آتروپین و پرالیدوکسیم کلراید

ATNAA برای درمان مسمومیت با عوامل عصبی ارگانوفسفره حساس دارای فعالیت آنتی کولین استراز در بزرگسالان نشان داده شده است. ATNAA، ترکیبی از آتروپین، یک آنتاگونیست موسکارینی کولینرژیک، و پرالیدوکسیم کلرید، یک فعال کننده کولین استراز، برای درمان مسمومیت با عوامل عصبی ارگانوفسفره حساس دارای فعالیت آنتی کولین استراز در بزرگسالان نشان داده شده است. (1)

تزریق: هر اتوانژکتور ATNAA تک دوز حاوی موارد زیر در دو محفظه جداگانه است: محفظه جلویی (قابل مشاهده): محلول شفاف، بی رنگ تا زرد، استریل آتروپین (2.1 میلی گرم/0.7 میلی لیتر) محفظه پشتی (قابل مشاهده): یک محلول شفاف، بی رنگ تا زرد و استریل از کلرید پرالیدوکسیم (600 میلی گرم در 2 میلی لیتر) معادل پرالیدوکسیم (6/476 میلی گرم در میلی لیتر) هنگامی که فعال می شود، ATNAA به طور متوالی هر دو دارو را به صورت عضلانی از طریق یک سوزن در یک تزریق تجویز می کند. تزریق: هر اتوانژکتور ATNAA تک دوز حاوی آتروپین (2.1 میلی گرم در 0.7 میلی لیتر) به همراه پرالیدوکسیم کلرید (600 میلی گرم در 2 میلی لیتر) است. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطرات قلبی عروقی (CV): تاکی کاردی، تپش قلب، انقباضات زودرس بطنی، فلوتر، فیبریلاسیون، و غیره. در افراد مبتلا به بیماری CV شناخته شده یا مشکلات هدایت احتیاط کنید. (5.1) آسیب گرمایی: ممکن است تعریق را مهار کند و منجر به هایپرترمی شود. از ورزش بیش از حد و قرار گرفتن در معرض گرما خودداری کنید. (5.2) گلوکوم حاد: ممکن است در افراد مستعد رسوب کند. (5.3) احتباس ادرار: در افراد مبتلا به انسداد خروجی مثانه با احتیاط تجویز شود. (5.4) تنگی پیلور: ممکن است به انسداد کامل تبدیل شود. (5.5) تشدید بیماری مزمن ریوی: آتروپین ممکن است در افراد مبتلا به بیماری مزمن ریوی باعث الهام بخشیدن به ترشحات برونش و تشکیل پلاگ های لزج خطرناک شود. نظارت بر وضعیت تنفسی (5.6)

5.1 خطرات قلبی عروقی واکنش های نامطلوب قلبی عروقی گزارش شده در ادبیات آتروپین شامل تاکی کاردی سینوسی، تپش قلب، انقباضات زودرس بطنی، فلوتر دهلیزی، فیبریلاسیون دهلیزی، فلوتر بطنی، فیبریلاسیون بطنی، انفارکتوس قلبی، انفارکتوس قلب و سنکوپ می باشد. در افراد مبتلا به انفارکتوس میوکارد اخیر و/یا بیماری شدید عروق کرونر، این احتمال وجود دارد که تاکی کاردی ناشی از آتروپین باعث ایسکمی، گسترش یا شروع انفارکتوس میوکارد و تحریک اکتوپی بطنی و فیبریلاسیون شود. ATNAA باید با احتیاط در افراد مبتلا به بیماری قلبی عروقی شناخته شده یا مشکلات هدایت قلبی استفاده شود.

5.2 آسیب گرمایی آتروپین ممکن است تعریق را مهار کند که در یک محیط گرم یا با ورزش زیاد می تواند منجر به هایپرترمی و آسیب گرما شود. تا حد امکان، از ورزش بیش از حد و قرار گرفتن در معرض گرما اجتناب کنید [به مصرف بیش از حد (10.2) مراجعه کنید].

5.3 گلوکوم حاد آتروپین باید با احتیاط در افراد در معرض خطر ابتلا به گلوکوم حاد تجویز شود.

5.4 احتباس ادراری آتروپین باید با احتیاط در افرادی که از نظر بالینی انسداد خروجی مثانه قابل توجهی دارند به دلیل خطر احتباس ادرار تجویز شود.

5.5 تنگی پیلور آتروپین باید در افراد مبتلا به تنگی جزئی پیلور با احتیاط تجویز شود زیرا خطر انسداد کامل پیلور وجود دارد.

5.6 تشدید بیماری مزمن ریوی آتروپین ممکن است باعث الهام بخشیدن به ترشحات برونش و تشکیل پلاگ های چسبناک خطرناک در افراد مبتلا به بیماری مزمن ریوی شود. وضعیت تنفسی در افراد مبتلا به بیماری مزمن ریوی پس از تجویز ATNAA باید کنترل شود.

سوکسینیل کولین و میواکوریوم: برگشت سریع اثرات مسدودکننده عصبی عضلانی ممکن است رخ دهد. با تجویز همزمان نظارت کنید. (7.1)

7.1 سوکسینیل کولین و میواکوریوم از آنجایی که پرالیدوکسیم کلرید موجود در ATNAA کولین استرازها را مجدداً فعال می کند و سوکسینیل کولین و میواکوریوم توسط کولین استرازها متابولیزه می شوند، اعضای خدمات مسموم شده توسط عوامل عصبی ارگانوفسفره حساس که دارای فعالیت آنتی کولین استراز هستند ممکن است اثرات بازدارنده ATNA را مسدود کنند. سوکسینیل کولین و میواکوریوم (نسبت به سرباز مسموم شده که پرالیدوکسیم دریافت نکرده است). با مصرف همزمان اثرات عصبی عضلانی را کنترل کنید.

10.1 علائم آتروپین تظاهرات مصرف بیش از حد آتروپین وابسته به دوز است و شامل برافروختگی، خشکی پوست و غشاهای مخاطی، تاکی کاردی، مردمک های به شدت گشاد شده که به نور پاسخ ضعیفی نمی دهند، تاری دید و تب (که گاهی اوقات می تواند به طور خطرناکی افزایش یابد). مشکلات حرکتی، بی نظمی، توهم، هذیان، گیجی، بی قراری، کما و افسردگی مرکزی ممکن است رخ دهد و ممکن است 48 ساعت یا بیشتر طول بکشد. در موارد مسمومیت شدید با آتروپین، افسردگی تنفسی، کما، فروپاشی گردش خون و مرگ ممکن است رخ دهد. پرالیدوکسیم کلرید ممکن است تشخیص عوارض جانبی ناشی از کلرید پرالیدوکسیم از موارد ناشی از مسمومیت با عامل عصبی ارگانوفسفره دشوار باشد. علائم مصرف بیش از حد پرالیدوکسیم کلرید ممکن است شامل سرگیجه، تاری دید، دوبینی، سردرد، اختلال در اقامت، حالت تهوع و تاکی کاردی باشد. فشار خون گذرا ناشی از پرالیدوکسیم کلراید ممکن است چند ساعت طول بکشد.

10.2 درمان برای مصرف بیش از حد آتروپین، درمان حمایتی باید انجام شود. در صورت کاهش تنفس، تنفس مصنوعی با اکسیژن ضروری است. کیسه‌های یخ، پتوی هیپوترمی یا سایر روش‌های خنک‌سازی ممکن است برای کاهش تب ناشی از آتروپین، به‌ویژه در بیماران اطفال مورد نیاز باشد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید. در صورت بروز احتباس ادراری ممکن است کاتتریزاسیون ضروری باشد. از آنجایی که دفع آتروپین تا حد زیادی از طریق کلیه انجام می شود، برون ده ادرار باید حفظ شود و در صورت امکان افزایش یابد. مایعات داخل وریدی ممکن است نشان داده شود. به دلیل فوتوفوبی ناشی از آتروپین، اتاق باید تاریک باشد. ممکن است برای کنترل هیجان و تشنج مشخص به بنزودیازپین نیاز باشد. با این حال، از مصرف دوزهای زیاد برای آرام بخشی باید اجتناب شود، زیرا اثر مضعف سیستم عصبی مرکزی ممکن است با اثر افسردگی که در اواخر مسمومیت شدید آتروپین رخ می دهد، همزمان باشد. باربیتورات ها توسط آنتی کولین استرازها تقویت می شوند. بنابراین، باربیتورات ها باید با احتیاط در درمان تشنج استفاده شوند. محرک های سیستم عصبی مرکزی توصیه نمی شود.

افراد سالمند ممکن است نسبت به اثرات آتروپین حساس تر باشند. (8.5)

8.1 خطر بارداری خلاصه آتروپین به آسانی از سد جفت عبور کرده و وارد گردش خون جنین می شود. اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از آتروپین، پرالیدوکسیم کلراید یا ترکیب آن در زنان باردار وجود ندارد. مطالعات تولید مثل حیوانی کافی با آتروپین، پرالیدوکسیم کلرید یا ترکیبی انجام نشده است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است.

8.2 خطر شیردهی خلاصه گزارش شده است که آتروپین در شیر انسان ترشح می شود. مشخص نیست که پرالیدوکسیم کلرید در شیر انسان دفع می شود یا خیر. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آتروپین یا پرالیدوکسیم کلراید بر روی شیرخوار شیرخوار یا تأثیر داروها بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ATNAA و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از ATNAA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ATNAA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان افراد سالمند ممکن است نسبت به اثرات آتروپین حساس تر باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی پرالیدوکسیم کلرید می تواند باعث کاهش عملکرد کلیه شود [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی ممکن است پس از دوز اولیه به دوزهای کمتری نیاز داشته باشند.

8.7 نارسایی کبدی افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی ممکن است پس از دوز اولیه به دوزهای کمتری نیاز داشته باشند.

خلاصه خطر آتروپین به آسانی از سد جفتی عبور کرده و وارد گردش خون جنین می شود. اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از آتروپین، پرالیدوکسیم کلراید یا ترکیب آن در زنان باردار وجود ندارد. مطالعات تولید مثل حیوانی کافی با آتروپین، پرالیدوکسیم کلرید یا ترکیبی انجام نشده است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است.

ایمنی و اثربخشی ATNAA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

افراد سالمند ممکن است نسبت به اثرات آتروپین حساس تر باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

هر ATNAA از پیش پر شده یک خود تزریق کننده تک دوز است که یک دوز عضلانی آتروپین، یک آنتاگونیست موسکارینی کولینرژیک و کلرید پرالیدوکسیم، یک فعال کننده کولین استراز، در یک واحد مستقل، به طور خاص برای تجویز خودکار خود یا دوستان توسط افراد نظامی طراحی شده است. هنگامی که فعال می شود، هر تزریق ATNAA موارد زیر را ارائه می دهد: 2.1 میلی گرم آتروپین در 0.7 میلی لیتر محلول استریل و بدون پیروژن حاوی 12.47 میلی گرم گلیسیرین، نه بیشتر از 2.8 میلی گرم فنل، 3.05 میلی گرم سدیم سیترات دی هیدرات، 3.5 میلی گرم اسید سیتریک مونوهیدرات و آب تزریقی. محدوده pH 4.0 - 5.0 است. 600 میلی گرم پرالیدوکسیم کلرید معادل 476.6 میلی گرم پرالیدوکسیم در 2 میلی لیتر محلول استریل و بدون پیروژن حاوی 40 میلی گرم بنزیل الکل، 22.5 میلی گرم گلیسین و آب تزریقی. PH با اسید هیدروکلریک تنظیم می شود. محدوده pH 2.0 - 3.0 است. پس از فعال شدن ATNAA، اتوانژکتور خالی باید به درستی دور ریخته شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. نه می توان آن را دوباره پر کرد و نه می توان سوزن بیرون زده را جمع کرد. آتروپین به صورت کریستال های سفید، معمولا سوزنی مانند، یا به صورت پودر کریستالی سفید رنگ ظاهر می شود. در آب با وزن مولکولی 289.38 کمی محلول است. آتروپین، یک آلکالوئید بلادونا که به طور طبیعی وجود دارد، یک مخلوط راسمیک از قسمت های مساوی d- و l-hyoscyamine است که فعالیت آن تقریباً به طور کامل ناشی از ایزومر لوو دارو است. از نظر شیمیایی، آتروپین به عنوان 1αH،5αH-Tropan-3α-ol (±)-tropate تعیین می شود. فرمول تجربی آن C 17 H 23 NO 3 و فرمول ساختاری آن به شرح زیر است: پرالیدوکسیم کلرید یک پودر کریستالی بی بو، سفید تا زرد کم رنگ، آزادانه در آب محلول، با وزن مولکولی 172.61 است. از نظر شیمیایی، پرالیدوکسیم کلرید به عنوان اکسیم 2-formyl-1-methylpyridinium کلرید تعیین می شود. فرمول تجربی آن C 7 H 9 CIN 2 O است و فرمول ساختاری آن در بالا نشان داده شده است. ساختار شیمیایی

Atropine Atropine competitively blocks the effects of acetylcholine, including excess acetylcholine due to organophosphorus nerve agent poisoning, at muscarinic cholinergic receptors on smooth muscle, cardiac muscle, secretory gland cells, and in peripheral autonomic ganglia and the central nervous system. Pralidoxime Chloride Pralidoxime chloride reactivates acetylcholinesterase which has been inactivated by phosphorylation due to susceptible organophosphorus nerve agents having anticholinesterase activity . However, pralidoxime chloride does not reactivate acetylcholinesterase inactivated by all organophosphorus nerve agents (e.g. soman). Pralidoxime chloride cannot reactivate phosphorylated acetylcholinesterases that have undergone a further chemical reaction known as "aging." Reactivated acetylcholinesterase hydrolyzes excess acetylcholine resulting from organophosphorus nerve agent poisoning to help restore impaired cholinergic neural function. Reactivation is clinically important because only a small proportion of active acetylcholinesterase is needed to maintain vital functions.

Atropine Atropine reduces secretions in the mouth and respiratory passages, relieves airway constriction, and may reduce centrally-mediated respiratory paralysis. In severe organophosphorus nerve agent poisoning, a fully atropinized patient may develop or continue to have respiratory failure and may require artificial respiration and suctioning of airway secretions. Atropine may cause thickening of secretions. Atropine-induced parasympathetic inhibition may be preceded by a transient phase of stimulation, especially on the heart where small doses first slow the rate before characteristic tachycardia develops due to paralysis of vagal control. Atropine increases heart rate and reduces atrioventricular conduction time. Adequate atropine doses can prevent or abolish bradycardia or asystole produced by organophosphorus nerve agents. Atropine may decrease the degree of partial heart block which can occur after organophosphorus poisoning. In some patients with complete heart block, atropine may accelerate the idioventricular rate; in others, the rate is stabilized. In some patients with conduction defects, atropine may cause paradoxical atrioventricular (A-V) block and nodal rhythm. Atropine will not act on the neuromuscular junction and has no effect on muscle paralysis or weakness, fasciculations or tremors; pralidoxime is intended to treat these symptoms. Systemic doses of atropine slightly raise systolic and lower diastolic pressures and can produce significant postural hypotension. Such doses also slightly increase cardiac output and decrease central venous pressure. Atropine can dilate cutaneous blood vessels, particularly the "blush" area (atropine flush), and may inhibit sweating, thereby causing hyperthermia, particularly in a warm environment or with exercise [see Warnings and Precautions(5.2) ]. Pralidoxime Chloride Pralidoxime chloride has its most critical effect in relieving respiratory muscle paralysis. Because pralidoxime chloride is less effective in relieving depression of the respiratory center, atropine is always required concomitantly to block the effect of accumulated acetylcholine at this site. Pralidoxime chloride has a minor role in relieving muscarinic signs and symptoms, such as salivation or bronchospasm. ATNAA temporarily increases blood pressure, a known effect of pralidoxime chloride. In a study of 24 healthy young adults administered a single dose of atropine and pralidoxime chloride auto-injector intramuscularly (approximately 9 mg/kg pralidoxime chloride), diastolic blood pressure increased from baseline by 11 ± 14 mm Hg (mean ± SD), and systolic blood pressure increased by 16 ± 19 mm Hg, at 15 minutes post-dose. Blood pressures remained elevated at these approximate levels through one hour post-dose, began to decrease at two hours post-dose, and were near pre-dose baseline at four hours post-dose.

Atropine Atropine is well absorbed after intramuscular administration. Single dose ATNAA pharmacokinetic data for atropine are shown in Figure 1. The intramuscular injection site was the antero-lateral thigh. Mean atropine plasma concentrations shown in Figure 1 indicate a plateau beginning at about 5 minutes post-dose and extending through 60 minutes post-dose. Figure 1. Mean Atropine Plasma Concentrations After a Single ATNAA Intramuscular Injection in 24 Healthy Adult Subjects [Men (N=12), Women (N=12)] Figure 1 Pralidoxime Chloride Pralidoxime chloride is well absorbed after intramuscular injection. ATNAA single dose pharmacokinetic data for pralidoxime chloride 600 mg are provided in Figure 2. Figure 2. Mean Pralidoxime Plasma Concentrations After a Single ATNAA Intramuscular Injection in 24 Healthy Adult Subjects [Men (N=12), Women (N=12)] The pharmacokinetic properties of the components of ATNAA are presented in Table 2. Table 2. Pharmacokinetic Properties of the Components of ATNAA Following Intramuscular Administration in Healthy Subjects Pharmacokinetics related to: Atropine Pralidoxime Absorption C max (mean ± standard deviation) 13 ± 3 ng/mL 7 ± 3 mcg/mL T max (mean ± standard deviation) 31 ± 30 minutes 28 ± 15 minutes Distribution Protein binding 14 to 22% to plasma proteins Not appreciably bound to serum proteins Elimination T ½ 2.4 ± 0.3 hours 2 ± 1 hours Major route of excretion Urinary Urinary Percentage of dose excreted in urine 50 to 60% as unchanged drug. About 17 to 28% eliminated in the first 100 minutes. 72 to 94% as unchanged drug. About 57 to 70% eliminated in the first 30 minutes, partly as metabolite. Figure 2 Specific Populations Renal and Hepatic Impairment The pharmacokinetics of atropine or pralidoxime have not been evaluated in subjects with renal or hepatic impairment. Gender Atropine: ATNAA AUC 0-inf and C max values for atropine are 15% higher in females than males. The half-life of atropine is approximately 20 minutes shorter in females than males. Pralidoxime Chloride: A single ATNAA injection produced a mean C max for pralidoxime is about 36% higher in females than males. T max is 23 minutes in females and 32 minutes in males. Pralidoxime half-life in males and females are 153 and 107 minutes, respectively. Geriatric Atropine: Half-life of intravenous atropine is 3.0 ± 0.9 hours in adults and 10.0 ± 7.3 hours in geriatric patients (65-75 years of age).

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis ATNAA is indicated for short-term emergency use only, and no adequate studies regarding the carcinogenic potential of atropine or pralidoxime chloride have been conducted. Mutagenesis Studies to assess the mutagenic potential of atropine or pralidoxime chloride have not been conducted. Impairment of Fertility Atropine: In studies in which male rats were orally administered atropine (62.5 to 125 mg/kg) for one week prior to mating and throughout a 5-day mating period with untreated females, a dose-related decrease in fertility was observed. A no-effect dose for male reproductive toxicity was not established. The lowest dose tested was 290 times (on a mg/m 2 basis) the dose of atropine in a single application of ATNAA (2.1 mg). Fertility studies of atropine in females have not been conducted. Pralidoxime Chloride: The effects of pralidoxime chloride on fertility have not been assessed.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Use by Military Personnel ATNAA is intended for use by Military Personnel. See the illustrated Instruction Sheet for Military Personnel . Seek Definitive Medical Care If feasible and appropriate, advise service member that ATNAA is an initial emergency treatment, that they need additional care at a healthcare facility. Avoid Overheating If feasible and appropriate, advise the service member to avoid a hot environment and excessive physical activity since ATNAA can inhibit sweating which can lead to overheating and heat injury.

Store between 20ºC to 25ºC (68 ºF to 77ºF); excursions permitted between 15ºC and 30ºC (between 59ºF and 86ºF) [See USP Controlled Room Temperature]. Not made with natural rubber latex. Keep from freezing. Protect from light.