همزمان آتواکون در پلاسمای مادر در هر دو دوز بود. غلظت دارو در شیر حیوان لزوماً غلظت دارو در شیر انسان را پیش بینی نمی کند.

8.4 استفاده در کودکان شواهدی مبنی بر ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان (12 سال و کمتر) ثابت نشده است. در کارآزمایی سوسپانسیون خوراکی آتواکون که یک بار در روز همراه با غذا به مدت 12 روز روی 27 نوزاد مبتلا به HIV-1، بدون علامت و کودکان بین 1 ماه تا 13 سال تجویز شد، فارماکوکینتیک اتواکون وابسته به سن بود. میانگین غلظت آتواکون پلاسمایی حالت پایدار در 24 فرد با داده های غلظت موجود در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5. میانگین غلظت آتواکون پلاسما در حالت پایدار در افراد اطفال سن دوز سوسپانسیون خوراکی آتواکون 10 میلی گرم/کیلوگرم 30 میلی گرم/کیلوگرم 45 میلی گرم/کیلوگرم متوسط Css بر حسب mcg/mL (میانگین ± انحراف معیار) 1 ماه تا 3 ± 8.8 = 5.9 ماه (5.9 = 5.9 ماه) 4) _ > 3 ماه تا 24 ماه 5.7 ± 5.1 (n = 4) 9.8 ± 3.2 (n = 4) 15.4 ± 6.6 (n = 4) > 2 سال تا 13 سال 16.8 ± 5.4 (n = 4) 37.1 ± 3.2 (n = 1 غلظت) حالت ثابت

8.5 استفاده در دوران سالمندی کارآزمایی‌های بالینی آتواکون شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر.

12 فارماکولوژی بالینی 12. 1 مکانیسم اثر آتواکون یک داروی ضد میکروبی کینونی است [به میکروبیولوژی (بخش 12.4) مراجعه کنید].

12.2 رابطه فارماکودینامیک بین غلظت آتواکون پلاسما و پیامد بالینی در یک کارآزمایی بالینی مقایسه ای، افراد مبتلا به HIV/AIDS قرص اتواکون 750 میلی گرم 3 بار در روز یا TMP-SMX را برای درمان PCP خفیف تا متوسط ​​به مدت 21 روز دریافت کردند [به مطالعات بالینی مراجعه کنید. رابطه بین غلظت آتواکون پلاسما و نتیجه درمانی موفقیت آمیز از 113 نفر از این افراد که هم غلظت دارو در حالت پایدار و هم داده های پیامد در دسترس بود در جدول 6 نشان داده شده است. جدول 6. رابطه بین غلظت آتواکون پلاسما و نتیجه درمان موفقیت آمیز. درمان یک شماره تعداد موفقیت ها / تعداد در گروه (%) 0 تا < 5 0/6 (0%) 5 تا < 10 18/26 (69%) 10 تا < 15 30/38 (79%) 15 تا < 20 18/19 (95%) ≥ 20 24/24 (100%) بالینی بهبود یافته بود (100%) اقدامات تنفسی حداقل 4 هفته پس از قطع درمان ادامه یابد. بهبود اقدامات بالینی و تنفسی با استفاده از ترکیبی از پارامترها که شامل دمای دهانی بدن، تعداد تنفس، و نمرات شدت سرفه، تنگی نفس، و درد/سفتی قفسه سینه بود، ارزیابی شد. اثرات قلبی اثر سوسپانسیون خوراکی اتواکون بر فاصله QT در انسان ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک غلظت آتواکون پلاسما با دوز افزایشی متناسب با دوز افزایشی سوسپانسیون خوراکی آتواکون در افراد سالم افزایش نمی یابد. هنگامی که سوسپانسیون خوراکی آتواکون همراه با غذا در رژیم های دوز 500 میلی گرم یک بار در روز، 750 میلی گرم یک بار در روز، و 1000 میلی گرم یک بار در روز تجویز شد، میانگین (± انحراف معیار) غلظت آتواکون پلاسما در حالت پایدار 8/4 ± 7/11، 5/12 و 5/1 ± 12.5 و 13.5± بود. mcg/ml به ترتیب. میانگین (± انحراف معیار) غلظت Cmax مربوطه 15.1 ± 6.1، 15.3 ± 7.6 و 16.8 ± 6.4 mcg/mL بود. جذب آتواکون یک ترکیب بسیار چربی دوست با حلالیت آبی کم است. میانگین (± انحراف معیار) فراهمی زیستی مطلق آتواکون از دوز 750 میلی گرمی سوسپانسیون خوراکی آتواکون که تحت شرایط تغذیه در 9 داوطلب آلوده به HIV-1 (CD4 > 100 سلول / میلی متر 3) داوطلب شده بود 15 ± 47 درصد بود. اثر غذا: تجویز سوسپانسیون خوراکی آتواکون همراه با غذا باعث افزایش فراهمی زیستی آتواکون می شود. شانزده فرد سالم یک دوز 750 میلی گرمی از سوسپانسیون خوراکی اتواکون را پس از یک شب ناشتا و پس از یک وعده غذایی (23 گرم چربی: 610 کیلو کالری) دریافت کردند. میانگین (±SD) AUC آتواکون در شرایط ناشتا و تغذیه 115 ± 324 و 320 ± 801 ساعت بود.

• mcg/mL، به ترتیب، نشان دهنده افزایش 1 ± 2.6 برابری است. توزیع پس از تجویز IV آتواکون، میانگین (± SD) حجم توزیع در حالت پایدار (Vdss) 0.60 ± 0.17 L / kg (n = 9) بود. آتواکون در محدوده غلظت 1 تا 90 میکروگرم در میلی لیتر به پروتئین های پلاسما (99.9%) بسیار متصل می شود. در 3 کودک آلوده به HIV-1 که 750 میلی گرم اتواکون را به عنوان فرمول قرص 4 بار در روز به مدت 2 هفته دریافت کردند، غلظت مایع مغزی نخاعی آتواکون 0.04، 0.14 و 0.26 میکروگرم بر میلی لیتر بود که نشان دهنده کمتر از 1٪ غلظت پلاسما بود. حذف میانگین نیمه عمر (±SD) آتواکون 35.3 ± 62.5 ساعت پس از تجویز IV بود و از 33.4 ± 67.0 تا 23.1 ± 77.6 ساعت پس از تجویز سوسپانسیون خوراکی آتواکون متغیر بود. متابولیسم: متابولیسم اتواکون ناشناخته است. دفع: پس از تجویز خوراکی آتواکون نشاندار شده با 14C به افراد سالم، بیش از 94 درصد دوز به صورت اتواکون بدون تغییر در مدفوع طی 21 روز بازیابی شد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی: فارماکوکینتیک آتواکون در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی مطالعه نشده است. افراد آلوده به HIV: هنگامی که سوسپانسیون خوراکی آتواکون به 5 فرد آلوده به HIV-1 با دوز 750 میلی گرم دو بار در روز تجویز شد، میانگین غلظت آتواکون پلاسما در حالت پایدار 4.9 ± 21 میکروگرم بر میلی لیتر و میانگین (± انحراف معیار) C max mc.5 ± 24 mcg/5 بود. میانگین (± SD) حداقل غلظت آتواکون پلاسما (C دقیقه) مرتبط با رژیم 750 میلی گرمی دو بار در روز 4.6 ± 16.7 میکروگرم بر میلی لیتر بود. در یک کارآزمایی با برچسب باز PCP روی 18 فرد آلوده به HIV-1، تجویز سوسپانسیون خوراکی اتواکون 750 میلی گرم دو بار در روز همراه با وعده های غذایی منجر به میانگین (± انحراف معیار) غلظت آتواکون پلاسما در حالت پایدار 10.1 ± 22 میکروگرم بر میلی لیتر شد. میانگین (± SD) کلیرانس پلاسمایی آتواکون پس از تجویز IV در 9 فرد آلوده به HIV-1 5.5 ± 10.4 میلی لیتر در دقیقه (0.15 ± 0.09 میلی لیتر در دقیقه / کیلوگرم) بود. مطالعات تداخل دارویی ریفامپین/ریفابوتین: در یک کارآزمایی با 13 داوطلب آلوده به HIV-1، تجویز خوراکی ریفامپین 600 میلی گرم هر 24 ساعت با سوسپانسیون خوراکی اتواکون 750 میلی گرم هر 12 ساعت منجر به کاهش 52 ± ± 13 درصد (کاهش انحراف معیار انحراف معیار) در آتوواکوون شد. افزایش 37% ± 42% در میانگین (±SD) غلظت ریفامپین پلاسما در حالت پایدار. نیمه عمر اتواکون از 36 ± 82 ساعت در صورت تجویز بدون ریفامپین به 16 ± 50 ساعت با ریفامپین کاهش یافت. در یک کارآزمایی روی 24 داوطلب سالم، تجویز خوراکی ریفابوتین 300 میلی گرم یک بار در روز با سوسپانسیون خوراکی آتواکون 750 میلی گرم دو بار در روز منجر به کاهش 34 درصدی میانگین غلظت آتواکون پلاسما در حالت پایدار و کاهش 19 درصدی در میانگین غلظت ریفابوتین پلاسما در حالت پایدار شد. تتراسایکلین: درمان همزمان با تتراسایکلین با کاهش 40 درصدی غلظت پلاسمایی آتواکون همراه بوده است. متوکلوپرامید: درمان همزمان با متوکلوپرامید با کاهش 50 درصدی غلظت آتواکون پلاسمایی حالت پایدار همراه بوده است. ایندیناویر: مصرف همزمان آتواکون (750 میلی گرم دو بار در روز با غذا به مدت 14 روز) و ایندیناویر (800 میلی گرم سه بار در روز بدون غذا به مدت 14 روز) هیچ تغییری در AUC و Cmax حالت پایدار ایندیناویر ایجاد نکرد، اما منجر به کاهش سطح C از ایندیناویر شد (23٪ کاهش CI: 8٪]9). تری متوپریم/سولفامتوکسازول (TMP-SMX): تجویز همزمان سوسپانسیون خوراکی آتواکون 500 میلی گرم یک بار در روز (غیر دوز مجاز) و TMP-SMX در 6 فرد بالغ آلوده به HIV منجر به تغییرات قابل توجهی در مواجهه با آتواکون یا TMP-SMX نشد. زیدوودین: تجویز قرص آتوواکون 750 میلی گرم هر 12 ساعت همراه با زیدوودین 200 میلی گرم هر 8 ساعت به 14 فرد آلوده به HIV-1 منجر به کاهش 12 ± 24 درصدی کلیرانس خوراکی زیدوودین شد که منجر به افزایش 35 ± 23 درصد در AUC زیدوودین پلاسما شد. متابولیت گلوکورونید: نسبت والدين از ميانگين 5/4 در زماني كه زيدوودين به تنهايي تجويز مي شد به 1/3 در زماني كه زيدوودين همراه با قرص آتوواكون تجويز مي شد كاهش يافت. این اثر جزئی است و انتظار نمی رود که رویدادهای مهم بالینی ایجاد کند. زیدوودین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک آتواکون نداشت.

12.4 میکروبیولوژی مکانیسم عمل آتواکون یک هیدروکسی-1،4-نفتوکینون، آنالوگ یوبی کینون، با فعالیت ضد پنوموسیستیس است. مکانیسم اثر علیه پنوموسیستیس جیرووسی به طور کامل مشخص نشده است. در گونه‌های پلاسمودیوم، به نظر می‌رسد که محل اثر کمپلکس سیتوکروم bc 1 (کمپلکس III) باشد. چندین آنزیم متابولیک از طریق ubiquinone به زنجیره انتقال الکترون میتوکندریایی مرتبط هستند. مهار انتقال الکترون توسط اتواکون منجر به مهار غیر مستقیم این آنزیم ها می شود. اثرات متابولیک نهایی چنین محاصره ای ممکن است شامل مهار سنتز اسید نوکلئیک و آدنوزین تری فسفات (ATP) باشد. فعالیت ضد میکروبی Atovaquone در برابر P فعال است. jirovecii [به مطالعات بالینی (بخش 14) مراجعه کنید]. مقاومت مقاومت فنوتیپی به آتواکون در شرایط آزمایشگاهی برای P. jirovecii نشان داده نشده است. با این حال، در 2 نفر که پس از پیشگیری با اتواکون، PCP را توسعه دادند، تجزیه و تحلیل توالی DNA جهش‌هایی را در توالی اسید آمینه پیش‌بینی‌شده سیتوکروم b P. jirovecii (یک مکان هدف احتمالی برای اتواکون) شناسایی کرد. اهمیت بالینی این ناشناخته است.

12.1 مکانیسم اثر Atovaquone یک داروی ضد میکروبی کینونی است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 Pharmacodynamics Relationship between Plasma Atovaquone Concentrations and Clinical Outcome In a comparative clinical trial, HIV/AIDS subjects received atovaquone tablets 750 mg 3 times daily or TMP-SMX for treatment of mild-to-moderate PCP for 21 days [see Clinical Studies ( 14.2 )] ; the relationship between atovaquone plasma concentrations and successful treatment outcome from 113 of these subjects for whom both steady-state drug concentrations and outcome data were available is shown in Table 6. Table 6. Relationship between Plasma Atovaquone Concentrations and Successful Treatment Outcome Steady-State Plasma Atovaquone Concentrations (mcg/mL) Successful Treatment Successful treatment outcome was defined as improvement in clinical and respiratory measures persisting at least 4 weeks after cessation of therapy. Improvement in clinical and respiratory measures was assessed using a composite of parameters that included oral body temperature, respiratory rate, and severity scores for cough, dyspnea, and chest pain/tightness. No. of Successes/No. in Group (%) 0 to < 5 0/6 (0%) 5 to < 10 18/26 (69%) 10 to < 15 30/38 (79%) 15 to < 20 18/19 (95%) ≥ 20 24/24 (100%) Cardiac Effects The effect of atovaquone oral suspension on the QT interval is unknown in humans.

12.3 Pharmacokinetics Plasma atovaquone concentrations do not increase proportionally with dose following ascending repeat-dose administration of atovaquone oral suspension in healthy subjects. When atovaquone oral suspension was administered with food at dosage regimens of 500 mg once daily, 750 mg once daily, and 1,000 mg once daily, mean (±SD) steady-state plasma atovaquone concentrations were 11.7 ± 4.8, 12.5 ± 5.8, and 13.5 ± 5.1 mcg/mL, respectively. The corresponding mean (±SD) C max concentrations were 15.1 ± 6.1, 15.3 ± 7.6, and 16.8 ± 6.4 mcg/mL. Absorption Atovaquone is a highly lipophilic compound with low aqueous solubility. The mean (±SD) absolute bioavailability of atovaquone from a 750 mg dose of atovaquone oral suspension administered under fed conditions in 9 HIV-1–­infected (CD4 > 100 cells/mm 3 ) volunteers was 47% ± 15%. Effect of Food: Administering atovaquone oral suspension with food enhances atovaquone bioavailability. Sixteen healthy subjects received a single 750 mg dose of atovaquone oral suspension after an overnight fast and following a meal (23 g fat: 610 kCal). The mean (±SD) atovaquone AUC under fasting and fed conditions were 324 ± 115 and 801 ± 320 h

• mcg/mL, respectively, representing a 2.6 ± 1-fold increase. Distribution Following IV administration of atovaquone, the mean (±SD) volume of distribution at steady state (Vd ss ) was 0.60 ± 0.17 L/kg (n = 9). Atovaquone is extensively bound to plasma proteins (99.9%) over the concentration range of 1 to 90 mcg/mL. In 3 HIV-1–infected children who received 750 mg atovaquone as the tablet formulation 4 times daily for 2 weeks, the cerebrospinal fluid concentrations of atovaquone were 0.04, 0.14, and 0.26 mcg/mL, representing less than 1% of the plasma concentration. Elimination The mean (±SD) half-life of atovaquone was 62.5 ± 35.3 hours after IV administration and ranged from 67.0 ± 33.4 to 77.6 ± 23.1 hours following administration of atovaquone oral suspension. Metabolism: The metabolism of atovaquone is unknown. Excretion: Following oral administration of 14 C-labelled atovaquone to healthy subjects, greater than 94% of the dose was recovered as unchanged atovaquone in the feces over 21 days. Specific Populations Patients with Hepatic or Renal Impairment: The pharmacokinetics of atovaquone have not been studied in patients with hepatic or renal impairment. HIV-Infected Subjects: When atovaquone oral suspension was administered to 5 HIV-1–infected subjects at a dose of 750 mg twice daily, the mean (±SD) steady-state plasma atovaquone concentration was 21.0 ± 4.9 mcg/mL and mean (±SD) C max was 24.0 ± 5.7 mcg/mL. The mean (±SD) minimum plasma atovaquone concentration (C min ) associated with the 750-mg twice-daily regimen was 16.7 ± 4.6 mcg/mL. In an open-label PCP trial in 18 HIV-1–infected subjects, administration of atovaquone oral suspension 750 mg twice daily with meals resulted in a mean (±SD) steady-state plasma atovaquone concentration of 22.0 ± 10.1 mcg/mL. The mean (± SD) plasma clearance of atovaquone following IV administration in 9 HIV-1–infected subjects was 10.4 ± 5.5 mL/min (0.15 ± 0.09 mL/min/kg). Drug Interaction Studies Rifampin/Rifabutin: In a trial with 13 HIV-1–infected volunteers, the oral administration of rifampin 600 mg every 24 hours with atovaquone oral suspension 750 mg every 12 hours resulted in a 52% ± 13% decrease in the mean (±SD) steady-state plasma atovaquone concentration and a 37% ± 42% increase in the mean (±SD) steady-state plasma rifampin concentration. The half-life of atovaquone decreased from 82 ± 36 hours when administered without rifampin to 50 ± 16 hours with rifampin. In a trial of 24 healthy volunteers, the oral administration of rifabutin 300 mg once daily with atovaquone oral suspension 750 mg twice daily resulted in a 34% decrease in the mean steady-state plasma atovaquone concentration and a 19% decrease in the mean steady-state plasma rifabutin concentration. Tetracycline: Concomitant treatment with tetracycline has been associated with a 40% reduction in plasma concentrations of atovaquone. Metoclopramide: Concomitant treatment with metoclopramide has been associated with a 50% reduction in steady-state atovaquone plasma concentrations. Indinavir: Concomitant administration of atovaquone (750 mg twice daily with food for 14 days) and indinavir (800 mg three times daily without food for 14 days) did not result in any change in the steady-state AUC and C max of indinavir, but resulted in a decrease in the C trough of indinavir (23% decrease [90% CI: 8%, 35%]). Trimethoprim/Sulfamethoxazole (TMP-SMX): Concomitant administration of atovaquone oral suspension 500 mg once daily (not the approved dosage) and TMP-SMX in 6 HIV-infected adult subjects did not result in significant changes in either atovaquone or TMP-SMX exposure. Zidovudine: The administration of atovaquone tablets 750 mg every 12 hours with zidovudine 200 mg every 8 hours to 14 HIV-1 infected subjects resulted in a 24% ± 12% decrease in zidovudine apparent oral clearance, leading to a 35% ± 23% increase in plasma zidovudine AUC. The glucuronide metabolite: parent ratio decreased from a mean of 4.5 when zidovudine was administered alone to 3.1 when zidovudine was administered with atovaquone tablets. This effect is minor and would not be expected to produce clinically significant events. Zidovudine had no effect on atovaquone pharmacokinetics.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Atovaquone is a hydroxy-1,4-naphthoquinone, an analog of ubiquinone, with antipneumocystis activity. The mechanism of action against Pneumocystis jirovecii has not been fully elucidated. In Plasmodium species, the site of action appears to be the cytochrome bc 1 complex (Complex III). Several metabolic enzymes are linked to the mitochondrial electron transport chain via ubiquinone. Inhibition of electron transport by atovaquone results in indirect inhibition of these enzymes. The ultimate metabolic effects of such blockade may include inhibition of nucleic acid and adenosine triphosphate (ATP) synthesis. Antimicrobial Activity Atovaquone is active against P. jirovecii [see Clinical Studies ( 14 )] . Resistance Phenotypic resistance to atovaquone in vitro has not been demonstrated for P. jirovecii . However, in 2 subjects who developed PCP after prophylaxis with atovaquone, DNA sequence analysis identified mutations in the predicted amino acid sequence of P. jirovecii cytochrome b (a likely target site for atovaquone). The clinical significance of this is unknown.

Plasma atovaquone concentrations do not increase proportionally with dose following ascending repeat-dose administration of atovaquone oral suspension in healthy subjects. When atovaquone oral suspension was administered with food at dosage regimens of 500 mg once daily, 750 mg once daily, and 1,000 mg once daily, mean (±SD) steady-state plasma atovaquone concentrations were 11.7 ± 4.8, 12.5 ± 5.8, and 13.5 ± 5.1 mcg/mL, respectively. The corresponding mean (±SD) C max concentrations were 15.1 ± 6.1, 15.3 ± 7.6, and 16.8 ± 6.4 mcg/mL. Absorption Atovaquone is a highly lipophilic compound with low aqueous solubility. The mean (±SD) absolute bioavailability of atovaquone from a 750 mg dose of atovaquone oral suspension administered under fed conditions in 9 HIV-1–­infected (CD4 > 100 cells/mm 3 ) volunteers was 47% ± 15%. Effect of Food: Administering atovaquone oral suspension with food enhances atovaquone bioavailability. Sixteen healthy subjects received a single 750 mg dose of atovaquone oral suspension after an overnight fast and following a meal (23 g fat: 610 kCal). The mean (±SD) atovaquone AUC under fasting and fed conditions were 324 ± 115 and 801 ± 320 h

• mcg/mL, respectively, representing a 2.6 ± 1-fold increase. Distribution Following IV administration of atovaquone, the mean (±SD) volume of distribution at steady state (Vd ss ) was 0.60 ± 0.17 L/kg (n = 9). Atovaquone is extensively bound to plasma proteins (99.9%) over the concentration range of 1 to 90 mcg/mL. In 3 HIV-1–infected children who received 750 mg atovaquone as the tablet formulation 4 times daily for 2 weeks, the cerebrospinal fluid concentrations of atovaquone were 0.04, 0.14, and 0.26 mcg/mL, representing less than 1% of the plasma concentration. Elimination The mean (±SD) half-life of atovaquone was 62.5 ± 35.3 hours after IV administration and ranged from 67.0 ± 33.4 to 77.6 ± 23.1 hours following administration of atovaquone oral suspension. Metabolism: The metabolism of atovaquone is unknown. Excretion: Following oral administration of 14 C-labelled atovaquone to healthy subjects, greater than 94% of the dose was recovered as unchanged atovaquone in the feces over 21 days. Specific Populations Patients with Hepatic or Renal Impairment: The pharmacokinetics of atovaquone have not been studied in patients with hepatic or renal impairment. HIV-Infected Subjects: When atovaquone oral suspension was administered to 5 HIV-1–infected subjects at a dose of 750 mg twice daily, the mean (±SD) steady-state plasma atovaquone concentration was 21.0 ± 4.9 mcg/mL and mean (±SD) C max was 24.0 ± 5.7 mcg/mL. The mean (±SD) minimum plasma atovaquone concentration (C min ) associated with the 750-mg twice-daily regimen was 16.7 ± 4.6 mcg/mL. In an open-label PCP trial in 18 HIV-1–infected subjects, administration of atovaquone oral suspension 750 mg twice daily with meals resulted in a mean (±SD) steady-state plasma atovaquone concentration of 22.0 ± 10.1 mcg/mL. The mean (± SD) plasma clearance of atovaquone following IV administration in 9 HIV-1–infected subjects was 10.4 ± 5.5 mL/min (0.15 ± 0.09 mL/min/kg). Drug Interaction Studies Rifampin/Rifabutin: In a trial with 13 HIV-1–infected volunteers, the oral administration of rifampin 600 mg every 24 hours with atovaquone oral suspension 750 mg every 12 hours resulted in a 52% ± 13% decrease in the mean (±SD) steady-state plasma atovaquone concentration and a 37% ± 42% increase in the mean (±SD) steady-state plasma rifampin concentration. The half-life of atovaquone decreased from 82 ± 36 hours when administered without rifampin to 50 ± 16 hours with rifampin. In a trial of 24 healthy volunteers, the oral administration of rifabutin 300 mg once daily with atovaquone oral suspension 750 mg twice daily resulted in a 34% decrease in the mean steady-state plasma atovaquone concentration and a 19% decrease in the mean steady-state plasma rifabutin concentration. Tetracycline: Concomitant treatment with tetracycline has been associated with a 40% reduction in plasma concentrations of atovaquone. Metoclopramide: Concomitant treatment with metoclopramide has been associated with a 50% reduction in steady-state atovaquone plasma concentrations. Indinavir: Concomitant administration of atovaquone (750 mg twice daily with food for 14 days) and indinavir (800 mg three times daily without food for 14 days) did not result in any change in the steady-state AUC and C max of indinavir, but resulted in a decrease in the C trough of indinavir (23% decrease [90% CI: 8%, 35%]). Trimethoprim/Sulfamethoxazole (TMP-SMX): Concomitant administration of atovaquone oral suspension 500 mg once daily (not the approved dosage) and TMP-SMX in 6 HIV-infected adult subjects did not result in significant changes in either atovaquone or TMP-SMX exposure. Zidovudine: The administration of atovaquone tablets 750 mg every 12 hours with zidovudine 200 mg every 8 hours to 14 HIV-1 infected subjects resulted in a 24% ± 12% decrease in zidovudine apparent oral clearance, leading to a 35% ± 23% increase in plasma zidovudine AUC. The glucuronide metabolite: parent ratio decreased from a mean of 4.5 when zidovudine was administered alone to 3.1 when zidovudine was administered with atovaquone tablets. This effect is minor and would not be expected to produce clinically significant events. Zidovudine had no effect on atovaquone pharmacokinetics.