اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید کودکان

عوارض جانبی مهم بالینی زیر در بخش دیگری از برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• استفراغ و اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• عوارض جانبی شدید پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• پیشگیری: عوارض جانبی شایع (≥4%) در بزرگسالان اسهال، خواب، زخم دهان و سردرد بود. این رویدادها در نسبت مشابه یا کمتری از افراد دریافت کننده اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید نسبت به یک مقایسه کننده فعال رخ داده است. عوارض جانبی رایج (≥5%) در بیماران اطفال شامل درد شکمی، سردرد، سرفه و استفراغ بود. (6.1)
• درمان: عوارض جانبی رایج (≥5%) در نوجوانان و بزرگسالان درد شکم، حالت تهوع، استفراغ، سردرد، اسهال، آستنی، بی اشتهایی و سرگیجه بود. عوارض جانبی رایج (≥6%) در بیماران اطفال شامل استفراغ، خارش و اسهال بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Glenmark Pharmaceuticals Inc.، ایالات متحده به شماره 1 (888) 721-7115 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. از آنجایی که قرص های اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید حاوی آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید هستند، ممکن است نوع و شدت واکنش های نامطلوب مرتبط با هر یک از ترکیبات مورد انتظار باشد. دوزهای پیشگیرانه پایین آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید بهتر از دوزهای تیمار بالاتر تحمل شدند. پیشگیری از P. مالاریا falciparum در 3 کارآزمایی بالینی (2 مورد از آنها با دارونما کنترل شده بود) 381 بزرگسال (متوسط ​​سن: 31 سال) برای پیشگیری از مالاریا آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید دریافت کردند. اکثر بزرگسالان سیاه پوست (90%) و 79% مرد بودند. در یک کارآزمایی بالینی برای پیشگیری از مالاریا، 125 بیمار کودک (میانگین سن: 9 سال) آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید دریافت کردند. همه افراد سیاه پوست و 52 درصد مرد بودند. تجارب نامطلوب گزارش شده در بزرگسالان و بیماران اطفال که منتسب به درمان در نظر گرفته می شوند، در نسبت های مشابهی از افراد دریافت کننده آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید یا دارونما در تمام مطالعات رخ داده است. پروفیلاکسی با اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید به دلیل تجربه نامطلوب مرتبط با درمان در 3 نفر از 381 بزرگسال (0.8٪) و 0 نفر از 125 بیمار کودک، پیش از موعد متوقف شد. در یک مطالعه کنترل شده با دارونما در مورد پیشگیری از مالاریا با آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید که شامل 330 بیمار کودک (سن 4 تا 14 سال) در گابن، یک منطقه آندمیک مالاریا بود، مشخصات ایمنی اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید با آنچه در مطالعات پیشگیرانه و پیشگیرانه بزرگسالان مشاهده شده بود مطابقت داشت. شایع‌ترین عوارض جانبی ناشی از درمان با اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید، درد شکم (13%)، سردرد (13%) و سرفه (10%) بود. درد شکم (13% در مقابل 8%) و استفراغ (5% در مقابل 3%) بیشتر با آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید نسبت به دارونما گزارش شد. هیچ بیمار به دلیل تجربه نامطلوب با اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید از مطالعه خارج نشد. در طول این مطالعه هیچ داده آزمایشگاهی معمولی به دست نیامد. مسافران غیرایمنی که از یک منطقه آندمیک مالاریا بازدید می کردند، آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید (1004 = n) را برای پیشگیری از مالاریا در 2 کارآزمایی بالینی با کنترل فعال دریافت کردند. در یک مطالعه (493 نفر)، میانگین سنی افراد 33 سال و 53 درصد مرد بودند. 90 درصد افراد سفیدپوست، 6 درصد افراد سیاه پوست و بقیه از سایر گروه های نژادی/قومی بودند. در مطالعه دیگر (511 نفر)، میانگین سنی افراد مورد مطالعه 36 سال و 51 درصد زن بودند. اکثر افراد (97%) سفیدپوست بودند. تجارب نامطلوب در نسبت مشابه یا کمتری از افراد دریافت کننده قرص اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید نسبت به یک مقایسه کننده فعال رخ داده است (جدول 3). تجارب نامطلوب عصبی روانپزشکی در افرادی که آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید دریافت کردند کمتر از مفلوکین رخ داد. تجارب نامطلوب گوارشی کمتری در افراد دریافت کننده قرص های آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید نسبت به کلروکین/پروگوانیل رخ داد. در مقایسه با داروهای مقایسه‌کننده فعال، آزمودنی‌هایی که قرص‌های آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید دریافت می‌کردند، به طور کلی تجربیات نامطلوب کمتری داشتند که به درمان پیشگیرانه نسبت داده می‌شد (جدول 3). پیشگیری با اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید به دلیل تجربه نامطلوب مربوط به درمان در 7 نفر از 1004 مسافر، پیش از موعد متوقف شد. جدول 3. واکنش های نامطلوب در کارآزمایی های بالینی کنترل شده فعال آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید برای پیشگیری از P. falciparum مالاریا تجربه نامطلوب درصد افراد با تجربیات نامطلوب a (درصد افراد با تجربیات نامطلوب قابل منتسب به درمان) مطالعه 1 مطالعه 2 آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید n = 493 (28 روز) b Mefloquine n = 4835 روزه و bmefloquine n = 4835. 511 (26 روز) b کلروکین به اضافه پروگوانیل n = 511 (49 روز) b اسهال 38 (8) 36 (7) 34 (5) 39 (7) تهوع 14 (3) 20 (8) 11 (2) 18 (7) درد شکم 17 (5) 16 (5) 14 (3) 22 (6) سردرد 12 (4) 17 (7) 12 (4) 14 (4) رویاها 16 (7) (7) بی خوابی 5 (3) 16 (13) 4 (2) 5 (2) تب 9 (<1) 11 (1) 8 (<1) 8 (<1) سرگیجه 5 (2) 14 (9) 7 (3) 8 (4) استفراغ 8 (1) 10 (2) 11 (1) (6) (0) 5 (4) 7 (5) خارش 4 (2) 5 (2) 3 (1) 2 (<1) مشکلات بینایی 2 (2) 5 (3) 3 (2) 3 (2) افسردگی <1 (<1) 5 (4) <1 (<1) 1 (<1) اضطراب 1 (<1) 5 (4) <1 (<1) 1 (<1) هر گونه تجربه نامطلوب 64 (30) 69 (42) 58 (22) 66 (28 سال) (28 سال) 16 (10) 20 (10) هر رویداد GI 49 (16) 50 (19) 43 (12) 54 (20) a تجارب نامطلوب که هنگام دریافت داروی مورد مطالعه فعال شروع شده است. b میانگین مدت دوز بر اساس رژیم های دوز توصیه شده. در سومین مطالعه کنترل شده فعال، آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید (تعداد = 110) با کلروکین / پروگوانیل (111 = n) برای پیشگیری از مالاریا در 221 بیمار اطفال غیرایمن (2 تا 17 سال) مقایسه شد. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 23 روز برای اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید، 46 روز برای کلروکین، و 43 روز برای پروگوانیل بود که منعکس کننده رژیم های دوز توصیه شده مختلف برای این محصولات است. تعداد کمتری از بیماران تحت درمان با اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید درد شکم (2٪ در مقابل 7٪) یا حالت تهوع (<1٪ در مقابل 7٪) را نسبت به کودکانی که کلروکین/پروگوانیل دریافت کردند گزارش کردند. زخم دهان (2٪ در مقابل 2٪)، رویاهای واضح (2٪ در برابر <1٪)، و تاری دید (0٪ در مقابل 2٪) در نسبت های مشابهی از بیمارانی که به ترتیب آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید یا کلروکین / پروگوانیل دریافت می کردند، رخ داد. دو بیمار پروفیلاکسی با کلروکین/پروگوانیل را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند، در حالی که هیچ یک از کسانی که آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید دریافت می کردند به دلیل عوارض جانبی آن را قطع نکردند. درمان مالاریا حاد و بدون عارضه P. falciparum در 7 کارآزمایی کنترل شده، 436 نوجوان و بزرگسال آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید را برای درمان P. حاد و بدون عارضه دریافت کردند. مالاریا فالسیپاروم دامنه سنی افراد مورد مطالعه 26 تا 29 سال بود. 79 درصد افراد مورد مطالعه مرد بودند. در این مطالعات، 48٪ از افراد به عنوان سایر گروه های نژادی/قومی، عمدتا آسیایی طبقه بندی شدند. 42 درصد افراد سیاه پوست و بقیه افراد سفیدپوست بودند. تجارب نامطلوب قابل انتساب که در ≥5% از بیماران رخ داد، درد شکم (17%)، تهوع (12%)، استفراغ (12%)، سردرد (10%)، اسهال (8%)، آستنی (8%)، بی اشتهایی (5%) و سرگیجه (5%) بود. درمان پیش از موعد به دلیل تجربه نامطلوب در 4 نفر از 436 (0.9٪) نوجوانان و بزرگسالان تحت درمان با اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید قطع شد. در 2 کارآزمایی کنترل شده، 116 بیمار کودک (با وزن 11 تا 40 کیلوگرم) (میانگین سنی: 7 سال) برای درمان مالاریا آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید دریافت کردند. اکثر افراد سیاه پوست (72%) بودند. 28 درصد از دیگر گروه‌های نژادی/قومی، عمدتاً آسیایی بودند. تجارب نامطلوب قابل انتساب که در ≥5٪ از بیماران رخ داد، استفراغ (10٪) و خارش (6٪) بود. استفراغ در 43 بیمار از 319 (13%) کودکانی که مالاریا علامتی نداشتند، اما دوزهای درمانی اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید به مدت 3 روز در یک کارآزمایی بالینی دریافت کردند، رخ داد. طراحی این کارآزمایی بالینی مستلزم آن بود که هر بیماری که استفراغ کرده بود از کارآزمایی خارج شود. در میان بیماران اطفال مبتلا به مالاریا علامت دار تحت درمان با اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید، درمان به دلیل تجربه نامطلوب در 1 نفر از 116 نفر (9/0%)، زودتر از موعد متوقف شد. در مطالعه‌ای روی 100 بیمار کودک (5 تا 11 کیلوگرم وزن بدن کمتر) که آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید را برای درمان P بدون عارضه دریافت کردند. مالاریا فالسیپاروم، تنها اسهال (6٪) در 5٪ از بیماران به عنوان یک تجربه نامطلوب ناشی از اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید رخ داد. در 3 بیمار (3%)، درمان به دلیل یک تجربه نامطلوب، زودتر از موعد قطع شد. ناهنجاری‌های آزمایش‌های آزمایشگاهی گزارش‌شده در کارآزمایی‌های بالینی به افزایش ترانس آمینازها در بیماران مبتلا به مالاریا که تحت درمان با اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید بودند محدود شد. فراوانی این ناهنجاری ها به طور قابل توجهی در کارآزمایی های درمان متفاوت بود و در بخش های تصادفی کارآزمایی های پیشگیری مشاهده نشد. یک کارآزمایی با کنترل فعال درمان مالاریا را در بزرگسالان تایلندی ارزیابی کرد (182 نفر). میانگین سنی افراد مورد مطالعه 26 سال (محدوده 15 تا 63 سال) بود. 80 درصد آزمودنی ها مرد بودند. افزایش اولیه ALT و AST در بیماران تحت درمان با اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید (تعداد = 91) در مقایسه با بیماران تحت درمان با کنترل فعال، مفلوکین (n = 91) بیشتر رخ داد. در روز 7، میزان افزایش ALT و AST با اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید و مفلوکین (برای بیمارانی که سطح پایه نرمال این پارامترهای آزمایشگاهی بالینی داشتند) ALT 26.7% در مقابل 15.6% بود. AST 16.9% در مقابل 8.6% به ترتیب. در روز 14 این مطالعه 28 روزه، فرکانس افزایش ترانس آمینازها در 2 گروه برابر شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر عوارض جانبی گزارش شده از کارآزمایی های بالینی، رویدادهای زیر در طول استفاده پس از بازاریابی از اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید شناسایی شده است. از آنجا که آنها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، تخمین فراوانی را نمی توان انجام داد. این رویدادها به دلیل ترکیبی از جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط علت بالقوه با اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید برای درج انتخاب شده‌اند. اختلالات خون و سیستم لنفاوی نوتروپنی و کم خونی. پان سیتوپنی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی تحت درمان با پروگوانیل [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اختلالات سیستم ایمنی واکنش های آلرژیک از جمله آنافیلاکسی، آنژیوادم، کهیر و واسکولیت. اختلالات سیستم عصبی تشنج و رویدادهای روان پریشی (مانند توهم). با این حال، رابطه سببی ایجاد نشده است. اختلالات گوارشی استوماتیت. اختلالات کبدی صفراوی افزایش تست های آزمایشگاهی کبد، هپاتیت، کلستاز. نارسایی کبدی نیاز به پیوند گزارش شده است. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی حساسیت به نور، بثورات پوستی، اریتم مولتی فرم (EM)، سندرم استیونز-جانسون (SJS) و واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS).

نارسایی کلیوی: برای پیشگیری از مالاریا P. falciparum در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی منع مصرف دارد. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از ادبیات منتشر شده و تجربه پس از بازاریابی در مورد استفاده از آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید در زنان باردار برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. جزء پروگوانیل قرص آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید برای مهار دی هیدروفولات ردوکتاز انگلی عمل می کند. با این حال، زنان باردار و زنان با پتانسیل باروری باید مکمل فولات را برای جلوگیری از نقص لوله عصبی ادامه دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید]. زنان باردار مبتلا به مالاریا در معرض خطر بیشتری برای پیامدهای نامطلوب بارداری هستند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). آتواکون تجویز شده توسط گاواژ خوراکی به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با ناهنجاری‌های جنینی در مواجهه با پلاسما تقریباً 7 برابر و به ترتیب برابر با قرار گرفتن در معرض انسان برای درمان مالاریا بر اساس AUC بود. پروگوانیل تجویز شده به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با سمیت جنینی- جنینی در مواجهه با پلاسمای سمی مادر، به ترتیب تقریباً 0.07 و 0.8 برابر، ارتباطی با میزان مواجهه انسان برای درمان مالاریا بر اساس AUC نداشت (به داده‌ها مراجعه کنید). ترکیب آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید که به صورت خوراکی در طول دوره ارگانوژنز به صورت گاواژ داده می شود، با اثرات رشد جنینی- جنینی در موش های صحرایی باردار یا خرگوش در دوزهای آتواکون: پروگوانیل هیدروکلراید 50:20 میلی گرم/کیلوگرم در روز و 100.40 میلی گرم/کیلوگرم در روز و 100.40 میلی گرم بر کیلوگرم و 1 بار در روز، به ترتیب 3 و 0.0. 0.5 برابر، به ترتیب، قرار گرفتن در معرض انسان برای درمان برآورد شده است مالاریا). در یک مطالعه قبل و بعد از تولد با آتواکون و یک مطالعه دیگر قبل و بعد از تولد با پروگوانیل، هیچ یک از این ترکیبات رشد، نمو یا توانایی تولیدمثلی فرزندان نسل اول را در مواجهه با AUC مادر به ترتیب 7.3 و 0.04 برابر برآورد شده AUC انسان (معرض قرار گرفتن در معرض مالاریا برای درمان مالاریا) مختل نکرد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: مالاریا در دوران بارداری خطر پیامدهای نامطلوب بارداری از جمله کم خونی مادر، نارس بودن، سقط خود به خود و مرده زایی را افزایش می دهد. داده های حیوانی: اتواکون: آتواکون در دوزهای خوراکی 250، 500 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی (روز حاملگی [GD] 6 تا GD15) در موش‌های باردار در دوزهای تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم برابر با 3 بار در روز، مسمومیت مادری یا جنینی ایجاد نکرد. قرار گرفتن در معرض انسان برای درمان مالاریا بر اساس AUC. در خرگوش‌های باردار، آتواکون در دوزهای خوراکی 300، 600 و 1200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به‌صورت گاواژ در طول اندام‌زایی (GD6 تا GD18) با دوز سمی مادری 1200 برابر با قرار گرفتن در معرض پلاسمای انسانی 1200 برابر بود. در طول درمان مالاریا بر اساس AUC. در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان بر روی موش‌ها، آتواکون در دوزهای خوراکی 250، 500 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از GD15 تا روز شیردهی (LD) 20 تجویز شد، تأثیرات رشدی یا رشدی در فرزندان نسل اول را در دوزهای تقریباً 0 mg/kg/day 100 mg/kg/day مختل نکرد. 7.3 برابر برآورد شده قرار گرفتن انسان در طول درمان مالاریا. اتواکون از جفت عبور کرد و در بافت جنین موش و خرگوش وجود داشت. پروگوانیل: پروگوانیل تجویز خوراکی به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی (GD6 تا GD17) با ناهنجاری‌های جنینی همراه نبود، اما تغییرات حالب را با دوز سمی 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز که مربوط به غلظت پلاسمایی تقریباً برابر با 0.07 برابر قرار گرفتن در معرض انسان برای درمان مالاریا است، افزایش داد. پروگوانیل که به صورت خوراکی از طریق گاواژ با دوز سمی مادرانه 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به خرگوش های باردار در طول اندام زایی (GD6 تا GD20) داده می شود، اثرات نامطلوبی روی جنین-جنین در غلظت پلاسمایی تا 0.8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان برای درمان مالاریا بر اساس AUC ایجاد نکرد. در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان بر روی موش‌های ماده، پروگوانیل هیدروکلراید در دوزهای خوراکی 4، 8 یا 16 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از GD6 تا LD20 به رشد، نمو یا توانایی تولیدمثلی فرزندان نسل اول یا بقای نسل دوم به طور متوسط 4 میلی‌گرم در هر کیلوگرم در هر 16 برابر آسیبی وارد نکرد. قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC). مطالعات قبل و بعد از تولد پروگوانیل در حیوانات در مواجهه مشابه یا بیشتر از موارد مشاهده شده در انسان انجام نشده است. اتواکون و پروگوانیل: ترکیب آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید به صورت خوراکی در موش‌های باردار در دوزهای 12.5:5، 25:10 و 50:20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز آتواکون: پروگوانیل هیدروکلراید در طول اندام‌زایی (GD6 تا GD17) اثرات نامطلوبی بر رشد جنینی یا عوارض جانبی جنین ایجاد نکرد. 50:20 mg/kg/day که مربوط به غلظت پلاسمایی تا 1.7 و 0.1 برابر است. به ترتیب، قرار گرفتن در معرض انسان در طول درمان مالاریا بر اساس AUC برآورد شده است. در خرگوش‌های باردار، ترکیب آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید که به صورت خوراکی در دوزهای 25:10، 50:20، 50:20 یا 100:40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در اتواکون: پروگوانیل هیدروکلراید تجویز می‌شود (GD6 تا GD20) باعث ایجاد اثرات نامطلوب جنینی در رشد جنینی نشد. 100:40 mg/kg/day که مربوط به غلظت پلاسمایی تقریباً 0.3 و 0.5 برابر است. به ترتیب، قرار گرفتن در معرض انسان در طول درمان مالاریا بر اساس AUC برآورد شده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد حضور اتواکون در شیر انسان وجود ندارد. با این حال، پروگوانیل در شیر انسان وجود دارد. اتواکون در شیر موش وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمالاً این دارو در شیر انسان نیز وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آتواکون و پروگوانیل بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید و هرگونه اثر نامطلوب احتمالی روی کودک شیرده از آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها در یک مطالعه موش با دوزهای 10 و 250 میلی گرم بر کیلوگرم، که به صورت خوراکی در روز 11 پس از زایمان به صورت گاواژ داده شد، غلظت آتواکون در شیر 30 درصد غلظت همزمان آتواکون در پلاسمای مادر در هر دو دوز بود. غلظت دارو در شیر حیوان لزوماً غلظت دارو در شیر انسان را پیش بینی نمی کند.

8.4 استفاده در کودکان پیشگیری از مالاریا ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان با وزن کمتر از 11 کیلوگرم ثابت نشده است. اثربخشی و ایمنی آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید برای پیشگیری از مالاریا در کارآزمایی‌های کنترل‌شده شامل بیماران کودکان با وزن 11 کیلوگرم یا بیشتر ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. درمان مالاریا ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال با وزن کمتر از 5 کیلوگرم ثابت نشده است. اثربخشی و ایمنی آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید برای درمان مالاریا در کارآزمایی‌های کنترل‌شده شامل بیماران کودکان با وزن 5 کیلوگرم یا بیشتر ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان کارآزمایی‌های بالینی آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود و منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی، قرار گرفتن در معرض سیستمیک بیشتر با سیکلوگوانیل، و فراوانی بیشتر بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی باشد. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.] 8.6 نارسایی کلیوی از اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید برای پیشگیری از مالاریا در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه) استفاده نکنید. برای درمان مالاریا در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی تنها در صورتی استفاده شود که مزایای رژیم درمانی 3 روزه بر خطرات بالقوه مرتبط با افزایش قرار گرفتن در معرض دارو بیشتر باشد. در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (کلرانس کراتینین 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(کلیرانس کراتینین 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز نیست. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.] 8.7 اختلال کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیچ کارآزمایی بر روی بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی انجام نشده است.

خلاصه خطر داده های موجود از متون منتشر شده و تجربیات پس از بازاریابی با استفاده از آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید در زنان باردار برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. جزء پروگوانیل قرص آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید برای مهار دی هیدروفولات ردوکتاز انگلی عمل می کند. با این حال، زنان باردار و زنان با پتانسیل باروری باید مکمل فولات را برای جلوگیری از نقص لوله عصبی ادامه دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید]. زنان باردار مبتلا به مالاریا در معرض خطر بیشتری برای پیامدهای نامطلوب بارداری هستند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). آتواکون تجویز شده توسط گاواژ خوراکی به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با ناهنجاری‌های جنینی در مواجهه با پلاسما تقریباً 7 برابر و به ترتیب برابر با قرار گرفتن در معرض انسان برای درمان مالاریا بر اساس AUC بود. پروگوانیل تجویز شده به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با سمیت جنینی- جنینی در مواجهه با پلاسمای سمی مادر، به ترتیب تقریباً 0.07 و 0.8 برابر، ارتباطی با میزان مواجهه انسان برای درمان مالاریا بر اساس AUC نداشت (به داده‌ها مراجعه کنید). ترکیب آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید که به صورت خوراکی در طول دوره ارگانوژنز به صورت گاواژ داده می شود، با اثرات رشد جنینی- جنینی در موش های صحرایی باردار یا خرگوش در دوزهای آتواکون: پروگوانیل هیدروکلراید 50:20 میلی گرم/کیلوگرم در روز و 100.40 میلی گرم/کیلوگرم در روز و 100.40 میلی گرم بر کیلوگرم و 1 بار در روز، به ترتیب 3 و 0.0. 0.5 برابر، به ترتیب، قرار گرفتن در معرض انسان برای درمان برآورد شده است مالاریا). در یک مطالعه قبل و بعد از تولد با آتواکون و یک مطالعه دیگر قبل و بعد از تولد با پروگوانیل، هیچ یک از این ترکیبات رشد، نمو یا توانایی تولیدمثلی فرزندان نسل اول را در مواجهه با AUC مادر به ترتیب 7.3 و 0.04 برابر برآورد شده AUC انسان (معرض قرار گرفتن در معرض مالاریا برای درمان مالاریا) مختل نکرد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: مالاریا در دوران بارداری خطر پیامدهای نامطلوب بارداری از جمله کم خونی مادر، نارس بودن، سقط خود به خود و مرده زایی را افزایش می دهد. داده های حیوانی: اتواکون: آتواکون در دوزهای خوراکی 250، 500 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی (روز حاملگی [GD] 6 تا GD15) در موش‌های باردار در دوزهای تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم برابر با 3 بار در روز، مسمومیت مادری یا جنینی ایجاد نکرد. قرار گرفتن در معرض انسان برای درمان مالاریا بر اساس AUC. در خرگوش‌های باردار، آتواکون در دوزهای خوراکی 300، 600 و 1200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به‌صورت گاواژ در طول اندام‌زایی (GD6 تا GD18) با دوز سمی مادری 1200 برابر با قرار گرفتن در معرض پلاسمای انسانی 1200 برابر بود. در طول درمان مالاریا بر اساس AUC. در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان بر روی موش‌ها، آتواکون در دوزهای خوراکی 250، 500 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از GD15 تا روز شیردهی (LD) 20 تجویز شد، تأثیرات رشدی یا رشدی در فرزندان نسل اول را در دوزهای تقریباً 0 mg/kg/day 100 mg/kg/day مختل نکرد. 7.3 برابر برآورد شده قرار گرفتن انسان در طول درمان مالاریا. اتواکون از جفت عبور کرد و در بافت جنین موش و خرگوش وجود داشت. پروگوانیل: پروگوانیل تجویز خوراکی به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی (GD6 تا GD17) با ناهنجاری‌های جنینی همراه نبود، اما تغییرات حالب را با دوز سمی 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز که مربوط به غلظت پلاسمایی تقریباً برابر با 0.07 برابر قرار گرفتن در معرض انسان برای درمان مالاریا است، افزایش داد. پروگوانیل که به صورت خوراکی از طریق گاواژ با دوز سمی مادرانه 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به خرگوش های باردار در طول اندام زایی (GD6 تا GD20) داده می شود، اثرات نامطلوبی روی جنین-جنین در غلظت پلاسمایی تا 0.8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان برای درمان مالاریا بر اساس AUC ایجاد نکرد. در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان بر روی موش‌های ماده، پروگوانیل هیدروکلراید در دوزهای خوراکی 4، 8 یا 16 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از GD6 تا LD20 به رشد، نمو یا توانایی تولیدمثلی فرزندان نسل اول یا بقای نسل دوم به طور متوسط 4 میلی‌گرم در هر کیلوگرم در هر 16 برابر آسیبی وارد نکرد. قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC). مطالعات قبل و بعد از تولد پروگوانیل در حیوانات در مواجهه مشابه یا بیشتر از موارد مشاهده شده در انسان انجام نشده است. اتواکون و پروگوانیل: ترکیب آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید به صورت خوراکی در موش‌های باردار در دوزهای 12.5:5، 25:10 و 50:20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز آتواکون: پروگوانیل هیدروکلراید در طول اندام‌زایی (GD6 تا GD17) اثرات نامطلوبی بر رشد جنینی یا عوارض جانبی جنین ایجاد نکرد. 50:20 mg/kg/day که مربوط به غلظت پلاسمایی تا 1.7 و 0.1 برابر است. به ترتیب، قرار گرفتن در معرض انسان در طول درمان مالاریا بر اساس AUC برآورد شده است. در خرگوش‌های باردار، ترکیب آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید که به صورت خوراکی در دوزهای 25:10، 50:20، 50:20 یا 100:40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در اتواکون: پروگوانیل هیدروکلراید تجویز می‌شود (GD6 تا GD20) باعث ایجاد اثرات نامطلوب جنینی در رشد جنینی نشد. 100:40 mg/kg/day که مربوط به غلظت پلاسمایی تقریباً 0.3 و 0.5 برابر است. به ترتیب، قرار گرفتن در معرض انسان در طول درمان مالاریا بر اساس AUC برآورد شده است.

12.1 مکانیسم اثر قرص آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید، ترکیبی با دوز ثابت از آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید یک عامل ضد مالاریا است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک اثرات قلبی اثر اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید بر فاصله QT در انسان ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب آتواکون یک ترکیب بسیار چربی دوست با حلالیت آبی کم است. فراهمی زیستی آتواکون تنوع بین فردی قابل توجهی را نشان می دهد. اثر غذا: اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید باید با غذا یا نوشیدنی شیری مصرف شوند. چربی رژیمی که همراه با آتواکون مصرف می شود، سرعت و میزان جذب را افزایش می دهد، AUC را 2 تا 3 برابر و C max را 5 برابر بیش از ناشتا افزایش می دهد. فراهمی زیستی مطلق فرمول قرص اتواکون هنگام مصرف با غذا 23 درصد است. توزیع آتواکون در محدوده غلظت 1 تا 90 میکروگرم در میلی لیتر (بیش از 99٪) به پروتئین متصل است. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که حجم ظاهری توزیع آتواکون (V/F) در بیماران بزرگسال و کودکان پس از مصرف خوراکی تقریباً 8.8 لیتر بر کیلوگرم است. پروگوانیل 75 درصد به پروتئین متصل است. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که V/F آشکار پروگوانیل در بیماران بزرگسال و کودکان بالای 15 سال با وزن بدن از 31 تا 110 کیلوگرم از 1617 تا 2502 لیتر متغیر بود. L. در پلاسمای انسان، اتصال اتواکون و پروگوانیل تحت تأثیر حضور دیگری قرار نگرفت. دفع نیمه عمر دفع آتواکون در بیماران بالغ حدود 2 تا 3 روز است. نیمه عمر حذف پروگوانیل هم در بیماران بزرگسال و هم در کودکان 12 تا 21 ساعت است، اما ممکن است در افرادی که متابولیسم کندی دارند بیشتر باشد. راه های اصلی دفع، تبدیل زیستی کبدی و دفع کلیوی است. متابولیسم: در مطالعه ای که در آن آتواکون با نشاندار C با 14 به داوطلبان سالم تجویز شد، بیش از 94 درصد از دوز به صورت آتواکون بدون تغییر در مدفوع طی 21 روز بازیابی شد. دفع آتواکون در ادرار کم یا اصلاً وجود نداشت (کمتر از 0.6٪). شواهد غیرمستقیم وجود دارد که آتواکون ممکن است متابولیسم محدودی داشته باشد. با این حال، یک متابولیت خاص شناسایی نشده است. بین 40 تا 60 درصد پروگوانیل از طریق کلیه ها دفع می شود. پروگوانیل به سیکلوگوانیل (عمدتاً از طریق سیتوکروم P450 2C19 [CYP2C19]) و 4-کلروفنیل بیگوانید متابولیزه می شود. دفع: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در بیماران بزرگسال و کودکان نشان داد که کلیرانس ظاهری (CL/F) هم آتواکون و هم پروگوانیل با وزن بدن مرتبط است. مقادیر CL/F برای آتواکون و پروگوانیل در افراد با وزن بدن ≥11 کیلوگرم در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4. پاکسازی ظاهری اتواکون و پروگوانیل در بیماران به عنوان تابعی از وزن بدن آتواکون پروگوانیل وزن بدن n CL/F (L/h) میانگین ± SD a (محدوده) n CL/F (L/h) میانگین ± SD a (محدوده) 11 تا 20.3±20.3 کیلوگرم 4.26) 146 6.5 ± 29.5 (10.3 تا 48.3) 21 تا 30 کیلوگرم 117 1.87 ± 0.81 (0.52 تا 5.38) 113 40.0 ± 7.5 (15.9 تا 61.7 ± 62.7 کیلوگرم) 2.07 (0.97 تا 12.5) 91 49.5 ± 8.30 (25.8 تا 71.5) > 40 کیلوگرم 368 6.61 ± 3.92 (1.32 تا 20.3) 282 67.9 ± 19.9 (14.0 تا 145) a SD = انحراف استاندارد. فارماکوکینتیک آتواکون و پروگوانیل در بیماران با وزن بدن کمتر از 11 کیلوگرم به اندازه کافی مشخص نشده است. جمعیت های خاص بیماران اطفال: فارماکوکینتیک پروگوانیل و سیکلوگوانیل در بیماران بزرگسال و کودکان کودکان مشابه است. با این حال، نیمه عمر حذف آتواکون در بیماران اطفال (1 تا 2 روز) کوتاهتر از بیماران بزرگسال (2 تا 3 روز) است. در کارآزمایی‌های بالینی، غلظت آتواکون و پروگوانیل پلاسما در بیماران کودکان با وزن 5 تا 40 کیلوگرم در محدوده مشاهده شده در بزرگسالان پس از دوز بر اساس وزن بدن بود. بیماران سالمندی: در یک مطالعه تک دوز، فارماکوکینتیک آتواکون، پروگوانیل و سیکلوگوانیل در 13 فرد مسن (65 تا 79 سال) با افراد 13 فرد جوان (30 تا 45 سال) مقایسه شد. در افراد مسن، میزان قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) سیکلوگوانیل افزایش یافته بود (تخمین نقطه ای: 2.36، 90٪ کلر: 1.70، 3.28). T max در افراد مسن طولانی تر بود (میانگین: 8 ساعت) در مقایسه با افراد جوان تر (میانگین: 4 ساعت) و میانگین نیمه عمر حذف در افراد مسن (میانگین: 14.9 ساعت) در مقایسه با افراد جوان (میانگین: 8.3 ساعت) طولانی تر بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، اطلاعات کلیرانس خوراکی و/یا AUC مربوط به آتواکون، پروگوانیل و سیکلوگوانیل در محدوده مقادیر مشاهده شده در بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی است (کلیرانس کراتینین > 80 میلی لیتر در دقیقه). در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه)، میانگین کلیرانس خوراکی پروگوانیل در مقایسه با بیمارانی که عملکرد کلیوی طبیعی داشتند (کلیرانس کراتینین > 80 میلی لیتر در دقیقه) تقریباً 35 درصد کاهش یافت و کلیرانس خوراکی آتواکون بین بیماران با نارسایی کلیوی نرمال و کلیرانس خوراکی قابل مقایسه بود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید برای پیشگیری طولانی مدت (بیش از 2 ماه) در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​وجود ندارد. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه)، آتواکون C max و AUC کاهش می یابد، اما نیمه عمر دفع پروگوانیل و سیکلوگوانیل طولانی می شود، با افزایش متناظر در AUC، که منجر به پتانسیل تجمع و سمیت دارو با دوز مکرر می شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: در یک مطالعه تک دوز، فارماکوکینتیک آتواکون، پروگوانیل و سیکلوگوانیل در 13 فرد مبتلا به نارسایی کبدی (9 نفر خفیف، 4 متوسط، همانطور که با روش Child-Pugh نشان داده شد) با 13 فرد با عملکرد طبیعی کبد مقایسه شد. در افراد با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​در مقایسه با افراد سالم، هیچ تفاوت مشخصی (<50٪) در میزان یا میزان قرار گرفتن در معرض سیستمیک با اتواکون وجود نداشت. با این حال، در افراد با نارسایی کبدی متوسط، نیمه عمر حذف آتواکون افزایش یافت (تخمین نقطه ای: 1.28، 90% فاصله اطمینان (CI): 1 تا 1.63). پروگوانیل AUC، C max و نیمه عمر حذف آن در افراد با نارسایی خفیف کبدی در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت (جدول 5). همچنین، AUC پروگوانیل و نیمه عمر حذف آن در افراد با نارسایی کبدی متوسط ​​در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت. مطابق با افزایش AUC پروگوانیل، کاهش قابل توجهی در مواجهه سیستمیک با سیکلوگوانیل (Cmax و AUC) و افزایش نیمه عمر حذف آن در افراد دارای نارسایی خفیف کبدی در مقایسه با داوطلبان سالم مشاهده شد (جدول 5). غلظت سیکلوگوانیل قابل اندازه گیری کمی در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی وجود داشت. فارماکوکینتیک آتواکون، پروگوانیل و سیکلوگوانیل پس از تجویز اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است. جدول 5. تخمین نقطه‌ای (90% فاصله اطمینان (CI) برای پارامترهای پروگوانیل و سیکلوگوانیل در افراد دارای نارسایی کبدی خفیف و متوسط در مقایسه با داوطلبان سالم مقایسه پارامترهای Proguanil Cycloguanil AUC (0-inf) a خفیف: سالم 1.96 (1.2، 1.54، 1.2 (1.54) 0.45) C max a خفیف:سالم 1.41 (1.16، 1.71) 0.35 (0.24، 0.50) t 1/2 b خفیف:سالم 1.21 (0.92، 1.60) 0.86 (0.49 اینچ، 1.4 اینچ) درجه سانتیگراد (1.4) متوسط: سالم 1.64 (1.14، 2.34) ND C حداکثر a متوسط: سالم 0.97 (0.69، 1.36) ND t 1/2 b متوسط: سالم 1.46 (1.05، 2.05) ND قابل قبول به دلیل عدم تعیین مقدار ND. نسبت میانگین های هندسی ب تفاوت میانگین. مطالعات تداخل دارویی هیچ تداخل فارماکوکینتیکی بین اتواکون و پروگوانیل در دوز توصیه شده وجود ندارد. اتواکون به شدت به پروتئین متصل می شود (> 99%) اما جایگزین سایر داروهای بسیار متصل به پروتئین در شرایط آزمایشگاهی نمی شود. پروگوانیل عمدتاً توسط CYP2C19 متابولیزه می شود. تداخلات فارماکوکینتیک بالقوه بین پروگوانیل یا سیکلوگوانیل و سایر داروهایی که سوبستراها یا مهارکننده های CYP2C19 هستند ناشناخته است. ریفامپین/ریفابوتین: تجویز همزمان ریفامپین یا ریفابوتین باعث کاهش غلظت آتواکون به ترتیب تقریباً 50٪ و 34٪ می شود. مکانیسم این فعل و انفعالات ناشناخته است. تتراسایکلین: درمان همزمان با تتراسایکلین با کاهش تقریباً 40 درصدی غلظت پلاسمایی آتوواکوون همراه بوده است. متوکلوپرامید: درمان همزمان با متوکلوپرامید با کاهش فراهمی زیستی اتواکون همراه بوده است. ایندیناویر: مصرف همزمان آتواکون (750 میلی گرم دو بار در روز با غذا به مدت 14 روز) و ایندیناویر (800 میلی گرم سه بار در روز بدون غذا به مدت 14 روز) هیچ تغییری در AUC و C max حالت پایدار ایندیناویر ایجاد نکرد، اما منجر به کاهش سطح C از ایندیناویر شد (23٪ کاهش CI: 8٪]9).

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی ترکیبات قرص های آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید، آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید، با 2 مسیر مختلف درگیر در بیوسنتز پیریمیدین های مورد نیاز برای تکثیر اسید نوکلئیک تداخل دارند. اتواکون یک مهارکننده انتخابی انتقال الکترون میتوکندری انگل است. پروگوانیل هیدروکلراید در درجه اول اثر خود را با استفاده از متابولیت سیکلوگوانیل، یک مهارکننده دی هیدروفولات ردوکتاز، اعمال می کند. مهار دی هیدروفولات ردوکتاز در انگل پلاسمودیوم سنتز دئوکسی تیمیدیلات را مختل می کند. فعالیت ضد میکروبی Atovaquone و cycloguanil (یک متابولیت فعال پروگوانیل) در برابر مراحل اریتروسیتی و اگزواریتروسیتی P. Falciparum فعال هستند. اثربخشی افزایش یافته ترکیب در مقایسه با اتواکون یا پروگوانیل هیدروکلراید به تنهایی در آزمایشات بالینی در بیماران دارای ایمنی و غیر ایمنی نشان داده شد [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید]. سویه های مقاومتی P. falciparum با کاهش حساسیت به اتواکون یا پروگوانیل/سیکلوگوانیل به تنهایی می توانند در شرایط آزمایشگاهی یا درون تنی انتخاب شوند. ترکیب آتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید ممکن است برای درمان مالاریا عود کننده که پس از درمان قبلی با این ترکیب ایجاد می شود، موثر نباشد.

جذب آتواکون یک ترکیب بسیار چربی دوست با حلالیت آبی کم است. فراهمی زیستی آتواکون تنوع بین فردی قابل توجهی را نشان می دهد. اثر غذا: اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید باید با غذا یا نوشیدنی شیری مصرف شوند. چربی رژیمی که همراه با آتواکون مصرف می شود، سرعت و میزان جذب را افزایش می دهد، AUC را 2 تا 3 برابر و C max را 5 برابر بیش از ناشتا افزایش می دهد. فراهمی زیستی مطلق فرمول قرص اتواکون هنگام مصرف با غذا 23 درصد است. توزیع آتواکون در محدوده غلظت 1 تا 90 میکروگرم در میلی لیتر (بیش از 99٪) به پروتئین متصل است. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که حجم ظاهری توزیع آتواکون (V/F) در بیماران بزرگسال و کودکان پس از مصرف خوراکی تقریباً 8.8 لیتر بر کیلوگرم است. پروگوانیل 75 درصد به پروتئین متصل است. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که V/F آشکار پروگوانیل در بیماران بزرگسال و کودکان بالای 15 سال با وزن بدن از 31 تا 110 کیلوگرم از 1617 تا 2502 لیتر متغیر بود. L. در پلاسمای انسان، اتصال اتواکون و پروگوانیل تحت تأثیر حضور دیگری قرار نگرفت. دفع نیمه عمر دفع آتواکون در بیماران بالغ حدود 2 تا 3 روز است. نیمه عمر حذف پروگوانیل هم در بیماران بزرگسال و هم در کودکان 12 تا 21 ساعت است، اما ممکن است در افرادی که متابولیسم کندی دارند بیشتر باشد. راه های اصلی دفع، تبدیل زیستی کبدی و دفع کلیوی است. متابولیسم: در مطالعه ای که در آن آتواکون با نشاندار C با 14 به داوطلبان سالم تجویز شد، بیش از 94 درصد از دوز به صورت آتواکون بدون تغییر در مدفوع طی 21 روز بازیابی شد. دفع آتواکون در ادرار کم یا اصلاً وجود نداشت (کمتر از 0.6٪). شواهد غیرمستقیم وجود دارد که آتواکون ممکن است متابولیسم محدودی داشته باشد. با این حال، یک متابولیت خاص شناسایی نشده است. بین 40 تا 60 درصد پروگوانیل از طریق کلیه ها دفع می شود. پروگوانیل به سیکلوگوانیل (عمدتاً از طریق سیتوکروم P450 2C19 [CYP2C19]) و 4-کلروفنیل بیگوانید متابولیزه می شود. دفع: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در بیماران بزرگسال و کودکان نشان داد که کلیرانس ظاهری (CL/F) هم آتواکون و هم پروگوانیل با وزن بدن مرتبط است. مقادیر CL/F برای آتواکون و پروگوانیل در افراد با وزن بدن ≥11 کیلوگرم در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4. پاکسازی ظاهری اتواکون و پروگوانیل در بیماران به عنوان تابعی از وزن بدن آتواکون پروگوانیل وزن بدن n CL/F (L/h) میانگین ± SD a (محدوده) n CL/F (L/h) میانگین ± SD a (محدوده) 11 تا 20.3±20.3 کیلوگرم 4.26) 146 6.5 ± 29.5 (10.3 تا 48.3) 21 تا 30 کیلوگرم 117 1.87 ± 0.81 (0.52 تا 5.38) 113 40.0 ± 7.5 (15.9 تا 61.7 ± 62.7 کیلوگرم) 2.07 (0.97 تا 12.5) 91 49.5 ± 8.30 (25.8 تا 71.5) > 40 کیلوگرم 368 6.61 ± 3.92 (1.32 تا 20.3) 282 67.9 ± 19.9 (14.0 تا 145) a SD = انحراف استاندارد. فارماکوکینتیک آتواکون و پروگوانیل در بیماران با وزن بدن کمتر از 11 کیلوگرم به اندازه کافی مشخص نشده است. جمعیت های خاص بیماران اطفال: فارماکوکینتیک پروگوانیل و سیکلوگوانیل در بیماران بزرگسال و کودکان کودکان مشابه است. با این حال، نیمه عمر حذف آتواکون در بیماران اطفال (1 تا 2 روز) کوتاهتر از بیماران بزرگسال (2 تا 3 روز) است. در کارآزمایی‌های بالینی، غلظت آتواکون و پروگوانیل پلاسما در بیماران کودکان با وزن 5 تا 40 کیلوگرم در محدوده مشاهده شده در بزرگسالان پس از دوز بر اساس وزن بدن بود. بیماران سالمندی: در یک مطالعه تک دوز، فارماکوکینتیک آتواکون، پروگوانیل و سیکلوگوانیل در 13 فرد مسن (65 تا 79 سال) با افراد 13 فرد جوان (30 تا 45 سال) مقایسه شد. در افراد مسن، میزان قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) سیکلوگوانیل افزایش یافته بود (تخمین نقطه ای: 2.36، 90٪ کلر: 1.70، 3.28). T max در افراد مسن طولانی تر بود (میانگین: 8 ساعت) در مقایسه با افراد جوان تر (میانگین: 4 ساعت) و میانگین نیمه عمر حذف در افراد مسن (میانگین: 14.9 ساعت) در مقایسه با افراد جوان (میانگین: 8.3 ساعت) طولانی تر بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، اطلاعات کلیرانس خوراکی و/یا AUC مربوط به آتواکون، پروگوانیل و سیکلوگوانیل در محدوده مقادیر مشاهده شده در بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی است (کلیرانس کراتینین > 80 میلی لیتر در دقیقه). در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه)، میانگین کلیرانس خوراکی پروگوانیل در مقایسه با بیمارانی که عملکرد کلیوی طبیعی داشتند (کلیرانس کراتینین > 80 میلی لیتر در دقیقه) تقریباً 35 درصد کاهش یافت و کلیرانس خوراکی آتواکون بین بیماران با نارسایی کلیوی نرمال و کلیرانس خوراکی قابل مقایسه بود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید برای پیشگیری طولانی مدت (بیش از 2 ماه) در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​وجود ندارد. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه)، آتواکون C max و AUC کاهش می یابد، اما نیمه عمر دفع پروگوانیل و سیکلوگوانیل طولانی می شود، با افزایش متناظر در AUC، که منجر به پتانسیل تجمع و سمیت دارو با دوز مکرر می شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: در یک مطالعه تک دوز، فارماکوکینتیک آتواکون، پروگوانیل و سیکلوگوانیل در 13 فرد مبتلا به نارسایی کبدی (9 نفر خفیف، 4 متوسط، همانطور که با روش Child-Pugh نشان داده شد) با 13 فرد با عملکرد طبیعی کبد مقایسه شد. در افراد با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​در مقایسه با افراد سالم، هیچ تفاوت مشخصی (<50٪) در میزان یا میزان قرار گرفتن در معرض سیستمیک با اتواکون وجود نداشت. با این حال، در افراد با نارسایی کبدی متوسط، نیمه عمر حذف آتواکون افزایش یافت (تخمین نقطه ای: 1.28، 90% فاصله اطمینان (CI): 1 تا 1.63). پروگوانیل AUC، C max و نیمه عمر حذف آن در افراد با نارسایی خفیف کبدی در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت (جدول 5). همچنین، AUC پروگوانیل و نیمه عمر حذف آن در افراد با نارسایی کبدی متوسط ​​در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت. مطابق با افزایش AUC پروگوانیل، کاهش قابل توجهی در مواجهه سیستمیک با سیکلوگوانیل (Cmax و AUC) و افزایش نیمه عمر حذف آن در افراد دارای نارسایی خفیف کبدی در مقایسه با داوطلبان سالم مشاهده شد (جدول 5). غلظت سیکلوگوانیل قابل اندازه گیری کمی در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی وجود داشت. فارماکوکینتیک آتواکون، پروگوانیل و سیکلوگوانیل پس از تجویز اتواکون و پروگوانیل هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است. جدول 5. تخمین نقطه‌ای (90% فاصله اطمینان (CI) برای پارامترهای پروگوانیل و سیکلوگوانیل در افراد دارای نارسایی کبدی خفیف و متوسط در مقایسه با داوطلبان سالم مقایسه پارامترهای Proguanil Cycloguanil AUC (0-inf) a خفیف: سالم 1.96 (1.2، 1.54، 1.2 (1.54) 0.45) C max a خفیف:سالم 1.41 (1.16، 1.71) 0.35 (0.24، 0.50) t 1/2 b خفیف:سالم 1.21 (0.92، 1.60) 0.86 (0.49 اینچ، 1.4 اینچ) درجه سانتیگراد (1.4) متوسط: سالم 1.64 (1.14، 2.34) ND C حداکثر a متوسط: سالم 0.97 (0.69، 1.36) ND t 1/2 b متوسط: سالم 1.46 (1.05، 2.05) ND قابل قبول به دلیل عدم تعیین مقدار ND. نسبت میانگین های هندسی ب تفاوت میانگین. مطالعات تداخل دارویی هیچ تداخل فارماکوکینتیکی بین اتواکون و پروگوانیل در دوز توصیه شده وجود ندارد. اتواکون به شدت به پروتئین متصل می شود (> 99%) اما جایگزین سایر داروهای بسیار متصل به پروتئین در شرایط آزمایشگاهی نمی شود. پروگوانیل عمدتاً توسط CYP2C19 متابولیزه می شود. تداخلات فارماکوکینتیک بالقوه بین پروگوانیل یا سیکلوگوانیل و سایر داروهایی که سوبستراها یا مهارکننده های CYP2C19 هستند ناشناخته است. ریفامپین/ریفابوتین: تجویز همزمان ریفامپین یا ریفابوتین باعث کاهش غلظت آتواکون به ترتیب تقریباً 50٪ و 34٪ می شود. مکانیسم این فعل و انفعالات ناشناخته است. تتراسایکلین: درمان همزمان با تتراسایکلین با کاهش تقریباً 40 درصدی غلظت پلاسمایی آتوواکوون همراه بوده است. متوکلوپرامید: درمان همزمان با متوکلوپرامید با کاهش فراهمی زیستی اتواکون همراه بوده است. ایندیناویر: مصرف همزمان آتواکون (750 میلی گرم دو بار در روز با غذا به مدت 14 روز) و ایندیناویر (800 میلی گرم سه بار در روز بدون غذا به مدت 14 روز) هیچ تغییری در AUC و C max حالت پایدار ایندیناویر ایجاد نکرد، اما منجر به کاهش سطح C از ایندیناویر شد (23٪ کاهش CI: 8٪]9).