آتراسنتان

VANRAFIA برای کاهش پروتئینوری در بزرگسالان مبتلا به نفروپاتی اولیه ایمونوگلوبولین A (IgAN) در معرض خطر پیشرفت سریع بیماری، به طور کلی نسبت پروتئین به کراتینین ادرار (UPCR) ≥ 1.5 گرم در گرم نشان داده شده است. این اندیکاسیون تحت تایید تسریع شده بر اساس کاهش پروتئینوری تایید شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. ثابت نشده است که آیا VANRAFIA کاهش عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به IgAN کند می کند یا خیر. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی بالینی تأییدی باشد. VANRAFIA یک آنتاگونیست گیرنده اندوتلین است که برای کاهش پروتئینوری در بزرگسالان مبتلا به نفروپاتی اولیه ایمونوگلوبولین A (IgAN) در معرض خطر پیشرفت سریع بیماری، معمولاً نسبت پروتئین به کراتینین ادرار (UPCR) ≥ 1.5 گرم در گرم است. ( 1 ) این اندیکاسیون تحت تایید تسریع شده بر اساس کاهش پروتئینوری تایید شده است. ثابت نشده است که آیا VANRAFIA کاهش عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به IgAN کند می کند یا خیر. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی بالینی تأییدی باشد. (1)

0.75 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا (2.2)

2.1 تست بارداری: بارداری را قبل از شروع VANRAFIA حذف کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده VANRAFIA 0.75 میلی گرم است که یک بار در روز با یا بدون غذا تجویز می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. از بریدن، له کردن و جویدن خودداری کنید. اگر یک دوز یا دوز فراموش شد، دوز تجویز شده را در زمان برنامه ریزی شده بعدی مصرف کنید. برای جبران دوز فراموش شده، دوز را دو برابر نکنید.

VANRAFIA 0.75 میلی گرم: قرص روکش شده، گرد، دو محدب، سفید تا مایل به سفید با علامت "7" در یک طرف و بدون علامت در طرف دیگر. قرص: 0.75 میلی گرم (3)

بارداری ( 4.1 ) حساسیت مفرط ( 4.2 )

4.1 بارداری استفاده از VANRAFIA در بیماران باردار منع مصرف دارد [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

4.2 حساسیت مفرط VANRAFIA در بیمارانی که سابقه واکنش حساسیت به آتراسنتان یا هر یک از اجزای فرآورده را دارند منع مصرف دارد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی (5.2) احتباس مایعات (5.3) کاهش تعداد اسپرم (5.4، 8.3)

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس داده های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، VANRAFIA ممکن است باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک بیمار باردار شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد. داده های انسانی موجود برای آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین وجود یا عدم وجود نقص های مادرزادی عمده مربوط به استفاده از VANRAFIA را ثابت نمی کند. به بیمارانی که ممکن است باردار شوند در مورد خطرات احتمالی جنین مشاوره دهید. بارداری را قبل از شروع درمان با VANRAFIA حذف کنید. به بیماران توصیه کنید که قبل از شروع درمان، در طول درمان و به مدت دو هفته پس از قطع درمان با VANRAFIA از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مقدار و نحوه مصرف (2.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، VANRAFIA را در اسرع وقت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1)، موارد منع مصرف (4.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) را ببینید].

5.2 سمیت کبدی برخی از آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین (ERAs) باعث افزایش آمینوترانسفرازها، سمیت کبدی و نارسایی کبدی شده اند. افزایش بدون علامت و گذرا ترانس آمیناز با VANRAFIA مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. آزمایش آنزیم کبدی را قبل از شروع VANRAFIA انجام دهید و در طول درمان همانطور که از نظر بالینی مشخص است تکرار کنید. در بیماران با آمینوترانسفرازهای بالا در ابتدا (بیش از 3 × حد بالای نرمال [ULN])، نظارت دوره ای آزمایش کبد را در نظر بگیرید. VANRAFIA را در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی شروع نکنید. به بیماران توصیه کنید علائم آسیب کبدی (تهوع، استفراغ، درد ربع فوقانی راست، خستگی، بی اشتهایی، یرقان، ادرار تیره، تب، یا خارش) را گزارش کنند. اگر افزایش آمینوترانسفراز مربوط به بالینی رخ داد، یا اگر افزایش با افزایش بیلی روبین بیش از 2 x ULN، یا با علائم بالینی سمیت کبدی همراه بود، VANRAFIA را قطع کنید. شروع مجدد VANRAFIA را زمانی که سطح آنزیم های کبدی در بیمارانی که علائم بالینی سمیت کبدی یا زردی را تجربه نکرده اند عادی می شود، در نظر بگیرید.

5.3 احتباس مایع احتباس مایعات ممکن است با ERA ها رخ دهد و در مطالعات بالینی با VANRAFIA مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. VANRAFIA در بیماران IgAN مبتلا به نارسایی قلبی ارزیابی نشده است. اگر احتباس بالینی قابل توجه مایع ایجاد شد، شروع یا افزایش درمان دیورتیک و قطع درمان VANRAFIA را در نظر بگیرید.

5.4 کاهش تعداد اسپرم VANRAFIA، مشابه سایر ERA ها، ممکن است اثر نامطلوبی بر اسپرم زایی داشته باشد. مردان را در مورد اثرات بالقوه بر باروری راهنمایی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1) مهارکننده های OATP1B1/1B3: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1)

7.1 اثر سایر داروها بر القاء کننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​VANRAFIA از مصرف همزمان با یک القا کننده CYP3A قوی یا متوسط ​​خودداری کنید. آتراسنتان یک سوبسترای CYP3A است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. انتظار می رود مصرف همزمان با یک القاکننده CYP3A قوی و متوسط ​​باعث کاهش قرار گرفتن در معرض آتراسنتان شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثر VANRAFIA را کاهش دهد. مهارکننده های OATP1B1/1B3 از مصرف همزمان با پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی مهارکننده های 1B1/1B3 (OATP1B1/1B3) خودداری کنید. آتراسنتان یک سوبسترای OATP1B1/1B3 است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مصرف همزمان با یک مهارکننده OATP1B1/1B3 باعث افزایش قرار گرفتن در معرض آتراسنتان می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی VANRAFIA را افزایش دهد.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سمیت جنینی-جنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] احتباس مایعات [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] (به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥ 5%) ادم محیطی و کم خونی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novartis Pharmaceuticals Corporation به شماره 1-888-669-6682 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی VANRAFIA در ALIGN (NCT04573478)، یک مطالعه بالینی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما در 403 بزرگسال مبتلا به IgAN ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میانگین مدت درمان 47 هفته (محدوده: 0 تا 128 هفته) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5%) با VANRAFIA ادم محیطی و کم خونی بود. جدول 1 واکنش های نامطلوبی را که در ≥ 2٪ از بیماران تحت درمان با VANRAFIA و بالاتر از دارونما در مطالعه ALIGN رخ داده است، توصیف می کند. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 2٪ از بیماران بزرگسال مبتلا به IgAN تحت درمان با VANRAFIA و بالاتر از دارونما در ALIGN * شامل عبارات مرتبط ** افزایش در ALT یا AST > 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) واکنش نامطلوب VANRAFIA (N = 201٪) (N = 201) ادم محیطی* 21 (10%) 14 (7%) کم خونی* 12 (6%) 2 (1%) افزایش ترانس آمینازهای کبد** 4 (2%) 2 (1%) تست های آزمایشگاهی و کاهش هموگلوبین علائم حیاتی در هفته 36، میانگین تغییر هموگلوبین نسبت به پایه برای بیمارانی که VANRAFIA در مطالعه ALIGN دریافت کردند 0.7- گرم در دسی لیتر در مقایسه با 0.2- گرم در دسی لیتر برای بیماران دریافت کننده دارونما بود. بروز کاهش هموگلوبین > 2 گرم در دسی لیتر در مقایسه با پایه و کمتر از حد پایین نرمال برای بازوی VANRAFIA (12٪) در مقایسه با گروه دارونما (4٪) بیشتر بود. تصور می شود که این کاهش تا حدی به دلیل همودیلوشن باشد. در مطالعه ALIGN هیچ قطع درمان به دلیل کم خونی یا کاهش هموگلوبین وجود نداشت. کاهش فشار خون در هفته 36، میانگین تغییر فشار خون سیستولیک و دیاستولیک (BP) از سطح پایه برای بیمارانی که VANRAFIA در مطالعه ALIGN دریافت کردند، به ترتیب -4 میلی‌متر جیوه و -4 میلی‌متر جیوه بود، در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند به ترتیب +3 میلی‌متر جیوه و +2 میلی‌متر جیوه. افت فشار خون مشاهده شده در بیماران تحت درمان با VANRAFIA خفیف یا متوسط ​​بود، به ندرت علامت دار بود و نیازی به قطع درمان نداشت.

هیچ تجربه ای در مورد مصرف بیش از حد VANRAFIA وجود ندارد. آتراسنتان در یک دوز واحد تا 139.5 میلی گرم و دوزهای متعدد تا 40 میلی گرم در روز در داوطلبان سالم تجویز شده است. مصرف بیش از حد VANRAFIA ممکن است منجر به سردرد یا اتساع عروق شود. در صورت مصرف بیش از حد، اقدامات حمایتی استاندارد باید در صورت لزوم انجام شود. دیالیز بعید است موثر باشد زیرا آتراسنتان بسیار به پروتئین متصل است.

خلاصه خطر بر اساس داده های حاصل از مطالعات سمیت باروری حیوانات، VANRAFIA ممکن است باعث آسیب جنین، از جمله نقص مادرزادی و مرگ جنین، در صورت تجویز به یک بیمار باردار شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. هیچ داده ای در مورد استفاده از VANRAFIA در بارداری برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. داده‌های موجود از متون منتشر شده و نظارت پس از بازاریابی طی دهه‌ها استفاده با محصولاتی در همان کلاس دارویی (ERA) خطر افزایش نقص‌های مادرزادی را شناسایی نکرده است. با این حال، این داده‌ها محدود هستند و وجود یا عدم وجود خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی را ثابت نمی‌کنند. محدودیت های روش شناختی این گزارش های پس از بازاریابی و ادبیات منتشر شده شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت زمان و زمان قرار گرفتن در معرض. و داده های از دست رفته این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از آنتاگونیست گیرنده اندوتلین مادر می شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی آتراسنتان به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی در دوزهایی که کمتر از حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) بود، باعث اثرات تراتوژنیک در موش‌ها و خرگوش‌ها شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به بیماران باردار در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید [منع مصرف (4.1) را ببینید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنینی- جنینی در موش‌های باردار و خرگوش، تراتوژنیسیته و/یا سمیت جنینی-جنی مشاهده شد. در موش‌های باردار، تجویز خوراکی آتراسنتان در طول اندام‌زایی در دوزهای 0.1، 0.3، 1.0 و 3.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز منجر به ناهنجاری‌های رشدی عمدتاً شامل گوش، فک پایین یا جمجمه در تمام گروه‌های تحت درمان با مواجهه پلاسمایی قابل تشخیص با آتراسنتان شد. سطح بدون عوارض جانبی قرار گرفتن در معرض آتراسنتان پلاسما مشخص نشد. در خرگوش‌های باردار، تجویز خوراکی آتراسنتان در طول اندام‌زایی با دوزهای 0.1، 0.3، 1.0 و 3.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز منجر به ناهنجاری‌های احشایی از جمله ناهنجاری‌های سیستم قلبی عروقی در تمام گروه‌های تحت درمان با آتراسنتان شد. کمترین میزان مواجهه پلاسمایی قابل تشخیص با آتراسنتان تقریباً 0.2 برابر AUC در MRHD بود. در مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، آتراسنتان به صورت خوراکی به موش‌های باردار در دوزهای 1، 10 یا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره از روز 15 بارداری تا روز 20 شیردهی به موش‌های باردار تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی رشد قبل و بعد از زایمان مشاهده نشد که در دوزهای حداکثر 5 میلی‌گرم در روز در 5 بار در روز مشاهده شد. AUC در MRHD. قرار گرفتن بیشتر در معرض آتراسنتان (دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) باعث افزایش مرگ و میر نوزادان در طول دوره قبل از شیرگیری شد و وزن قلب را افزایش داد که از نظر بافت شناسی با هیپرتروفی میوکارد ارتباط داشت.

ایمنی و اثربخشی VANRAFIA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

29 (7%) بیمار 65 سال و بالاتر در مطالعه ALIGN VANRAFIA بودند. از مجموع بیماران تحت درمان با VANRAFIA، 15 نفر (7%) 65 سال تا 75 سال و 3 (2%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

VANRAFIA حاوی آتراسنتان، یک آنتاگونیست گیرنده اندوتلین نوع A (ET A) است. نام شیمیایی آتراسنتان هیدروکلراید (2 R, 3 R, 4 S)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(dibutylamino)-2-oxoethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-pyrrolidinecarboxylic acid hydrochloride است. هیدروکلراید آتراسنتان دارای وزن مولکولی 547.09 گرم بر مول، فرمول مولکولی C 29 H 38 N 2 O 6 HCl و فرمول ساختاری زیر است. آتراسنتان پودری است کمی رطوبت گیر سفید تا مایل به سفید که کمی در آب محلول است. VANRAFIA به عنوان یک قرص روکش دار برای مصرف خوراکی در دسترس است. هر قرص VANRAFIA حاوی 0.75 میلی گرم آتراسنتان (معادل 0.803 میلی گرم آتراسنتان هیدروکلراید) است و حاوی مواد کمکی زیر است: کراسپوویدون، گلیسریل دیفنات، هیپروملوز، لاکتوز مونوهیدرات، L-سیستئین هیدروکلراید مونوهیدرات، پلی اتیلن دی اکسیدون گلیکول. فرمول ساختاری آتراسنتان

12.1 مکانیسم اثر آتراسنتان یک آنتاگونیست گیرنده ET A است (Ki = 0.034 نانومولار) با انتخاب پذیری بیش از 1800 برابر برای گیرنده ET A در مقایسه با گیرنده اندوتلین نوع B (Ki = 63.3 نانومولار). تصور می شود که اندوتلین (ET)-1 از طریق ET A R به پاتوژنز IgAN کمک می کند.

12.2 فارماکودینامیک اطلاعات دوز-پاسخ در دسترس نیست. در رژیم دوز توصیه شده، هیچ رابطه آماری معنی‌داری بین مواجهه با آتراسنتان و درصد کاهش از سطح پایه در UPCR در هفته 36 در محدوده مواجهه با آتراسنتان مشاهده نشد. افزایش مواجهه با آتراسنتان با افزایش بروز کم خونی همراه بود، اما هیچ ارتباطی بین قرار گرفتن در معرض آتراسنتان و افت فشار خون یا ادم محیطی مشاهده نشد. الکتروفیزیولوژی قلب در مواجهه 40 درصد بیشتر از مواجهه بالینی در حداکثر دوز توصیه شده، طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک منطقه آتراسنتان زیر منحنی غلظت زمانی (AUC) متناسب با دوز در محدوده دوز 0.35 تا 30 میلی گرم (0.47 تا 40 برابر دوز توصیه شده توصیه شده) است. غلظت پلاسمایی حالت پایدار آتراسنتان طی 7 روز با تجمع 2 تا 3 برابری حاصل می شود. زمان جذب آتراسنتان تا حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) تقریباً 0.5 ساعت است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آتراسنتان پس از تجویز با یک وعده غذایی پرچرب (800 تا 1000 کیلو کالری، بیش از 50 درصد چربی) در افراد سالم مشاهده نشد. توزیع آتراسنتان حجم توزیع ظاهری (خوراکی) حالت پایدار (Vd/F) 1180 لیتر است. آتراسنتان بیش از 99% در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. نیمه عمر موثر حذف آتراسنتان تقریباً 24 تا 41 ساعت با کلیرانس ظاهری (خوراکی) (CL/F) 19 L/h است. متابولیسم آتراسنتان به طور گسترده توسط CYP3A و چندین اوریدین 5'-دی فسفو گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UGTs) متابولیزه می شود که تقریباً نیمی از آن از طریق CYP3A و نیمی دیگر از طریق گلوکورونیداسیون توسط چندین UGT می باشد. دفع پس از یک دوز 10 میلی گرمی آتراسنتان نشاندار شده رادیویی به افراد سالم، تقریباً 86٪ از دوز در مدفوع (5.5٪ به عنوان آتراسنتان والدین) بازیابی شد. دفع کلیوی حداقل بود، با کمتر از 4٪ در ادرار (مقدار ناچیزی از آتراسنتان والدین). جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آتراسنتان بر اساس سن (19 تا 77 سال)، جنس، نژاد، نارسایی خفیف تا شدید کلیوی (eGFR 15 تا 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، تخمین زده شده توسط CKD-EPI)، یا اختلالات خفیف تا APC (ناتوانی خفیف تا متوسط) کلیوی مشاهده نشد. اثر نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) یا بیماری کلیوی در مرحله پایانی (eGFR < 15 ml/min/1.73 m2) بر فارماکوکینتیک آتراسنتان ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A: پس از مصرف همزمان دوز 10 میلی گرم وانرافیا با ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A) آتراسنتان C تا 90 درصد کاهش یافت. مهارکننده‌های OATP1B1/1B3: آتراسنتان C max 4.3 برابر و AUC 3.8 برابر به دنبال مصرف همزمان یک دوز 0.75 میلی‌گرم VANRAFIA با سیکلوسپورین (مهارکننده OATP1B1/1B3) بود. مهارکننده های قوی CYP3A: AUC آتراسنتان به دنبال مصرف همزمان 10 میلی گرم VANRAFIA با کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) 90 درصد افزایش یافت. سایر داروها: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک میدازولام (سوبسترای CYP3A4)، لوزارتان (سوبسترای CYP2C9 و CYP3A4) یا فکسوفنادین (سوبسترای P-gp) در هنگام استفاده همزمان با VANRAFIA مشاهده نشد یا انتظار نمی رفت. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP450: آتراسنتان یک سوبسترای CYP3A است. آتراسنتان CYP3A، CYP2B6، CYP2C8 و CYP2C9 را در شرایط آزمایشگاهی مهار می‌کند و CYP3A و CYP2B6 را القا می‌کند، اما انتظار نمی‌رود که با این آنزیم‌های CYP450 در کبد تداخلات بالینی قابل‌توجهی ایجاد کند. آتراسنتان CYP1A2، CYP2C19 یا CYP2D6 را مهار نمی کند و القاء کننده CYP1A2 نیست. سیستم های حمل و نقل: آتراسنتان سوبسترای P-gp و OATP1B1/1B3 است اما سوبسترای BCRP، MRP2/4، NTCP، OCT1، یا OATP2B1 نیست. آتراسنتان P-gp، OATP1B1، و OATP1B3 را مهار می‌کند، اما انتظار نمی‌رود که تداخلات بالینی قابل توجهی ایجاد کند. آتراسنتان MRP، NTCP، OCT، OAT1، MATE1 یا MATE2K را مهار نمی کند.

آتراسنتان یک آنتاگونیست گیرنده ET A (Ki = 0.034 نانومولار) با انتخاب پذیری> 1800 برابر برای گیرنده ET A در مقایسه با گیرنده اندوتلین نوع B (Ki = 63.3 نانومولار) است. تصور می شود که اندوتلین (ET)-1 از طریق ET A R به پاتوژنز IgAN کمک می کند.

اطلاعات دوز-پاسخ در دسترس نیست. در رژیم دوز توصیه شده، هیچ رابطه آماری معنی‌داری بین مواجهه با آتراسنتان و درصد کاهش از سطح پایه در UPCR در هفته 36 در محدوده مواجهه با آتراسنتان مشاهده نشد. افزایش مواجهه با آتراسنتان با افزایش بروز کم خونی همراه بود، اما هیچ ارتباطی بین قرار گرفتن در معرض آتراسنتان و افت فشار خون یا ادم محیطی مشاهده نشد. الکتروفیزیولوژی قلب در مواجهه 40 درصد بیشتر از مواجهه بالینی در حداکثر دوز توصیه شده، طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه مشاهده نشد.

منطقه آتراسنتان زیر منحنی غلظت زمانی (AUC) متناسب با دوز در محدوده دوز 0.35 تا 30 میلی گرم (0.47 تا 40 برابر دوز توصیه شده تایید شده) است. غلظت پلاسمایی حالت پایدار آتراسنتان طی 7 روز با تجمع 2 تا 3 برابری حاصل می شود. زمان جذب آتراسنتان تا حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) تقریباً 0.5 ساعت است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آتراسنتان پس از تجویز با یک وعده غذایی پرچرب (800 تا 1000 کیلو کالری، بیش از 50 درصد چربی) در افراد سالم مشاهده نشد. توزیع آتراسنتان حجم توزیع ظاهری (خوراکی) حالت پایدار (Vd/F) 1180 لیتر است. آتراسنتان بیش از 99% در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. نیمه عمر موثر حذف آتراسنتان تقریباً 24 تا 41 ساعت با کلیرانس ظاهری (خوراکی) (CL/F) 19 L/h است. متابولیسم آتراسنتان به طور گسترده توسط CYP3A و چندین اوریدین 5'-دی فسفو گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UGTs) متابولیزه می شود که تقریباً نیمی از آن از طریق CYP3A و نیمی دیگر از طریق گلوکورونیداسیون توسط چندین UGT می باشد. دفع پس از یک دوز 10 میلی گرمی آتراسنتان نشاندار شده رادیویی به افراد سالم، تقریباً 86٪ از دوز در مدفوع (5.5٪ به عنوان آتراسنتان والدین) بازیابی شد. دفع کلیوی حداقل بود، با کمتر از 4٪ در ادرار (مقدار ناچیزی از آتراسنتان والدین). جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آتراسنتان بر اساس سن (19 تا 77 سال)، جنس، نژاد، نارسایی خفیف تا شدید کلیوی (eGFR 15 تا 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، تخمین زده شده توسط CKD-EPI)، یا اختلالات خفیف تا APC (ناتوانی خفیف تا متوسط) کلیوی مشاهده نشد. اثر نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) یا بیماری کلیوی در مرحله پایانی (eGFR < 15 ml/min/1.73 m2) بر فارماکوکینتیک آتراسنتان ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A: پس از مصرف همزمان دوز 10 میلی گرم وانرافیا با ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A) آتراسنتان C تا 90 درصد کاهش یافت. مهارکننده‌های OATP1B1/1B3: آتراسنتان C max 4.3 برابر و AUC 3.8 برابر به دنبال مصرف همزمان یک دوز 0.75 میلی‌گرم VANRAFIA با سیکلوسپورین (مهارکننده OATP1B1/1B3) بود. مهارکننده های قوی CYP3A: AUC آتراسنتان به دنبال مصرف همزمان 10 میلی گرم VANRAFIA با کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) 90 درصد افزایش یافت. سایر داروها: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک میدازولام (سوبسترای CYP3A4)، لوزارتان (سوبسترای CYP2C9 و CYP3A4) یا فکسوفنادین (سوبسترای P-gp) در هنگام استفاده همزمان با VANRAFIA مشاهده نشد یا انتظار نمی رفت. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP450: آتراسنتان یک سوبسترای CYP3A است. آتراسنتان CYP3A، CYP2B6، CYP2C8 و CYP2C9 را در شرایط آزمایشگاهی مهار می‌کند و CYP3A و CYP2B6 را القا می‌کند، اما انتظار نمی‌رود که با این آنزیم‌های CYP450 در کبد تداخلات بالینی قابل‌توجهی ایجاد کند. آتراسنتان CYP1A2، CYP2C19 یا CYP2D6 را مهار نمی کند و القاء کننده CYP1A2 نیست. سیستم های حمل و نقل: آتراسنتان سوبسترای P-gp و OATP1B1/1B3 است اما سوبسترای BCRP، MRP2/4، NTCP، OCT1، یا OATP2B1 نیست. آتراسنتان P-gp، OATP1B1، و OATP1B3 را مهار می‌کند، اما انتظار نمی‌رود که تداخلات بالینی قابل توجهی ایجاد کند. آتراسنتان MRP، NTCP، OCT، OAT1، MATE1 یا MATE2K را مهار نمی کند.

جهش زایی، اختلال در سرطان زایی باروری در موش های ماده که به مدت 2 سال آتراسنتان خوراکی مصرف کردند، هیچ یافته تومور مرتبط با آتراسنتان در مواجهه تقریباً 12 برابر AUC در MRHD مشاهده نشد. در قرار گرفتن در معرض بالاتر (تقریباً 24 برابر AUC در MRHD، یا 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)، افزایش بروز پولیپ های استرومایی رحمی با اهمیت کم در نظر گرفته شد. در موش های صحرایی نر، هیچ اثر سرطان زایی در مواجهه تقریباً 100 برابر AUC در MRHD مشاهده نشد. هیچ یافته تومور مرتبط با آتراسنتان در موش‌های تراریخته نر و ماده که آتراسنتان را به مدت 6 ماه در دوزهای تا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز کردند، مشاهده نشد. جهش زایی هیچ شواهدی مبنی بر جهش زایی یا clastogenicity برای آتراسنتان در جهش معکوس باکتری های آزمایشگاهی و سنجش انحراف کروموزومی، یا در مطالعه میکرونوکلئوس موش in vivo وجود نداشت. اختلال در باروری در یک مطالعه باروری، موش های صحرایی نر با دوزهای 5، 20 و 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز با آتراسنتان تحت درمان قرار گرفتند و با موش های ماده درمان نشده جفت شدند. هیچ اثر نامطلوبی بر باروری مردان در mg/kg/day 5 مشاهده نشد که تقریباً 53 برابر AUC در MRHD است. در دوزهای بالاتر، کاهش تعداد مکان‌های لانه گزینی، کاهش جنین‌های زنده و افزایش از دست دادن قبل از لانه‌گزینی در موش‌های ماده درمان نشده جفت‌شده با موش‌های نر تحت درمان مشاهده شد. این اثرات در mg/kg/day 20 برگشت پذیر بود، تقریباً 422 برابر AUC در MRHD. در موش‌ها و سگ‌ها، دژنراسیون بیضه، گشاد شدن لوله‌های منی ساز، ادم بینابینی بیضه‌ها و التهاب پروستات در تمام دوزهای آزمایش شده مشاهده شد و سطح دوز بدون اثر نامطلوب تعیین نشد. در یک مطالعه باروری موش ماده، هیچ سمیت تولید مثلی پس از تجویز خوراکی در دوران بارداری، جفت گیری و اوایل بارداری در دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد. در موش های ماده، هیپرپلازی کیستیک آندومتر در کمترین دوز آزمایش شده 0.8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارویی) سمیت جنینی- جنینی را مطالعه کند. بیمارانی که می توانند باردار شوند باید قبل از درمان با VANRAFIA تست حاملگی منفی داشته باشند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1)، موارد منع مصرف (4.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. باید به بیماران آموزش داده شود که در صورت مشکوک بودن به بارداری، فوراً با پزشک خود تماس بگیرند. بیماران باید در صورت نیاز به دنبال مشاوره اضافی برای پیشگیری از بارداری باشند. به بیمارانی که می‌توانند باردار شوند، در مورد استفاده از روش‌های پیشگیری از بارداری اورژانسی در صورت داشتن رابطه جنسی محافظت‌نشده یا شکست روش‌های پیشگیری از بارداری، مشاوره دهید. به بیماران توصیه کنید اگر می‌خواهند شکل کنترل بارداری را تغییر دهند که برای اطمینان از انتخاب روش قابل قبول دیگری از کنترل بارداری استفاده می‌شود، با ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود تماس بگیرند. سمیت کبدی برخی از اعضای این طبقه دارویی دارای سمیت کبدی هستند. به بیماران در مورد علائم سمیت کبدی آموزش دهید. به بیماران توصیه کنید که در صورت تهوع، استفراغ، درد ربع فوقانی راست، خستگی، بی اشتهایی، زردی، ادرار تیره، تب یا خارش، باید با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. احتباس مایعات به بیماران در مورد علائم احتباس مایعات آموزش دهید. به بیماران توصیه کنید که در صورت افزایش وزن یا تورم غیرعادی در مچ پا یا پاها باید با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شیردهی به بیماران توصیه کنید در طول درمان با VANRAFIA از شیر مادر خودداری کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. سایر خطرات مرتبط با VANRAFIA به بیماران آموزش دهید که خطرات مرتبط با VANRAFIA شامل موارد زیر نیز می شود: کاهش تعداد اسپرم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] توزیع شده توسط: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07936 Novartis-18205